KR840002233B1 - 메틸렌-사이클로 아민의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

메틸렌-사이클로 아민의 제조방법
본 발명은 우울증 치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅱ)의 메틸렌-사이클로아민의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 저급알킬, 페닐-저급알킬 및 사이클로알킬 중에서 선택되며,
R2및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 페닐 및 저급알킬 페닐 중에서 선택되며,
n은 1 내지 약 4의 정수이다.
본 발명과 관련된 일반 관심사의 선행기술은 α-(1-R-3-피롤리디닐)-α, α-디페닐아세트아미드(및-아세토디트릴) 및 α-(1-R-3-피롤리니닐)-α-페닐-α-(2-피리딜) 아세트아미드(및-아세토니트릴)와 같은 화화물을 제조하는 방법으로서, 이는 미합중국 특허 제3,192,206; 3,192,210; 3,192,221; 3,102,230 및 4,002,766호에 기술되어 있다.
또한 미합중국 특허 제3,732,247호에 기술된, 항우울성 3-이치환된 메틸렌 피롤리딘을 제조하는 방법도 관심사의 하나이다. 상기 특허에 기술되어 있는 메틸렌피롤리딘은 다음 일반식을 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서
R은 수소, 저급알킬, 페닐-저급알킬, 치환된 페닐-저급알킬, 사이클로알킬, 페녹시-저급알킬, 페닐아미노-저급알킬 및 치환된 페닐 중에서 선택되며, 상기 저급알킬은 R1및 R2가 둘 다 페닐인 경우 탄소수 2 대지 8로 제한되고,
R1은 저급알킬, 페닐-저급알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 치환된 페닐 중에서 선택되며,
R2는 페닐 및 치환된 페닐 중에서 선택된다.
미합중국 특허 제4,133,881호에는 항부정맥작용을 나타내는, 다음 일반식의 α-(1-R-3-아제티디닐)-α-페닐-α-치환된-아세트 아미드 및-아세토니트릴류의 제조 방법이 기술되어 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 R은 수소, 저급알킬, 저급사이클로알킬 또는 페닐-저급-알킬이고, R1은 페닐 또는 2-피리딜이며, Y는 카바모일 또는 시아노이다.
따라서 본 발명의 주목적은 인체 및 기타 포유동물의 비정상 특이체질성을 제거하는데 유용한 하나 이상의 약리학적 특성을 가진 3-메틸렌 아제티딘화합물과 같은 메틸렌-사이클로아민 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은,α,α-디페닐-α-(1-에틸-3-피롤리디닐) 아세트 아미드와 같은 화합물을 1-에틸-3-디페닐-메틸렌피롤리딘과 같은 메틸렌 사이클로아민 화합물로 전환시키기 위한 효과적인 신규방법을 제공하는 데 있다.
이밖의 목적 및 유익한 점에 대해서는 본 명세서와 실시예에 기술하였다.
본 발명의 하나 이상의 목적은 후술하는 치환된 아세트 아미드 화합물을 알칸올 존재하에서 변형 호프만 반응 조건하에 반응시켜 카바메이트 중간물질을 생성한 후 상기 카바메이트 중간물질을 산성매질중에서 가열시켜 메틸렌-사이클로아민 생성물을 수득하는 방법이 의해 성취될 수 있다. 일반적으로 카바메이트를 아민으로 가수분해시키기 보다는 2중 결합형성이 상응하는 알킬카바메이트 분자를 제거한다.
본 발명의 태양은 다음 일반식(I )의 치환된 아세트아미드 출발화합물을 브롬 및 알카리금속 알콕사이드와 반응시켜 카바메이트 중간물질을 생성한 후 산성 매질 중에서 상기 카바메이트 중간물질을 가열시켜 일반식(Ⅱ)의 메틸렌 사이클로아민 생성물을 수득함을 특징으로 하여, 약리학적 활성의 메틸렌-사이클로아민화합물을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2, R3및 n은 상기 정의한 바와 같다.
"저급알킬"은 단소수 1 내지 8의 알킬을 말하며, "사이클로알킬"은 탄소수 1 내지 9의 사이클로알킬을 말한다. 상기 일반식(I)에서, R1의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로틸, 부틸, 이소부틸, 헥실, 옥틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 페닐에틸, α-메틸벤질, 페닐프로필 및 기타 등가의 알킬, 페닐-저급 알킬 및 사이클로알킬이 있다.
R2및 R3의 예로는 페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐 및 4-이소프로필페닐 등이 있다.
치환된 사이클로 아미노-아세트 아미드 출발물질의 제조
본 발명의 공정에서 출발물질로 사용되는 사이클로 아미노 아세트 아미드 화합물은 다음의 반응도식에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1, R2, R3및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, Z는-OSO2CH3(메실옥시) 또는 할라이드이다.
1-치환된-3-아제티디놀 및 기타의 1,3-이치환된 아세티딘 유도체의 제조방법은 문헌[참조 : Tetrahedron Letters, No.39,4691(1966) ; Tetrahedron Letters, No.23 2155(l967); J. Org. Chem., 32, 2972(1967); Chem. Pharm. Bull. 22, 1490(1 974); and German Offen 1932, 219] 에 기술되어 있다.
상기 반응도식에서 이치환된 아세토니트릴(예, α,α-디페닐 아세토 니트릴)을 먼저 수소화나트륨 또는 나트륨 아미드를 사용하여 무수 비양자성 용매 중에서 금속화하여 소디오 α, α-디페닐 아세토 니트릴을 얻은 다음, 1-R-3-메실옥시 아제티딘 또는 1-R-3-할로 아제티딘과 반응시켜 α-(1-R-3-아제티디닐)-α, α-디페닐아세토니트릴을 수득한다. 다음에는 상기 아세토니트릴 유도체를 산 가수분해하여 α-(1-R-3-아제티디닐)-α ,α-디페닐 아세토 아미드를 수득하며, 이 화합물은 본 발명에 따르는 메틸렌-사이클로아민 화합물을 제조하는 신규 방법이 있어서 중요한 출발물질이 된다.
본 발명의 제 1단계 공정
본 발명의 첫단계 공정은 치환된 아세트 아미드 출발물질[예, 상술한 α-(1-R-3-아제티디닐)-α,α-디페닐아세트 아미드]을 알칸올의 존재하에서 브롬 및 알콕사이드 이온과 반응시켜 카바메이트 중간물질을 생성하는 것이다. 다음 반응 도식은 메탄올 용액중에서 브롬 및 나트륨 메톡사이드를 사용하는 첫단계 공정을 설명한다.
Figure kpo00006
상기 반응은 실제로 아미드를 브롬아미드 중간 물질을 거쳐 카바메이트 유도체로 전환시키는 변형 호프만 전위 합성 방법에 상응한다.
Q-CONH2+Br2+2NaOCH3→ [Q -CONHBr → [Q -NCO] → Q -NHCO2CH3+2NaBr+CH3OH
사용되는 알칼리금속 알콕사이드로는 1 내지 약 8개의 탄소원자를 함유하는 알칸올(예, 메탄올, 에탄올,부탄올, 헥산올 및 옥탄올)의 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트가 바람직하다.
효율면에 있어서, 알칼리 금속 알콕사이드 및 브롬을 치환된 아세트 아미드 출발물질량에 대해 적어도 화학량론량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이를 들면 치환된 아세트 아미드 각 몰에대해 브롬 약 1 내지 1.5몰과 알칼리 금속 알콕사이드 약 2 내지 2.5몰을 사용할 수 있다.
치환된 아세트 아미드를 카바메이트 유도체로 전환시키기 위한 반응 매질로는 용해성이 있으며 호프만 반응조건하에 안정한 용매라면 어느 것도 사용 가능하다. 적합한 용매의 예로는 알콜, 케톤, 에테르, 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소 등이 있다. 메탄올을 반응 매질로서 브롬 및 알칼리 금속 메톡사이드와 혼합하여 사용하는 것이 특히 유리하다.
본 발명의 치환된 아세트 아미드 전환단계 공정은 약 -10℃ 내지 75℃, 바람직하기는 약 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
호프만 반응조건의 변경 및 수정방법에 대한 상세한 설명은 문헌[참조 : Orga nic Reactions, 3,267(John Wiley & Sons, New York, 1946); Survey of Organic Synthesis, Buehler and Pearson,(Wiley Interscience, New York, 1970); and Chem. Ber., 87, 1294 (1954)]에 기술되어 있다.
본 발명의 제2단계 공정
제1단계 공정에서 제조된 카바메이트 중간물질은 다음 일반식을 갖는다.
Figure kpo00007
상기식에서 R1, R2, R3및 n은 상기 정의한 바와 같고, X는 탄소수 1 내지 8의 알킬이다.
본 방법의 제2단계 공정에서 카바메이트 중간물질을 산성 매질중에, 바람직하게는 약 75℃ 내지 200℃에서 가열하여 일반식(Ⅱ)의 메틸렌-사이클로아민 생성물을 수득한다.
산성매질은 일반적으로 산수용액 또는 테트라하이드로푸란과 같은 수혼화성 용매의 산성 혼합수용액이다. 경우에 따라 제2단계 공정은 상의 충분한 접촉을 위해 적합한 교반방법을 사용하여 유기상 및 수성상의 반응매질 중이서 수행될 수 있다.
반응매질의 산도는 상을 가열하는 동안 적어도 1N 농도가 유지되도록 무기산을 가하여 조정한다. 산도는 황산, 바람직하지는 약 6 내지 18N 농도의 황산을 사용하여 조정하는 것이 바람직하다. 기타 적합한 산으로는 염산 및 인산 등이 있다.
본 발명 방법의 제2단계 공정에서 카바메이트 중간물질이 메틸렌 사이클로아민 생성물로 완전히 전환될 수 있는 충분한 기간동안 상을 가열한다. 대표적인 반응시간은 산의 강도 및 반응매질의 온도에 따라 약 1-내지 20시간의 범위내로 변화시킬 수 있다. 상을 가열하는 동안 반응 온도는 약 50 내지 250℃로 변화시킬수 있으나, 약 75°내지 200℃로 유지시키는 것이 바람직하다.
상의 가열이 완결되면, 에틸렌-사이클로아민 생성물을 통상의 추출 및 증류방법으로 회수할 수 있다. 대표적인 생성물 회수 방법으로, 반응 생성물의 매질을 염기성 시약으로 증화시키고, 메틸렌-사이클로아민 생성물을 벤젠 또는 에틸 아세테이트와 같은 수혼화성 용매로 추출한 다음 분별 증류에 의해 최종 생성물을 분리시킨다.
본 발명에 따르는 메틸렌-사이클로아민 생성물의 약리작용
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 이미프라민-양 항우울 작용을 나타내는 것과 같은 약리학적 활성의 일반식(Ⅱ)의 메틸렌-사이클로아민 화합물을 제조하는 데 이용할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 활성치료제로서 약제 조성물이 혼입될 수 있다. 약제조성물은 살아있는 동물에게 투여하기 적합한 형태로 제조된다.
경구투여용 약제 조성물중은 고체가 바람직하며 약제학분야에서 통상적으로 사용되는 담체를 함유한 캅셀제, 정제 또는 제피정의 형태로 제형화 할 수 있다. 정제용 부형제로는 락토즈, 감자 및 옥수수전분, 탈크, 셀라틴, 스테아르산, 실릭산, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 피롤리돈 등이 적합하다.
비경구투여용 담체 또는 부형제는 앰플 중에 함유된 비경구적으로 무독한 멸균 액체(예, 물) 또는 비경구적으로 무독한 오일(예, 낙화생유)일 수 있다.
직장투여용 조성물에 있어서 담체는 코코아지(脂) 또는 글리세라이드와 같은 좌제 기제로 이루어질 수 있다.
조성물은 활성성분 일정량을 투여하기에 적합한 용량단위로 제형화하는 것이 유리하다. 정제, 제피정, 캅셀제, 앰플 및 좌제가 본 발명에 따르는 용량 단위형으로 바람직하다. 경구투여에 적합한 각 용량단위에는 활성성분 10 내지 40mg이 함유될 수 있으며, 심장내 또는 정맥내 투여에 적합한 각 용량단위에는 활성성분이 cc당 1 내지 2mg 함유될 수 있는데 반해, 근육내 투여에 적합한 단위용량에는 활성성본이 cc당 5 내지 10mg 함유될 수 있다. 일일용량은 10 내지 100mg이 바람직하다. 각 개인별 용량 및 일일용량은 의사 또는 수의사의 지시하에 표준적인 의학 원칙에 따라 결정된다.
메틸렌 사이클로아민 화학품의 항 우울활성
항 우울제는 테트라벤아진 및 레제르핀의 여러 행위 및 생리학적 영향, 예를 들면 기능 저하, 저체온증 및 하수증을 억제시킨다. 테트 라벤아진은 인체에 우울증을 일으키는 레제르핀과 화학적으로 관련이 있다(참조 : Davies E.D., Depression Cambrid ge University Press, NewYork, 1964) 테트 라벤아진은 레제르핀보다 빠르게 작용하기 때문에, 테트 라벤아진이 항 우울성 약품의 효능을 선별하기 위한 도구로서 더 널리 사용된다.
메틸렌-사이클로아민 화합물을 항 우울작용에 대해서 시험할 목적으로, 5마리의 성숙한 마우스 암컷(ICR-DUB종)에게 시험화합물 20mg/kg을 복강내 투여하고 30분 후에 테트라벤아진(메탄설포네이트염으로)의 하수증 유발량(32mg/kg, 복강내)을 투여한다. 30분이 경과한 후 각 마우스의 눈꺼풀이 닫힌 상태(하수증)를 평가한다.
마우스 모두에서 하수증을 억제시키는 화합물에 대해서, 용량당 5마리의 마우스에게 기하학적 간격으로 3회 투여하여 ED50치를 얻는다. 보호 ED50치는 95%의 신뢰성 한계를 갖는 프로빗분석(probit analysis)에 의해 측정하고, 기울기 함수는 릿치필드 및 윌콕슨의 방법[참조 : Litchfield, J.T., Jr. and Wilcoxon, F.A Simplifield method of evaluating does-effect experiments, J. Pharm Exp. Ther.96,99∼113,1949]에 따라 계산한다. 항 우울제의 대표적인 ED50치는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00008
상기 시험 및 평가방법에 따르면, 1-이소프로필-3-디페널렌 아제티닌 옥살레이트의 ED50치는 2.18mg/kg(복강내, 신뢰성한계, 1.18-4.03)이고, 1-메틸-3-디페닐 메틸렌 아제티딘의 ED50은 1.48mg/kg(신뢰성한계, 0.84-2.5)이다. 3-이치환된 메틸렌 피롤리딘 화합물의 항우울 특성은 미합중국특허 제3,732,247호에 기술되어 있다.
다음 실시예는 메틸렌-사이클로아민 화합물의 제조방법 및 이의 제조에 적합한출발물질의 합성법을 설명한 것이다. 반응물 및 기타 특정 성분은 대표적인 것이며, 본 발명의 범위내에서 여러 가지로 변형시킬 수있다.
[실시예 1]
3-클로로-1-메틸아젠티딘 염산염의 제조
Figure kpo00009
희 수산화나트륨용액 및 톨루엔 700ml 혼합물을 3-디페닐메톡시-1-메틸아제티딘 옥살레이트 46g(0.134몰)에 가한다. 톨루엔 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 추가로 톨루엔을 공비증류로 건조시켜 최종 부피를 300ml 한다. 건조된 톨루엔 용액을 10% 목탄상 팔라듐으로 처리하여 80℃, 45psi에서 5시간동안 수소화한다. 혼합물을 여과하고 4염화탄소 41g(0.264몰)을 여액에 가한다. 생성된 용액을 빙-메탄올욕상에서 냉각시킨 후 트리옥틸 포스핀53.5g(0.145몰)을 교반하면서 한꺼번에 가한다. 온도는 최대 50℃까지 급속히 상승한다. 용액을 30분간 교반시키고, 150℃의 포트온도로 증류시킨다. 증류물을 에테르성 염화수소로 산성화한다. 생성된 결정을 여과하여 분리시켜 진공하에 건조시키면 생성물 8.5g이 수득된다(45%).
3-클로로-1-메틸 아제티딘 염기 용액은 3-클로로-1-메틸 아제티딘 염산염을 톨루엔과 희 수산화나트륨 사이에 분배시키고 톨루엔 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용액을 제4A번 분자체의 3/4"×21"컬럼에 통과시킴으로써 제조된다.
[실시예 2]
α, α-디페닐-α-(1-이소프로필-3-아제티디닐) 아세토니트릴의 제조
Figure kpo00010
방법 A
트리에틸아민 250ml에 1-이소프로필-3-아제티디닐 메실레이트 옥살레이트 114g(0.4몰)을 가한다. 무수톨루엔 약 250ml를 가하고, 이어서 무수 황산마그네슘 77g을 가한 후 혼합물을 약 1분간 혼합하고 여과한다.
57% 수소화나트룸(광유중) 18.5g(0.44몰)과 디페닐아세토니트릴 77.2g(0.4몰)을 무수톨루엔 1,500ml중에서 3시간 동안 환류시켜 제조한 환류 혼합물에 여액을 1시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 냉각시킨 다음 희염산으로 추출한다. 유기층을 물로 5회 추출하고, 수층을 모두 합한다. 수용액을 수산화나트륨으로 염기성화하여 클로로포름으로 추출한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 이소옥탄으로부터 결정화하여 생성물 68g(58%)을 수득한다. 융점 92 내지 95℃
이소옥탄으로부터 재결정하면 융점은 93 내지 95℃가 된다.
원소분석 : C20H22N2
계산치 : C82.72, H7.64, N9.65
실측치 : C82.72, H7.73, N9.55
방법 B
57% 수소화나트륨 40.42g(0.96몰) 및 디페닐아세트니트릴 168g(0.87몰)의 혼합물을 무수톨루엔 11 중에서 3시간 동안 환류시킨다. 분리용 플라스크 내 에 들어 있는 무수벤젠 700ml 중의 1-이소프로필-3-아제티디놀 100g(0.87몰) 및 트리에틸아민 101g(1몰)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드 100g(0.87몰)을 20℃에서 적가한다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 여과한다. 여과케익을 벤젠으로 세척한다. 여액을 합한 후, 디페닐 아세토니트릴의 나트륨염을 환류시켜 제조한 현탁액에 약 30분에 걸쳐 적가한다. 1.5시간 한류한 후, 냉각된 용액을 물로 세척하여 희염산으로 추출하고, 이어서 물로 추출한다. 수성추출물을 합하여 수산화나트륨으로 염기성화한 후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 이소옥탄으로부터 결정화하여 생성물 142g(56%)을 수득한다.
[실시예 3]
α, α-디페닐-α-(1-사이클로헥신-3-아제티디닐) 아세토니트릴의 제조
Figure kpo00011
1-사이클로헥실-3-아제티디놀 염산염 191g(1.0몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드를 희 수산화나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 진공 농축시킨다. 잔사를 무수벤젠에 용해하고 트리에틸아민 116g(1.05몰)과 함게 교반하여 혼합시킨 다음 빙욕을 사용하여 냉각시킨다 냉각한 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드 115g를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 계속해서 교반한 후 혼합물을 여과한다. 45 내지 50℃에서 수소화나트륨 50.0g(1.0몰)을 함유하는 무수톨루엔 11에 디페닐 아세토디트릴 193g(1몰)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 이 용액에 상기 여액을 빠른 속도로 적가하고, 적가를 마친 후에 2시간 동안 계속해서 환류시키고 용액을 밤새 교반한다. 이소옥탄 등용적을 가하고 용액을 희염산 용액으로 4회 추출한다. 각각의 추출에서 얻은 산성층을 합하여 50% 수산화나트륨 및 얼음의 혼합물로 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출한다. 클로포름층을 건조시키고, 여과하여 진공 농축시킨다. 잔사에 이소프로필 에테르를 가하여 결정화시킨 후 고체를 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 생성물 58.0g(18%)을 수득한다. 융점 : 111 내지 114℃
원소분석 : C23H26N2
계산치 : C83.59, H7.93, N8.48
실측치 : C83.24, H7.74, N8.27
1-사이클로헥실-3-아제티디놀 염산염 대신 1-에틸-3-아제티디놀 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 α,α-디페닐-α-(1-에틸-3-아제티디닐)아세토 니트릴을 수득한다.
[실시예 4]
α, α-디페닐-α-(1-메틸-3-아제티디닐)아세트 아미드 출발물질의 제조
Figure kpo00012
60℃로 예열된 농황산 60ml에 α,α-디페닐-α-(1-메틸-3-아제티디닐)아세토니트릴 21.7g(0.082몰)을 60내지 70℃의 온도가 유지될 수 있는 속도로 가한다. 얻어진 용액을 18시간 동안 70℃로 가열하여 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음 잔사를 에틸 아세테이트-이소프로필알콜로부터 결정화하여 융점이 171 내지 174℃인 유리염기 13.8g(60%)를 수득한다. 염기를 이소부틸메틸케톤 중에서 염화수소로 처리한 후 염을 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 생성물 9g을 수득한다. 융점 : 182 내지 185℃
원소분석 : C18H21ClN2O
계산치 : C68.24, H6.68, N8.84
실측치 : C67.88, H6.72, N8.78
[실시예 5]
α, α-디페닐-α-(1-이소프로필-3-아제티디닐)아세트 아미드 출발물질의 제조
Figure kpo00013
70℃로 예열된 농 황산 80ml에 α,α-디페닐-α-(1-이소프로필-3-아제티디닐)아세토 니트릴 25g(0.68몰)을 65 내지 75℃의 온도가 유지될 수 있는 속도로 가한다. 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하여 얼음에 붓는다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 50% 수산화나트륨으로 염기성화한 후 클로로포름으로 추출한다.
클로로프름층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트-에탄올로부터 결정화하여 생성물 15.7g(59%)을 수득한다. 융점:181 내지 184℃
원소분석 : C20H24N2O1
계산치 : C77.89, H7.84, N9.08
실측치 : C77.89, H7.88, N8.98 ,
1-이소프로필 유도체 대신에 α,α-디페닐-α-(1-에틸-3-아제티디닐)아세토 니트릴을 사용하여 동일한 방법으로 α,α-디페닐-α-(1-에틸-3-아제터디닐) 아세트 아미드를 수득한다.
[실시예 6]
α,α-디페닐-α-[1-(1-페닐 에틸)-3-아제티디닐]아세트 아미드 출발물질 의 제조
Figure kpo00014
70℃로 예열된 농황산 100ml에 α,α-디페닐-α-[1-(1-페닐에틸)-3-아제티디닐] 아세토 니트닐 50g(0.142-몰)을 교반하면서 65 내지 70℃의 온도가 유지될 수 있는 속도로 가한다. 용액을 72 내지 75℃에서 18시간 동안 가열한다. 산용액을 얼음에 붓고 50% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화한 후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 항산나트륨상에서 건조시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 융점이 152 내지 153.5℃인 물질 28.5g(54%)을 수득한다. 샘플을 이소프로필 에테르 이소프로필 알콜로부터 재결정화하면 153 내지 154℃의 융점을 가진 생성물이 수득된다.
원소분석 : C25H26N2O
계산치 : C81.05, H7.07, N7.56
실측치 : C80.83, H7.07, N7.40
동일한 방법으로, 1-페닐에틸 유도체 대신에 α,α-디페닐-α-(1-사이클로헥실-3-아제티디닐)아세토 니트릴을 사용하여 α,α-디페닐-α-(1-사이클로헥실-3-아제티디닐) 아세트 아미드를 수득한다.
[실시예 7]
α, α-디페닐-α-(1-에틸-3-피롤리디닐)아세트 아미드 출발물질의 제조
Figure kpo00015
농항산240ml에 α,α-디페닐-α-(1-에틸-3-피롤리디닐)-아세토니트릴 60g(0.21몰)을 가한다. 혼합물을 용액이 될 때 까지 진탕시켜 70℃에서 24시간 동안 정치시킨다. 용액을 얼음에 붓고 수산화암모늄을 가하여 염기성화한 다음 에틸 아세테이트 약 1000ml로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황사나트륨으로 건조시키고, 농축하여 약 200ml로 만든다. 냉각하여 얻은 흰색 결정을 에틸 아세테이트-리그로인 혼합물로부터 재결정하여 생성물 34g (52.55%)을 수득한다. 융점:141 내지 142℃
원소분석 : C20H24N2O
계산치 : C77.88, H7.84, N9.09
실측치 : C79.70, H8.18, N8.83
[실시예 8]
α-(1-사이클로헥실-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐 아세트 아미드 출발물질의 제조
Figure kpo00016
농황산80ml에 α-(사이클로헥실-3-피롤리디닐)-α, α-디페닐아세토니트릴 20g(0.057몰)을가한다. 혼합물을 용액이 될 때까지 진탕시키는데 이 때 발열이 더 이상 되지 않을 때까지 빙욕 중에서 냉각시킨다. 용액을 70℃에서 48시간 동안 가열한 후 얼음에 붓고 수산화암모늄으로 염기성으로 만든다. 생성된 흰색고체 침전물을 에틸 아세테이트에 용해하여 용액을 황산나트륨상에시 건조시킨다. 용액을 농축시킨 잔사오일을 뜨거운 리그로인에 용해하여 여과하고, 실온에서 밤새 방치시킨다. 생성된 결정을 리그로인으로 재결정시켜 생성물 9.0g(42.5%)을 수득한다. 융점 : 119 내지 121℃
원소분석 : C24H30N2O
계산치 : C79.51, H8.34, N7.73
실측치 : C79.69, H8.51, N7.58
[실시예 9]
1-메틸-3-디페닐 메틸렌 아제티딘의 제조
Figure kpo00017
메탄올 150ml에 나트륨 펠렛 4.6g(0.20몰)을 가하고, 용해시 α, α-디페닐-α-(1-메틸-3-아제티디닐)아세트 아미드 14.0g(0.05몰)을 가한다. 빙욕으로 냉각시켜 실온을 유지시키면서 교반한 상기 현탁액에 브롬수16.0g(0.10몰)을 적가한다. 2시간동안 계속해서 교반한 후 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 6N 항산 100ml로 처리하여 18시간 동안 환류시킨다. 산성 혼합물을 수산화나트륨으로 염기성화하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하여 진공 농축시킨다.
잔사를 이소프로판올에 용해하여 말레산으로 처리한 후, 염을 이소프로판올에 재결정시킨다. 염을 이소프로필 에테르와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 에테르층을 건조하여 여과시키고, 진공 농축시킨다. 잔사를 이소옥탄으로부터 결정화하여 생성물 7.0g을 얻는다. 융점 : 93 내지 95℃
원소분석 : C17H17N
계산치 : C86.76, H7.28, N5.95
실측치 : C86.74, H7.34, N5.81
동일한 방법으로, 1-메틸 유도체 대신에 1-에틸 유도체 또는 1-사이클로헥실 유도체를 사용하여 각기 1-에틸-3-디페닐메틸렌 아제티딘 및 1-사이클로헥실-3-디페닐 메틸렌 아제티딘을 수득한다.
[실시예 10]
1-이소프로필-3-디페닐 메틸렌 아제티딘 옥살레이트의 제조
Figure kpo00018
메탄올 125ml에 나트륨 메톡사이드18.1g(0.336몰) 및 α,α-디페닐-α-(1-이소프로필-3-아세티디닐)아세트 아미드 26g(0.084몰)을 가한다. 교반한 혼합물에 브롬 26.8g(0.168몰)을 30분에 걸쳐 적가하고 생성된 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음 농축한다. 잔사를 6N 황산에 용해하여 24시간 동안 환류시킨 후 이소프로필 에테르로 추출한다. 산성층을 수산화나트륨으로 염기성화하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에탄올 중에서 0.08몰의 올살산으로 처리하고, 생성된 결정을 에탄올로부터 3회 재결정화한다.
수율 : 3g(10%); 융점 : 204 내지 205℃
원소분석 : C21H23N1O4
계산치 : C71.35, H6.56, N3.96
실측치 : C70.95, H6.53, N3.90
옥살산의 첨가순서까지 동일한 방법으로, 1-이소프로필 유도체 대신 1-페닐-에틸 유도체 또는 1-(1-페닐에틸) 유도체를 사용하여 각기 1-페닐에틸-3-디페닐 메틸렌 아제티딘 및 1-(1-페닐에틸)-3-디페닐-메틸렌-아제티딘을 수득한다.
[실시예 11]
1-메틸-3-디페닐 메틸렌 피롤리딘의 제조
Figure kpo00019
메탄올 850ml 중의 나트륨 메톡사이드 59.5g(1.1몰)의 용액에 α,α-디페닐-α-(1-메틸-3-피롤리디닐)아세트 아미드 81g(0.276몰)을 가한다. 교반된 용액이 메탄올 150ml 중의 브롬 90g(0.56몰)의 용액을 적가한후, 용액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 클로로포름 및 물 사이이 분배시킨다. 클로로포름을 농축시키고 잔사를 6N 황산 600ml에 용해시켜 100℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 용액을 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 농축시키고 증류시킨다.
수율 : 42g; 비점 : 150 내지 160℃/0.2mm.
생성물 일부를 이소옥탄으로부터 수회 결정화한다.
융점 : 73 내지 74℃
원소분석 : C18H19N
계산치 : C86.70, H7.68, N5.62
실측치 : C86.77, H7.62, N5.60
동일한 방법으로 α,α-디페닐-α-(1-에틸-3-피페리디닐)아세트 아미드 또는 α,α-디페닐-α-(1-에틸-4-아제피닐)아세트 아미드를 출발물질로 사용하여 각기 1-에틸-3-디페닐 메틸렌 피톨리딘 또는 1-에틸-4-디페닐메딜렌 아제핀을 수득한다.
[실시예 12]
α, α-디페닐-α-(1-메틸-3-아제티디닐) 아세토 니트릴 출발물질의 제조
Figure kpo00020
방법 A
톨루엔 300ml 중의 나트륨 아미드 4g(0.11몰)의 용액이 디페닐 아세토 니트릴 21g(0.11몰)을 가하고, 혼합물을 질소대기하에서 4시간 동안 환류시킨다. 가열을 중지하고 3-클로로-1-메틸아제티딘 용액을 환류가 유지될 수 있는 속도로 가한다. 용액을 4시간 환류시켜 밤새 방치한 후 물로 세척하여 희염산으로 추출한다 수성산층을 희 수소화나트륨으로 염기성화하고, 이소프로필 에테르로 2회 추출한다. 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 리그로인으로부터 재결정시켜 생성물 6.7g(27%)을 수득한다.
융점 : 113 내지 115℃
원소분석 : C18H18N2
계산치 : C82.41, H6.92, N10.68
실측치 : C82.31, H6.98, N10.51
방법B
에탄올800ml에 α,α-디페닐-α-[1-(1-페닐에틸)-3-아제티디닐]아세토니트릴 메토브로마이드59g(0.13몰), 수산화칼륨 7.12g(0.013몰) 및 10% 목탄상 팔라듐 0.25g을 가한다. 혼합물을 파르(Parr) 수소화장치내에 넣고 개시압력 45PS1(수소)하에 실온에서 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시킨다. 잔사를 이소옥탄으로부터 결정화한다. 생성물의 수율은 21.7g(64%) 이다. 융점 : 112 내지 115℃

Claims (1)

  1. 일반식(I )의 치환된 아세트 아미드 화합물을 브롬 및 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시켜 카바메이트 중간체를 생성시키고, 생성된 카바메이트 중간체를 산성매질 중에서 가열시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 메틸렌-사이클로아민 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 식에서
    R1은 저급알킬, 페닐저급알킬 및 사이클로알킬 중에서 선택되며,
    R2및 R3는 동일하거나 다를 수 있고, 페닐 및 저급알킬페닐 중에서 선택되며,
    n은 1 내지 약 4의 정수이다.
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