HU176813B - Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU176813B
HU176813B HUKA001506A HU176813B HU 176813 B HU176813 B HU 176813B HU KA001506 A HUKA001506 A HU KA001506A HU 176813 B HU176813 B HU 176813B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
diaminopropane
methyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Liepmann
Rolf Hueschens
Wolfgang Milkowski
Horst Zeugner
Henning Heinemann
Klaus-Ulrich Wolf
Insa Hell
Reinhard Hempel
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority to HUKA001506 priority Critical patent/HU176813B/hu
Publication of HU176813B publication Critical patent/HU176813B/hu

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékok és savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban a fekélyes megbetegedések kezelésére használhatók fel.
Ismert, hogy a glicirretinsav-származékok fekélygátló hatást fejtenek ki. E vegyületek gyógyászati alkalmazását azonban jelentősen korlátozza az a körülmény, hogy aldoszteron-szerű mellékhatásokat váltanak ki, amelynek hatására a szervezetben káliumhiány, továbbá nátrium- és vízretenció lép fel. Az antikolinerg hatóanyagok, így az atropin már kis dózisban is súlyos mellékhatásokat váltanak ki.
A találmány szerinti eljárással előállítható új l-acil-2-hídroxi-l,3-diamino-propán-származékok egy része a 2 221 558 és 2 314 993 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett (II) általános képletű vegyületek közé is besorolható, az idézett közlemények azonban a találmány szerint előállítható vegyületeket nem ismertették. Az idézett közlemények olyan l-acil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékokra vonatkoznak, amelyek a központi idegrendszeri hatásokkal (elsősorban trankvilláns, nyugtató és görcsoldó aktivitással) rendelkező benzodiazepin- és benzodiazocin-származékok előállításában közbenső termékekként használhatók fel. A két idézett közlemény az l-acil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán-származékoknak semmiféle önálló farmakológiai hatást nem tulajdonít. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új l-acil-2-hidroxi-l,32
-diamino-propán-származékok értékes farmakológiai és terápiás hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a fekélyes megbetegedések gyógyítására használhatók fel, és különös előnyük, hogy sem a gyomorszekréciót, sem pedig a központi idegrendszer működését nem befolyásolják. Az új vegyületek továbbá az eddig ismert fekélygátló anyagoknál erősebb hatással és szélesebb terápiás spektrummal rendelkeznek, és az ismert anyagoknál élettanilag jobban tolerálhatok.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű új l-acil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékokat és azok savaddíciós sóit állítjuk elő — ahol
Rj jelentése 1—20 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 2—7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csoport, 1,3-pentadien-l-il-csoport, a gyűrűben 3—7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy cikloalkilmetilén-csoport, amelyekhez adott esetben metil-szubsztituens kapcsolódhat, a gyűrűben 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkénvagy cikloalkénmetilén-csoport, amelyekhez adott esetben metil-szubsztituens kapcsolódhat, adamantil-csoport, adamantilmetilén-csoport, fenilmetilén-csoport, feniletilén-csoport, 3,4-dimetoxi-fenilmetilén-csoport, 3,4-dimetoxi-feniletilén-csoport, dimetoxifenil-csoport, 3,4-metiléndioxi-fenil-csoport, 3,4-etiléndioxi-fenil-csoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fenil-csoport, 2-,
3- vagy 4-piridil-csoport vagy 2-furil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport vagy metoxietil-csoport, és
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-csoportot vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy aj ha Rj 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-trifluormetil-fenilvagy 2-furil-csoportot, R3 hidrogénatomot és R4 a 4-es helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet,
b) ha R, 3,4-dimetoxi-fenil-csoportot jelent és R3 és R4 együtt 3,4-dimetoxi-csoportot képez, R2 csak metií-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet,
c) ha Rj 2-fluor-fenil-csoportot, R3 hidrogénatomot és R4 a 4-es helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, R2 csak metil- vagy etil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, és
d) ha Rj 2-fluor-fenil-csoportot és R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet.
Az Rj helyén álló egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportok közül példaként a következőket említjük meg: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, 2-butil-, 2-metil-propil-, terc-butil-, pentil-, 2-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 3-pentil-, 1,1-dimetil-propil-, neopentil-, hexil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1-dimetil-butil-, heptil-, 2-heptil-, 3-heptil-, 4-heptil-, oktil-, 3,4,4-trimetil-pentil-, 1-metil-l-etil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil-, és eikozil-csoport. Különösen előnyösek a 4—8 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok.
Az alkenil-csoportok például a következő csoportok lehetnek: vinil-, 1-propen-l-il-, allil-, 3-buten-l-il-, 2,2-dimetil-vinil-, 1,2-dimetil-vinil-, 1-penten-l-il-, 1-hexen-1-il-, 4-hexen-l-il-, l-hepten-l-ίΐ-, 5-hepten-l-il-csoport. Különösen előnyösek az 5 szénatomot tartalmazó alkenil-csoportok, amelyek adott esetben két kettős kötést is tartalmazhatnak (ilyen például az 1,3-pentadien-l-il-csoport).
Rj cikloalkil-csoportként (amely adott esetben metilén-csoporton keresztül kapcsolódhat a karboxamido-csoporthoz) például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot jelenthet. E cikloalkil-, illetve cikloalkilmetilén-csoportok adott esetben egy metil-szubsztituenst hordozhatnak. A metil-szubsztituenst hordozó csoportok közül példaként az 1-metil-ciklopentil-, 1-metil-ciklohexiI- és 1-metil-cikloheptil-csoportot említjük meg. Az egy telítetlen kötést tartalmazó cikloalkenil-, illetve cikloalkenilmetílén-csoportok például a következők lehetnek: 1-ciklopenten-1-il-, (l-ciklopenten-l-il)-metilén-, (2-ciklopenten-l-il)-metílén-, l-ciklohexen-1-ίΙ-, 3-ciklohexen-l-il-, (1-ciklohexen-l-ií)-metilén-, (3-ciklohexen-l-il)-metilén- és 4-ciklohepten-1 -il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben R2 előnyösen hidrogénatomot vagy metil-csoporíot jelent, R2 azonban etil-, propil-, izopropil- vagy metoxietil-csoportot is képviselhet.
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő lehet. E szubsztituensek hidrogénatomot, halogénatomot (előnyösen fluoratomot vagy klóratomot), alkil-csoportot (előnyösen metil-csoportot) vagy alkoxi-csoportot (előnyösen metoxi-csoportot) jelentenek. R3 és R4 a felsorolt atomokon, illetve csoportokon kívül brómatomot, jódatomot, etil-csoportot, propil-csoportot, izopropil-csoportot, etoxi-csoportot, propoxi-csoportot vagy izopropoxi-csoporíot is jelenthet. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a benzol-gyűrűhöz egyetlen szubsztituensként fluoratom vagy klóratom kapcsolódik a 4-es helyzetben.
Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
Az egyik módszer szerint — amelyet a továbbiakban a) eljárásváltozatnak nevezünk — az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű 2-hidroxi-í,3-diamino-propán-származékokat — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti — közömbös oldószerben, — 10 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson (III) általános képletű karbonsav-származékokkal reagáltatjuk — ahol Rj jelentése a fenti, míg X halogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy —O— —CO—Y általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbiban Y Rj csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot képvisel.
A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például káliumkarbonát- nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, trietilamin vagy piridin jelenlétében haljuk végre. Amennyiben a tercier aminokat fölöslegben ftj/tulr mázzuk, azok az oldószer szerepét is betölthetik. Közömbös oldószerként például metilénkloridot, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt vagy klórbenzolt használhatunk fel.
Amennyiben reagensként X helyén rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, a reakciót előnyösen zárt edényben hajtjuk végre. Ebben az esetben az oldószer szerepét a reagensként felhasznált észter fölöslege is betöltheti. A reakciót katalitikus hatású fémalkoholát (például alumínium-izopropilát) beadagolásával gyorsíthatjuk.
A fenti eljárással kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben utólagos alkilezéssel önmagában ismert módon a megfelelő N-alkil-származékokká alakíthatjuk. A reakciót például az irodalomból ismert reduktív karbonil-aminálási módszerekkel, például Leuckart—Wallach vagy Eschweiler—Clarké reakcióval (lásd H. Krauch és W. Kunz: Reaktionen dér Organischen Chemie (1976), 126. és 131. oldal] vagy dialkilszulfátos alkilezéssel [lásd Houben—Weyl: Methoden dér organischen Chemie XI/1 (1957), 207. és következő oldalak] hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket M. Chadwick és munkatársai módszerével [J. Med. Chem. 9, 874 (1966)] állíthatjuk elő.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Savként például malonsavat, borostyánkősavat, fumársavat, malinsavat, ciklohexilaminoszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat. kénsavat, sósavat, hidrogénbromidot vagy ortofoszforsavat használhatunk fel.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol Rt jelentése a fenti és Zr-»
CH(OH)—CH2—Hal csoportot (amelyben Haliba* logénatomot jelent), előnyösen etilénklórhidrin-csoportot, vagy —CH—CH2 csoportot képvisel — oldószeres \/
O közegben, 20 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti, azonban 150 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten (V) általános képletű anilin-származékokkal reagáltatjuk — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Ezt az eljárásváltozatot a továbbiakban b) eljárásváltozatnak nevezzük.
A reakció során oldószerként például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, étert, dioxánt, tetrahídrofuránt, benzolt, toluolt, xilolt, szulfolánt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot vagy jégecetet használhatunk fel.
Amennyiben reagensként Z helyén —CH(OH)— —CH2— Hal általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket használunk fel, az oldószer szerepét az (V) általános képletű anitin-vegyület fölöslege is betöltheti. Ekkor a reakciót például 80— 150>C°-on hajthatjuk végre. Egy előnyös módszer szerint a reakciót 15 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
A Z helyén etilénepoxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket például a felhasznált oldószer forráspontján reagáltatjuk az (V) általános képletű anilin-vegyületekkel. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében is végrehajthatjuk; így például a reakciót jégecetben végezhetjük.
A Z helyén —CH(OH)—CH2—Hal általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű reagenseket például 2-fenil-5-klórmetil-oxazolidin és a megfelelő Rt csoportot tartalmazó alifás vagy cikloalifás savklorid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre [lásd például Η. E. Carter és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 75, 2503 (1955), M. Bergmann és munkatársai: Chem. Bér. 54, 1645 (1921)].
A Z helyén epoxietil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű reagenseket például a Houben—Weyl: Methoden dér organischen Chemie 6/3 (1965) 374. és következő oldalain ismertetett módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (IV) általános képletű 1,2-halogénhidrineket erős bázis (így porított nátrium- vagy káliumhidroxid) és egy közömbös oldószer (például éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy toluol) jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten tartjuk. A képződött (IV) általános képletű epoxidokat előzetes elkülönítés nélkül is felhasználhatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállításához.
Amennyiben a fenti eljárás során R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, e vegyületeket utólagos alkilezéssel a megfelelő N-alkil-származékokká alakíthatjuk. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre.
A szabad bázis formájában kapott (1) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagál tatva ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból ismert módon felszabadíthatjuk a bázist.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és sóik értékes gyógyászati' aktivitással rendelkeznek. E vegyületek különösen erős fekélygátló hatást fejtenek ki. Ismert, hogy a fekélybetegségek körfolyamata rendkívül összetett jellegű. A jelenleg alkalmazott hatóanyagok csupán e sokoldalú folyamat egyes részjelenségeinek befolyásolására alkalmasak, így csak korlátozott eredményekhez vezetnek [lásd Blum: Schweiz. Med. Wochenschrift 106, 1457 (1976)].
Demling megállapításai szerint (lásd Demling: Kiin. Gastroenterologie 1, 202 (1973)] a gyomor- és bélfekélyek kialakulásakor megbomlik a nyálkahártyára ható agresszív és védekező tényezők egyensúlya. A fekélybetegségek eredményes kezelése ennek megfelelően csak az egyensúly helyreállításától várható.
A gyógyászatban eddig alkalmazott kezelésmódok az agresszív tényezők (így pepszin, sósav) hatásának viszszaszorítására irányultak.
Az antikolinerg hatóanyagok (például atropin) csekély dózisban is jelentkező mellékhatásaik miatt a fekélybetegségek kezelésére nem alkalmasak. A savmegkötő szerek fekélygyógyító hatást nem fejtenek ki; e vegyületek gyógyászati értéke kizárólag a fájdalomokozó komponensek semlegesítésében áll, amelyek — a legújabb kutatások eredményei szerint — elsősorban a nyombélfekély esetén jelentkeznek (lásd Blum idézett közleményét), A glicirretinsav-származékok rendelkeznek ugyan fekélygyógyító aktivitással, e vegyületek alkalmazását azonban jelentős mértékben gátolják a fellépő mellékhatások (káliumveszteséggel és nátrium- és vízretencióval járó aldoszteron-szerű aktivitás). A pszichofarmakonok semmiféle fekélygyógyító hatással nem rendelkeznek, és központi idegrendszeri hatásaik (nyugtató és a motilitást befolyásoló hatás) miatt az ambuláns kezelésben mellőzendők.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ezzel szemben igen erős közvetlen fekélygyógyító hatással rendelkeznek, anélkül, hogy a gyomorszekréciót befolyásolnák. A vegyületek terápiás spektruma igen kedvező. Ezek a vegyületek igen jól alkalmazhatók a fekélybetegség miatt megzavart nyálkahártya-egyensúlyok helyreállítására.
Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiái vizsgálatokat és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük.
1. Akut toxieitás vizsgálata
A vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk. A hatóanyagokat egyetlen orális dózisban adtuk be éheztetett fehér NMRI egereknek, és az állatokat 7 napig tartottuk megfigyelés alatt. Az LDJ0-értékeket probit-analízissel határoztuk meg [lásd Cavalli—Sforza: Grundbegriffe dér Biometríe 153. és következő oldalak (Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1964)].
2. Indometacinnal kiváltott fekélyre gyakorolt hatás vizsgálata patkányon
A vizsgálatokat U. Jahn és R. W. Adrián módosított módszerével végeztük [Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) 19, 36 (1969)]. Minden egyes kísérletbe legalább 6 hím patkányból (testsúly: 170—220 g) álló állatcsoportot vontunk be. A hatóanyagot szuszpenzió formájában, 0,5 ml szuszpenzió/100 g testsúly dózisban, orális úton adtuk be az állatoknak. A kontroli-csoportba tartozó állatoknak csak szuszpenziós közeget adtunk be. 1 órával a hatóanyag beadása után az állatoknak 20 mg/kg indometacint (fekélykeltő anyag) adtunk be orális úton,
0,5 ml szuszpenzió/100 g testsúly dózisban. 24 órával az indometacin beadása után az állatokat leöltük. 5
Az eredményeket O. Münchow módosított módszerével [Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) 4, 341—344 (1954)] értékeltük. Az értékelés során meghatároztuk a fekélyszám átlagértékét és a standard eltéréseket, majd a kontrollokon észlelt eredményekhez viszonyítva kiszá- 10 mítottuk az új vegyületek és az összehasonlító anyagok százalékos védőhatását.
3, Narkotizált patkányok gyomorszekréciójára 15 gyakorolt hatás vizsgálata (pH-mérés)
A gyomorszekrécióra gyakorolt hatást Μ. N. Ghosh és Η. O. Schild módosított módszerével [Brit. J. Pharmacol. 13,54 (1958)] vizsgáltuk. A kísérleteket uretánnal 20 altatott, 200—230 g testsúlyú hím patkányokon végeztük. A patkányok gyomrát szív- és pylorus-katéteren keresztül 1 ml/perc sebességgel vezetett l/4000n nátriumhidroxid-oldattal pcrfundáltuk. Az állatok gyomrát a pylorus-katéteren keresztül elhagyó perfúziós folyadék 25 pH-ját mérőcellában mértük, és a pH-értékeket folyamatosan regisztráltuk.
A kontroli-érték meghatározása céljából 20 perces előkezelési idő után az állatoknak intraperitoneális úton 10 mg/kg acetilkolint adtunk be. A kontroli-értéket 100- 30 nak tekintettük. Amikor a perfúziós folyadék pH-ja ismét elérte a kiindulási értéket, az állatoknak intraduodenális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, és a mérést folytattuk.
Az eredményeket a Simpson-szabály figyelem be véte- 35 lével felvett felületi integrálok segítségével értékeltük.
A szekréciógátló hatást a hatóanyag beadása előtt és után meghatározott felületi integrálok különbsége jellemzi.
A felsorolt farmakológiai kísérletek eredményeit az 40
1. táblázatban foglaljuk össze. A kísérleteket a következő hatóanyagok felhasználásával végeztük:
1. N|-acetil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 45
2. N |-hexanoil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-3,3-diamino-propán
3. N |-hexadekanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
4. N)-ciklopropil-karbonil-N2-metil-N2-fenil-2-híd- 50 roxi-l,3-diamino-propán
5. N i-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-feníl-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
6. N 1-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-I,3-diamino-propán 55
7. Ni-ciklohexilkarbonil-N2-propil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
8. N 1-fenilacetil-N2-metil-N2-(4-k]ór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
9. N1-cinnamoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi- 60
-1,3 -d iám ino-propán
10. N]-(3,4-dimetoxi-cinnamoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hídroxí-l,3-diamíno-propán
11. Ni-pikolinoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 65
12. N1-furoil-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
13. N,-furoil-N2-metoxictil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
14. N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
15. N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán
16. Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán
17. Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-propíl-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán
18. N]-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-dik]ór-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán
19. N,-furoil-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán
A) atropinszulfát (összehasonlító anyag)
B) sucus liquiritiae (összehasonlító anyag)
Az 1. táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kiváló fekélygyógyító hatást fejtenek ki, anélkül azonban, hogy befolyásolnák a gyomorszekréciót.
1. táblázat
Indometacin-fekély
Gy omorszekréció-gátl á 3
Ható- anyag jele LJJso p. o. mg/kg Dózis p. o. mg/kg %-os gátlás Dózis p. o. mg/kg / o'°S gátlás
1. 2260 150 33 300 0
2. 4320 150 44 300 0
3. >6810 ' 150 40 300 0
4. >1470 147 36 300 0
5. 3200 150 47 300 0
6. >1470 150 40 300 0
7. >1470 150 34 300 0
8. 3860 75 26 300 0
9. >6810 68 32 300 0
10. >6810 75 32 300 0
11. 3300 68 71 300 0
12. >1470 75 29 300 0
13. >1470 75 35 300 0
14. >6700 75 33 300 0
15. >6810 75 32 300 0
16. >6810 75 38 300 0
17. >6810 75 34 300 0
18. >1470 75 33 300 0
19. >1470 75 31 300 0
A) 721 12 26 0,5 i.p.* 100
BJ >10000 150 13 300 0
Megjegyzés az 1. táblázathoz:
* Az atropin már kis dózisban is igen nagy mértékben gátolja a gyomorszekréciót, ebben a dózisban azonban a gyomorfekélyre nem fejt ki megfelelő hatást. Nagyobb atropin-dózisok — az ismert mellékhatások fellépése miatt — nem vizsgálhatók.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, kapszulákká vagy drazsékká alakíthatjuk. Felnőttek orális kezelése esetén a hatóanyagokat általában napi 150—450 mg-os dózisban, 50—150 mg-os egységdózisok formájában adjuk be.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Azokban a példákban, amelyekben a reakciót korábbi példára hivatkozva ismertettük, általában nem tüntettük fel a kitermelési értékeket. Ezekben az esetekben az elért kitermelés lényegében megegyezik a hivatkozott példákban megadottakkal.
1. példa
27,0 g N1-metil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 300 ml kloroformmal készített oldatához 16,5 g trietilamint adunk, majd az oldatba szobahőmérsékleten
15,4 g ecetsavanhidrid 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, és alaposan összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajos maradékot etilacetát és éter elegyéből kristályosítjuk. 19,1 g N,-acetil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 73—74 C°.
Infravörös spektrum sávja (KBr): 1637 cm-1 (—CONH—).
2. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű propionsavanhidridet használunk fel. 75—77 C°-on olvadó N,-propionil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
6. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N,-metil-Ni-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig valeriánsavanhidridet használunk fel. Olajos termék formájában Nj-valeril-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. ÍR spektrum (KBr): 3246, 3030 (NH/OH), 1634 (—CONH—) cm’1.
7. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű hexánsavanhidridet használunk fel. Olajos termék formájában N j-hexanoil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi1,3-diamino-propánt kapunk. ÍR spektrum (KBr): 3247 (NH/OH), 1634 (--CONH—) cm1.
8. példa
50,0 g N1-metil-NJ-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 500 ml kloroformmal készített oldatához 25,7 g trietilamint adunk, majd az oldatba szobahőmérsékleten, keverés közben 24,8 g n-butilkloridot csepegtetünk. 16 óra elteltével a reakciőelegyet vízzel hígítjuk és alaposan összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. A kapott olajos maradékot etilacetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 45 g N,-butiril-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 72— 73 C°.
3. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű vajsavanhidridet használunk fel. 55—56 C°-on olvadó N|-butiríl-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi -1,3 -diamino -propánt kapunk.
4. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N1-metil-N,-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig vajsavanhidridet használunk fel. 59—60 C°-on olvadó Ν,-butiril-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-pi cpánt kapunk.
5. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként Nj-metil-N]-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig izovajsavanhidridet használunk fel. 110—112C°-on olvadó N,-izobutiril-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2--hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
9. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként Nrmetil-Nrfenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig 3,3-dimetil-akrilsavkloridot használunk fel. 75—77 C°-on olvadó Nr -(3,3-dimet)l-akriloil)-N2-metil-N2-feni]-2-hidroxi-],3-diamino-propánt kapunk.
10. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N,-metil-NI-fenil-2-hidroxi-l,3-diamíno-propánt, reagensként pedig pivaloilkloridot használunk fel. 79—80 C°-on olvadó N,-(2,2-dimetil-propionil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
11. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként n-butirilklorid helyett ekvivalens mennyiségű izovalerilkloridot használunk fel. 80—82 C°-on olvadó Νί -izovaleril -N2 -metil -N2 -(4-klór -fenil) -2 -hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
12. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként n-butirilklorid helyett ekvivalens mennyiségű hexánod kforidot használunk fel. 79—80 C°-on olvadó N|-hexanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
Infravörös spektrum sávja (KBr): 1634 cnr1 (—CONH—).
13, példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N,-metil-N1-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig kapronsavkloridot használunk fel, 46—49 C°-on olvadó N,-heptanoil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
Infravörös spektrum sávja (KBr); 1642 cm1 (—CONH—).
14. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N1-metil-N1-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig dietil-acetilkloridot használunk fel. 91—92 C°-on olvadó N,-dietilacetil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
15. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként n-butirilklorid helyett ekvivalens mennyiségű n-heptanoilkloridot használunk fel. 70—71 C°-on olvadó N,-heptanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
18. példa
21,5 g NI-metil-N1-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 15 ml pirídinnel és 250 ml metilénkloriddal készített oldatába keverés közben 17,7 g pelargonsavkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 órán át 40—45 C°-on melegítjük. Az elegy feldolgozása után kapott nyers, olajos maradékot toluol és kloroform elegyében oldva II aktivitási fokú alumíniumoxidon szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 16,9 g N1-nonanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 62—64 C°.
19. példa
A 18. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként palmitinsavkloridot használunk fel. 78 C°-on olvadó Nj-hexadekanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
20. példa
A 12. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként sztearinsavkloridot használunk fel. 52— 53 C°-on olvadó N1-oktadekanoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
21. példa g Nj-metíl-Nj-fenil-l-hidroxi-l.S-diamino-propán és 150 ml etilacetát elegyet autoklávban 8 órán át 130 C°-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott nyers, olajos maradékot II aktivitási fokú alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metilénkloridot használunk. A tisztított terméket etilacetát és éter elegyéből kristályosítjuk. 6,8 g N,-acetil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 73—74 C°.
16. példa
21,5 g N,-metil-Nl-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 250 ml benzollal készített oldatához 15 ml piridint, majd 16,3 g kapriloilkloridot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át állni hagyjuk, majd az 1. példában közöltek szerint feldolgozzuk. 20,4 g Nrkapriloil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 55—56 C° (hexános átkristályosítás után).
17. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N,-metil-N1-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig 2-etil-hexanoilkloridot használunk fel. 73—75 C°-on olvadó Nj-(2-etil-hexanoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
22. példa
A 21. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: az Nj-metil-Nj-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 150 ml etilacetáttal elegyítjük, és az elegyhez 2 g alumínium-izopropilátot adunk. A rendszert 8 órán át autoklávban 130 C°-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása során az oldószert vákuumban lepároljuk, a nyers olajos maradékot 150 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz keverés közben, 60 C°-on 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. 1,5 óra elteltével az etanolt vákuumban ledesztílláljuk, A maradékból etilacetát és éter elegyével végzett kristályosítással 7,1 g Nj-acetil-Ni-mctil-N.j-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt különítünk el; op.: 73— 74 C°.
23. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként Nl-metil-Nrfenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig heptén-6-savklo6 ridot használunk fel. Olajos termékként N)-(6-heptenoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. IR spektrum (KBr): 3279 (NH/OH), 1642 (—CONH—) cm1.
24. példa
11,2 g szorbinsav 150 ml kloroformmal készített oldatához 0—5 C3-on 11,6 g trietilamint és 11,9 g klórhangyasav-etilésztert adunk. 30 perc elteltével az elegyet — 10 C’-ra hűtjük, és 18 g N1-metil-N,-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 200 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, Aceton és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 15 g N|-(2,4-hexadienoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 187— 189 C°.
25. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként N1-metil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig szorbinsavkloridot használunk fel, 187—189 C°-on olvadó N,-(2,4-hexadienoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
26. példa
A 24. példában közöltek szerint járunk el, azonban szorbinsav helyett transz-3-hexénsavat használunk fel. Olajos termékként N1-(3-hexenoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. IR spektrum (KBr): 3250 (NH/OH), 1632 (—CONH—) cm1.
27. példa g N1-metil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán és 11,6 g trietilamin 150 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 11 g ciklopropánkarbonsavkloridot adunk. Az elegyet 10 órán át állni hagyjuk, majd az 1. példában közölt módon feldolgozzuk. 23 g Ni-ciklopropilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 86—88 C° (aceton és petroléter elegyéből átkristályosítva).
Infravörös spektrum sávja (KBr): 1645 cm-1 (—CONH—).
28. példa
A 27. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként ciklobutilkarbonsavkloridot használunk fel. 82—83 C°-on olvadó termékként Nrciklobutilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
29. példa
A 27. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként ciklopentilkarbonsavkloridot használunk fel. 88—90 C°-on olvadó Nj-ciklopentilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
30. példa
A 27. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként Nrmetil-N,-(4-fluor-feniI)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig ciklopentilkarbonilkloridot használunk fel. 90—92 C°-on olvadó N1-ciklopentilkarbonil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
31. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként Nl-metil-N1-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, reagensként pedig ciklopentilkarbonsavkloridot használunk fel. 94—96 C°-on olvadó Nl-ciklopentilkarbonil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
32. példa g 3-anilino-2-hidroxi-l-amino-propán 350 ml kloroformmal készített oldatához 16,6 g trietilamint, majd 22,1 g ciklohexilkarbonsavkloridot adunk. A reakciót a 27, példában közöltek szerint hajtjuk végre. 27 g Nr -ciklohexilkarbonil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 149—150 C° (etanolos kristályosítás után).
33. példa g N<-metil-Nt-feniI-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 27. példában ismertetett körülmények között 15,5 g ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. A terméket benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 25,8 g N,-ciklohexilkarbonil-N2-metiI-N2-feniI-2-hídroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
Infravörös spektrum sávja (KBr): 1642 cm-1 (—CONH—).
34. példa
A 33. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 19 g N1-metil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 150 ml piridinnel készített oldatába jéghűtés közben 15,5 g ciklohexilkarbonsavkloridot csepegtetünk, és az elegyet 12 órán át állni hagyjuk. 25 g N|-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamíno-propánt kapunk; op.: 83—
C°.
35. példa
A 33. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 9 g Nj-metil-Nj-fenil-2-hirdoxi-l,3-diamino-propán 200 ml benzollal készített oldatához 10 ml ciklohexilkarbonilkloridot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 1 órán át körülbelü 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 11 g N,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
36. példa
A 33. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 12,8 g ciklohexilkarbonsav 300 ml kloroformmal készített oldatához 11,1 g trietilamint adunk, majd az elegyet 0—5 C°-ra hűtjük, és 11,9 g klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. Az elegyet 30 perc elteltével —10 C°-ra hűtjük, és 18 g N,-metil-Nj-fenil-2-hidroxi-l^-diamino-propán 200 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0—5 C°-on állni hagyjuk, majd feldolgozzuk. 20,4 g Nj-ciklohexilkarbonil-N2-metíl-N2-fenil-2-hidroxí-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
37. példa
7,8 g, a 32. példa szerint előállított Nj-ciklohexilkarbonil-N2-fenil-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán, 54 ml hangyasav és 27 ml 36%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot az 1. példában közöltek szerint dolgozzuk fel. 6,2 g N,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
38. példa
2,3 g, a 32. példa szerint előállított N]-ciklohexilkarbonil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 30 ml dioxán, 2,5 g nátrium-hidrogénkarbonát, 5 ml víz és 2,7 ml dimetilszulfát elegyét 30 percig 60 C°-on keverjük. Az elegyhez 5 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet további 10 percig 60 C°-on tartjuk. Végül az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot az
1. példában közöltek szerint kloroformmal elkülönítjük. A termék kristályosítása után 1,6 g Npciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt kapunk ; op.: 83—85 C°.
39. példa
N,-(2-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 100—103 C°-on olvadó Nj-ciklohexilkarbonil -N2 -(2 -metil -fenil) -2-hidroxi -1,3 -diamino -propánt kapunk.
40. példa
Nj-{3-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32, példában ismertetett módon ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 142—145 C°-on olvadó Ν,-ciklohexilkarbonil -N2 -(3 -metil -fenil)-2-hidroxi -1,3 -diamino -propánt kapunk.
41. példa
N1-(2-kfór-feniI)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32. példában közöltek szerint ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 87—89 C°-on olvadó N(-ciklohexilkarbonil-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
42. példa
N r(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt a 32. példában közöltek szerint ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 148—150 C°-on olvadó Nrciklohexilkarbonil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
43. példa
N j-(3-k lór-2-metil-fenil)-2-hi droxi -1,3-diamino-propánt a 32. példában közöltek szerint ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 124—126 C°-on olvadó N,-ciklohexilkarbonil-N2-(3-klór-2-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
44. példa
Nj -(2.6-dimetil-fenil)-2-hidroxi-1,3 -diamino -propánt a 32. példában közöltek szerint ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 100—101 C°-on olvadó N,-ciklohexilkarbomTN2-(2,6-dimetil-fenil)-2-hidroxi-l,3-dianiino-propánt kapunk.
45. példa
A 32. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként ciklohexilkarbonsavkloridot alkalmazunk, és kiindulási anyagként a következő vegyületeket használjuk fel:
ű) N1-metil-N1-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
b) Ni-metil-Nr(3-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
e) N1-metil-N1-(4-klór-fcnil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
d) N1-metil-N1-(4-fluor-fcnil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
e) N1-metil-NJ-(4-mctoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
f) N1-metil-N1-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
g) Nj-metil-N1-(4,3-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
h) Nrmetil-N,-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán,
i) N]-etil-Npfenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, kJ NI-propil-N,-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, l) N,-izopropil-Nj-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, illetve ni) N,-metoxietil-Nj-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán.
A következő termékeket kapjuk:
a) Nj-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 110—113 C°;
b) N,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 121—123 C°;
c) N]-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 112—117 C°;
d) N1-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2’(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 105—106 C°;
e) N,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 95—98 C°;
f) Nj -ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 136—138 C°;
g) N1-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 104—105 C°;
h) N]-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 107—108 C°;
i) Nj-ciklohexilkarbonil-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 87—89 C°;
k) Nj-ciklohexilkarbonil-N2-propil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 84—85 C°;
l) Nj-ciklohexilkarbonil-N2-izopropil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 80—82 C°; illetve
m) N1-ciklohexilkarbonil-N2-metoxietil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 118—120 C°.
50. példa
N,-metil-N|-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánta 32. példában ismertetett módon (3-ciklohexen-l-iI)-karbonilkloriddal reagáltatunk. 87-—88 C°-on olvadó N,-(3-ciklohexen -1 -il -karbon il)-N2 -metil -N2-fen il -2-hidroxi- 1,3-diamino-propánt kapunk.
51. példa
N j-metil-N j-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon cikloheptilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 89—91 C°-on olvadó Ν,-cikloheptilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
52. példa
N j-metil-N j-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon 1-adamantil-karbonilkloriddal reagáltatunk. 120—122 C°-on olvadó N,-(l-adamantilkarbonil)-N2-metil-N2-fer:iI-2-hidroxi-l,3-diair.ino-propánt kapunk.
46. példa
A 38. példában közölteknek megfelelően 3,8 g Nr -ciklohexilkarbonil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 30 ml dioxán, 4,1 g nátrium-hidrogénkarbonát és 6,9 ml víz elegyéhez 6,0 ml dietilszulfátot adunk, és az elegyet 30 percig 60 C°-on tartjuk. A 38. példában közöltek szerint elkülönített nyers, olajos terméket preparatív rétegkromatográfiás úton (adszorbens: PF—254 Merck típusú szilikagél-lemez, eiuálószer: 70:70:30 arányú kloroform : etilacetát: etanol elegy) tisztítjuk. A tisztított terméket ciklohexánból kristályosítjuk. 2,1 g N 1-ciklohexilkarbonil-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 87—89 C°.
47. példa
N j-metil-N j-fenil-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon 1-metil-ciklohexilkarbonsavkloriddal reagáltatunk. 83—85 C°-on olvadó Nj-(1-metil -ciklo hexilkarbonil) -N2 -met il -N2-fenil -2 -hidroxi -1,3-diamino-propánt kapunk.
48. példa
N1-metil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon ciklohexilacetilkloriddal reagáltatunk. 100—101 C°-on olvadó Ν,-ciklohexilacetil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
49. példa
N j-metil-N,-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon ciklohexilacetilkloriddal reagáltatunk. 118—121 C°-on olvadó Nj-ciklohexilacetil-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk.
53. példa
N j-metil-N j-fenil-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon l-adamantil-acetilkloriddal reagáltatunk. 143—144 C°-on olvadó N,-(l-adamantil-acetil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
54. példa
N, -metil-N ,-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt a 32. példában ismertetett módon 1-adamantil-acetilkloriddal reagáltatunk, majd az elkülönített terméket hidrokloridjává alakítjuk. 166—170C°-on olvadó Nj-(l-adamantil-acetil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-hidrokloridot kapunk.
55. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként fenacetilkloridot, kiindulási anyagként pedig
a) N,-metil-Nj-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt,
b) N,-metil-N,-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt, illetve
c) N,-metil-Nj-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diaminopropánt használunk fel.
A következő termékeket kapjuk:
a) Nj-fenilacetil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 82—84 C°;
b) N,-fenilacetil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 84—86 C°; illetve
c) N, -fenilacetil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 88—90 C°.
56. példa
Az 55. ai példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 3,6 g N,-metil-N]-fenil'2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 3,2 g fenilacetilklorid és 80 ml benzol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 1 órán át körülbelül 60 C°-on alaposan keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. 3,7 g Npfenilacetil-Nj-metil-N^fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 82— 84 C°.
57. példa
Az 55. c) példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 7,5 g fenilecetsav-metilészter, 10,7 g Nj-metil-N ,-(4-klór-fenil)-2-hidroxi' -1,3-diamino-propán és 100 ml toluol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, és alaposan összekeverjük. A kivált reagálatlan kiindulási anyagot kiszűrjük. A szőriét szerves fázisát a 8. példában közöltek szerint feldolgozzuk, és a maradékot aceton és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 4,0 g N1-fenilacetil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)*2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk; op.: 88—90 C°.
58. példa
N|-metiI-N|-(4-kIór-feniI)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 8. példában ismertetett módon 3,4-dimetoxi-fenilacctifkloriddal reagáltatunk, majd a terméket p-toluolszulfonátjává alakítjuk. 170—172 C°-on olvadó 14,-(3,4-dimetoxi-fenilacetil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi'l,3-diamino-propán-p-toluolszulfonátot kapunk.
59, példa
Az 55. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként cinnamoilkloridot használunk fel. A következő termékeket kapjuk:
a) Nrcinnanioil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 121—123 C°;
b) Nj-cinnamoil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi- 1,3-diamino-propán, op.: 116—118 C°; illetve
c) N,-cinnamoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 114—115 C°.
60. példa
N,-metil-N1-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 8. példában ismertetett módon 3,4-dimetoxi-cinnamoilkloriddal reagáltatunk. 119—123 C°-on olvadó N|-(3,4-dimetoxi-cinnamoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
61. példa
23,0 g N1-metil-N1-(4-kIór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán és 12,1 ml trietilamin 200 ml kloroformmal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben
15,3 g nikotinoilklorid 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 óra elteltével vízzel elegyítjük, és alaposan összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajos maradékot benzolból kristályosítjuk. 26,5 g Nrnikotinoil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk; op.: 112—114 C°.
62. példa
N,-metil-N f -(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt az 55. példában közöltek szerint izonikotinoilkloriddal reagáltatunk. majd az elkülönített terméket hidrokloridjává alakítjuk. 180—182 C°-on olvadó Nrizonikotinoil~N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-hidrokloridot kapunk.
63. példa
13,5 g pikolinsav 250 ml kloroform és 15 ml trietilamin elegyével készített oldatához 0—5 C°-on 12 ml klórhangyasavetilésztert adunk. Az elegyet 30 perc elteltével — 10 C°-ra hűtjük, és 21,5 g N1-metil-N1-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 200 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet újból 0—5 C°-ra hagyjuk melegedni. 2 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, és a kloroformos oldatot feldolgozzuk. A kapott nyers, olajos terméket benzolból kristályosítjuk. 22 g N,-pikolinoil -N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 106—107 C°.
64. példa
A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban reagensként furoilkloridot, kiindulási anyagként pedig
a) N,-metil-Nj-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt,
b) N,-metil-Nj-(3-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt,
c) N,-metil-N1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt,
d) Nj-metil-N1-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt, illetve
e) Nj-Cl-metoxi-etilj-Nr(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt használunk fel.
A következő termékeket kapjuk:
a) Nj-furoil-N2-metil-N2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, olajos termék; IR spektrum (KBr): 3333,3070, 3030 (NH/OH), 1645 (-CONH-)cnT1;
b) Ni-furoil-N2-metil-N2-(3-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, op.: 86—88 C°;
c) N 1-furoil-N2-metil-N2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi- 1,3-diamino-propán, op.: 81—83 C°;
d) N,-furoil-N2-metíl-N2-(3,4-diklór-fenil)'2-hidroxi- 1,3-diamino-propán, op.: 73—77 C°; illetve
e) N1-furoil-N2-(2-metoxi-etil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, op.: 106—108C°.
65. példa
36,0 g Nj-metil-Nj-fenil^-hidroxi-lJ-dianúno-prc)pán és 22 g trietilamin 400 ml kloroformmal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 40,0 g 3,4-dimetoxi-benzoilklorid 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 óra elteltével vízzel elegyítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajos maradékot aceton és petroléterelegyéből kristályosítjuk.
56,5 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 141—143C°.
66. példa
A 65. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 5 g dimetoxibenzoilklorid, 100 ml dioxán, 4,5 g Nj-metil-Nj-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán és 4 g káliumhidroxid elegyet 12 órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 50 ml metanolt és 15 ml 10’4-os nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át 60 C°-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, és a terméket a 65. példában közöltek szerint elkülönítjük. Aceton és éter elegyéből végzett kristályosítás után 5,8 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk; op.: 141—142 C°.
67. példa
A 65. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 10,2 g veratrumsavat 300 ml kloroform és 6,2 g trietilamin elegyében oldunk, és az oldathoz 0—5 C°-on 6,7 g klórhangyasav-etilésztert adunk. 30 perc elteltével az oldatot —10 C°-ra hűtjük, és 10,1 g N1-metil-N,-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 150 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ismét 0—5 C°-ra hagyjuk melegedni. 2 óra elteltével az elegyet a 65. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a kapott nyers, olajos terméket kristályosítjuk. 12,9 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 141—143 Cc.
68. példa
A 65—67. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő N,-feníl-2-hídroxi-l,3-diamino-propánok és dimetoxi-, 3,4-metiléndioxi- vagy 3,4-etiléndioxi-benzoesav-származékok reakciójával a 2. táblázatban felsorolt l-acil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékokat.
2. táblázat
Vegyület Op. C°
Nj-(2,3-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4- -klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 96—97
N|-(2,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4- -klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 132—134
Vegyület | Op. C’
Nl-(3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 128—130 Nj-(2,6-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 140—142
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán IR spektrum (KBr): olajos
3255 (NH/OH), 1636 (—CONH—) cm-' termék N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán , 114—116
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán j 168—170
Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, ÍR spektrum ι olajos (KBr): 3279 (NH/OH), 1608 (—CONH—) , cm '1 : anyag
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán ί 166—168
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 125—127
N 1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2-metil-fenil)- ; -2-hidroxi-l,3-diamino-propán 122—125
N |-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(3-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 96—100
Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(3-klór-2-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán- j -hidroklorid 158—163
N,-(3.4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2,6-dimetil- < -fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 99—101
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(3- j -klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 155—159
Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4- i -bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 103—105
N, -(3,4-d i metox i-benzoi l)-N2-met i 1 - N2-(4- !
-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 132—134
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 104—108
N|-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino- |
-propán j 107—108
N 1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4- í -diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán , 138—142 N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-fenil- i -2-hidroxi-l,3-diamino-propán j 143—145
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-propiI-N2-(4- | -klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 126—128
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-izopropil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 103—104
N,-(3,4-metiléndioxibenzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 158—160
N, -(3,4-metiléndioxi-benzoi l)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamtno-propán 140—143 N,-(3,4-etiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán j 186—187
69. példa
39,6 g N1-metil-N1-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 35,0 ml kloroformban, 23,0 g trietilamin jelenlétében a 65. példában közöltek szerint 14 órán át 33,0 g 2-fluor-benzoilkloriddal reagáltatunk. A reakció11 elegyet feldolgozzuk, és a terméket toluolból kristályosítjuk. 44,1 g N,-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt kapunk; op.: 95— 96 C°.
70. példa
3,6 g N,-etil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 4,0 g 2-fluor-benzoilklorid és 100 ml benzol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 20 ml 10%-os vizes nátriumhídroxid-oldatot adunk, és
1,5 órán át körülbelül 60 C°-on alaposan keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist a 65. példában közöltek szerint feldolgozzuk. A terméket tisztítás céljából I aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/toluol elegyet használunk. A terméket izopropanol és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 3,8 g Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 84—85 C°.
Vegyület Op. Cc
i N,-(2-trifluormetil-benzoil)-N2-metil-N2- i
-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 96—98
N,-(2-trifluormetil-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 88—89
72. példa
25,9 g N1-metil-N1-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 65. példában ismertetett módon 200 ml 15 kloroformban, 11,1 g trietilamin jelenlétében 14 órán át szobahőmérsékleten 13,1 g furán-2-karbonsavkloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 21 g
Ni-furoiI-N2-metiI-N2-(4-bróm-feniI)-2-hídrcxi-l,3-dÍE20 mino-propánt kapunk; op.: 106—107 C°.
71. példa
A 69. és 70. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő N,-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánok és 2-fluor-, 4-fluor- vagy 2-trifluoimetil-benzoesav-származékok reakciójával a 3. táblázatban felsorolt l-acil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékokat.
3. táblázat
Vegyület Op. C° í
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-fenil-2-hidroxi-l,3- i !
-diamino-propán, IR spektrum (KBr): 3236 (NH/OH), 1634 (—CONH—) cm’1 olaj
NI-(2-fluor-benzoil)-N2-(2-klór-fenil)-2- -hidroxi-l,3-diamino-propán 79—81
Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 156—157
N, -(2-fluor-benzoil)-N 2-(4-bróm-feni 1 )-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 151—152
Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-(2-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 90—94
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-(3-metil-fenil)-2- -hidroxi-l,3-diamino-propán 74—76
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(4-izopro- pil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 81—83
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-dime- toxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 96—97
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-metii-N2-(3,4-dikIór-fenii)-2-h idroxi-1,3-diamino-propán 100
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-propil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 63—64
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-izopropil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-d iamino-propán 101—102
N,-(4-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 142—143
N,-(4-fluor-benzoil)-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 94—96
NI-(4-fluor-benzoii)-N2-propil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 1 96—97
73. példa
11,2 g furán-2-karbonsavat 300 ml kloroform és 11,1 g trietilamin elegyében oldunk, és az oldathoz a 67. példában ismertetett módon 0—5 C°-on 11,9 g klórhangyasav-etilésztert adunk. 30 perc elteltével az elegyet —10 C°-ra hűtjük, és 25,9 g Nj-metiJ-N2-(4-bróm-feniJ)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 200 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ismét 0—5 C°-ra hagyjuk melegedni. 2 óra elteltével az oldatot a 65. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a nyers terméket izopropanolból kristályosítjuk. 23, 2 g N1-furoil-N2-metil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 105—107 C°.
74. példa
A 72. és 73. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánok vagy Nj -alkil -N j -fenil-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánok és furánkarbonsav-származékok reakciójával a 4. táblázatban felsorolt l-furoil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékokat.
4. táblázat
Vegyület Op.C°
N 1-furoil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán 132—134
N,-furoíl-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3- -diamino-propán 125—127
N,-furoil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, ÍR spektrum (KBr): 3333, 3070, 3030 (NH/OH), 1650 (—CONH—) cm'1 olaj
N1-furoil-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 87—88
N]-furoil-N2-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3- -diamino-propán 113—116
Vegyület Op. c3 i
N|-furoil-N2-metiI-N2-(4-izopropil-fenil)- i j
-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán : 112—113
N1-furoíl-N2-metil-N2-feni]-2-hidroxi-l .3-
-diamino-propán 81—82
N,-furoil-N2-propil-N2-(4-klór-fenil)-2-
-hidroxi-1,3-diamino-propán ' 104—105
N1-furoil-N2-izopropil-N2-fenil-2-hidroxi-
-1,3-diamino-propán , 89—90
75. példa
39,5 g 2-fenil-5-klórmetil-oxazolidin 150 ml kloroformmal és 16 ml piridinnel készített oldatába —40 C°-on, keverés közben 15,7 g acetilkloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 14 óra elteltével az elegyhez 100 ml tömény sósavoldatot adunk, és alaposan elkeverjük. A vizes fázist elválasztjuk, vízzel térfogatának kétszeresére hígítjuk, és nátriumkloriddal telítjük. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Olajos maradékként 19.7 g N-acetil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propánt kapunk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatunk a következő műveletben.
g N-acetil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propánt 6,1 g porított káliumhidroxid és 200 ml dioxán elegyéhez adunk. A reakcióelegyhez 14 g 4-klór-anilint adunk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kevés etanolban felvesszük, és az elegyhez étert adunk. Kristályos termékként 8 g N|-aceti1-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 123—124 C°.
76. példa
A 75. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 4,7 g N-acetil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propán és 4,0 g 4-klór-anilin 50 ml izopropanollal készített oldatához 10 ml 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet toluollal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott olajos maradékot a reagálatlan 4-klór-anilin eltávolítása érdekében éterrel eldörzsöljük. A terméket a 65. példában ismertetett módon különítjük el. 3,0 g N|-acetil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 123—124 C° fetanol és éter elegyéből kristályosítva).
77. példa
6,8 g, a 75. példa szerint előállított N1-acetil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 54 ml hangyasav és 27 ml 36%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajos maradékot etilacetát és éter elegyéből kristályosítjuk. 4,8 g Nl-acetil-N2-metil-N2-(4-klór-fcnil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 85— 86 C°.
78. példa
3,0 g, a 75. példa szerint előállított N,-acetil-N2-(4-kIór-fenil)-2-hídroxi-l,3-diamino-propán, 45 ml dioxán, 3,7 g nátrium-hidrogénkarbonát, 7,5 ml víz és 4,1 ml dimetilszulfát elegyét 30 percig 60 C°-on keverjük. Az elegyhez 10 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, és további 10 percig 60 C°-on tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és a kapott oldatot a 75. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 2,0 g Nracetil-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 85—86 C°.
79. példa
19,8 g 2-fenil-5-klórmetil-oxazolidint a 75. példában közöltek szerint 8 ml piridin és 100 ml kloroform elegyében 14,7 g ciklohexilkarbonilkloriddal reagáltatunk. A terméket éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 14,0 g N-cikIohexilkarbonil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propánt kapunk; op.: 90—91 C°.
4,4 g, a fentiek szerint kapott amidot a 75. példában közöltek szerint 1,3 g káliumhidroxid jelenlétében, 50 ml dioxánban 2,2 g anilinnel reagáltatunk. A terméket etanolból kristályosítjuk. 3,0 g N,-ciklohexilkarbonil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 149— 150 C°.
80. példa g N-metil-anilin és 2,0 g N-ciklohexilkarbonil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propán elegyét 2 órán át 130 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, kloroformmal hígítjuk, és híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist a 75. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a kapott nyers, olajos terméket tisztítás céljából II aktivitási fokú alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol/metilénklorid elegyet használunk. A terméket etilacetátból kristályosítjuk. 1,4 g Ν,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
81. példa
A 80. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 2,2 g N-ciklohexilkarbonil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propánt a 75. példában ismertetett módon, 0,7 g káliumhidroxid és 50 ml dioxán jelenlétében 1,3 g N-metil-anilinnel reagáltatunk. A terméket benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk.
2,3 g N,-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
82. példa
N -ciklohexilkarbonil-2-hidroxi -3 -klór-1 -amino -pro pánt a 75. példában közöltek szerint 3-klór-2-metil-anilinnel reagáltatunk. 122—123 Cű-on olvadó N,-ciklohexilkarbonil-N2-(3-klór-2-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
eljárással 7,0 g N-furoil-2,3-epoxi-l-amino-propánt állítunk elő. A kapott nyers, olajos terméket tisztítás nélkül
4,6 g 3-fluor-anilinnel és 2,7 g ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozása után olajos termékként
4,6 g N,-furoil-N2-(3-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. IR spektrum (KBr): 3279 (NH/OH), 1653 (—CONH—) cm-1.
83. példa
6,0 g N-ciklohexilkarbonil-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propán, 80 ml éter és 1,8 g porított káliumhidroxid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz nátriumszulfátot adunk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékból hűtés hatására
4.5 g N-ciklohexilkarbonil-2,3-epoxi-l-amino-propán válik ki 78—80 C°-on olvadó kristályok formájában.
2.5 g így kapott epoxid-vegyület, 1,5 g N-metil-anilin és 0,8 g jégecet elegyét 5 órán át 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd a 77. példában közöltek szerint feldolgozzuk. A terméket etilacetátból kristályosítjuk. 2,6 g N1-ciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino~propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
84. példa
A 83. példában ismertetett reakciót a következő körülmények között hajtjuk végre: 1,8 g N-ciklohexilkarbonil-2,3-epoxi-l-amino-propán, 1,1 g N-metil-anilin és 50 ml izopropanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a terméket etilacetátból kristályosítjuk. 1,6 g Nrciklohexilkarbonil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 83—85 C°.
85. példa
2-fenil-5-klórmetil-oxazolidin és 3,4-dimetoxi-fenilacetilklorid reakciójával, a 75. példában ismertetett eljárással N-(3,4-dimetoxi-fenilacetiI)-3-klór-2-hidroxi-l -amino-propánt (op.: 128—130 C) állítunk elő. Ezt a vegyületet a 73. példában ismertetett módon N-(3,4-dimetoxi-fenilacetil)-2,3-epoxi-l-amino-propánná alakítjuk; op.: 71—74 C° (benzol és tetrahidrof urán elegyéből kristályosítva).
5,2 g, a fentiek szerint előállított epoxid-vegyület,
1,2 g jégecet és 2,9 g N-metíl-4-klór-anílin elegyét 5 órán át 60 C°-on tartjuk. Az elegyet a 84. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a kapott olajos maradékot p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. A képződött sót petroléterrel eldörzsöljük, majd acetonból kristályosítjuk. 6,0 g N,-(3,4-dimetoxi-fenilacetil)-N2-metiI-N2-(4-klór-fenil)-2- hidroxi-l,3-diamino-propán-p-toluolszulfonátot kapunk; op.: 170—172 C°.
86. példa
9,1 g N-furoiI-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propán (op.: 73—74 C°) és 2,6 g káliumhidroxid 130 ml tetrahidrofuránban végrehajtott reakciójával, a 75. példa szerinti
87. példa
4,5 g N,-furoil-N2-(3-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 31 ml hangyasav és 15,5 ml 36%-os vizes formalin-oldat elegyét a 77. példában közöltek szerint 3 órán át vízfürdőn melegítjük, majd az elegyet a 67. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A terméket izopropanol és éter elegyéből kristályosítjuk. 2,2 g Nrfuroil-N2-metil-N2-(3-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.; 86—88 C°.
88. példa
15,0 g 2~fenil-5-klórmetil-oxazolidin és 6 ml piridin 200 ml kloroformmal készített, —40 C°-os oldatába keverés közben 15,2 g 3,4-dimetoxi-benzoilklorid 40 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 14 óra elteltével az elegyhez 20 ml tömény sósavoldatot adunk, a rendszert 10 percig alaposan keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist vízzel térfogatának kétszeresére hígítjuk, nátriumkloriddal telítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Olajos maradékként 15,0 g N-(3,4-dimetoxi-benzoil)-3-klór-2-hidroxi-l-amino-propánt kapunk, amit tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő műveletben. A termék etanol és toluol elegyéből végzett kristályosítás után 104—106 C°-on olvad.
1,8 g finoman elporított káliumhidroxid és 160 ml dioxán elegyéhez 8,2 g N-(3,4-dimetoxi-benzoil)-3-klór-2-hidroxi-l-amino-propánt és 4,0g 4-klór-anilint adunk. Az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot acetonból kristályosítjuk. 5,1 g Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 168—170 C°.
89. példa
3,5gN-(3,4-dimetoxi-benzoil)-2-hidroxi-3-klór-l-amino-propán, 250 ml benzol és 0,8 g finoman elporított káliumhidroxid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. 2,5 g N-(3,4-dímetoxi-benzoil)-2,3-epoxi-l'aniino-propánt kapunk; op.: 108—111 C°.
2,4 g N-(3,4-dimetoxi-benzoil)-2,3-epoxi-l-amino-propán, 1,9 g 4-bróm-N-metil-anilin és 0,7 g ecetsav elegyét 6 órán át 60 C°-on tartjuk. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott 2,6 g olajos maradékot aceton és petroléter elegyéből kristályosítjuk.
103—105 C°-on olvadó Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk.
90. példa
4,2 g N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-3,4-dimetoxi-benzamid, 75 ml dioxán, 3,0 g 4-bróm-anilin és 10 g porított káliumhidroxid elegyét 6 órán át 30—40 C°-on keverjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a kapott nyers, olajos maradékot tisztítás céljából II aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform/etilacetát elegyet használunk. A terméket aceton és petroléter elegyéből kristályosítjuk.
2,7 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 166—168 C°.
91. példa
4,1 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 19 ml hangyasav és 10 ml 36%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk, A kloroformos extraktumból 3,3 g Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-1,3-diatnino-propánt különítünk el; op.: 103—105 C° (etilacetátból kristályosítva).
92. példa
3,4 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 60 ml dioxánnal készített oldatához 2,5 g nátrium-hidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatát, majd 2,7 ml dimetilszulfátot adunk. Az elegyet fél órán át 60—70 C°-on tartjuk, majd 10 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal elkeverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a terméket kloroformmal elkülönítjük. 2,0 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 103—105 C°.
93. példa
5,6 g N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-3,4-dimetoxi-benzamidot a 88. példában közöltek szerint 1,2 g káliumhidroxid és 350 ml benzol elegyében 2 g anilinnel reagáltatunk. 3,1 g nyers, olajos N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. Ezt a terméket a 92. példában közöltek szerint 30 ml dioxánban,
2,7 g nátrium-hidrogénkarbonát és 5,6 ml víz jelenlétében 4,1 ml dietilszulfáttal reagáltatjuk. 1,3 g Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 143—145 C° (etilacetátból kristályosítva).
94. példa
2,4 g N-(2,3-epoxi-propil)-3,4-dimetoxi-benzamid,
1,2 g N-metil-anilin és 30 ml toluol elegyét 5 órán át visszafotyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz kloroform/ toluol elegyet adunk, és a kapott elegyet II aktivitási fokú alumíniumoxidon szűrjük. A szűrletből 2,2 g N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metiI-N2-feni!-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt különítünk el; op.: 141—143 C° (aceton és petroléter elegyéből kristályosítva).
95. példa
14,5 g N-(3,4-metiléndioxi-benzoil)-2-hidroxi-3-klór-1-amino-propánt (op,: 128—130 C°) a 89. példában közöltek szerint 600 ml benzolban 3,5 g káliumhidroxiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott koncentrátumból 10,5 g N-(3,4-metiléndioxi-benzoil)-2,3-epoxi-l-amino-propánt különítünk el; op.: 117—119 C°.
2,2 g, a fentiek szerint előállított epoxid, 1,5 g 4-klór-N-metil-anilin és 1 ml jégecet elegyét 6 órán át 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet a 89. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 2,0 g Nr(3,4-metiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi -1,3 -diamino-propánt kapunk; op.: 140—143 C° (metilénklorid és éter elegyéből kristályosítva).
96. példa
N-(2,3-epoxi-propil)-3,4-metiléndioxi-benzamidot a 89. példában közöltek szerint 4-klór-anilinnel reagáltatunk. 158—160 C°-on olvadó Nr(3,4-metiléndioxi-benzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt kapunk.
97. példa
9,8 g N1-(3,4-metiléndioxi-benzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt a 91. példában ismertetett módon 54 ml hangyasavval és 27 ml 36%-os vizes formalin-oldattal kezelünk. Az elkülönített terméket metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. 1 g Nr -(3,4-metiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 140—143 C°.
98. példa
A 88—97. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő Ν,-dimetoxibenzoil-, (3,4-metiléndioxi-benzoil)- vagy (3,4-etiléndioxi-benzoil)-3-klór-2-hidroxi-l-amino-propánokból az 5. táblázatban felsorolt 1-acil-2-hidroxi-N2-feniI-l,3-diamino-propánokat, illetve 1-acil-2-hidroxi-N2-alkil-N2-fenil-l,3-diamino-propánokat. Adott esetben az N2-alkil-csoportot utólag vihetjük be a molekulába.
5. táblázat
Vegyület j Op. C’
N.-(2,3-dimetoxi-benzoil)-N2-metiI-N2-(4-
-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 96—97
Nt-(2,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metiI-N2-(4-klór-fenil)-2-hídroxi-1,3-diamino-propán 132—134
Vegyület Op. C“
N j-(3,5-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 128—130
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4- -fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 132—134
Ni-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 104—108
Nr(3,4-dimetoxi-benzoiI)-N2-metil-N2-(4- -izopropil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino- -propán 107—108
Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4- -diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 138—142
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-propilN2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 126—128
N1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-izopropil-N2- -feniI-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 103—104
Nj-(3,4-etiléndioxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 186—187
N,-(2,6-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(4-, -klór-fenÍl)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 140—142
N,-(3,4-dimetoxi-benzoii)-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán 114—116
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, ÍR spektrum (KBr): 3279 (NH/OH), 1608 (—CONH—) cm-’ olaj
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 125—127
N,-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2-metil-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán 122—125
Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(3-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 96—100
Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(3-klór-2-metil- -fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-hidro- klorid 158—163
Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2,6-dimetil-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 99—101
N-(3,4-dimetoxí-benzoil)-N2-metil-N2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 155—159
99. példa
2-klórmetil-5-fenil-oxazolidint a 88. példában közöltek szerint 2-fluor-benzoilkloriddal reagáltatunk. 77— 78 C°-on olvadó N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-2-fluor-benzamidot kapunk. 3,9 g így kapott terméket a 88. példában közöltek szerint 1,0 g káliumhidroxid és 50 ml dioxán jelenlétében 2,0 g N-metil-anilinnel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket izopropanol és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 1,9 g Nr -(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxí-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 91—92 C°.
100. példa
2,3 g N-(3-klór-2-hídroxi-propil)-2-fluor-benzamid és káliumhidroxid reakciójával a 89. példában közöltek szerint N-(2,3-epoxi-propil)-2-fluor-benzamidot állítunk elő. A kapott nyers, olajos terméket tisztítás nélkül 50 ml toluolban 6 órán át, forralás közben 1,1 g N-metil-ani32 linnel reagáltatjuk (ez a reakció a 12. példában ismertetett terméket szolgáltatja). Az oldószert lepároljuk, és a maradékot izopropanol és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 1,6 g N,-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 91— 92 C°.
101. példa
N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-2-fluor-benzamidot a 99. példában közöltek szerint anilinnel reagáltatunk. Olajös termék formájában Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. IR spektrum (KBr).· 3236 (NH/OH), 1634 (—CONH—) cm'1.
102. példa
2,9 g NI-(2-fluor-benzoil)-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamíno-propán, 25 ml dioxán, 3,0 g nátrium-hidrogénkarbonát, 6 ml víz és 4,4 ml dietilszulfát elegyét 30 percig 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet a’93. példában közöltek szerint dolgozzuk fel, és a terméket tzopf^tenol és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 1,5 g Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-étil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-di;>minő-propánt kapunk; op.: 84—85 C°.
103. példa
A 99—102. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő N1-(2-fluor-benzoil)-, N]-(4-fluor-benzoil)vagy N1-(2-trifluormetil-benzoil)-3-klór-2-hidroxi-l,3-diamino-propánokból a 6. táblázatban felsorolt l-acil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánokat, illetve 1-acil-N2-alkil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánokat. Kívánt esetben az N2-alkil-csoportot utólagos alkilezéssel építhetjük be a molekulába.
6. táblázat
Vegyület Op. C°
Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 79—81
N1-(2-fluor-benzoil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 156—157
N1-(2-fluor-benzoil)-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 151—152
N1-(2-fluor-benzoil)-N2-(2-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 90—94
Nr(2-fluor-benzoil)-N2-(3-metil-fenii)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 74—76
Nr(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 95—96
Nj-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán 81—83
N,-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-di- metoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 96—97
Nr(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-diklór- -fenil)-2-hidroxi-l,3-diámino-propán 10»
N,-(2-fluor-benzojl>N2-propií-N2-fe«il-2-hidroxi-1,3-diamino-propán «31-64
Vegyület Op. c°
N j -(2-fluor-benzoil)-N2-izopropil-N2-feniI-2-hidroxi-l ,3-diamino-propán 101—102
N j -(4-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(4-izopropil-feniI)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán 142—143
N j -(4-fluor-benzoil)-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 94—96
N i -(4-fluor-benzoil)-N2-propil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 96—97
Ni-(2-trifluormetil-benzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 96—98
Nj-(2-trifiuormetil-benzoil)-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 88—89
104. példa
2-klórmetil-5-fenil-oxazolidint a 88. példában ismertetett módon 2-furán-karbonsavkloriddal reagáltatunk. 73—74 C°-on olvadó N-furoil-3-klór-2-hidroxi-l-amino-propánt kapunk.
20,4 g N-furoil-3-klór-2-hidroxi-l-amino-propánt a
89. példában közöltek szerint 300 ml tetrahidrofuránban 6,0 g káliumhidroxiddal kezelünk. Olajos anyag formájában 10 g N-(2,3-epoxi-propil)-furán-2-karbonsavamidot kapunk.
8,2 g, a fentiek szerint kapott savamidot 3,2 ml jégecet jelenlétében a 12. példában közöltek szerint 8,2 g 4-bróm-anilinnel reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyers, olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. Kristályos termék formájában 6,0 g Nj-furoil -N2 -(4 -bróm -fenil) -2 -hidroxi -1,3 -diamino -propánt kapunk; op.: 132—133 C° (etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva).
105. példa
4,8 g N1-furoil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, 27,0ml hangyasav és 13,5 ml 36%-os forma1 in-oldat elegyét 3,5 órán át vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd a 91. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A terméket izopropanolbóí kristályosítjuk. 3,3 g Nj-furoil-N2-metil-N2-(4-bróm-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk; op.: 106—107 C°.
106. példa
A 104. és 105. példában ismertetett eljárással állítjuk elő Nrfuroil'3-klór-2-hidroxi-l,3-diamino-propánból a
7. táblázatban felsorolt Nj-furoil-N2-feniI-2-hidroxi-l,3-diamino-propánokat, illetve Nj-furoii-N2-alkil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánokat. Az N2-alkil-csoportot adott esetben utólagos alkilezéssel is beépíthetjük a molekulába.
7. táblázat
Vegyület Op. c°
Nj-furoil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3- -diamino-propán 125—127
N1-furoií-N2-(4-metoxi-feniI)-2-hidroxi-l,3- -diamino-propán 113—116
Nj-furoil-N2-metil-N2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán, IR spektrum (KBr): 3333, 3070, 3030 (NH/OH), 1650 (—CONH-) cm’ olaj
Nj-furoil-N2-metil-N2-(4-metil-fenil)-2- -hidroxi-l,3-diamino-propán 87—88
Nj-furoil-N2-metil-N2-(4-izopropil-fenil)- -2-hidroxi-l,3-diamino-propán 112—113
N j-furoil-N2-etil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán 81—82
N j-furoil-N2-propil-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán i 104—105
Nj-furoil-N2-izopropil-N2-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán ] 89—90
107. példa
A következő összetételű, hatóanyagként Nj-(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt tartalmazó kapszulás készítményeket állítjuk elő:
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 90 mg
Aerosil 200 4 mg
Talkum 4 mg
Magnéziumsztearát 2 mg
Egy kapszula súlya: 200 mg
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, és a keveréket 2-es méretű kapszulákba töltjük. A fenti típusú, 100 mg hatóanyagtartalmú kapszulás készítmények előállításához hatóanyagként Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-propil-N2-(4-k]ór-fenjl)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt, illetve Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt is felhasználhatunk.
108. példa
A következő összetételű, hatóanyagként Nr(3,4-dimetoxi-benzoil)-N2-metil-N2-{4-fluor-fenil>2-hidroxi-l,3 -diamino-propánt tartalmazó tablettás készítményeket állítjuk elő:
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 60 mg
Kukoricakeményítő 30 mg
Primojel 4 mg
Zselatin 2
Aerosil 200 2 mg
Magnéziumsztearát 2 mg
Egy tabletta súlya: 200 mg
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a kukoricakeményítővel és a Primojel-lel, ésakeveréket a zselatinból készített 10%-os vizes nyákoldattal begyúrjuk. A ka17 pott masszát 1,5 mm száltávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 40 C°-on szárítjuk, ismét granuláljuk, majd hozzákeverjük a magnézíumsztearátot és az Aerosil 200-at, és 9 mm átmérőjű présszerszám felhasználásával tablettákká préseljük a keveréket.
109. példa
A 108. példa szerint előállított tablettákat ismert módon filmbevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal fényesítjük. 100 mg N1-(2-fluor-benzoil)-N2-metil-N2-(3,4-diklór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt tartalmazó drazsékat kapunk.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű l-acil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ahol
    Rj jelentése 1—20 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 2—7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csoport, 1,3-pentadién-l-il-csoport, a gyűrűben 3—7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy cikloalkilmetilén-csoport, amelyekhez adott esetben metil-szubsztituens kapcsolódhat, a gyűrűben 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkénvagy cikloalkénmetilén-csoport, amelyekhez adott esetben metil-szubsztituens kapcsolódhat, adamantil-csoport, adamantilmetilén-csoport, fenilmetilén-csoport, feniletilén-csoport, 3,4-dimetoxi-fenilmetilén-csoport, 3,4-dimetoxi-feniletilén-csoport, dimetoxifenil-csoport, 3,4-metiIéndioxi-fenil-csoport, 3,4-etiléndioxi-fenil-csoport, 2-fiuor-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport vagy 2-furil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncó alkil-csoport vagy metoxietil-csoport, és
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-csoportot vagy
    1— 3 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-trifluormetil-fenil- vagy
  2. 2- furil-csoportot, R3 hidrogénatomot és R4 a 4-es helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituens lehet, (ii) ha R( 3,4-dimetoxi-fenil-csoportot jelent és R3 és R4 együtt 3,4-dimetoxi-csoportot képez, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, (iii) ha Rj 2-fluor-fenil-csoportot, R3 hidrogénatomot és R4 a 4-es helyzethez kapcsolódó klóratomot jelent, R2 csak metil- vagy etil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet, és (iv) ha R] 2-fluor-fenil-csoportot és R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, R2 csak metil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelenthet —, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 2-hidroxi-l,3-diamino-propán-származékot — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti — közömbös oldószerben, —10 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson egy (ifi) általános képletű karbonsav-származékkal reagáltatunk — ahol Rj jelentése a fenti, míg X halogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy —O—CO—Y általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbiban Y Rt csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot képvisel—; vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rj jelentése a fenti és Z —CH(OH)—CH2—Hal csoportot (amelyben Hal halogénatomot jelent) vagy —CH—CH2 csoportot képvisel — oldószeres közegben, \/
    O
    20 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti, azonban legföljebb 150 C°-os hőmérsékleten egy (V) általános képletű anilin-származékkal reagáltatunk —ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti —; és kívánt esetben egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (l) általános képletű vegyületet önmagában ismert utólagos alkilezéssel R2 helyén a kívánt alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű bázist savaddíciós sójává alakítunk.
    2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját savmegkötőszer, célszerűen káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre, és adott esetben oldószerként a beadagolt tercier amin fölöslegét használjuk fel.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás változat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületek és az X helyén rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek reakcióját zárt edényben hajtjuk végre, és adott esetben oldószerként a (III) általános képletű vegyület fölöslegét használjuk fel.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy fémalkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
  5. 5. Az I. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Z helyén —CH(OH)—CH2—Cl csoportot tartalmazó (ÍV) általános képletű vegyületeket 80—150 C°-on reagáltatjuk az (V) általános képletű anilin-vegyületek fölöslegével.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Z helyén —CH(OH)—CH2—Cl csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket savmegkötőszer, célszerűen káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Z helyén etilénepoxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket közömbös oldószer, célszerűen metanol, etanol, propanol, izopropanol, éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluoi, xilol, szulfolán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy hexametilfoszforsavtriamid jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vegyületet — ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    azzal jellemezve, hogy a reakciót jégecet jelenlétében hajtjuk végre.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 5
    1 db rajz 5 képlettel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
HUKA001506 1978-06-26 1978-06-26 Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására HU176813B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUKA001506 HU176813B (hu) 1978-06-26 1978-06-26 Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUKA001506 HU176813B (hu) 1978-06-26 1978-06-26 Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176813B true HU176813B (hu) 1981-05-28

Family

ID=10997711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUKA001506 HU176813B (hu) 1978-06-26 1978-06-26 Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU176813B (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3836671A (en) Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
HU187611B (en) Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates
CA1066282A (en) .beta.-ADRENERGIC RECEPTOR BLOCKING AGENTS
US3471522A (en) N-cyclopropyl-n&#39;-furfuryl-n&#39;-methyl ethylene diamines
US4059622A (en) Alkanolamine derivatives
US4374840A (en) Certain phenyl or pyridyl-propanol-amines containing alkyl-nitrate moieties
US4146629A (en) 4-arylpiperidine derivatives
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
CA1318667C (en) Butenoic or propenoic acid derivative
CS205087B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
KR840002233B1 (ko) 메틸렌-사이클로 아민의 제조방법
CA2329660A1 (en) Inhibitors of neuraminidases
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
AU610294B2 (en) Amino acid esters of 4-alkoxy-5-arylhydroxymethyl-2-(5h)- furanone
US3934032A (en) Alkanolamine derivatives for treating hypertension
US4191770A (en) N1 -acyl-N2 -phenyldiaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof
HU176813B (hu) Eljárás új l-acil-2-hidroxi-l,3-diaimno-propán-származékok előállítására
US4145443A (en) Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
US3718678A (en) 1-({60 -cyanomethylene-hydrazino)-phenoxy-3-aminopropan-2-ols
DE2740678A1 (de) 1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropane
HU180248B (en) Process for producing cyclohexydine derivatives