SE448993B - Forfarande for framstellning av metylen-cykloaminderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av metylen-cykloaminderivat

Info

Publication number
SE448993B
SE448993B SE8005235A SE8005235A SE448993B SE 448993 B SE448993 B SE 448993B SE 8005235 A SE8005235 A SE 8005235A SE 8005235 A SE8005235 A SE 8005235A SE 448993 B SE448993 B SE 448993B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methylene
cycloamine
solution
mol
preparation
Prior art date
Application number
SE8005235A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8005235L (sv
Inventor
Jr A D Cale
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of SE8005235L publication Critical patent/SE8005235L/sv
Publication of SE448993B publication Critical patent/SE448993B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

448 993 R-Níyf: ~~~ Y R1 där R betecknar väte, lägre alkyl; lägre cykloalkyl eller fenyl- -lägre-alkyl; där R1 betecknar fenyl eller 2-pyridyl och där Y betecknar karbamoyl eller cyano, vilka föreningar uppvisar anti- arytmisk aktivitet.
Följaktligen är ett ändamål med föreliggande uppfinning att till- handahålla ett bättre förfarande för framställning av metylen- cykloaminföreninpar, såsom 3-metylenazetidinföreningar, vilka kännetecknas av en eller flera farmakolopiskt användbara egen- skaper för motverkande av specifika fysiologiska-abnormaliteter hos människor och andra däggdjur.
Ett ytterligare ändamål för föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett nyït och effektivt förfarande för omvandling av en förening, såsom U;y-difenyl-är(1-etyl-3-pyrrolidinyl)acet- amid till en metylencykloaminförening, såsom 1~etyl-3-dífeny1- metylenpyrrolidin. .
Andra ändamål och fördelar framgår av bifogade beskrivning och exempel.
Beskrivning av uppfinningen Ett eller flera av ändamålen med föreliggande uppfinning uppnås med hjälp av ett förfarande för framställning av metylencykloaminer, vilket innefattar reaktion mellan en substituerad acetamidföre- ning, i detalj beskriven nedan under modifierade Hofmann reaktions villkor i närvaro av alkanol för bildning av en karbamatmellanpro- dukt och därefter upphottning av nämnda karbamatmellanprodukt i ett surt medium varvid mntylrnflykloaminprodukton erhüllrs. I sflülled för den hydrolyu av karbamatet till en amin som normalt kunde för- väntas inträffar en elimination av motsvarande till en alkylkarba- matmolekyl innefattande en dubbelbindníng. 448 995 3 Enligt en utföringsform avlföreliggande uppfinning erhålles ett förfarande för framställning av farmakologískt aktiva metylen- cykloaminföreningar, vilket består i (1) reaktion mellan en sub- stituerad acetamídförening och brom och alkalimetalloxía under bildning av en karbamatmellanprodukt, där nämnda substituerade acetamids utgångsmaterial motsvarar formelnzfl , Te CHa)n'R; I A " där R1 betecknar lägre alkyl, fenyl-lägre-alkyl eller cykloalkrl . l 2 1 grupper; dar R och H3 betecknar fenyl eller lägre-alkylfenyl och där n betecknar '1 eller z, och (2) uppnettning av nämn- da karbamatmellanprodukt i surt medium varvid erhålles en metylen- cykloaminprodukt motsvarande formeln: Ra R1-\ :å - | (man “à ' där R1, R2, RB och n tidigare defínierats. R2 och H3 kan vara lika eller olika.
Med!lägre-alkyl“ avses alkylgrupper med 1-8 kolatomer. Med'byklo- alkyl" avses cykloalkylgrupper med 1-9 kolatomer.
Belysande exempel på R1~grupper representerad i formeln I är metyl, etyl, isopropyl, butyl, ísobutyl, hexyl, oktyl, cyklo- propyl, cyklopentyl; cykloheptyl, fenyletyl, -metylbensyl, fenylpropyl och andra ekvívalenta lägre alkylgrupper, fenyl- -lägre-alkyl och cykloalkylgrupper.
Belysande exempel på R2 och R3-grupper är fenyl, H-metylfenyl, 2-etylfenyl, N-isopropylfenyl och liknande. .-........._, 448 993 i , Framställning av substituerad cykloamin-acetamid utgångsmaterial Cykloamin-acetamidföreningarna, utnyttjades som utgångsmaterial enligt föreliggande uppfinning, kan på ett enkelt sätt framställas genom ett syntesförfarande vilket belyses av föreliggande reak- - tionsschema:-_ R? I Rï-N z + na_T-en ____à (CHa)n Ra Tai “z Rl-N fí-CN i RLN c-æonna (ena-L, Ra (annu RS där R1, R2, R3 och n tidigare definierats och Z betecknar - -OSO2CH5(mesyloxi) eller halogeníd.
Framställningen av 1-substítuerad-3-azetidinoler och andra 1,3- -disubstituerade azetidinderivat beskrives i Tetrahedron Letters, No. 39,,h691 (1966), Tetrahedron Letters, No. 23, 2155 (1967), J. Org. Chem., 52, 2972 (1967); Chem. Pharm. Eull. 22, 1N90 (]97U) samt tyska utläggningsskriften 1 932 219.
I ovanstående reaktionsschema illustreras först den bisubstituera- de acetonitrílen (t.eX. V,0&difenylacetonitril) i ett torrt apro- tiskt lösningsmedel med utnyttjande av natriumhydrid eller natrium- amid för erhållande av natrium- W,M-difenylacetonitril, vilken får reagera med en utvald 1~R-3-mesyloxiazetidin eller en 1-R-3- -halogenazetidin för bildning av en 0(-(1-R-3-azetidinyl)-fY,C{- difenylacetonitril. Nämnda acetonitrilderivat syrahydrolyseras sedan till en ií-(1-R~3-azetidinyl)-d,m-difenylacetamid, vilken är ett nyckelutgångsmaterial för det nya förfarandet för fram- ställning av metylencykloaminföreningar enligt föreliggande upp- finning.
Första steget í'förfarandet enligt uppfinningen Första steget i förfarandet enligt uppfinningen innefattar reaktion a. _448,, 993. mellan det substituerade acetamid-utgångsmaterialet (t.ex. den åï(1~Rf3-azetidinyl)-Oßmëdifenylacetamid som beskrevs ovan) med brom och en alkoxidjon i närvaro av alkanol under bildning av en karbamatmellanprodukt. Följande reaktionsschema belyser första steget i förfarandet med utnyttjande av brom och natríummetoxid i metanolisk lösning: i R"'N\ C~°°NH2 Naocfls R-N c'_-_ Nncoa cfla (C32 )n t V n Nämnda reaktionsschema motsvarar i huvudsak en modifierad Hof- mannom]apringusyntesförfarando för omvandling av en amid till ett karbamatderivat via en bromamidmellanproduktzl Q-CONH2 + Br; + 2NaOCH3.___, [Q-CONHBI] ___, [Q-Nco] __» Q-Nncogcea + enas: + caaon Den utnyttjade alkalimetallalkoxiden är företrädesvis ett nat- rium eller kaliumalkoholat av en alkohol innehållande mellan en och åtta kolatomer, t.ex. metanol, etanol, butanol, hexanol, oktanol och liknande.
För att få en effektiv reaktion föredragcs att utnyttja alkali- metallalkoxiden och brom i åtminstone stökiometriska mängder med avseende på mängden substituerat acetamid-utgångsmaterial. För varje mol substituerad acetamid kan exempelvis utnyttjas mellan omkring 1 och 1,5 mol brom och mellan 2 och 2,5 mol alkalimetall- alkoxid. . _ Reaktionsmediet för den substituerade acetamidomvandlingen till knrbamatderivat kan utföras av varje vattenfritt lösningsmedel som har acceptabla löslighetskarakteristíka och vilken är stabil under de villkor som gäller vid Hofmannreaktionen. Exempel på lämpliga lösningsmedel_är alkoholer, ketoner, etrar, kolväten, halogenkolväten och liknande. Det är speciellt fördelaktigt att utnyttja metanol såsom reaktionsmedium i kombination med brom 44s 993 ia och alkalimetallmetoxid.
Omvandlingssteget för den substituerade acetamiden vid förfaran- det enligt uppfinningen sker vid en temperatur inom området mel- lan omkring -10 och 75°C och företrädesvis vid en temperatur inom området mellan omkring 0 och 5000.
En fullständig beskrivning av variationer i villkoren vid Hof- mannreaktionen anges i Organic Reactions, 3, 267 (John Wiley & Sons, New York, 19H6); Survey of Organic Synthesis, Buehler och Pearson, (Wiley-Interscience, New York, 1970) och Chem. Ber., 87, 12911 (19514).
Andra steget vid nppfinningen enligt förfarandet Karbamatmellanprodukten framställd i första steget vid förfaran- det enligt uppfinningen motsvarar formeln: t" R1___ cmmacozx (se), Ra där R1, R2, R3 och n tidigare definierats och där X betecknar en alkylgrupp innehållande mellan en och åtta kolatomer.
I andra steget vid förfarandet enligt uppfinningen upphettas karbanatncllanprwdukten i ett surt medium, företrädesvis till en temperatur mellan omkring 75 och 20000 varvid erhålles en metylen-cykloaminprodukt motsvarande formeln: ä» RLÄN (man 3 w-o-- :f 1 P 15 . V' -' ' ' -, < dar R , h , h och n tidigare definierats.
Det sura mediet kommer normalt att vara en vattenlösning av en syra eller en sur vattenlösning av ett med vatten blandbart lös- 1 _44s 993 ningsmedel, såsom tetrahydrofuran. Om så önskas kan det andra steget ske i ett reaktionsmedium med en organisk fas och en vattenfas med lämpliga omröringsorgan för erhållande av effektiv kontakt mellan faserna.
Surhetsgraden hos reaktionsmediet justeras med en oorganisk syra så att den håller åtminstone en normalitet av 1 under hela upp- hettningsfasen. Surhetsgraden erhålles företrädesvis med använd- ning av svavelsyra, företrädesvis med en normalitet från 6 till 18. Exempel på andra lämpliga syror ar saltsyra och fosforsyra och liknande.
Upphettningsfasen vid_andra steget i förfarandet enligt uppfin- ningen sker under en tillräcklig tidsperiod för att erhålla en fullständig omvandling av karbamatmellanprodukter till metylen- eykloaminprodukten. En typisk roaktionstid varierar inom omrâdet från omkring 1 timme och till 10 timmar, beroende på syrans koncentration och temperaturen i reaktionsmediet. Reaktionstem- peraturen kan under upphettningsfasen variera inom området från omkring 50 till 25000 och hålles företrädesvis inom omrâdet mel- lan omkring 75 och 200°C. _ Sedan upphettningsfasen slutförts kan metylencykloamínprodukten utvinnas genom konventionell extraktion och destillation. Vid ett typiskt produktutvinningsförfarande neutraliseras reak- tionproduktmediet med ett basiskt reegens och metylencykloamin- produkten extraheras med ett med vatten icke blandbart lösnings- medel, såsom bonsen eller etylauetat och den slutliga produkten isoleras genom fraktionerad destillation.
Farmakologi för metylen-cykloaminprodukterna framställda med förfarandet enligt uppfinningen' ' ' i Som tidigare beskrivits är förfarandet enligt uopfinningen tillämpbart vid framställning av farmakologiskt aktiva metylen- cykloaminföreningar, exempelvis sådana scm uppvisar imipramin- -liknande antidepressiv aktivitet, vilka motsvarar formeln: RE Rl-N t :rå Cflêhi RS 448 993 8 i - där H1, R2, R3'och n tidigare definierats.
En förening motsvarande ovanstående formel kan som aktivt tera- peutiskt medel inblandas i farmaceutiska kompositioner. De farma- ceutiska kompositionerna framställes i en form lämplig för admi- nistrering till levande människor och djur.
Farmaceutiska kompositioner för oral administration utgöres företrädesvis av fasta former och kan intas i form av kapslar, tabletter eller belagda tabletter innehållande inom farmakologin konventionellt använda bärare. Lämpliga tablettutspädningsmedel innefattar laktos, potatis och majsstärkelse, talk, gelatin, stearinsyra, kiselsyror, magnesiumstearat_och polyvinylpyrrolidon.
För parenteral administration kan bäraren eller utspädningsmedlet utgöras av en steril parenteralt acceptabel vätska (t.ex. vatten) eller en parenteralt acceptabel olja (t.ex. jordnötsolja) inne- sluten i ampuller.
I kompositioner för rektal administration kan bäraren utgöras av en suppositoriebas, såsom kakaosmör eller en glycerid.
Kompositionerna beredes lämpligen som enhetsdoser, där varje enhet är lämpad att tillföra en fixerad dos aktiv ingrediens.
Tabletter, belagda tabletter, kapslar, ampuller och supposito- rier är exempel på föredragna enhetsdosformer i enlighet med uppfinningen. Varje enhetsdos avsedd för oral administration kan lämpligen innehålla 10 till NO mg aktiv ingrediens; varje enhetsdos är lämpad för intrakardial eller intravenös admi- nistration kan lämpligen innehålla 1 till 2 mg aktiv ingrediens per ml, medan varje enhetsdos lämpad för intramuskulär administra- tion lämpligen kan innehålla 5 till 10 mg aktiv ingrediens per ml.
Dagliga doser skall företrädesvis variera från 10 till 100 mg.
Den exakta individuella dosen liksom dagliga doser bestämmes i enlighet med standardiserade medicinska prindiper under led- ning av läkare eller veterinär.
Antidepressiv aktivitet hos metylen-cykloaminföreningar Antidepressiva medel blockerar många av de fysiologiska effekter och effekter på uppträdandet som orsakas av tetrabenazin och fl) . - ._.._..._....__....-.--~ ...- 9 448H9f9ó reserpin, såsom motorisk depression, hypotermi och ptosis.
Tetrabenazin är kemiskt besläktad med reserpin, vilken ger depressioner hos människor (Davies, Depression, Cambridge University Press, New York, 196H). Beroende på att verkan av tetrabenaàin sätter in snabbare än den hos reserpin är den ti- digare föreningen mera allmänt använd som verktyg för utsållan- de av potentiella antidepressiva läkemedel.
För att prova den antidepressiva aktiviteten hos metylen-cyklo- aminföreningar erhöll fem vuxna honmöss (ICR-DUB stam) 20 mg/kg IP av provföreníngen 30 minuter för administration av en ptotisk dos (32 mg/kg IP) tetrabenazin (som metansulfonatsaltet). 30 minuter senare noterades närvaro eller frånvaro av fullständig ögonlocksslutning (ptosis) hos.varj@ djur.
För föreningar vilka ger blockering av ptosis hos alla djur erhölls ett ED50 värde med användning av minst tre geometriskt skilda doser till fem möss/dos. Skyddande EDBO värden bestämdes genom sannolikhetsanalys med 95 % konfidensgränser och en lut- ningsfunktion beräknad enligt Litchfield och Wilcoxon (A simpli- fid method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharm. Exp.
Tner. 96, 99-113, 19u9)).
Typiska ED50 värden för referensmedel med antídepressiv verkan visas i tabell 1.
Tabell 1 Blookering av tetrabenazinframkallad ptosis hos mus ED50 (95% konfidensgränser) Förening lutninn - mg/kg IP imipramin 0,5 (0,1 - 0,6) 2,6 O,N (0,2 - 0,9) 2,5 0,5 (0,2 - 1,2) 2,3 viloxazin 1,5 , ~ 3,2) 2,5 I enlighet med ovan beskrivna prover och utvärderingsförfaranden visade 1-isopropyl-3~difenylenazetidin-oxalat ett ED50 mg/kg IP på 2,18 (konfidensgränser 1,18-N,03) och 1-metyl-5-difenylen- azetidin ett ED50 mg/kg på 1,H8 (konfidensgränser 0,8ü-2,5). 448 993 i w De antidepressiva egenskaperna hos 3-disubstituerade metylen- iëpyrrolidin-föreningar visas i amerikanska patentskriften '5 ?52 2ß1.
Nedanstående exempel belyser tillämpningen av förfarandet enligt föreliggande uppfinning för framställning av metylen-cykloamin- föreningar och syntes av utgångsmaterial, lämpliga för denna fram- ställning. Reaktanter och andra specifika ingredienser som pre- senteras är typiska och olika modifikationer kan göras med hän- syn till ovanstående diskussion utan att man lämnar uppfinningens ram. ' Exempel 1' Exemplet belyser framställningen av 5-kloro-1-metylazetidin -hydroklorid. ' CH3“N Cl .Hcl En blandning av utspädd natriumhydroxidlösning och 700 ml toluen användes för fördelning av Ä6 g (0,15U mol) 3-difenylmetoxi-1- -metylazetidin-oxalat. Toluenlösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat och torkades ytterligare genom azeotropisk destilla- tion av toluen till en slutlig volym av 300 ml. Den torkade to- luenlösningen behandlades med 10 % palladium på kol och hydre- rades vid 310 kPa vid 8000 under 5 timmar. Blandningen filtre- rades och H1 g (0,26ü mol) koltetraklorid tillsattes filtratet.
Efter kylning av den resulterande lösningen på ett is-metanol- bad, tillsattes 53,5 g (0,1U5 mol) trioktylfosfin i en sats un- der omröring. Temperaturen steg snabbt till ett maximum på 5000.
Lösningen omröres 30 minuter och destillerades vid en blås- temperatur på 15000. Destillatet surgjordes med en eterlösning av klorväte. Det resulterande kristallerna separerades genom filtrering och torkades i vakuum varvid erhölls 8,5 g av en produkt (H5 %).
En lösning av basen, 5-kloro-1-mctylezctidin framställdes genom fördelning av 3~klor-metylazetidin-hydroklorid mellan toluen och utspädd natriumhydroxid, torkning av toluenlösningen med vatten» fritt natriumsulfat och genom att låta lösningen passera genom en 2 x 50 cm kolonn med molekylsikt nr UA. il 2 l 448 9593 nam-slit .
Exemplet belyser framställning av N,M-difenyl-OC-(1-isopropyl- Ä5-azetidinyl)acetonitril.V ca, in \cH-I©* Cflcn' 2/ - - CH3 Förfarande A.
Till 250 mi crietyiamin sattes 11H g (0,4 moi) 1-is0pr0py1-3- -azetidinyl-mesylat-oxalat. Omkring 250 ml torr toluen tillsattes följd av 77 g-Vattenfritt magnesiumsulfat, varefter blandningen blandades under omkring en minut och därefter filtrerades. Filtra- tet tillsattes under en tidsperiod av en timme till en âterflödes- kokande blandning, framställd genom âterflödeskokning av 18,5 g (0,HU mol)_57 % natríumhydrid (i mineralolja) och 77,2 g (O,Ä mol) difenylacetonitril i 1500 ml torr toluen under 5 timmar. Blandning- en återflödeskokades under 2 timmar, kyldes och extraherades med ut- spädd saltsyra. Den organiska fasen extraherades fem gånger med vatten och samtliga vattenfaser sammanslogs; Vattenfasen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med kloroform vilken torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Äterstoden kristalli~ serades ur isooktan, varvid erhölls 68 g (58 %) av en produkt med en smältpunkt på 92-9506. Omkristallísation ur isooktan höjde smält- punkten till 95-9500. I Analys: beräknat för c2OH22N2= c 82,72 H 7,6M N 9,65 erhållet 1 C 82,72 H 7,75 N 9,55 Förfarande B.
En blandning av HO,U2 g (D,96 mol) 57 % natriumhydrid och 168 g (O,87 mol) difenylacetonitril kokades under återflöde i en liter torr toluen under 5 timmar. I separata kolvar sattes 100 g (0,87 mol) metansulfonylklorid droppvis vid 2000 till en omrörd lönninfi av 100 g (0,87 mol) 1-isopropyl-3-azetidinol och 101 g (1 mol) tri- etylamin i 700 ml torr bensen. Blandningen omrördes vid 25°C under 2 timmar och filtrerades. Filterkakan tvättades med bensen. De sammanslagna filtraten tillsattes droppvis under en tidsperiod av v 12 448 995 omkring 30 minuter till den framställda återflödeskokande suspen- Efter återflödes- kokning 1,5 timmar tvättades den kylda lösningen med vatten och síonen av natriumsaltet av difenylacetonitril. extraherades med utspädd_saltsyra följt av extraktion med vatten.
Vattenextrakten sammanslogs, gjordes basiska med natriumhydroxid och extraheradesfmed kloroform. Kloroformlösningen torkades (nat- ríumsulfat) och koncentrerades. Äterstoden kristalliserades ur isooktan varvid erhölls 1H2 g (56 %) av produkten.
Exempel 3 _ Exemplet belyser framställning av a,oc -difenylflK-(1-cyklohexyl-3- -azetidinyl)acetonitríl. @,<>;-CN Metylenklorid innehållande 191 g (1,0 mol) 1-cyklohexyl-3-azetidinol- -hydroklorid extraherades med utspädd vattenlösning av natrium- hydroxid och den organiska fasen separerades, torkades över natrium- sulfat, filtrerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden upp- löstes i torr bensen och blandades med 116 g (1,05 mol) trietyl- amin och kyldes därefter.pâ ett isbad. Till den kalla omrörda lös- ningen sattes droppvís 115 g nètansulfonylklorid och omröringen ïcrtsattes vid rumstemperatur under 5 timmar varefter blandningen filtreradcs. Til] en liter tor* toluen innehållande 50,0 g (1,0 mol) natriumhydrid vid H5-50OC sattes 193 g (1 mol) difenylaceto- nítril och blandningen återflödeskokades under omröring under 2 timmar. Till denna lösning sattes föregående filtrat snabbt dropp- vis. Efter det att tillsatsen var fullständig fortsattes återflö- deskokningen under,2 timmar och därefter omrördes lösningen över natten. extraherades under 4 timmar med utspädd saltsyralösning. Syrafa- serna, erhållna vid varje extrakïion, kombinerades, rjcrdcr bvsíska med en blandning av 50 % natriumhydroxid och is och extraherades med kloroform. Kloroformfasen torkades, filtrerades och koncentre- rades i vakuum. återstoden kristalliserades genom tillsats av iso- propyleter och det fasta materialet omkristalliserades ur isopro- m, En ekvivalent volym isooktan tillsattes och lösningen ; K 7 p 44ee99s~ pyleter-varvid erhölls 58.0 g (18 %) av en produkt smältande vid 111-1111°c. ' Ä Ånalys: ~ beräknat för C23H26N2: C 83,59 8H 7,95 N 8,48 erhållet d : C 83,2U H 7,93 N 8,27 Samma förfarande följdes med utnyttjande av 1-etyl-3-azetidinol- -hydrokldrid i stället för 1~cyklohexyl-3-azetidinol-hydroklorid erhölls O(,O< -difenyl-(X f(iÅetyl-B-azetidínyl)'acetonitril.
Exempel U U I ' , Exemplet belyser framställning av MJR-difenyl%Xf(1-metyl-3-azeti~ dinyl)acetamid-hydroklorid (utgângsmaterial). ens-v c__coNr12 -HCl Till 60 ml koncentrerad svavelsyra, upphettad till BOOC, sattes 21,7 g (0,082 mol) U,N~difenyl-U¥(1-metyl-3-azetidínyl)acetonitril med en sådan mängd per tidsenhet att temperaturen hölls vid 60-7000.
Den erhållna lösningen upphettades till 70°C under 18 timmar och extraherades med kloroform. Kloroformextraktet torkades över nat- riumsulfat och koncentrerades och återstoden kristalliserades ur etylacetat-isopropylalkohol, varvid erhölls 15,8 g fri bas (60 %) smältande vid 171-17U°C. Basen behandlades med väteklorid i iso- butylmetylketon och saltet omkristalliserades ur isopropylalkohol, varvid erhölls 9 g av en produkt smältande vid 182-185°C.
Analys: beräknat för C18H21ClN20: C ö8,2ü H 6,68 N 8,8H ' erhållet : C 67,88 H 6,72 N 8,78 .11_»\fs-lf=í1nf:?_ I; .
Exemplet belyser framställning av (X M--difenyl%X-(I-isopropyl-3- -azetidinyl)acetamid (utgångsmaterial).
JH" 448 993 Till 80 ml koncentrerad svavelsyra, upphettad till 70°C, sattes g (O,86.mol) 1X,G¥difenyl-M2(1-isopropyl-Beazetidinyl)aceto- nítril med en sådan mängd per tidsenhet att temperaturen hölls vid 65-7500. Lösningen upphettades till 70°C under 18 timmar och slogs på is. Blandningen gjordes basisk med 50 % natriumhydroxid o(under kylning med is) och extraherades med kloroform. Klorofor- men torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden kri- stalliserades ur etylacetat-etanol varvid erhölls 15,7 g (59 %) av en produkt smältande vid 181-18H°C.
Analys: - beräknat för czonzhwzoí; c 77,89 H 7,81: N 9,08 erhållet 1 C 77,89 H 7,88 N 8,98 Om samma förfarande följdes med utnyttjande av N,W=dífenyl- G?(1-etyl-5-azetidinyl)acetonitril i stället för 1-isopropyl-de- rivatet, erhölls öQ06difenyl-1?(1-etyl-3-azetidinyl)acetamid.
Exempel 6_ Exemplet belyser framställning av N,m=difenyl-G* [l-(1-fenyl- etyl)-3-azetidínyl7acetamid Qtgângsmaterial). J CH3 Till 100 ml koncentrerad svavelsyra, upphettad till 7000, sattes under omröring 50 g (0,1H2 mol) w,§>difenyl-N>Ll-(1-fenyletyl)- -3-azetídinyl7acetonitril i en sådan mängd per tidsenhet att temperaturen kunde hållas vid 65-7006. Lösningen upphettades 44s 993 till 72-75°C under i8 timmar. Den sura lösningen slogs på is och gjordes därefter basisk med 50 % i vattenlösning av natrium- hydroxid ooh extraherades med kloroform. Kloroformextraktet tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades genom destíllation. Återstoden kristalliserades ur isopropyleter var- vid erhölls 28,5 g (SU 1) av ett material smältande vid 152-153,5°C.
Ett prov omkristalliserades ur isopropyleter-isopropylalkohol varvid erhölls en produkt smältande vid 153-15U°C.
Analys: 0 _ beräknat för c25H26N2o= c 81,05 H 7,07 N 7,5§ erhållet , *c 8o;83 H 7,07 'N 7,40' _:Om samma förfarande följdes med utnyttjande av d§uëdifenyl-M -(1-cyklohexyl~5-azetidinyl)acetonitríl i stället för 1-feny1- etyl-derivatet erhålles a,m-difenyl-;-(l-oyklohexyl-3-azeti- dinyl)acetamíd. ÉXÉERÉÄ_Z _ - Exemplet belyser framställning av (¥¿(-uïfeny]-m;(1-oty]-5- -pyrrolidinyl)acetamid (utgångsmaterial).
C2 H5 Till 2U0 ml koncentrerad svavelsyra sattes 60 g (0,21 mol) WQOG ~difcnyl-Mï(1-etyl-3-pyrrolidinyl)acoLoniLri1. Blandningen ska- kades till dess fullständig lösning erhållits och tilläts stå vid 7000 under 2N timmar. Lösningen slogs på is, gjordes ba- sisk med ammoniumhydroxid och extraherades med omkring 1000 ml etylacetat. Etylacetatlösningen torkades med vattenfritt nat- ríumnnlfnt mvh Ffinvontrcrnüff till onkvinp ?00 ml. hv viin'kri~ staller, som erhölls vid kylning, omkristalliserades ur en etylacetat-1igroín-blandning, varvid erhölls BU g (52,5 %) av en blandning smältande:vid IU1-1N2°C. ' 448- 995 16 Analys: beräknats för czbneunèo: 'G1 77,80 H 7,81: N 9,09 erhållet : *C 79,70 H 8,18' N 8,85 Exempel 8 Exemplet belyser framställningen av Mr(1-cyklohexyl-3-Dyrrolí- dinyl)- 0Q0Fdifenylacetamid (utgångsmateríal). [:_:1*---C-CONH¿ N Till 80 ml koncentrerad svavelsyra sattes 20 g (0,057 mol) då ~(cyklohexy1-3-pyrrolídinyl)-0gQ>dífenyl)acetonitril. Bland- ningen skakades till dess allt hade löste under kylning på ett isbad till dess ingen värme utvecklades. Lösningen-upphettades till 70°C under H8 timmar, slogs på is och gjordes basísk med ammoniumhydroxid. Den resulterande vita fasta fällningen upp- togs i etylacetat och lösningen torkades över natriumsulfat.
Lösningen koncentrerades och den återstående oljan upptogs i varm ligroín, filtrerades och tilläts stå över natten vid rums- temperatur. De resulterande kristallerna omkristalliserades ur lígroin, varvid erhölls 9,0 g (U2,5 %); smältpunkt 119-12100.
Analys: _ ' beräknat för C2uH3ON2O: C 79,51 H 8,3H. N 7,75 erhållet : C 79,69 H 8,51 N 7,58 Exempel 9» _ Exemplet belyser framställning av 1-metyl-3-difeny1metylen- azetidin. 017 e vi 448 9930 Till 150 ml metanol sattes B,6 60,20 mol) natriumtabletter och under upplösningen av dessa tillsattes 1ä,0 g (0¿05 mol) anw- -difenyl-ü-(1-metyl-3-azetidinyl)acetamid. Till denna omrörda suspension sattes droppvis 16,0 g (0,10 mol) flytande brom un- der det att temperaturen hölls vid rumstemperatur med kylning på isbad. Omrörningen fortsattes under 2 timmar. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden behandlades med 100 ml 6N svavelsyra och återflödeskokades 18 timmar. Syrablandningen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med=k1oro- form. Kloroformfasen torkades, filtrerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden upplöstes i isopropanol och behandlades med malein- syra och saltet omkristalliserades ur isopropanol. Saltet för- delades mellan isopropyleter och utspädd natriumhydroxid. Etern torkades, fíltrerades och koncentrerades i vakuuml Återstoden kristalliserades ur isooktan, varvid erhölls 7,0 g med en smäitpunkt på 93-95°c.
Analys: beräknat för C17H17N: C 86,76 H 7,28 N 5,95 erhållet ' C 86,7ü H 7,3H N 5,81 Om samma förfarande följdes med utnyttjande av 1-etyl-derivat . eller 1-cyklohexyl-derivat i stället för 1-metyl-derivat er- hålles 1-etyl-3-difenylmetylenazetidin och 1-cyklohexyl-3-di- fenylmetylenazetidin. j cnf-Ofl: _ t - . 448 995 _ t s 1* fišgmpel 10 I _ Exemplet belyser framställning av 1~isopronyl~3-difenylmetylen- azetidin~oxalat. d CH-N .(C0QH)2 1/ Cfis.
Till 125 ml metanol sattes 18,1 g (o,336 mol) natriummetoxid och 26 g (0,08H mol)CX,OFdifenyl4X-(1-ísopropyl-5-azetidinyl)acetamid.
Till den omrörda blandningen sattes droppvis 26,8 g (0,168 mol) brom under en tidsperiod av 30 minuter och den resulterande lös- ningen upphettades till återflödeskokning under två timmar och 'koncentrerades. Äterstoden upplöstes i 6N svavelsyra och upphet- tades till återflöde under 2H timmar samt extraherades med iso- propyleter. Syrafasen gjordes basísk med natríumhydroxíd och extruheradcs med kloroform. Kloroformen torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden behandlades med 0,08 mol oxalsyra i etanol. De_resulterande kristallerna omkristallíserades tre gånger ur etanol varvid erhölls 3 g (10%) med en smältpunkt på zon-2o5°c.
Analys: beräknat för C21H23N1Ou: C 71,35 H 6,56 N 3,96 erhållet : C 70,95 H 6,§5 N 3,90 Fönferandet enligt ovan följdes fram till tillsatsen av oxal- syran med utnyttjande av 1-fenyl-etyl-derivat eller 1-(1-fenyl- etyl)-derivat istället för 1-ísopropyl-derivat varvid erhölls 1~fenyletyl-5-dåfenyl-metylenazetidin och 1-(1-fenylety1)-3- -difenyl-metylenazetidin. n ' Eggmgel 11 , Exemplet belyser framställning av 1-metyl~3-difenylmetylenpyvro- lidin. 1-0; ig l a 44as995sl C CT CH3 Till en lösning av 59,5 g (1,1 mol) natriummetoxid i 850 ml metanol sattes 81 g (0,276 mol) ü;d-difenyl-G-(1-mety1-5- pyrrolídinyl)acetamid. Till denna omrörda lösning sattes dropp- vis 90 g (0,56 mol) brom i 150 ml metanol och lösningen upphet- tades till återflöde under 1,5 timmar. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden fördelades mellan kloroform och vatten.
Kloroformfasen_koncentrerades och återstoden upplöstes i 600 ml 6N svavelsyra, vilken upphettades till 100°C under 2,5 timmar.
Lösningen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med etylacetat. Extraktet koncentrerades och destillerades. Ut- byte 142 g. Koupunxt 15o-16o°c vid 0,2 mm ng, En de: Omkr-isualii- serades åtskilliga gånger ur isooktan varvid erhölls en produkt med en smäitpunkc på 73-7u°_c. ' Analys: beräknat för C18H19N: C 86,70 H 7,68 N 5,62 erhållet : C 86,77 H 7,62 N 5,60 Förfarandet enligt ovan följdes men med utnyttjande ev fenyl-Ü-(1-etyl-3-piperidinyl)acetamid eller OgO&difenyl-G-(1- etyl-U-azepinyl)acetamid som utgångsmateríal varvid erhölls 1-etyl-3-difenylmetylenpyrrolidin eller 1-etyl-H-difenylmetylen- azepin.
Exempel 12 Exemplet belyser framställning av d,G-difenyl-O@(1-mety1-3- -azetidinyl)acetonitril (utgångsmaterial). 448 993 I- W Förfarande A Till H g (0,11 mol) natriumamid i 300 ml toluen sattes 21 g '(0,l1 mol) difenylacetonitril och blandningen omrördes under återflöde i kväveatmosfär under 4 timmar. Värmen avlägsnades och lösningen av 3-kloro-1-metylazetidín tillsattes med en sådan mängd per tídsenhet att âterflödeskokningen underhölls.
Lösningen kokades under återflöde U timmar, tilläts stå över natten, tvättades med vatten och extraherades med utspädd salt- syra. Den sura vattenfasen gjordes basísk med utspädd natrium~ hydroxid och extraherades tvâ gånger med ísopropyleter. Lös- ningen torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden omkristalliserades ur ligroín varvid erhölls 6,7 g (27%) av en produkt med en emältpunkt på 113-115°c.g» Analys: _ beräknat för C18H18N2: C 82,H1 H 6,92 N 10,68 erhållet = c 82,31 H 6,98 N 10,51 Förfarande B Till 800 ml etanol sattes 59 g (0,13 mol) %;X-dífeny14X-[1(1- fenyletyl)-3~azetidinv1]acetonítril-metobromid, 7,12 g (0,013- mol) kaliumhydroxíd och 0,25 g 10% palladíum-på-kol. Blandningen skakades i en Parr-hydreríngsapparat vid rumstemperatur under ett begynnelsetryck av 310 kPa väte under 2ü timmar. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum. Återstoden kristallíserades ur isooktan. En produkt erhölls i en mängd av 21,7 g (6M%) med en emäitpunkt på 112-115°c.

Claims (3)

'10 15 20 25 30 ”v” 448 99:e Patentkrav 1." Förfarande för framställning av metylen-cykloaminderivat med fórmeln É? Rl-NV C \\ (.cH2),, 3
1. I. I R där R1 betecknar lägre alkyl, fenyl-lägre alkyl eller cyklo- alkyl, där R2 och R3 betecknar fenyl eller lagra alkylfenyl och_där n betecknar 1 eller 2, _k ä n n e t e c k n a t av .(1) att en substituerad acetamidförening får reagera med brom och alkalimetallalkoxid för bildning av en karbamatmel- lanprodukt, där nämnda substituerade acetamidutgångsmaterial motsvarar formeln f Rya-_ N ï-CONH2 \\ (CHa)n Rs där R1, R2, R3 och n tidigare definierats och (2) att nämnda karßamatmellanprodukt upphettas i surt medium, varvid erhålles det i ingressen definierade metylen-cykloaminderivatet.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e tue c k n a t av . att reaktionstemperaturen i steg (1) hållas inom området från omkring o till omkring 5o°c.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att metylen-cykloaminprodukten utgöres av 1-isopropyl-3-di- fenylmetylenazetidin. ' 448 993 4» Förfarande enligt krav 1, k_ä"h n e t e c k n a t av êtt metylen-cykloaminprødukten utgöres av 1-metyl-3-difenyl- mefiylenazetidin.
SE8005235A 1979-07-19 1980-07-17 Forfarande for framstellning av metylen-cykloaminderivat SE448993B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/059,092 US4242261A (en) 1979-07-19 1979-07-19 Production of methylene-cycloamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8005235L SE8005235L (sv) 1981-01-20
SE448993B true SE448993B (sv) 1987-03-30

Family

ID=22020801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8005235A SE448993B (sv) 1979-07-19 1980-07-17 Forfarande for framstellning av metylen-cykloaminderivat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4242261A (sv)
JP (1) JPS5625153A (sv)
KR (1) KR840002233B1 (sv)
AU (1) AU538138B2 (sv)
CA (1) CA1128939A (sv)
CH (1) CH646954A5 (sv)
DE (1) DE3027168A1 (sv)
EG (1) EG14720A (sv)
ES (1) ES493498A0 (sv)
FR (1) FR2461703A1 (sv)
GB (1) GB2058049B (sv)
HK (1) HK385A (sv)
IE (1) IE49945B1 (sv)
IL (1) IL60375A (sv)
IT (1) IT1141609B (sv)
NL (1) NL8004165A (sv)
PH (1) PH15057A (sv)
PT (1) PT71581A (sv)
SE (1) SE448993B (sv)
SG (1) SG26284G (sv)
ZA (1) ZA803778B (sv)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4540690A (en) * 1982-02-09 1985-09-10 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
US4652559A (en) * 1982-08-16 1987-03-24 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkyl-azetidines
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL141769A0 (en) * 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2783246B1 (fr) * 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2805810B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
AU2004252109B2 (en) * 2003-06-11 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
US7906652B2 (en) * 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130532C (sv) * 1961-02-09
US3192210A (en) * 1961-12-04 1965-06-29 Robins Co Inc A H 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones
US3192221A (en) * 1961-12-04 1965-06-29 Robins Co Inc A H 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones and production thereof
US3192206A (en) * 1961-12-04 1965-06-29 Robins Co Inc A H 4-(omega-aminoalkyl)-3, 3-disubstitutedn-hydrocarbon-2-pyrrolidinones and corresponding-2-thionpyrrolidinones
US3458635A (en) * 1966-08-08 1969-07-29 Robins Co Inc A H Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression
US3732247A (en) * 1970-08-14 1973-05-08 Robins Co Inc A H 3-di-substituted methylene pyrrolidines wherein the 1-or n-lower-alkyl substituent contains at least two carbon atoms
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4133881A (en) * 1977-04-27 1979-01-09 A. H. Robins Company, Incorporated Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
PH15057A (en) 1982-06-03
IL60375A (en) 1983-07-31
IE801488L (en) 1981-01-19
ES8106491A1 (es) 1981-07-01
IT8068156A0 (it) 1980-07-18
ES493498A0 (es) 1981-07-01
HK385A (en) 1985-01-11
ZA803778B (en) 1981-09-30
FR2461703B1 (sv) 1983-04-22
JPS5625153A (en) 1981-03-10
IL60375A0 (en) 1980-09-16
FR2461703A1 (fr) 1981-02-06
US4242261A (en) 1980-12-30
CH646954A5 (fr) 1984-12-28
GB2058049B (en) 1983-09-07
PT71581A (en) 1980-08-01
AU6061780A (en) 1981-01-22
CA1128939A (en) 1982-08-03
IE49945B1 (en) 1986-01-08
JPS643186B2 (sv) 1989-01-19
EG14720A (en) 1986-03-31
KR830003417A (ko) 1983-06-20
DE3027168C2 (sv) 1990-07-05
NL8004165A (nl) 1981-01-21
AU538138B2 (en) 1984-08-02
DE3027168A1 (de) 1981-02-12
SE8005235L (sv) 1981-01-20
SG26284G (en) 1985-03-08
GB2058049A (en) 1981-04-08
IT1141609B (it) 1986-10-01
KR840002233B1 (ko) 1984-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448993B (sv) Forfarande for framstellning av metylen-cykloaminderivat
HU184842B (en) Process for producing new 1-bracket-1,3-dioxolan-2-y1-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
GB2061272A (en) Morpholine Derivatives
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
GB2132605A (en) 2-piperazinone derivatives
US20250129026A1 (en) Pharmaceutical intermediate
US4260606A (en) 3-Methyleneazetidine derivatives
HU203722B (en) Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them
RU2276152C1 (ru) R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-ИЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ЭТИЛ]-1H-ИМИДАЗОЛ И ЕГО СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
EP3452467A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-hydroxyalkyl-substituierten 1-phenyl-1,2,4-triazolderivativen
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
US3135756A (en) Table ii
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
US4013658A (en) Synthesis of 3,5-diphenyl-4(1h)-pyridazinones
SE435507B (sv) Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat
US4607045A (en) Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs
SU545257A3 (ru) Способ получени 1-замещенных пиразолонов-5 или их солей
US4267187A (en) Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole
CA1294274C (en) Method of treating muscle tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy-azetidinecarboxamides
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
Fielden et al. Synthesis and central nervous system depressant activity of some 5-(2-substituted alkyl)-2-oxazolidinones
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3268533A (en) 4-aminophenylcyclopropyl ketones

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8005235-0

Effective date: 19920210

Format of ref document f/p: F