JPS6252740B2 - - Google Patents

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JPS6252740B2
JPS6252740B2 JP53054882A JP5488278A JPS6252740B2 JP S6252740 B2 JPS6252740 B2 JP S6252740B2 JP 53054882 A JP53054882 A JP 53054882A JP 5488278 A JP5488278 A JP 5488278A JP S6252740 B2 JPS6252740 B2 JP S6252740B2
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diaminopropane
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phenyl
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JP53054882A
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Riipuman Hansu
Fuyushensu Rorufu
Mirukofusukii Uorufugangu
Tsuoikuneru Horusuto
Haineman Heningu
Ururitsuhi Uorufu Kurausu
Heru Inza
Hemuperu Rainharuto
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規N1−アシル−２−ヒドロキシ
１，３−ジアミノプロパン、その製薬学的に認容
性の塩、その製法並びに該化合物を作用物質とし
て含有する潰瘍治療薬に関する。 N1−アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパンは従来西ドイツ国特許公開公報第
2221558号及び第2314993号に記載され、かつ該公
報で中枢神経系に作用し、その性質に基づき精神
安定剤、鎮静剤又は抗痙攣剤として使用されるベ
ンゾジアゼピン−及びベンゾジアゾシン誘導体を
製造するための有用な中間生成物とされている。
N1−アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミ
ノプロパンに関する独自の製薬学的作用について
は記載されていない。 本発明は有用な製薬学的及び治療学的性質を有
するN1−アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジ
アミノプロパンを見出すことを課題とする。 意外にも新規N1−アシル−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパンが胃液分泌及び中枢神
経系に影響を与えずに、潰瘍治療効果を有するこ
とが判明した。 新規N1−アシル−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンは一般式： 〔式中 R1はＣ−原子数１〜20の直鎖又は分枝状アル
キル基もしくは環がメチル基で置換されていてい
てよいＣ−原子数３〜７のシクロアルキル基又は
シクロアルキルメチル基を表わし、R2は水素原
子か又はＣ−原子数１〜３の直鎖又は分枝状アル
キル基を表わし、かつR3及びR4は同じか又は異
なつていてよく、水素、ハロゲン、C1〜C3−ア
ルキル基又はC1〜C3−アルコキシ基を表わす〕
により示される。 R1に関する直鎖又は分枝状アルキル基として
は例えば次のものである：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−
メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペ
ンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
３−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシ
ル、１，１−ジメチルブチル、ヘプチル、２−ヘ
プチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、オクチ
ル、３，４，４−トリメチルペンチル、１−メチ
ル−１−エチルペンチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、
ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オ
クタデシル、ノナデシル又はアイコシル。有利に
Ｃ−原子数４〜８のアルキル基である。 場合によりメチレン基を介してカルボキサミド
基と結合してもよいシクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが好
適である。シクロアルキル基又はシクロアルキル
メチル基はメチル基で置換されていてもよい。例
えば１−メチルシクロペンチル、１−メチルシク
ロヘキシル、１−メチルシクロヘプチルが該当す
る。 R2は有利に水素又はメチルを表わすが、しか
しエチル、プロピル又はイソプロピルであつても
よい。 R3及びR4は同じもの又は異なるものであつて
よく、その際水素、ハロゲン、有利に弗素又は塩
素、しかしまた臭素又は沃素、アルキル、特にメ
チル、しかしまたエチル、プロピル又はイソプロ
ピル、又はアルコキシ、有利にメトキシ、しかし
またエトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシで
あつてよい。４位で弗素又は塩素によりモノ置換
されたものが有利である。 更に本発明の目的は一般式の化合物の製法で
ある。 新規化合物は、一般式： 〔式中R2、R3及びR4は前記のものを表わす〕
の２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンと
一般式： 〔式中R1は前記のものを表わし、かつＸはハ
ロゲン、低級アルコキシ基又はＯ−CO−Ｙであ
り、ここでＹはR1又は低級アルコキシ基を表わ
す〕のカルボン酸誘電体とを不活性溶剤中で一10
℃から使用する溶剤の沸点までの温度で常圧又は
高めた圧力で反応させることにより得られる。 有利に反応は酸結合剤、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、トリエチルアミン又はピリジンの存在で実
施する。過剰で使用すれば、第三アミンは付加的
に不活性溶剤としても働く。不活性溶剤としては
例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン又はクロルベンゼンが好適である。 Ｘが低級アルコキシ基を表わす、化合物を使
用する場合には、反応は有利に閉じた容器内で実
施し、その際過剰に使用するエステルを溶剤とし
て使用してもよい。反応は触媒として金属アルコ
レート、例えばアルミニウムイソプロピレートの
添加により促進することができる。 この方法により得られる、R2が水素である、
式の化合物は自体公知の方法で後からアルキル
化することにより相応するＮ−アルキル化合物に
変えることができる。これは例えば公知の、還元
性カルボニル−アミン化の方法、例えばロイカル
ト−ワルラツハー又はエシユワイラークラーク−
反応（Leuckart−Wallach−or.Eschweiler−
Clarke−Reaktion）により〔クラウフ（H.
Krauch）、クンツ（Kunz）著、“レアクチオーネ
ン−デア・オルガニツシエン。ヒエミー
（Reaktionen der Organischen Chemie）”、126
頁及び131頁（1967年）〕又はジアルキルスルフエ
ートでアルキル化することにより〔ホウベン−ワ
イル（Houben−Weyl）、XI／１、207頁以下
（1957年）〕行なうことができる。 一般式の出発化合物はチヤドウイツク（M.
Chadwick）他により“ジヤーナル・オブ・メデ
イカル・ケミストリ（J.Med.Chem.）”〔第９巻、
874頁（1966年）〕に記載された方法により製造す
ることができる。 得られる一般式の化合物は所望により自体公
知の方法により無機酸又は有機酸と反応させて生
理学的に認容性の酸付加塩に変えることができ
る。酸としては例えばマロン酸、琥珀酸、フマル
酸、マレイン酸、シクロヘキシルアミノスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩化水素
酸、臭化水素酸又はオルト燐酸が好適であると示
された。 更に、一般式： 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記のものを表わ
す〕のN1−アシル−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンを製造するためのもう一つの方
法は、一般式： R1−CO−NH−CH2−Ｚ 〔式中R1は前記のものを表わし、かつＺは−
CH（OH）−CH2−ハロゲン、有利にエチレンク
ロルヒドリン基、又は
【式】である〕の 化合物を一般式： 〔式中R2、R3及びR4は前記のものを表わす〕
のアニリンと溶剤の存在で温度20℃〜使用する溶
剤の沸騰温度でしかし最高150℃までで反応させ
ることより成る。 反応は一般に溶剤、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、スルホラン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド又は氷酢酸中で実施する。 Ｚが−CH（OH）−CH2−ハロゲンを表わす、
式の化合物を使用する場合には、過剰で使用す
る式のアニリンが溶剤の代用をし、かつ反応は
例えば80〜150℃で実施してもよい。有利に温度
15〜60℃で、酸受容体、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムの存在で操作する。 Ｚがエチレンエポキシ基を表わす化合物と一
般式のアニリンとの反応は例えば溶剤の沸騰温
度で実施してよい。しかしまた反応は触媒の存在
で行なうことができる。例えば反応は氷酢酸中で
実施することができる。 Ｚが−CH（OH）−CH2−ハロゲンを表わす式
の出発化合物は例えば公知方法で２−フエニル
−５−クロルメチルオキサゾリジンと脂肪族又は
脂環式酸クロリド〔この中でR1は前記のものを
表わす〕と反応させることにより得られる〔カー
ター（H.E.Carter）他著、“ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイ（J.
Amer.Chem.Soc.）”、第75巻、（1955年）、2503
頁、ベルクマン（M.Bergmann）他著、“ヒエミ
ツシエ・ベリヒテ（Chemische Berichte）”、第
54巻、1645頁（1921年）〕。 Ｚがエポキシエチルである式の出発化合物は
例えば文献：ホーベン−ワイル著、“メトーデ
ン・デア・オルガニツシエン・ヒエミー（Me−
thoden der Org.Chemie）”〔６／３、374頁以下
（1965年）〕により製造することができる。即ち式
の１，２−ハロゲンヒドリンを強塩基、例えば
粉末状の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム及
び不活性溶剤、例えばエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエンの存在
で室温又は高めた温度で反応させる。前記の方法
によるエポキシドは単離せずに所望のN1−ア
シル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ンに変えることができる。 該方法により得られる、R2が水素である式
の化合物は前記のようにして公知方法で後からア
ルキル化することにより相応するＮ−アルキル化
合物に変換することができる。 公知方法で無機酸又は有機酸と反応させて、一
般式の遊離の塩基を所望の酸付加塩に変えるこ
とができる。得られる酸付加塩から遊離の塩基を
単離することができる。 新規化合物及びその塩は有用な治療特性を有
し、特に優れた潰瘍抑制作用を示す。潰瘍病の病
原が極めて複雑であることは知られている。従来
常用の薬物ではこの多層的な成因の部分的相にし
か作用を与えることができないので、限られた結
果しか得られなかつた〔ブルム（Blum）著、“シ
ユヴアイツエリツシエ・メデイチニツシエ・ヴオ
ツヒエンシユリフト（Schweiz.Med.
Wochenschrift）”、第106巻、1457頁（1976
年）〕。 デムリンクによれば胃潰瘍及び腸潰瘍の場合に
は粘膜に作用する、侵襲的及び保護的要因の平衡
が阻害される。従つて治療はこの平衡を再び取り
もどすことを達成しなければならない。 従来の治療努力は侵襲的要因（塩酸、ペプシ
ン）の減少を目指していた。 コリン作動抑制剤、例えばアトロピンは中でも
既に少量の配合で副反応が現われるために潰瘍治
療で普及しなかつた。アンタジダ（Antazi−
da）は治療促進作用を持たない。その治療的価
値は最近の研究により十二指腸潰瘍で論議されて
いる鎮痛成分に限定される〔ブルム著、前掲
書〕。グリシレチン酸の誘導体は潰瘍治療作用を
有するはずである。しかしながら重大な副作用、
例えばカリウム損失、ナトリウム貯留及び水貯留
を伴なうアルドステロンに似た作用が広範な適用
可能性を狭めている。精神薬は作用の不足から潰
瘍治療には普及しなかつた。更にその中枢神経系
作用、例えば鎮静及び運動機能影響は通院治療で
は不所望である。 それとは異なり本発明による新規化合物は良好
な治療幅で胃液分泌に影響を与えずに卓越した直
接的な潰瘍抑制作用を有する。発病により障害を
生じた粘膜の生理的平衡の回復が得られる。 薬理学的試験方法 １ 急性毒性 急性の７日−毒性を白い空腹NMRI−マウス
に１度の経口投与後に測定した。LD50−値の
計算はEDVを介してプロビツト分析（Prob−
itanalyse）により行なう〔カバリースフオル
ツア（L.Cavalli−Sforza）、“グルントベグリ
ツフエ・デア・ビオメトリー
（Grundbegriffeder Biometrie）”、153頁以下、
グスターフ・フイツシヤー―フエアラーク、シ
ユトツトガルト在、1964年〕。 ２ ラツテのインドメタシン潰瘍での試験 ヤーン（U.Jahn）及びアドリアン（R.W.
Adrian）による修正試験法〔“アルツナイミツ
テルーフオルシユング〔Arzneimittel−
Forschung）”、（Drug Res.）第19巻、36頁
（1961年）〕 試験物質を体重170〜220ｇの雄ラツテ少なく
とも６匹に体重100ｇ当り懸濁液0.5mlの容量で
経口投与する。対照グループの動物には相応す
る容量の懸濁液を与える。投与１時間後に潰瘍
を惹起せしめるためにラツテにインドメタシン
20mg／Kgを体重100ｇ当り懸濁液0.5ml中で経口
投与する。動物をインドメタシン投与24時間後
に殺す。 評価はミユンヒヨー（O.Munchow）により
修正して行なう〔“アルツナイミツテル・フオ
ルシユング”、（Drug Res.）、第４巻、341〜
344頁（1954年）〕。潰瘍数の平均値及び標準偏
差を計算し、かつ引続き試験物質及び標準物質
の抑制作用を対照に対する％で測定する。 ３ 麻酔させたラツテの胃液分泌に対する作用
（PH−測定） 胃液分泌に対する、化合物の作用の検査のた
めに、ゴーシユ（M.N.Ghosh）及びシルド
（H.O.Schild）による修正試験法を使用する
〔“ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・アンド・ケモセラピー（Brit.J.
Ph−armacol.）”第13巻、54頁（1958年）〕。検
査は体重200〜230ｇの麻酔させた（ウレタン麻
酔剤）、雄ラツテで実施する。そのためにラツ
テの胃に心臓カテーテル及び幽門カテーテルを
介してｎ／４０００−水酸化ナトリウム溶液１ml／分を 潅流させる。幽門カテーテルを介して胃を出る潅
流液のPH−値をPH−測定装置（Einstab−
Messkette）で測定しかつ連続的に記録する。 対照値測定のために20分の先行期間の後にアセ
チルコリン10mg／Kgを腹膜内投与する。対照値を
100とする。出発値に再到達の後、試験物質を十
二指腸内に投与する。 評価のために、面積分をシンプソンの法を用い
て数量的に測定する。分泌抑制は物質投与前及び
投与後の面積の差違から得られる。 次に挙げる新規化合物を前記の方法により検査
した： １ N1−アセチル−N2−メチル−N2−（４−クロ
ルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパン ２ N1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−（４−
フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン ３ N1−ヘキサデカノイル−N2−メチル−N2−
（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン ４ N1−シクロプロピルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン ５ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン ６ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−フルオルフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパン ７ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−プロ
プル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン 標準化合物として Ａ 硫酸アトロピン Ｂ 甘草汁 を使用した。 次表１に実測値を挙げる。この表から本発明に
よる化合物が胃液分泌を抑制することなく良好な
対潰瘍作用を有することが明白である。 一般式の化合物及びその塩は公知方法で常用
の製薬製剤形、例えば溶液、坐薬、錠剤、カプセ
ル又は糖衣錠に加工することができる。単用量は
成人で経口投与で50〜150mg及び１日当りの用量
150〜450mgである。
【表】 次に実施例につき本発明を詳説する。 例 １ N1−メチル−N1−フエニル−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパン（ａ）27.0ｇをク
ロロホルム300ml中に溶かす。該溶液にトリエチ
ルアミン16.5ｇを添加する。引続き無水酢酸15.4
ｇを室温でクロロホルム50ml中に滴下する。室温
で15時間放置の後反応溶液に水を加え、かつ十分
に混合する。有機相を分離し、水で洗い、かつ硫
酸ナトリウムを介して乾燥する。濾過しかつ溶剤
を真空中で蒸発すると、油性の残渣が得られ、こ
れを酢酸エチル／エーテルから晶出させる。N1
−アセチル−N2−メチル−N2−フエニル−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（融点73
〜74℃）19.1ｇが得られる。IR−スペクトル
（KBr）：1637cm-1（−CONH） 例 ２ 例１のようにして化合物（ａ）に、相当する
量の無水プロピオン酸を加えると、融点75〜77℃
のN1−プロピオニル−N2−メチル−N2−フエニ
ル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン
が得られる。 例 ３ 例１のようにして化合物（ａ）と、相当する
量の無水酪酸とを反応させる。融点55〜56℃の
N1−ブチル−N2−メチル−N2−フエニル−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンが得られ
る。 例 ４ 化合物（ａ）の代わりにN1−メチル−N1−
（４−フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン（ｂ）を相応する量の無
水酪酸と例１のようにして反応させると、融点59
〜60℃のN1−ブチリル−N2−メチル−N2−（４−
フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンが得られる。 例 ５ 化合物（ｂ）と相応する量の無水イソ酪酸と
を例１のようにして反応させる。融点110〜112℃
のN1−イソブチリル−N2−メチル−N2−（４−フ
ルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジ
アミノプロパンが得られる。 例 ６ 化合物（ｂ）を相応する量の無水バレリアン
酸を例１のようにして反応させる。N1−バレリ
ル−N2−メチル−N2−（４−フルオルフエニル）
−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンが
油状物として得られる。 例 ７ 化合物（ａ）と相応する量の無水ヘキサン酸
と例１のようにして反応させる。N1−ヘキサノ
イル−N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパンが油状物として
得られる。 例 ８ クロロホルム500ml中に溶かしたN1−メチル−
N1−（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパン（ｃ）50.0ｇにトリ
エチルアミン25.7ｇを加える。引続き塩化ｎ−ブ
チリル24.8ｇを室温で撹拌下に滴下する。16時間
後反応溶液に水を加え、かつ十分に混合する。有
機相を分離し、水で洗い、かつ硫酸ナトリウムを
介して乾燥する。濾過し、かつ溶剤を真空中で蒸
発して油状残渣が得られる、これを酢酸エチル／
石油エーテルから結晶化させる。融点72〜73℃の
N1−ブチリル−N2−メチル−N2−（４−クロルフ
エニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパン45ｇが得られる。 例 ９ 例８のようにしてN1−メチル−N1−フエニル
−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン
（ａ）と相応する量の塩化ピバロイルとを反応
させて融点79〜80℃のN1−（２，２−ジメチルプ
ロピオニル）−N2−メチル−N2−フエニル−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンにする。 例 10 例８のようにして化合物（ｃ）と相応する量
の塩化イソバレリルとを反応させて融点80〜82℃
のN1−イソバレリル−N2−メチル−N2−（４−ク
ロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパンとする。 例 11 例８のようにして、化合物（ｃ）と相応する
量の塩化ヘキサノイルとを反応させて、融点79〜
80℃のN1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−（４
−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンとする。IR−スペクトル
（KBr）：1634cm-1（−CONH−） 例 12 例８のようにして化合物N1−メチル−N1−（４
−フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン（ｂ）と相応する量のカプ
ロン酸クロリドと反応させて、融点46〜49℃の
N1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−（４−フル
オルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパンにする。IR−スペクトル（KBr）：
1642cm-1（−CONH−） 例 13 例８のようにして化合物（ｂ）とジエチルア
セチルクロリドと反応させる。融点91〜92℃の
N1−ジエチルアセチル−N2−メチル−N2−（４−
フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンが得られる。 例 14 例８のようにして化合物（ｃ）と塩化ｎ−ヘ
プタノイルとを反応させて、融点70〜71℃のN1
−ヘプタノイル−N2−メチル−N2−（４−クロル
フエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノ
プロパンが得られる。 例 15 化合物（ｃ）21.5ｇをベンゼン250ml中に溶
かす。ピリジン15mlの添加後塩化カプリロイル
16.3ｇを添加する。15時間放置の後反応混合物を
例１のようにして後処理して、ヘキサンから融点
55〜56℃のN1−カプリロイル−N2−メチル−N2
−（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン20.4ｇが得られる。 例 16 例８のようにして化合物（ｂ）と２−エチル
ヘキサノイルクロリドと反応させる。融点73〜75
℃のN1−（２−エチルヘキサノイル）−N2−メチ
ル−N2−（４−フルオルフエニル）−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパンが得られる。 例 17 ピリジン15ml及び塩化メチレン250ml中のN1−
メチル−N1−（４−クロルフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパン（ｃ）21.5
ｇの溶液にペラルゴン酸クロリド17.7ｇを撹拌下
に少量ずつ加える。先ず反応溶液を６時間室温で
放置し、次いで２時間40〜45℃に加温する。反応
混合物の後処理により粗製油状物が得られ、これ
を活性度の酸化アルミニウムを介してトルエ
ン／クロロホルムを用いて濾過することにより油
状物が得られ、これをエーテル／ヘキサンから結
晶化させる。融点62〜64℃のN1−ノナノイル−
N2−メチル−N1−（４−クロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン16.9ｇが
得られる。 例 18 例17のようにして化合物（ｃ）とパルミチン
酸クロリドとを反応させる。融点78℃のN1−ヘ
キサデカノイル−N2−メチル−N2−（４−クロル
フエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノ
プロパンが得られる。 例 19 例11のようにして化合物（ｃ）とステアリン
酸クロリドとを反応させる。融点52〜53℃のN1
−オクタデカノイル−N2−メチル−N2−（４−ク
ロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパンが得られる。 例 20 N1−メチル−N1−フエニル−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパン（ａ）９ｇを酢酸
エチル150mlとともにオートクレーブ中で８時間
130℃で加熱する。溶剤の蒸留後粗製油状物をカ
ラムクロマトグラフイーにより活性度のAl2O3
で塩化メチレンの使用下に精製する。酢酸エチ
ル／エーテルから結晶化により融点73〜74℃の
N1−アセチル−N2−メチル−N2−フエニル−２
−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン6.8ｇ
が得られる。 例 21 例20を変更して、化合物（ａ）を酢酸エチル
150mlとともにオートクレーブ中で８時間130℃で
加熱する、その際アルミニウムイソプロピレート
２ｇを添加する。反応混合物の後処理のために、
溶剤を真空蒸留し、粗製油状物をエタノール150
ml中に溶かし、かつ撹拌下に60℃で10％−水性水
酸化ナトリウ溶液50mlで処理する。1.5時間後エ
タノールを真空中で溜去する。残渣を酢酸エチ
ル／エーテルから結晶化させて、融点73〜74℃の
N1−アセチル−N2−メチル−N2−フエニル−２
−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン7.1ｇ
が得られる。 例 22 化合物（ａ）19ｇをトリエチルアミン11.6ｇ
とともにクロロホルム150ml中に溶かし、かつ室
温でシクロプロピルカプロン酸クロリド11ｇと反
応させる。10時間放置後、例１のようにして後処
理する。アセトン／石油エーテルから融点86〜88
℃のN1−シクロプロピルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパン23ｇが得られる。IR−スペク
トル−（KBr）：1645cm-1（−CONH−）。 例 23 化合物（ａ）をシクロブチルカルボン酸クロ
リドと例22のようにして反応させる。N1−シク
ロブチル−カルボニル−N2−メチル−N2−フエ
ニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ンが油状物で得られる。 例 24 化合物（ａ）をシクロペンチルカルボン酸ク
ロリドと例22のようにして反応させて融点88〜90
℃のN1−シクロペンチルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンにする。 例 25 化合物（ｂ）を例22のようにしてシクロペン
チルカルボニルクロリドと反応させて融点90〜92
℃のN1−シクロペンチルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−フルオルフエニル）−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパンに変換する。 例 26 化合物（ｃ）をシクロペンチルカルボン酸ク
ロリドと例８のようにして反応させて融点94〜96
℃のN1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキ
シ−１，３−ジアミノプロパンに変える。 例 27 例22のようにして３−アニリノ−２−ヒドロキ
シ−１−アミノプロパン25ｇをクロロホルム350
ml中に溶かし、トリエチルアミン16.6ｇ、引続き
シクロヘキシルカルボン酸クロリド22.1ｇを添加
する。エタノールから結晶化させて、融点149〜
150℃のN1−シクロヘキシルカルボニル−N2−フ
エニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン27ｇが得られる。 例 28 N1−メチル−N1−フエニル−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパン（ａ）19ｇを例22
のようにしてシクロヘキシルカルボン酸クロリド
15.5ｇと反応させる。室温で12時間放置後反応生
成物を例１のようにして後処理する。ベンゼン／
石油エーテルから結晶化させて融点83〜85℃の
N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチル−
N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパン25.8ｇが得られる。IR−スペクトル
−（KBr）：1642cm-1（−CONH−） 例 29 例28を変更して、化合物（ａ）19ｇをピリジ
ン150ml中に溶かす。冷却した溶液中にシクロヘ
キシルカルボン酸クロリド15.5ｇを滴下する。12
時間の反応時間の後N1−シクロヘキシルカルボ
ニル−N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパン25ｇが単離す
る。融点は83〜85℃である。 例 30 例28を変更して、化合物（ａ）９ｇをベンゼ
ン200ml中に溶かし、かつシクロヘキシルカルボ
ニルクロリド10mlを添加する。還流加熱４時間の
後10％−水性水酸化ナトリウム溶液50mlを添加
し、かつ約60℃で１時間撹拌する。例１により後
処理して融点83〜85℃のN1−シクロヘキシルカ
ルボニル−N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒ
ドロキシ−１，３−ジアミノプロパン11ｇが得ら
れる。 例 31 例28を変更してシクロヘキシルカルボン酸12.8
ｇをクロロホルム300ml中に溶かす。トリエチル
アミン11.1ｇ添加後クロル蟻酸エチルエステル
11.9ｇを０〜５℃で添加する。30分後−10℃に冷
却し、かつクロロホルム200ml中の化合物（
ａ）18ｇの溶液を添加する。０〜５℃で２時間放
置後反応混合物を後処理する。N1−シクロヘキ
シルカルボニル−N2−メチル−N2−フエニル−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン20.4
ｇが得られる。融点83〜85℃。 例 32 例27により得られるN1−シクロヘキシルカル
ボニル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン7.8ｇを蟻酸54ml中で36％
−水性ホルマリン溶液27mlとともに３時間水浴で
加熱する。後処理して氷上に注ぐ。希水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性に調節した溶液をクロロ
ホルムで抽出する。例１のようにして常用の後処
理後融点83〜85℃のN1−シクロヘキシルカルボ
ニル−N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパン6.2ｇが得られ
る。 例 33 例27により得られるN1−シクロヘキシルカル
ボニル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン2.3ｇをジオキサン30ml中
で水５ml及びジメチルスルフエート2.7ml中の重
炭酸ナトリウム2.5ｇとともに60℃で30分撹拌す
る。10％−水酸化ナトリウム溶液５mlを加え、更
に10分、この温度で放置する。引続き溶剤を真空
中で蒸留し、かつ例１のようにして物質をクロロ
ホルムから単離する。結晶化によりN1−シクロ
ヘキシルカルボニル−N2−メチル−N2−フエニ
ル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン
1.6ｇが得られる。融点83〜85℃。 例 34 N1−（２−メチルフエニル）−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパンをシクロヘキシルカ
ルボン酸クロリドと例27のようにして反応させる
と、融点100〜103℃のN1−シクロヘキシルカル
ボニル−N2−（２−メチル−フエニル）−２−ヒ
ドロキシ−１，３−ジアミノプロパンが得られ
る。 例 35 N1−（３−メチルフエニル）−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパンをシクロヘキシルカ
ルボン酸クロリドと例27のようにして反応させ、
融点142〜145℃のN1−シクロヘキシルカルボニ
ル−N2−（３−メチルフエニル）−２−ヒドロキ
シ−１，３−ジアミノプロパンが得られる。 例 36 N1−（２−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパンとシクロヘキシルカ
ルボン酸クロリドを例27のようにして反応させ
る。融点87〜89℃のN1−シクロヘキシルカルボ
ニル−N2−（２−クロルフエニル）−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパンが得られる。 例 37 N1−（４−ブロムフエニル）−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパンとシクロヘキシルカ
ルボン酸クロリドとを例27のようにして反応さ
せ、融点148〜150℃のN1−シクロヘキシルカル
ボニル−N2−（４−ブロムフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパンが得られる。 例 38 N1−（３−クロル−２−メチルフエニル）−２
−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンをシク
ロヘキシルカルボン酸クロリドと例27のようにし
て反応させる。融点124〜126℃のN1−シクロヘ
キシルカルボニル−N2−（３−クロル−２−メチ
ルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミ
ノプロパンが得られる。 例 39 N1−（２，６−ジメチルフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパンとシクロヘキ
シルカルボン酸クロリドを例27のようにして反応
させると、融点100〜101℃のN1−シクロヘキシ
ルカルボニル−N2−（２，６−ジメチルフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ンが得られる。 例 40 例27のようにしてシクロヘキシルカルボン酸ク
ロリドと ａ N1−メチル−N1−（４−メチルフエニル）−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン、 ｂ N1−メチル−N1−（３−クロルフエニル）−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン、 ｃ N1−メチル−N1−（４−クロルフエニル）−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン、 ｄ N1−メチル−N1−（４−フルオルフエニル）
−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ン、 ｅ N1−メチル−N1−（４−メトキシルフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン、 ｆ N1−メチル−N1−（３，４−ジクロルフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン、 ｇ N1−メチル−N1−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパン、 ｈ N1−メチル−N1−（４−イソプロピルフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン、 ｉ N1−エチル−N1−フエニル−２−ヒドロキ
シ−１，３−ジアミノプロパン、 ｋ N1−プロピル−N1−フエニル−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパン、 ｌ N1−イソプロピル−N1−フエニル−２−ヒ
ドロキシ−１，３−ジアミノプロパン又は ｍ N1−メトキシエチル−N1−フエニル−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン、 と反応させて、 ａ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−（４−メチルフエニル）−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパン（融点110〜113
℃）、 ｂ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（３−クロルフエニル）−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパン（融点121〜
123℃）、 ｃ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−クロルフエニル）−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパン（融点112〜
117℃）、 ｄ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−フルオルフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパン（融点105
〜106℃）、 ｅ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−メトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパン（融点95〜
98℃）、 ｆ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（３，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（融点
136〜138℃）、 ｇ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（３，４−ジメトキシフエニル）−２
−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（融
点104〜105℃）、 ｈ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−イソプロピルフエニル）−２−
ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（融点
107〜108℃）、 ｉ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン（融点87〜89℃）、 ｋ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−プロ
ピル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン（融点84〜85℃）、 ｌ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−イソ
プロピル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパン（融点80〜82℃）又
は ｍ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メト
キシエチル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパン（融点118〜120
℃） が得られる。 例 41 例33の条件に従つて、ジオキサン30ml中のN1
−シクロヘキシルカルボニル−N2−フエニル−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン3.8
ｇを水6.9ml中の重炭酸ナトリウム4.1ｇとともに
ジエチルスルフエート6.0mlの添加後30分60℃に
加温する。例38のようにして単離される粗製油状
物を調製層クロマトグラフイー（珪酸ゲルプレー
トPF−254、メルク社（Fa.Merck）製、展開
剤：クロロホルム／酢酸エチル／エタノール70／
70／30）を介して精製し、シクロヘキサンから結
晶化して融点87〜89℃のN1−シクロヘキシルカ
ルボニル−N2−エチル−N2−フエニル−２−ヒ
ドロキシ−１，３−ジアミノプロパン2.1ｇが得
られる。 例 42 N1−メチル−N1−フエニル−２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパン（ａ）と１−メチ
ル−シクロヘキシルカルボン酸クロリドとを例27
のようにして反応させて、融点83〜85℃のN1−
（１−メチルシクロヘキシルカルボニル）−N2−
メチル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパンが得られる。 例 43 化合物（ａ）とシクロヘキシルアセチルクロ
リドとを例27のようにして反応させ、融点100〜
101℃のN1−シクロヘキシルアセチル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパンが得られる。 例 44 N1−メチル−N1−（３，４−ジクロルフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ンとシクロヘキシルアセチルクロリドとを例27の
ようにして反応させて、融点118〜121℃のN1−
シクロヘキシルアセチル−N2−メチル−N2−
（３，４−ジクロルフエニル）−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパンが得られる。 例 45 化合物（ａ）とシクロヘプチルカルボン酸ク
ロリドとを例27のようにして反応させ、融点89〜
91℃のN1−シクロヘプチルカルボニル−N2−メ
チル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパンが得られる。 例 46 クロロホルム150ml及びピリジン16ml中の２−
フエニル−５−クロルメチルオキサゾリジン39.5
ｇの溶液に塩化アセチル15.7ｇを−40℃で撹拌下
に少量ずつ加える。溶液を室温に加温する。反応
時間14時間後に濃塩酸100mlを添加する。十分な
混合の後分離する水相を水で二倍の容量に希釈
し、かつ塩化ナトリウムで飽和する。塩化メチレ
ンで抽出して乾燥及び溶剤の蒸留の後Ｎ−アセチ
ル−２−ヒドロキシ−３−クロル−１−アミノプ
ロパン19.7ｇが油状物として得られ、これは精製
せずに更に処理することができる。 Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−３−クロル−
１−アミノプロパン15ｇをジオキサン200ml中の
粉末水酸化カリウム6.1ｇに加える。４−クロル
アニリン14ｇの添加後室温で14時間撹拌する。溶
液を濾過し、かつ真空中で溶剤を蒸留する。油状
の残渣を少量のエタノールに吸収させる。エーテ
ルの添加後融点123〜124℃のN1−アセチル−N2
−（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン８ｇが晶出する。 例 47 例46を変更して、Ｎ−アセチル−２−ヒドロキ
シ−３−クロル−１−アミノプロパン4.7℃を４
−クロルアニリン4.0ｇとともにイソプロパノー
ル50ml中に溶かし、30％−水性水酸化ナトリウム
溶液10mlとともに室温で14時間撹拌する。反応混
合物をトルエンで希釈し、有機相を分離し、水で
洗いかつ硫酸ナトリウムを介して乾燥する。濾過
及び溶剤の真空蒸発の後油状残渣が得られる。残
撹をエーテルで浸漬して未反応４−クロルアニリ
ンを分離する。例65のようにして融点123〜124℃
のN1−アセチル−N2−（４−クロルフエニル）−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン3.0
ｇがエタノール／エーテルから晶出する。 例 48 例46により得られるN1−アセチル−N2−（４−
クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジ
アミノプロパン6.8ｇを蟻酸54ml中で36％−水性
ホルマリン溶液27mlとともに水浴上で３時間加熱
する。後処理のために氷上に注ぐ。希水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性に調節した溶液をクロロ
ホルムで抽出する。有機相を分離し、水で洗いか
つ硫酸ナトリウムを介して乾燥する。濾過及び溶
剤の真空蒸発の後油状残渣が得られ、これを酢酸
エチル／エーテルから結晶化させる。融点85〜86
℃のN1−アセチル−N2−メチル−N2−（４−クロ
ルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミ
ノプロパン4.8ｇが得られる。 例 49 例46により得られるN1−アセチル−N2−（４−
クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジ
アミノプロパン3.0をジオキサン45ml中で水7.5ml
及びジメチルスルフエート4.1ml中の重炭酸ナト
リウム3.7ｇとともに60℃で30分撹拌する。10％
−水酸化ナトリウム溶液10mlを加え、温度を更に
10分そのまま維持する。引続き溶剤を真空中で蒸
留し、かつ物質をクロロホルム中に吸収させる。
例46により後処理の後融点85〜86℃のN1−アセ
チル−N2−メチル−N2−（４−クロルフエニル）
−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン
2.0ｇが得られる。 例 50 ２−フエニル−５−クロルメチル−オキサゾリ
ジン19.8ｇとシクロヘキシルカルボニルクロリド
14.7ｇとピリジン８ml及びクロロホルム100ml中
でシクロヘキシルカルボニルクロリド14.7ｇと反
応させ、エーテル／石油エーテルから結晶後融点
90〜91℃のＮ−シクロヘキシルカルボニル−２−
ヒドロキシ−３−クロル−１−アミノプロパン
14.0ｇが得られる。 このようにして得られるアミド4.4ｇを例46の
ようにしてジオキサン50ml中のアニリン2.2ｇと
水酸化カリウム1.3ｇの添加下に反応させる。融
点149〜150℃のN1−シクロヘキシルカルボニル
−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジ
アミノプロパン3.0ｇをエタノールから結晶状で
得られる。 例 51 Ｎ−メチルアニリン１ｇをＮ−シクロヘキシル
カルボニル−２−ヒドロキシ−３−クロル−１−
アミノプロパン2.0ｇとともに２時間130℃に加熱
する。反応溶液の冷却後クロロホルム中に溶か
し、かつ希水酸化ナトリウム水溶液で洗う。例46
のようにして後処理の後、粗製油状物が得られ、
これを活性度の酸化アルミニウムでトルエン／
塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフイー
により精製する。酢酸エチルから融点83〜85℃の
N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチル−
N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパン１，４ｇが得られる。 例 52 例51を変更して、Ｎ−シクロヘキシルカルボニ
ル−２−ヒドロキシ−３−クロル−１−アミノプ
ロパン2.2ｇ及びＮ−メチルアニリン1.3ｇをジオ
キサン50ml中で水酸化カリウム0.7ｇと例50のよ
うにして反応させる。ベンゼン／石油エーテルか
ら融点83〜85℃のN1−シクロヘキシルカルボニ
ル−N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロキ
シ−１，３−ジアミノプロパン2.3ｇが得られ
る。 例 53 Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−２−ヒドロキ
シ−３−クロル−１−アミノプロパンを３−クロ
ル−２−メチルアニリンと例46のようにして反応
させ、融点122〜123℃のN1−シクロヘキシルカ
ルボニル−N2−（３−クロル−２−メチルフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ンが得られる。 例 54 Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−２−ヒドロキ
シ−３−クロル−１−アミノプロパン6.0ｇをエ
ーテル80ml中で粉末水酸化カリウム1.8ｇととも
に室温で18時間撹拌する。硫酸ナトリウムの添加
後溶液を濾過し、かつ真空中で濃縮する。冷却す
ると融点78〜80℃のＮ−シクロヘキシルカルボニ
ル−２，３−エポキシ−１−アミノプロパン4.5
ｇが晶出する。このようにして製造されるエポキ
シド2.5ｇをＮ−メチルアニリン1.5ｇ及び氷酢酸
0.8ｇとともに５時間60℃に加温する。引続き反
応混合物をクロロホルム中に溶かし、水性水酸化
ナトリウム溶液で洗い、相応して後処理する。酢
酸エチルから融点83〜85℃のN1−シクロヘキシ
ルカルボニル−N2−メチル−N2−フエニル−２
−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン2.6ｇ
が得られる。 例 55 例54を変更してＮ−シクロヘキシルカルボニル
−２，３−エポキシ−１−アミノプロパン1.8ｇ
をＮ−メチルアニリン1.1ｇとともにイソプロパ
ノール50ml中で６時間還流加熱する。溶剤を真空
蒸留後例54により酢酸エチルから結晶化して融点
83〜85℃のN1−シクロヘキシルカルボニル−N2
−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパン1.6ｇが得られる。 次に本発明による製薬製剤を以下の本発明によ
る新規化合物にいずれか一種を作用物質として使
つて実施例につき説明する。 １ N1−アセチル−N2−メチル−N2−（４−クロ
ルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパン ２ N1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−（−フ
ルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパン ３ N1−ヘキサデカノイル−N2−メチル−N2−
（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン ４ N1−シクロプロピルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン ５ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン ６ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−メチ
ル−N2−（４−フルオルフエニル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−ジアミノプロパン ７ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−プロ
ピル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン 例 56 カプセルは次のものを含有する： 作用物質 100mg 乳糖 90mg アエロジル 200 ４mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 200mg 製造方法：作用物質を助剤と混合し、かつ大きさ
２のカプセルに充填する。作用物質100mg 例 57 錠剤は次のものを含有する： 作用物質 100mg 乳糖 60mg とうもろこし澱粉 30mg プリモジエル（Primojel） ４mg ゼラチン ２mg アエロジル 200 ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 200mg 製造方法：ゼラチンから水中で10％の粘液を作
る。作用物質、乳糖、とうもろこし澱粉及び
プリモジエルを混合し、かつ前記の粘液をメ
ツシユ1.5mmの篩により造粒する。該顆粒を
40℃乾燥し、再度篩を通過させ、アエロジル
200及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、かつ圧縮して錠剤にする。 例 58 例57のようにして製造した錠剤に公知方法によ
り剤皮を被覆する。仕上げ糖衣錠をみつやろうで
つや出しする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中 R1はＣ−原子数１〜20の直鎖又は分枝状アル
    キル基もしくは環がメチル基で置換されていてよ
    いＣ−原子数３〜７のシクロアルキル基又はシク
    ロアルキルメチル基を表わし、R2は水素原子か
    又はＣ−原子数１〜３の直鎖又は分枝状アルキル
    基を表わし、かつR3及びR4は同じか又は異なつ
    ていてよく、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキ
    ル基又はC1〜C3−アルコキシ基を表わす〕のN1
    −アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
    ロパン並びにその酸付加塩。 ２ N1−アセチル−N2−メチル−N2−フエニル
    −２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ N1−プロピオニル−N2−メチル−N2−フエ
    ニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ N1−ブチリル−N2−メチル−N2−フエニル
    −２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ N1−ブチリル−N2−メチル−N2−（４−フル
    オルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
    ミノプロパンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ６ N1−ブチリル−N2−メチル−N2−（４−クロ
    ルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミ
    ノプロパンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ N1−イソブチリル−N2−メチル−N2−（４−
    フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ８ N1−バレリル−N2−メチル−N2−（４−フル
    オルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
    ミノプロパンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ９ N1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−フエ
    ニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ N1−（２，２−ジメチルプロピオニル）−
    N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−
    １，３−ジアミノプロパンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １１ N1−イソバレリル−N2−メチル−N2−（４
    −クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １２ N1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−（４
    −クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １３ N1−ヘキサノイル−N2−メチル−N2−（４
    −フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３
    −ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １４ N1−ジエチルアセチル−N2−メチル−N2
    −（４−フルオルフエニル）−２−ヒドロキシ−
    １，３−ジアミノプロパンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １５ N1−ヘプタノイル−N2−メチル−N2−（４
    −クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １６ N1−カプリロイル−N2−メチル−N2−（４
    −クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １７ N1−（２−エチルヘキサノイル）−N2−メ
    チル−N2−（４−フルオルフエニル）−２−ヒド
    ロキシ−１，３−ジアミノプロパンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １８ N1−ノナノイル−N2−メチル−N2−（４−
    クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジ
    アミノプロパンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １９ N1−ヘキサデカノイル−N2−メチル−N2
    −（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
    ３−ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ２０ N1−オクタデカノイル−N2−メチル−N2
    −（４−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
    ３−ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ２１ N1−（３−ヘキサノイル）−N2−メチル−
    N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
    ミノプロパンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ２２ N1−シクロプロピルカルボニル−N2−メ
    チル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
    −ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ２３ N1−シクロブチルカルボニル−N2−メチ
    ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ２４ N1−シクロペンチルカルボニル−N2−メ
    チル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
    −ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ２５ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−フ
    エニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
    パンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−（２
    −メチルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ２７ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−（３
    −メチルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ２８ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−（２
    −クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ２９ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−（４
    −ブロムフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３０ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−（３
    −クロル−２−メチルフエニル）−２−ヒドロキ
    シ−１，３−ジアミノプロパンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３１ N1−シクロヘキシルカルボニル−N2−
    （２，６−ジメチルフエニル）−２−ヒドロキシ−
    １，３−ジアミノプロパンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３２ Ａがフエニル、４−メチルフエニル、３−
    クロルフエニル、４−クロルフエニル、４−フル
    オルフエニル、３，４−ジクロルフエニル、４−
    メトキシフエニル又は３，４−ジメトキシフエニ
    ルを表わす、N1−シクロヘキシルカルボニルN2
    −メチル−N2−Ａ−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３３ R2がエチル、プロピル又はイソプロピル
    を表わす、N1−シクロヘキシルカルボニル−N2
    −R2−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
    −ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３４ N1−（１−メチルシクロヘキシルカルボニ
    ル）−N2−メチル−N2−フエニル−２−ヒドロキ
    シ−１，３−ジアミノプロパンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３５ N1−シクロヘキシルアセチル−N2−メチ
    ル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−
    ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３６ N1−シクロヘキシルアセチル−N2−メチ
    ル−N2−（３，４−ジクロルフエニル）−２−ヒ
    ドロキシ−１，３−ジアミノプロパンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３７ N1−シクロヘプチルカルボニル−N2−メ
    チル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
    −ジアミノプロパンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３８ 一般式： 〔式中 R1はＣ−原子数１〜20の直鎖又は分枝状アル
    キル基もしくは環がメチル基で置換されていてよ
    いＣ−原子数３〜７のシクロアルキル基又はシク
    ロアルキルメチル基を表わし、R2は水素原子か
    又はＣ−原子数１〜３の直鎖又は分枝状アルキル
    基を表わし、かつR3及びR4は同じか又は異なつ
    ていてよく、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキ
    ル基又はC1〜C3−アルコキシ基を表わす〕のN1
    −アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
    ロパン並びにその酸付加塩を製造する方法におい
    て、 一般式： 〔式中R2、R3、及びR4は前記のものを表す〕
    の２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンを
    一般式： 〔式中R1は前記のものを表わし、かつＸはハ
    ロゲン、低級アルコキシ基又はＯ−CO−Ｙであ
    り、ここでＹはR1又は低級アルコキシ基を表わ
    す〕のカルボン酸誘導体と不活性溶剤中で−10℃
    から使用する溶剤の沸点までの温度で常圧又は高
    めた圧力で反応させ、場合によりR2が水素原子
    を表わす一般式の化合物を公知方法で後アルキ
    ル化してR2が所望のアルキル基を表わす一般式
    の化合物にし、引続き遊離の塩基を単離し、か
    つ場合により所望の酸付加塩に変換することを特
    徴とするN1−アシル−２−ヒドロキシ−１，３
    −ジアミノプロパンの製法。 ３９ 一般式の２−ヒドロキシ−１，３−ジア
    ミノプロパンと一般式のカルボン酸誘導体との
    反応を酸結合剤、即ち炭酸カリウム、炭酸ナトリ
    ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
    エチルアミン又はピリジンの存在で実施し、かつ
    場合により過剰で使用する第三アミンを溶剤とし
    て使用する、特許請求の範囲第３８項記載の方
    法。 ４０ 一般式の２−ヒドロキシ−１，３−ジア
    ミノプロパンとＸが低級アルコキシ基を表わすカ
    ルボン酸誘導体との反応を閉じた容器内で実施
    し、場合により過剰で使用するエステルを溶剤と
    して使用する特許請求の範囲第３８項記載の方
    法。 ４１ 反応を金属アルコレートの存在で実施する
    特許請求の範囲第４０項記載の方法。 ４２ 一般式： 〔式中 R1はＣ−原子数１〜20の直鎖又は分枝状アル
    キル基もしくは環がメチル基で置換されていてよ
    いＣ−原子数３〜７のシクロアルキル基又はシク
    ロアルキルメチル基を表わし、R2は水素原子か
    又はＣ−原子数１〜３の直鎖又は分枝状アルキル
    基を表わし、かつR3及びR4は同じか又は異なつ
    ていてよく、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキ
    ル基又はC1〜C3−アルコキシ基を表わす〕のN1
    −アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
    ロパン並びにその酸付加塩を製造する方法におい
    て、 一般式： R1−CO−NH−CH2−Ｚ 〔式中R1は前記のものを表わし、かつＺは−
    CH（OH）−CH2−ハロゲン又は【式】 を表わす〕の化合物を一般式： 〔式中R2.R3及びR4は前記のものを表わす〕の
    アニリンと溶剤の存在で温度20℃〜使用する溶剤
    の沸騰温度、しかし最高150℃までで反応させ、
    場合によりR2が水素原子を表わす一般式の化
    合物を公知方法で後アルキル化してR2が所望の
    アルキル基を表わす一般式の化合物にし、引続
    き遊離の塩基を単離しかつ場合により所望の酸付
    加塩に変換することを特徴とするN1−アシル−
    ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンの製
    法。 ４３ Ｚが−CH（OH）−CH2−クロルを表わす
    式の化合物と過剰の式のアニリンとの反応を
    温度80〜150℃で実施する特許請求の範囲第４２
    項記載の方法。 ４４ Ｚが−CH（OH）−CH2−クロルを表わす
    式の化合物を酸結合剤、即ち炭酸カリウム、炭
    酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
    ムの存在で実施する特許請求の範囲第４２項記載
    の方法。 ４５ Ｚがエチレンエポキシ基を表わす式の化
    合物と式のアニリンとの反応を不活性溶剤、即
    ちメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
    プロパノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒ
    ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ス
    ルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
    ホキシド又はヘキサメチル燐酸トリアミド中で実
    施する、特許請求の範囲第４２項記載の方法。 ４６ 反応を氷酢酸の存在で実施する特許請求の
    範囲第４５項記載の方法。 ４７ 一般式： 〔式中 R1はＣ−原子数１〜20の直鎖又は分枝状アル
    キル基もしくは環がメチル基で置換されていてよ
    いＣ−原子数３〜７のシクロアルキル基又はシク
    ロアルキルメチル基を表わし、R2は水素原子か
    又はＣ−原子数１〜３の直鎖又は分枝状アルキル
    基を表わし、かつR3及びR4は同じか又は異なつ
    ていてよく、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキ
    ル基又はC1〜C3−アルコキシ基を表わす〕のN1
    −アシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
    ロパン並びにその酸付加塩１種又は数種及び常用
    の賦形剤及び助剤から成る潰瘍治療薬。
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