JPS6016975A - 双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法

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JPS6016975A
JPS6016975A JP59124612A JP12461284A JPS6016975A JP S6016975 A JPS6016975 A JP S6016975A JP 59124612 A JP59124612 A JP 59124612A JP 12461284 A JP12461284 A JP 12461284A JP S6016975 A JPS6016975 A JP S6016975A
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パオロ・コツツイ
ジエルマ−ノ・カルガニコ
アントニオ・ピルラン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は双環性化合物のＮ−イミダゾリル誘導体、特に
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン、２Ｈ−１
−ベンゾビラン、１，２，３．４−テトラヒドロナフタ
レン、１．２−ジヒドロナフタレン、ナフタレン、イン
ダンおよびインテンのＮ−イミダゾリル誘導体、それら
の製造法およびそれらを含有する薬学的組成物に関する
。
本発明によりつぎの一般式（１） （ただし式中、ａ）　Ｒ１、Ｒ２、拘およびＲ４は同一
または異なりて、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロゲン
、シアン、自〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アおよびＲ“
は同一または異なりてそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである）、−ＣＯＲまたは一〇Ｈ２−ＣｏＲＲ′ 〔ただし式中、Ｒは一〇ＦＩ’または−Ｎり（ただしＲ
／／ 式中、Ｒ′およびＲ”は上記に定義されたとおりである
）である〕であるか、または１））Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ｂ 同一または異なりてそれぞれ水素または０１〜Ｃ６１３
− アルキルであるか、またはＲａおよびＲ１）はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって置換されていない
モルホリンまたはピペリジン環をＲ′贋 形成する）、−ＣｏＣＩ＋２０１”ｌ’、−ＣＴ（＝Ｃ
−ＣＯＲ’！たは−Ｘ−Ｃ−Ｃ’Ｏ’ＦｔＲ” （ただし式中、Ｘは一〇−１−６−または−ＮＨ−であ
り、そしてＲ％Ｒ′および■“は上記に定義されたとお
りである）であり、そしてその他の基は土酸させるか、
または−〇−または−ＣＨ２−であり、そしてＲ５およ
びＲ６の一方は水素であり、そして他方は水素、０１〜
Ｃ６アルキル、０３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェ
ニルまたはピリジル環（ただしそのフェニルまたはピリ
ジル環は置換されていないかまたはヒドロキシおよび０
１〜Ｃ４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基によ
り置換されている）である〕であるが、ただし１４− ＼２ノが上記ａ／）に定義されたとおりである場合には
、記号二は二重結合であり、そしてＲ１，Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４のうちの少なくとも一つは水素以外の基である
ものとし、また＼、ｚノが上記すつに定義されたとおり
である場合には記号二は単結能およびＲｂは上記に定義
されたとおりである）であり、そして残りのＲ１、Ｒ２
、Ｒ，およびＲ４は上記ａ）に定義されたとおりである
ものとする）の化合物およびそれらの薬学的に許容しさ
る塩が提供される。
本発明には式（１）の化合物のすべての可能な異性体（
たとえばシスおよびトランス異性体および光学異性体）
およびそれらの混合物、式（Ｉ）の化合物の代謝物およ
び代謝前駆体が含まれる。
式（１）の化合物の位置を表わすために使用される番号
付けは以下の例で示されるように通常使用されているも
のである。
１） 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には無機酸た
とえば硝酸、塩酸、臭化水嵩酸、硫酸、過塩素酸および
燐酸、または有機酸たとえば酢酸、プロピオニル、グリ
コール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン
酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸
およびサリチル酸との酸付加塩、および無機塩基たとえ
ばアルカリ金属特にナトリウムまたはカリウム、または
アルカリ土類金属特にカルシウムまたはマグネシウム、
または有機塩基たとえばアルキルアミン好ましくはトリ
エチルアミンとの塩が１７− 含まれる。
アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分枝鎖状
またはｉＫ鎖状の基であってもよい。
ハロゲン原子はたとえば弗素、塩素または臭素好ましく
は塩素または臭素である。０１〜ｃ６アルキル基は好ま
しくは０１〜ｃ４アルキル基である。
０１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ１−Ｃ４アルコ
キシ基特にメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシで
ある。ｃ２〜ｃ４アシルおよびｃ２〜ｃ４アシルアミノ
基のアシルという用語は飽和および不飽和のカルボン酸
好ましくはアルカン酸から誘導されるアシル基たとえば
アセチル、プロピオニルおよびブチリルを表わす。ｃ５
＝ｃ６シクロアルキル猿は好ましくはシクロプロピルま
たはシクロヘキシル特にシクロプロピルである。Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１個または数個がハロゲ
ンである場合、それは好ましくは塩素また１８− は臭素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの１
個または数個が０１〜Ｃ６アルキルである場合、それは
好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたは第３級
ブチルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの１
個または数個が０２〜Ｃ４アシルである場合、それは好
ましくはアセチルまたはプロピオニルである。Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ５およびＲ４のうちの１個または数個が０２〜Ｃ
４アシルアミノである場合、それは好ましくはアセチル
アミノまたはプロピオニルアミノである。Ｒａおよび／
またはＲ１）および／またはＲ′および／またはＲ“が
Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、それは好ましくは０１
〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチルである。
ｂ は−Ｃ００ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ００ＣＩ（２Ｃ’
Ｈ２ＮＥ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ００ＣＨ２−
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）ジ−アルキル、−ＣＯＯＣＨ２
ＣＨ２−モルホリノおよびＣ００ＣＨ２−ＣＨ２−ビは
リジンから選ばれた基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ４のうちの１個が−ＣＯＣＨ２０Ｒ′である場合、そ
れは好ましくは−ｃｏｃＨ２ｏ■ｒまたは−ＣＯＣＨ２
０（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル特に−０００％０Ｃ）Ｔ５ま
たは−ｃ’０ｃＨ２０ｃ２Ｈｓである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１個または数個が
一８Ｒ’である場合、それは−８Ｈまたは−８（Ｃ４−
ｃ４　）アルキル特にメチルチオ、エチルチオまたはイ
ンプロピルチオである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４ｐ
′ または−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３お
よび〜のうちの１個または数個が−ＣＨ２０Ｒ’である
場合それは好ましくは−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ２０ＣＨ５
または−ｃＨ２ｏｃ２Ｈ５である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５お
よびＲ４のうちの１個または数個が一〇〇Ｒである場合
、それは好ましくはカルボキシまたは０１〜ｃ４アルコ
キシ−カルボニル特にメトキシ−カルボニルまたはエト
キシ−カルボニルであるか、またはそれはアミノカルボ
ニルまたはジ（Ｃｊ〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニ
ル特にジメチルア定ノーカルボニルまたはジエチルアミ
ノ−カルボニルである。Ｒ１ｓ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
のうちの１個または数個が−（Ｈ２ＣＯＲである場合、
それは好ましくはカルボキシメチル字たをよ自−Ｃ４ア
ルコキシ−カルボニルメチル、管にメトキシ−カルボニ
ルメチルまたはエトキシカルボニルメチルであるか、ま
たはそれはアミノカルボニルメチルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル−アミノカルボニルメチル特にジメチルア
ミノ−カルボニルメチルまたはジエチルアミツカ同一ま
たは異なりて、水素、メチルまたはエチ２１− ルであり、そしてＲはヒドロキシ、Ｃ１〜ｃ４アルコキ
シ好ましくはメトキシまたはエトキシであるか、または
ＲはアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ特にメチル
アミンまたはエチルアミノであるか、またはそれはジ（
０１〜Ｃａ）アルキルアミノ特にジメチルアミノまたは
ジエチルアミノである）である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およ
びＲ４のうちのＢ′ １個が−ＣＨ＝６−〇〇Ｒである場合、Ｒ′は好ましく
は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒは好ましくはヒ
ドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ
である。′Ｒ５またはＲ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである
場合、それは好ましくは自〜Ｃ４アルキル特にメチルま
たはエチルである。
Ｒ５またはＲ６がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである場合
、それは好ましくはシクロプロピルである。
Ｒ５またはＲ６がフェニルまたはピリジル環であ２２− る場合、その」は好ましくは置換されておらず、また置
換されている場合にはそれはヒドロキシおよび０１〜Ｃ
５アルコキシ特にメトキシから選ばれた１個または２個
の置換基により置換されているのが好ましい。
本発明の好ましい化合物は式中ａ′つＲ１、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシメチル、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは基−ＣＯＯＲ８または一〇
〇ＮぐＲ，ｄ （ただし式中、ＲｏおよびＲｄはそれぞれ独立して水素
または０１〜Ｃ４アルキルである）であるかまたはＢ１
、Ｒ２、ＲｌＩおよびＲ４のうちの一つはｂつ艷 ０２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＨ２ＣＯＯＲ０、−０−
９−ＣＯＯＲ８゜Ｒ（１ （ただし式中、ＲｏおよびＲｄは上記に定義されたとお
りである〕から選ばれた置換基であり、そしてその他の
基は上記ａ′つに定義されたとおりであり、Ｘｚノは上
記、Ｉ）に定義されたとおりであり、記号＝は二重結合
であり、そして’Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの
少なくとも一つは水素以外の基である式（１）の化合物
およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
さらに好ましい本発明の化合物は式中Ｒ１、Ｒ２、阜Ｃ 式中、Ｒｇは一０Ｒ８または−ＮＨ２であり、Ｒｏおよ
びｌ１ｌｄは上記に定義されたとおりである）であり、
そして他の基は水素であり、＼２ノは上記ａ／）に定義
されたとおりであり、そして記号＝は二重結合である〕
の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
さらに好ましい本発明の化合物のうちで特に好ましいの
は式（■）〔ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５（ただし式
中、Ｒｅ、ＲａおよびＲ６は上記に定義されたとおりで
ある）であり、その他の基は水素であり、（ｚ）は上記
ａつに定義されたとおりであり、記号二は二重結合であ
る式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容し５る
塩である。
本発明の好ましい化合物の例は２−（１−イミダゾリル
）−７−（２−エトキシーカルボニルーイソプロボキシ
）−ナフタレン、２−（１−イミダゾリル）−７−カル
ボキシ−ナフタレン、２−（１−イミダゾリル）−６−
カルボキシ−ナフタレン、１．２−ジヒドロ−５−（１
−イミダゾリル）−６−（２−ジメチルアミノ−エトキ
シカルボニル）−す７タレン、それらの薬学的に許容し
うる塩、および適当な場合にはそれらの０１〜Ｃ４アル
キルエステルである。
　２５一 本発明の化合物は Ａ）式Ｃｍ） （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
よびＹは上記に記載されたとおりであり、そしてＭは水
素またはアシル基である）の化合物を式（１）（ただし
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は上記に定義された
とおりであり、Ｘｚ／は上記すつに定義されたとおりで
あり、そして記号二二は二重結合を表わす）の化合物に
変換するか、またはＢ）上記に定義されたような式（Ｉ
ｔ）の化合物を還元して式（■）（ただし式中、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたとおりであり
、（ｚ〕は上記すつに定義されたとおりであり、そして
記号：は単結合を表わす）の化合物を得るか、ま２６一 たは Ｃ）式（ＩＩＩ　） （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
よびＹは上記に定義されたとおりである）の化合物を還
元して式（■）（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ４は上記に定義されたとおりであり、（ｚ〕は上記ｂ
ｌ＞に定義されたとおりであり、そして記号ユニは単結
合を表わす）の化合物を得るか、または Ｄ）式（■） ■＜４ （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
よびＹは上記に定義されたとおりである〕の化合物を還
元して式（ｉ）（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ４け上記に定義されたとおりであり、＼ｚ）は」二記
すつに定義されたとおりであり、そして記号ユニは単結
合を表わす〕の化合物を得るか、または Ｅ）式（Ｖ） （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定
義されたとおりである）の化合物を酸化して式（■）（
ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義
されたとおりであり、（２〕は上記ａ’）に定義された
とおりであり、そして記号ユニは二重結合である）の化
合物を得、そして所望により式（Ｉ）の化合物をもう一
つの式（１）の化合物に変換し、そして／または所望に
より式（、Ｉ　）の化合物をその薬学的に許容しうる堪
に変換し、そして／または所望により塩を遊離の化合物
に変換し、モして／または所望により式（Ｉ）の異性体
混合物を分離ｔ７てｔｌ（−の異性体にすることからな
る方法により製造することができる。
式（Ｕ）の化合物においてＭがアシル基である場合には
、それはたとえばＣ２〜０４カルボキシル性アシル基特
に′ｒセチルであり、またそれはメシルまたはトシル基
であってもよい。
Ａ）％　Ｂ）、Ｃ）およびＤ）として上記に記載された
方法および式（ＩＩ）、（ＩＩＩ　）および（ＩＶ）の
化合物を得るための方法は英国特許出願第８２１９４１
２号明細書に詳細に記載されている。式（Ｖ）の化合物
の酸化は既知の方法により行うことができ、たとえばそ
のような芳香化はつぎの操作の１つにより得られる。す
ｔ「わち −〜２９− １）当モルから１〕倍過剰までの間の適当な量の硫黄の
存在下に、溶媒を用いずにか、または高沸点の溶媒たと
えばナフタレン、キノリンまたはジメチルホルムアミド
の存在下で数時間たとえば約１０時間ないし約４０時間
、約り２０℃〜約３００℃の温度で加熱するか、または
２）過剰の粉末セレンの存在下約り２０℃〜約３５０℃
の温度で数時間加熱するか、または３）金属触媒たとえ
ば白金族の金属好ましくは要求、アスベスト、硫酸バリ
ウムまたは酸化アルミニウムに支持されたパラジウムま
たは白金の存在下、所望により適当な溶媒たとえばベン
ゼン、アセトン、キノリン、ナフタレンまたはキシレン
中で約り００℃〜約３５０℃の温度で数時間加熱するか
、または ４〕　適当な溶媒たとえばベンゼン、キシレンまたはク
ロロホルム中で当モル量かまたは過剰量３０− の適当なギノンたとえばクロラニルまたはＤＤＱ。
すなわち２．３−ジクロ「’−５．６−ジシアツー１．
４−キノンを用いて約２５℃−・約２００℃の温度で処
理するか、またにｒ ５）過剰の濃硫酸とともにほぼ室温から約１００℃の範
囲の温度で加熱する ことにより得られる。
式（１）の化合物は所望によりもう一つの式（ｒ）の化
合物に変換することができる。これらの変換は本来既知
の方法により行うことかできる。
たとえば式中Ｒ１、ｌＲ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１
個または数個は水素である式（Ｉ）の化合物は適当な溶
媒たとえばメチレンクロリド中でフリーデル−クラフッ
触媒好ましくは塩化アルミニウムの存在下で塩素１！た
は臭素と反応させることにより式（Ｉ）（ただし式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１個または数個は
ハロゲン原子たどえば塩素または臭素である）の化合物
に変換することかできる。
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１個または数
個は水素である式（１）の化合物はフリーデル−クラフ
ッ反応により、たとえば適当な溶媒たとえばニトロベン
−Ｉ２ンまたはメチレンクロリドまたは二硫化炭素中で
ａ）Ｃ１〜ｃ６アルキルハライド好ましくはクロリド、
プロミドまたはヨーシトとか、またはｂ）Ｃ４〜ｃ６脂
肪族アルコールと反応させてアルキル化することにより
式（Ｉ）（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の
うちの１個または数個は０１〜ｃ６アルキルである）の
化合物に変換することかできる。その反応はａ〕法およ
びｂ〕法とも適当量の７リーデルークラ７ツ触媒たとえ
ば塩化アルミニウム、塩化亜鉛または三弗化硼素の存在
下でか、または０１〜ｃ６脂肪族アルコールを使用する
場合には、また強い鉱酸たとえば弗化水素、過塩素酸の
存在下でかまたは所望により別の溶媒を用いずに濃硫酸
または濃燐酸中で室温から１００℃までの温度で行われ
る。
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１個または数
個は０１〜Ｃ６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は
有機化学においてよく知られている通常の方法により、
たとえば強い鉱酸すなわち塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸好ましくは臭化水素酸を用いて３０℃から還流温度ま
での温度で好ましくは還流温度で処理するか、または適
当な溶媒たとえばメチレンクロリドまたはニトロベンゼ
ン中でルイス酸たとえば塩化アルミニウムまたは三弗化
硼素を用いて室温から８０Ｕまでの温度で処理すること
により式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの１個ま
たは数個はヒドロキシ基である式（１）の化合物に変換
することがでとる。
エステル化されたカルボキシ基を含む式（１）の化合物
は室温から約１００℃までの温度で行われる酸またはア
ルカリ加水分解により遊離のカルボキシ基を含有する式
（１）の化合物に変換することができる。
遊離のカルボキシ基を含有する式（１）の化合物はたと
えば対応する酸ハライドたとえばクロリドを経由して過
剰の適当な０１〜Ｃ６アルキルアルコールとの反応によ
りエステル化するか、または酸性触媒を用いてすなわち
乾燥塩化水素またはチオニルクロリドまたは三弗化硼素
−エーテル化物の存在下で直接エステル化することによ
りエステル化されたカルボキシ基を含有する式（夏）の
化合物に変換することができる。
カルバモイル基を含有する式（１）の化合物は加水分解
好ましくは適当な溶媒たとえば水中での酸加水分解によ
るか、またはブーボーの方法によりすなわち亜硝酸す）
　ＩＪウムおよび水性の３４− 強い無機酸たとえば硫酸を用いて室温から１００℃まで
の温度で処理することにより遊離のカルボキシ基を含有
する式（１）の化合物に変換することができる。
遊離のかまたはエステル化されたカルボキシｐ′ だし式中、Ｒ′およびＲ“は上記に定義されたとおりで
ある）を含有する式（Ｔ）の化合物に変換することがで
きる。
従ってエステル化されたカルボキシ基の対応するアミド
の変換は適当な溶媒たとえばエーテルまたはベンゼン中
でか、または溶媒として過剰のアミンを使用して室温か
ら還流温度までの温度でアンモニアまたは適当なアミン
と直接反応させることにより行われる。
遊離のカルボキシ基の対応するアミドへの変換は中間体
である反応性誘導体を経て行うことができ、それは単離
してもよいしまた単離しなくてもよい。中間体である反
応性誘導体は活性エステルたとエバニトロフェニルエス
テル、マたはＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、
酸ハライド好ましくはクロリド、混合酸無水物たとえば
エトキシカルボニルまたは第３級ブチルカルボン酸無水
物、または酸のジシクロへキシルカルボジイミドまたは
カルボニルジイミダゾールとの反応により反応の場で得
られた反応性中間体であることができる。通常の方法た
とえばはプチド合成において通常使用される方法に従っ
て得られた反応性中間体を適当な溶媒中でアンモニアま
たは適当なアミンと、または過剰のアミンそれ自体と約
−１０℃から約５０℃までの温度で反応させる。
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つは遊離の
か、またはエステル化されたカルボキシ基特に低級アル
コキシカルボニル基である式（１）の化合物は通常の方
法で好ましくは適当な溶媒たとえばエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウム
を用いて還元することにより式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４のうちの一つはＣＨ２０Ｈ基である式（１）の化合物
に変換することができる。
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの一つは遊離のかま
たはエステル化されたカルボキシ基特に低級アルコキシ
カルボニル基である式（Ｉ）の化合物は最初に遊離のま
たはエステル化されたカルボキシ基を還元してホルミル
基を得、つぎに得られたアルデヒドをウイテイツヒの方
法またはホーナーーエモンズの方法により所望のホスホ
ラン−アセテートまたはホスホネート−アセテートと縮
合させるか、または所望のＲ８が水素である場合には、
さらにマロン酸合成法により上記−３７＝ のアルデヒドをジエチルマロネートと縮合させついで得
られたマロネートを強い鉱酸とともに加熱してそれを加
水分解し且つ脱炭酸することにより式中Ｒ，１、Ｒ２、
Ｒ５ｓ　Ｒ４のうちの一つはたとえば−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ０
ＯＲ’基（ただし式中、ＲｏおよびＲ′Ｃ は上記に定義されたとおりである）である式（１）の化
合物に変換することができる。
上記のアルデヒドへの還元は ８、）エステル化されたカルボキシ基から出発してジイ
ソブチルアルミニウムハライド（ＤよりＡＨ）を使用す
るかまたはジアミノアルミニウムハライドを用いて行う
か、 ｂ）遊離のカルボキシ基から出発してテトラヒドロフラ
ン中でビス−（４−メチルビ−＜７ジニル）アルミニウ
ムヒドリドを使用するか、またはジインブチルアルミニ
ウムヒドリドまたはジアミノアルミニウムヒドリドを使
用して行うか、３８− Ｃ）遊離のカルボキシ基から出発して通常の方法でたと
えばチオニルクロリドで前もって酸クロリドに変換し、
そのクロリドをリチウム−トリ第３級ブトキシ−アルミ
ニウムヒドリドを用いてか、または被毒した白金触媒を
使用する通常のローゼンムンドの水素添加法によるか、
または水素化トリーブチル錫を使用して還元することに
より行われる。
上記のウイテイツヒ（ｗｔｔｔｔｇ）縮合はたとえば適
当な溶媒好ましくはジメトキシエタンまたはテトラヒド
ロフランまたはジメチルスルホキシド中で（Ｑ）２−Ｐ
＜−Ｃｏ□Ｈ′（ただし式中、ＱはフエニＣ ルまたは低級アルキルであり、Ｒｏは上記に定義された
とおりであり、そして上記に定義されたようなＲ′は好
ましくはメチルまたはエチルである）を用いて室温から
約６０℃までの温度で行うことができる。同様のホーナ
ー−ウイテイッヒ（Ｈｏｒｎθｒ−Ｗｊ、ｔｔｌｇ）の
方法はたとえばつ、イテイツヒの方法に対して上記に記
載されたのと同一の溶媒中、強塩基たとえば水素化ナト
リウム、ブチルリチウムまたはナトリウムアミドの存在
配に定義されたとおりであり、そしてＲ′は好ましくは
メチルまたはエチルである）を用いて行うことができる
。
上記のマロン酸合成は縮合剤としてアルカリ金属アルコ
キシドたとえば第３級ブタノール中のカリウム第３級ブ
トキシドを使用して行うことができ、それに続く加水分
解および脱炭酸は適当な酸たとえば濃塩酸中で煮沸する
ことにより行われる。
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの一つは遊離の
かまたはエステル化されたカルボキシ基またはカルバモ
イル基である式（１）の化合物は最初にカルボキシ基ま
たはカルバモイル基をシアン基に変換し、ついで得られ
たニトリルをジメチルホルムアミド中でかまたは酢酸／
第３級ブタノールの混合物中でナトリウムアジドと反応
させて式（１）の５−テトラゾリル誘導体を得ることに
より式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４のうちの一つは５
−テトラゾリル基である式（１）の化合物に変換するこ
とができる。
上記のニトリルはたとえば ａつ　遊離のカルボキシ基から直接にクロロスルホニル
イソシアネートと反応させ、つぎにジメチルホルムアミ
ド中で対応するクロロスルホニルアミドを加熱して分解
するか、 ｂＦ）　カルバモイル基から直接にクロロスルホニルイ
ソシアネートまたはオキシ塩化燐またはジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ’）を用いて脱水するか、ま
たは ４１− ｃ′）遊離のかまたはエステル化されたカルボキシ基か
ら、上記の還元的方法の一つにより前もってホルミル基
に変換し、つぎに得られたアルデヒドを対応するオキシ
ムに変換し、それは単離しても、しなくてもよいが脱水
剤たとえばＤＣＣによりそれをニトリルに変換すること
により得られる。
式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの−っは−ＯＨ
または一８Ｈ基である式（Ｅ）の化合物は適当な溶媒中
適当な塩基の存在下でたとえば第３級ブタノールを用い
てか、またはアセトン中で無水炭酸カリウムを用いてか
、またはジメチルホル基好ましくはトシレート基である
〕の′化合物４２− と反応させることにより式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および（
ただし式中、Ｒｏ、　Ｒｄ％Ｒ′およびＲ〃は上記に定
義されたとおりである）である式（１）の化合物に変換
することができる。
式（１）の化合物の塩形成ならびに塩の遊離化合物への
変換および異性体混合物の単一異性体への分離は通常の
方法により行うことができる。
たとえば幾何異性体たとえばシスおよびトランス異性体
の混合物の分離は適当な溶媒からの分別結晶水によるか
またはクロマトグラフィーにより行うことができ、カラ
ムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィ
ーな使用することかできる。
式（Ｖ）の化合物はたとえば英国特許出願筒８２１９４
．１２号明細書および本明細書の両方に記載されたＡ法
により得られる。
式（Ｉ）、（ｎ）、（Ｉｌｌ）、（■）および（Ｖ）を
有する化合物において、上記の反応の間保獲する必要の
ある基たとえばアミノ、ヒドロキシ、別のカルボキシ基
などが存在する場合、反応を行うまえにそのような基を
通常の方法で保護することかできる。
保護基の例はペプチド合成において通常使用されている
ものであり、たとえばアミン基を保護するためにはアセ
チル、ベンシイ＃、第３級ブトキシカルボニル、ｐ−メ
トキシ−ベンジルオキシ−カルボニル、０−ニトロ−フ
ェニルスルホニル、ジクロロアセチル検眼基を使用する
ことができる。ヒドロキシ基を保護するためにはたとえ
ばアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、テトラヒド
ロピラニル、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ　）
またはトリアルキルシリルたとえば第３級ブチルジメチ
ルシリル基を使用することができる。カルボキシ基を保
護するためには第３級ブチル、ベンズヒドリルおよびｐ
−メトキシ−インジル基を使用することができる。
つぎにそれらの保睦基は反応の終点で既知の方法により
たとえば穏和な酸加水分解またはたとえば大気圧下で触
媒としてパラジウム−炭素を用いる穏和な接触還元によ
り除去される。
アミン、カルボキシおよびヒドロキシの保護基は反応の
終点で通常既知の方法により除去される。たとえばアミ
ノの保睦基がモノクロロアセチル基である場合、それは
水性メタノール中で炭酸カリウムを用いて処理すること
により除去でき、そしてトリチル基は蟻酸またはトリフ
ルオロ酢酸で処理することにより除去できる。
４５− カルボキシの係挿基はたとえば穏和な酸加水分解による
か、またはたとえば室温でパラジウム−炭素を用いる接
触的水素添加により除去することができる。
ヒドロキシの保訛基はたとえば穏和な反応条件たとえば
酸加水分解により除去することができる。
本発明の化合物はトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２冶成酵
素の選択的阻害剤であり、従ってプロスタサイクリン（
ＰＧＡ１　）およびＴｘＡ２の濃度比を増大させる。
ＴｘＡ２およびＰＧｔ２合成酵素の活性は生体内で評価
された。たとえば化合物を１回経口投与することにより
ラットを処理し、そして２時間後に殺した。
それぞれＴＸＡ２およびＰＧＡ１の安定な代謝物である
ＴｘＢ２および６−ケ）　−ＰＧＦ、ａの濃度をそれ４
６− ぞれ血清および血漿において測定した。たとえば２−（
１−イミダゾリル）−７−カルボキシナフタレン化合物
は血清ＴｘＢ　２の濃度を有意に低下させる。大抵の組
織におい゛〔はアラキドン酸代謝の主生成物はＰ（）Ａ
２およびＴｘＡ２であり、それらの比は血管のＩＩ−、
血において主要な役割を演する。ＰＧｔ、２は抗凝集活
性および血管拡張活性を有するが、他方ＴｘＡ２は凝集
原（または凝集作用）および血管収縮作用化合物である
。酵素であるｐａｔ２合成酵素は主に内皮細胞に位置し
ていてｐａｔ２を生成する。それはトロンビを生成する
ことにより血小板が動脈壁に付着するのを阻止し、そし
て血管拡張活性を有する。
一方酵素であるＴｘＡ２合成酵素は主として血小板に位
置していてＴｘ、Ａ２を生成する。それは血／」・板疑
集体を生成し目、つ血管を収縮させることにより出血を
防止する。
血管の止血は上記の相反する活性の均衡を保つことによ
り調節されている。
ＴｘＡ２の生成を選択的に阻止することができる本発明
の化合物は、たとえばすべての場合の血栓症、末梢血管
の疾患および冠状動脈の疾患において血管拡張剤および
抗凝集剤として使用することができる。実際ＴｘＡ２生
成を抑制することによりトロンビの生成、血管収縮引続
いて生起する虚血の可能性を低減し、モしてｐａｔ２の
生成に変化を与えないままで（またはその生成を増大さ
せて）血管拡張を改善し、組織に血液を供給し、そして
血管壁を保護する。
さらに本発明の化合物は偏頭痛の治療のために使用され
る。知られているようにたとえば偏頭痛の場合には血小
板ＴｘＡ２の生産過剰により床机に血管収縮が引き起こ
されることが証明された（ｒ、ｒ、Ｃ１１ｎ、　Ｐａｔ
ｈｏｌ、Ｊ第２４巻第２５０頁（１９７１年〕およびｒ
　Ｊ、　１（ｅａｄａｃｈｅ　Ｊ第１７巻第１０１頁（
１９７７年〕参１１ａ　）。
真性糖尿病において血小板ＴＸＡ２およびＭＤＡすなわ
ちマロンジアルデヒドの生産過剰が証明されており、そ
れはその疾患における微小循環性の欠損と関連している
Ｃ　［Ｍｅｔａｂｏ’ｌｉｓｍＪ第２８巻第３９４頁（
１９７９年）、「ｍｕ、　、Ｔ、　Ｃｌ１ｎ、工ｎｖｅ
ｓｔ、Ｊ第９巻第２２３頁（１９７９年）、「Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｓｉｓＨａｅｍｏｓｔ、Ｊ第４２巻第９８３頁（
１９７９年）およびｒ　Ｊ、Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｊ第９７巻第８７頁（１９８１年）参照〕。
従って本発明の化合物はたとえば糖尿病性の細管異常の
治療において使用することができる。
さらに本発明の化合物は抗炎症剤として使用することが
できる。周知のようにたとえばカラゲエニンにより誘発
された肉芽膝から得られた液体は試験管内でアラキドン
酸をＴＸＡ２に変換し、−４９＝ そしてリウマチ様関節炎患者の滑液中において、またカ
ラゲエニンにより誘発されたラットの炎症の液体におい
てＴｘＡ２濃度が増大する〔［Ｐｒｏｓ−ｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ　Ｊ第１３巻第１７頁（１９７７年〕および［
８Ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｒｈｅｕｍ、　Ｊ第６巻第１５１
頁（１９７７年）参照］。
また最近ＴＸＡ２の生産過剰は高血圧症の発病学にも関
係しており、高血圧症のそのような因子を除去する際に
ＴＸＡ２生成に対する特定の阻害剤を使用できることが
証明された［：　［Ｅｕ−Ｊ、ＴｈａｒｍａＯＯ］、、
Ｊ第７０巻第２４７頁（１９８１年）］。実際に本発明
の化合物は血圧降下剤として使用することができる。
さらにＴｘＡ２の強力な胃の血管収縮活性により胃潰瘍
性疾患の発病学においてＴｘＡ２の役割が示されたので
、この分野においてもＴｘＡ２阻害剤が有用である（　
［Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ第２９２巻第４７２頁（１９８１５
０− 年）参照〕。実際に本発明の化合物は消化性潰瘍の治療
のために指示される。
また本発明の化合物は抗腫瘍剤でありうる。
たとえばＴｘＡ２合成を選択的に抑制することにより肺
転移の数を減少させ、そして腫瘍の成長を遅くすること
が証明された（　ｒ　Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ第２９５巻第１
８８頁（１９８２年）〕。
最近数人の著者により示されているが、Ｔｘ１２合成お
Ｊ：びカルシウム移送との相互関係を考慮すれば、本発
明の化合物のような特定のＴｘＡ２合成酵素阻害剤は骨
多孔症たとえば閉経期後の骨多孔症の治療においてもそ
の使用を見い出すことができる（　［Ｐｒｏｅｔａｇｌ
ａｎｃｌｉｎｓ　Ｊ第２１巻第４０１頁（１９８１年）
〕。
さらに本発明の化合物は狭心症の治療に対して指示され
る。これに関してはたとえばプリンツメタルアンギナの
患者において［１’−Ｐｒｏｓｔａｇｌａ已１．ｎｓａ
ｎｄＭｅｅＬ、　Ｊ第２巻第２４３頁（１９７９年）〕
、そして再発性アンギナ発作の患者において〔第６回国
際血栓症学会（ｓ：ｔｘｔｈ工ｎｔｅｒｎ、　Ｃｏｎｇ
ｒｅｓｓ　ｏｎＴｈｒｏｍｂｏｅｊ、ｓ）　（１９８０
年１０月モンテカルロ開催）要旨集溜１４０〕高濃度の
ＴｘＢ２が見い出されることが知られている。
さらに本発明の化合物〔ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、ｌ りである）である〕は特に血清コレステロールおよび血
清トリグリセリドを低下せしめ、総血清ＨＤＴ、コレス
テロールを増加せしめ、そしてα−リボ蛋白およびβ−
リボ蛋白総コレステロールの比を増大せしめることにお
いて活性であり、従っ、てアテローム性動脈硬化症およ
び低脂肪血症の予防および治療において有用である。
本発明の化合物たとえば２−（１−イミダゾリル）−７
−カルボキシ−ナフタレンを成人に経口投与するのに適
当な投与量水準は疾患、患者の年令および体重により、
１投与あたり約５■から約５００〜までを１日に１〜３
回、好ましくは１投与あたり約２０岬から約１５０■ま
でを１日に１〜３回投与する量である。
本発明の化合物の毒性は無視することができ、従ってそ
れらは治療において安全に使用することができる。９時
間給食せしめられたマウスおよびラットを投与量を増加
しながら１回の投与により経口的に処理し、つぎに箱に
入れ、そして普通に飼育する。処理後７日目に急性毒性
（ＬＤ５０）を評価した結果無祁１できることがわかっ
た。
本発明の化合物は種々の投薬形態でたとえば錠剤、カプ
セル剤、糖または剤皮で被覆した錠剤、液体溶液または
懸濁物の形態で軽口的に、坐剤６３− の形態で直腸に、たとえば筋肉内または静脈内注射また
は注入により非経口的に投与することができる。緊急の
場合に好ましいのは静脈内投与である。上記のように正
確な投与量は患者の疾患、年令、体重、健康状態および
投与経路による。
本発明には薬学的に許容しうる賦形剤（それは担体また
は希釈剤であってもよい）とともに本発明の化合物を含
有する薬学的組成物が含まれる。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は通常慣習的な
方法により製造され、そして薬学的に適当な形態で投与
される。
たとえば固体状の経口的形態は活性化合物とともに希釈
剤たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、
とうもろこし殿粉または馬鈴薯殿粉、潤滑剤たとえばシ
リカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ムまたは５４− カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール、結
合剤たとえば殿粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニ
ルピロリドン、分離剤たとえば殿粉、アルギン酸、アル
ギネートまたはナトリウム殿粉グリコレート、゛沸騰混
合物、染料、甘味剤、浸潤剤たとえばレシチン、ポリソ
ルベート、ラウリル硫酸および一般的に薬学的処方物中
で使用される無宿性で薬理学的に不活性な物質を含有す
ることができる。上記の薬学的製剤は既知の方法で、た
とえば混合、造粒、打錠、薄被覆または剤皮被覆操作に
より製造することができる。
経口投与のための液体状分散物はたとえばシロップ剤、
乳濁液および懸濁物であってもよい。
シロップ剤は担体としてたとえば蔗糖またはグリセリン
を含有する蔗糖および／またはマンニトールおよび／ま
たはソルビトールを含有することができ、特に糖尿病患
者に投与すべきシロップ剤は代謝されてグルコースを生
成できないかまたは代謝されてごく少量しか生成できな
い物質たとえばソルビトールのみを担体として含有する
ことができる。
懸濁物および乳濁液は担体としてたとえば天然ゴム、寒
天、アルギン酸ナトリウム、はクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有することができる。筋肉内注射のための懸
濁物または溶液は活性化合物とともに薬学的に許容しう
る担体たとえばＭｌ水、オリーブ油、オレイン酸エチル
、グリコールたとえばプロピレングリコールおよび所望
により適量のりドカイン塩酸塩を含有することができる
。
静脈内注射または注入のための溶液は担体としてたとえ
ば滅菌水を含有することができ、それらは滅菌された水
性の等張性食塩溶液の形態であることが好ましい。
坐剤は活性化合物とともに薬学的に許容しうる担体たと
えばココア乳脂、ポリエチレングリコール、ポリオギシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレ
シチンを含有することができる。
ＮＭＲスはクトルは９０　ＭＨｚプルツカ−ＨＦＸ装置
を使用して好ましくはジメチルスルホキシド−ａ６また
は重クロロホルムの溶液中で、測定された。
Ｒｆは０．２５１ＤＩの厚さで被覆された即時使用可能
なシリカゲルプレートを用いて行われた薄層クロマトグ
ラフィーにより決定された。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれら一５ツー により限定されるものではない。
実施例　１ １．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−エ
トキシカルボニルーナフタレン（５１）および硫黄（１
ｇ）の混合物を急激に攪拌しながら１３０℃で３６時間
加熱する。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌり
にとり、２時間攪拌し、そして濾過する。Ｐ液を８％塩
酸（３Ｘ１００−）で抽出する。この酸性溶液を２ｏチ
水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｒ
ｎｌ）で抽出する。乾燥し、溶媒を蒸発させたのち粗生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して酢酸エ
チルおよび０．２５％水酸化アンモニウムで溶出すると
２−（１−イミダゾリ／ｌ／）−７−エトキシカルボニ
ルナフタレン２ｔ　（ｍ、ｐ、１１３〜１１５℃）が得
られる。
５８− Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２０２に対する元素分析値ＣＨＮ 実測値：　７１．９８　５．２８　１［Ｌ５０計算値：
　７２．１６　５．３０　１０．５２Ｎ、Ｍ、Ｒ，、（
ＣＤＣ１ｙ、）δｐ、ｐ−ｍ、：１．４４　（’３Ｈ，
ｔ、　ｃＨ３） ４．４４　（２Ｈ，ｑ、　ＣＨ２） ７、２７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、イミダゾールの４位〕７
．４０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、イミダゾールの５位）７、
５９　（ＩＨ，ａｄ、　３位） ７、９０　（４Ｈ，ｍ、１．４．５位およびイミダゾー
ルの２位〕ａＯａ（ＩＨ，ａａ、　６位） ａ６１（ＩＨ，ｂｒ　ｅ、　８位） 同様に操作することによりつぎの化合物が得られる。
２−（１−イミダゾリル）−７−カルボキシ−ナフタレ
ン、 ２−（１−イミダゾリル）−６−カルポギシーナフタレ
ン、 ２−（１−イミダゾリル）−７−（２−エトキシーカル
ボニルーイソプロポキシ）−ナフタレン（ｍ、ｐ、　６
０〜ｂ ｃ１９ｎ２ＯＮ２ｏ５・に対する元素分析値ＣＨＮ 実測値：　６９．０６　６．２５　８．８６計算値：　
７０．３５　６．２１　８．６３Ｔ、Ｌ、Ｃ，（シリカ
ゲル、溶出剤：　Ａｃ０Ｅｔ　＋　ｏ、　５％濃ＮＨ４
ｏＨ）Ｒｆ−０，５７ Ｎ、Ｍ、Ｒ，、（ＣＤＣｌ２）δｐ、ｐ、ｍ、　：　１
．２２　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ２ＣＨす１．６９　（６Ｈ
，ｓ、　−Ｃ（ＯＨ５）２）４．２６　（２Ｈ，ｑ、、
弛ＣＨ３） ７．０８〜７．９５（６０，ｍ、芳香核およびイミダ７
”　−ル）　：および２−（１−イミダゾリル）−７−
（２−カルボキシ−イソプロポキン）−ナフタレン。
実施例　２ ２−（１−イミダゾリル）−７−エトキシカルボニルー
ナ７タレン（１２）およびＩＡＮメタノール性水配水酸
化カリウム０ｍ１．）の溶液を室温で８時間Ｐｙ拌する
。有機溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物を水（１
００ｍ）に溶解する。酢酸エチル（２Ｘ１００ｒｎ１．
）で洗浄したのちこの水性溶液を酢酸で酸性にする。沈
殿した固体分を濾過し、そして水洗すると２−（１−イ
ミダゾリル〕−７−カルポキシーナフタレン７８０岬［
ｍ、ｐ、２９３〜２９５℃（分解）〕が得られる。
Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２０２に対する元素分析値ＣＨＮ 実測値ニア０．３１　４．２３　１１．６６計算値：　
７０．５８　４．２３　１１．７５Ｔ、Ｌ、Ｃ，：ｆ８
出剤ＣＨＣ／４　：　ＣＪＯＨ：　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ−（
９０：　１０：５）ｕｆ＝　０．５ ６１− Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＤＯ−ｄ６）　δ　ｐ、ｐ−ｍ。ニ
ア、　１７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、イミダゾールの４位〕
７．９２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、イミダゾールの５位）ａｏ
ｏ（２Ｈ，ｍ、３位および６位） ａｏａ（１Ｈ，ａ、４位または５位） ａ１８（ＩＨ，ｄ、４位または５位〕 ａ４２（２Ｈ，ｍ、１位および８位） ８．６５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、イミダゾールの２位）Ｍ
、Ｓ、ｍ／ｅ　２３８　（Ｍ＋） ｍ／ｅ　２１１　（Ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２”　）ｍ／ｅ　
１９３　（Ｍ−Ｃ０ＯＨ”　）実施例　３ １．２−ジヒドロ−５−（１−イミダゾリルクー６−カ
ルボキシナフタレン（３２）およびチオニルクロリド（
４０ｍ１）の混合物を攪拌下で５時間還流する。チオニ
ルクロリドを真空下で蒸発させ、残留物をベンゼン（２
Ｘ５０ｍ）で抽出し、６２− そして再び蒸発乾固する。粗生成物をエーテル（８０ｍ
Ａ）に懸濁し、そしてジメチルエタノールアミン（３，
７４ｍ／）を室温で適加する。この反応混合物を２時間
攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をクロ
ロホルム（１５０ｍ）に溶解する。水（２Ｘ１０Ｍ）で
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）シ、そして溶媒を蒸発
させたのち、生成物をエーテル／石油エーテル（１：１
）から結晶化すると１．２−ジヒドロ−３−（１−イミ
ダゾリル）−６−（２−ジメチルアミ、ｒ−エトキシカ
ルボニル）−ナフタレン３．１２　ｆ　（ｍ、ｐ、９７
〜９８℃）が得られる。
０１８Ｈ２１Ｎ！１０２に対する元素分析値ＣＨＮ 実測値：６９．２８　６．８５　１五４７計算値：６９
．４５　６．７９　１工４９Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２
）δｐ−ｐ−ｍ・：２．７１　（２Ｈ，ｔ、ＣＩ（２−
Ｎ）２．７〜５．２　（４’Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２
−）４．４２　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２０ＣＯ）６．５７　
（ＩＨ，ｓ、ＣＨ＝Ｃ−） ・ ７．１７−７．８０　’（６Ｈ，ｍ、芳香核子イミダゾ
ール）実施例　４ それぞれ活性物質５０■を含有し、重量１５０■の錠剤
はつぎのようにして製造される。
組成物（１００００錠に対して） ２−（１−イミダゾリル戸７−　５０Ｏｆカルボキシ−
ナフタレン 乳　糖　７１０ｆ とうもろこし殿粉　２３７．５　ｆ タルク末　３７．５　ｆ ステアリン酸マグネシウム　１５ｆ ２−（１−イミダゾリル）−７−カルボキシ−ナフタレ
ン、乳糖および半量のとうもろこし殿粉を混合し、つぎ
にその混合物を網目０．５端の篩に押しつけて通す。と
うもろこし殿粉（１８ｆ）を温水（１８０ｍ／）に懸濁
する。得られるは−ストを使用して上記の粉末を顆粒に
する。顆粒を乾燥し、網目１．４畔の篩で粉砕し、つぎ
に残りの殿粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウム
を加え、注童深く混合し、直径８−のパンチを使用して
錠剤を製造する。
％ｉ出願人　ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシエ
タ・ベル・アツイオーニ ６５− 第１頁の続き （ｌ　明　者　ジエルマーノ・カルガニコイタリア国ミ
ラノ・ヴイアドモ ドツソラ７ ０発　明　者　アントニオ・ピルラン イタリア国ミラノ・ヴイアパチ ｍ：６６ ０発　明　者　ラムベルト・ブランツオリイタリア国パ
ヴイア・ヴイアボ ネツタ７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） （ただし式中、ａ、）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は同
    一または異なりて、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、シアン、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１Ｒ” し式中、Ｒ′およびＲ”は同一または異なりてそれぞれ
    水素または０１〜Ｃ６アルキルである）、は上記に定義
    されたとおりである）である〕であるか、またはｂ）　
    Ｒｉ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは５−テトラ
    ゾリル基、 は同一または異なりてそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６ア
    ルキルであるか、またはＲａおよびＲ１）はそれらが結
    合している窒素原子と一緒になって置換されていないモ
    ルホリンまたはビズＲ′ リジｙ３Ｊを形成する）、−ＣＯＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ
    ＝＾−ＣＯＲＲ′ たけ−Ｎｕ（−であり、そしてＲ，Ｒ’およびＲａは上
    記に定義されたとおりである〕であり、そしてその他の
    基は」二記ａ）に定義されたとおりで式中、Ｙは結合を
    完成させるか、または−０−または−ＣＨ２−であり、
    そしてＲ５およびＲ６の一方は水素であり、そして他方
    は水素、ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキ
    ル、またはフェニルまたはピリジル環（ただしそのフェ
    ニルまたはピリジル環は置換されていないかまたはヒド
    ロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選ばれた１〜３
    個の置換基により置換されている）である〕で力）す、
    そして＼２ノが上記ａ／）に定義されたとおりである場
    合には、記号二は二重結合であり、そしてＲ１、Ｒ２、
    Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは水素以外の基
    であるものとし、また（ｚ）が上記ｂ’）に定義された
    とおりである場合には記号二は単結合または二重結合で
    あり、Ｒ１、Ｒ２、穐および式中、ＲａおよびＲ１）は
    上記に定義されたとおりである）であり、そして残りの
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は上記ａ）に定義されたと
    おりであるものとする）の化合物およびその薬学的に許
    容し５る塩。 ２）式中、ａ“）　Ｒｉ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４はそれ
    ぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
    メチル、０１〜Ｃ４アルキル、ｃ１〜ｃ４アルし式中、
    ＲｏおよびＲ６はそれぞれ独立して水素、またはＣ１〜
    Ｃ４アルキルである〕であるか（ただし式中、Ｒｏおよ
    びＲ（ｌは上記に定義されたとおりである）から選ばれ
    た置換基であり、そしてその他の基は上記ａ／／）に定
    義されたとおりであり、（ｚ）は上記特許請求の範囲第
    １項ａ　／）に定義されたとおりであり、記号二は二重
    結合であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち
    の少なくとも一つは水素以外の基である特許請求の範囲
    第１項記載の式（１）の化合物およびその薬学的に許容
    しうる塩。 バｄ は−ＣＯＲｇ（ただし式中、Ｒ８は一〇Ｒ８または−Ｎ
    Ｈ２であり、ＲｏおよびＲｄは特許請求の範囲第２項に
    定義されたとおりである）であり、そして他の基は水素
    であり、（２）は上記特許請求の範囲第１項ａ／）に定
    義されたとおりであり、そして記号二は二重結合である
    特許請求の範囲第１項記載の式（ｒ）の化合物およびそ
    の薬学的に許容しうる塩。 旦ｄ よびＲｄは特許請求の範囲第２項に定義されたとおりで
    あり、そしてＲｇは特許請求の範囲第３項に定義された
    とおりである〕であり、そ　５− してその他の基は水素であり、に２、特許請求の範囲第
    １項ａＩ）に定義されたとおりであり、記号二は二重結
    合である特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物
    およびその薬学的に許容しうる塩。 ５）２−（１−イミダゾリル）−７−エトキシカルボニ
    ルーナフタレン、２−（１−イミダゾリル）−７−（２
    −エトキシーカルボニルーイソプロボキシ）−ナフタレ
    ン、２−（１−イミダゾリル）−７−カルボキシ−ナフ
    タレン、２−（１−イミダゾリル）−６−カルボキシ−
    ナフタレン、および１，２−ジヒドロ−３−（１−イミ
    ダゾリル）−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ−カ
    ルボニル）−ナフタレンからなる群中まり選ばれた化合
    物、その薬学的に許容しうる塩、および適当な場合には
    そのＣｊ−０４のアルキルエステル。 　６− ６）特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するにあたり Ａ）式（ｎ） （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
    よびＹは特許請求の範囲第１項に記載されたとおりであ
    り、そしてＭは水素またはアシル基である）の化合物を
    式（■）（ただし式中、Ｂ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は
    特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、＼２
    、特許請求の範囲第１項ｂ　／）に定義されたとおりで
    あり、そして記号二は二重結合を表わす）の化合物に変
    換するか、または Ｂ）上記に定義されたような式（ＩＩ）の化合物を還元
    して式（■）（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
    ４は特許請求の範囲第１項に定６義されたとおりであり
    、’Ｚ’は特許請求の範囲第１項ｂ′）に定義されたと
    おりであり、そして記号：は単結合を表わす〕の化合物
    を得るか、または Ｃ）式（ｉｎ） （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
    よびＹは特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであ
    る）の化合物を衡元して式（Ｉ）（ただし式中、Ｒ１、
    Ｒ２、Ｒ，５およびＲ４゛は特許請求の範囲第１項に定
    義されたとおりであり、＼２、特許請求の範囲第１項す
    つに定ｉされたとおりであり、そして記号：は単結合を
    表わす）の化合物を得るか、または Ｄ）式（ＩＶ） （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
    よびＹは特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであ
    る）の化合物を還元して式（Ｉ）（ただし式中、Ｒ１、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲第１項に定義さ
    れたとおりであり、＼２、特許請求の範囲第１項ｂ／）
    に定義されたとおりであり、そして記号＝は単結合を表
    わす）の化合物を得るか、または Ｅ）式（Ｖ） バ４ （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は特許＝　
    ９− 請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物
    を酸化して式（■）（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
    よびＲ４は特許請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    あり、ｋＺ／は特許請求の範囲第１項ａつに定義された
    とおりであり、そして記号二は二重結合である）の化合
    物を得、そして所望により式（Ｔ）の化合物をもう一つ
    の式（１）の化合物に変換し、そして／または所望によ
    り式（１）の化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換
    し、そして／または所望により塩を遊離の化合物に変換
    し、そして／−１：たは所望により式（１）の異性体混
    合物を分離して単一の異性体にすることからなる、特許
    請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物の製造法。 ７）適当な担体および／または希釈剤および活性成分と
    して式（１）の化合物またはその薬学１０− 的に許容しうる塩を含有する薬学的組成物。 ８）大または動物体の治療方法において使用するための
    特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物またはそ
    の薬学的に許容しさる塩。 ９〕トロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤として使用する
    ための式（Ｉ）（ただし式中、Ｒ１、′Ｒ２、Ｒ５およ
    びＲ４のうちの一つは−ｏ　−ｃＲ′Ｒ”−ｃ　ＯＲで
    あり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他の５つは特許請
    求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物以
    外の、特許請求の範囲第１項記載の式■の化合物または
    その薬学的に許容しうる塩。 １０）低脂肪血症またはアテローム性動脈硬化症の予防
    または治療において使用するための、特許請求の範囲第
    １項記載の式（Ｉ）（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５お
    よびＲ４のうちの１つは−０−ＣＲ’Ｒ“−ＣＯＲであ
    り、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他の３つは特
    許請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合
    物またはその薬学的に許容しうる塩。 １１）実質的に本明細書中の実施例１〜３に記載きれた
    特ｉｒｆ請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物また
    はその薬学的に許容しうる塩の製造法。 １２）実質的に本明細書中の実施例４に記載された薬学
    的組成物。
JP59124612A 1983-06-20 1984-06-19 双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法 Pending JPS6016975A (ja)

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