CH646954A5 - Procede pour preparer des methylenecycloamines. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé pour préparer des composés de type méthylènecycloamines. Dans le domaine général de l'invention, on connaît des procédés pour produire des composés tels que des a-(R-l pyrrolidinyl-3), a,a-diphénylacétamides (et -acé-20 tonitriles) et des a-(R-l pyrrolidinyl-3) a-phényl a-(pyridyl-2)-acêta-mides (et acétonitriles) qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N°s 3192206, 3192210, 3192221, 3102230 et 4002766.
Les procédés de synthèse pour produire des antidépresseurs 25 constitués de (méthylène disubstitué)-3 Pyrrolidines qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3732247 sont également intéressants. Les méthylènepyrrolidines décrites dans ce brevet correspondent à la formule:
'r
1
30
35
r où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phényl substitué-alkyle inférieur, cycloalkyle, 40 phénoxyalkyle inférieur, phénylaminoalkyle inférieur, ou phényle substitué, ledit radical alkyle inférieur étant limité à 2 à 8 atomes de carbone lorsque R1 et R2 représentent chacun un radical phényle; R1 représente un radical alkyle inférieur, phénoxyalkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué; et R2 représente un radi-45 cal phényle ou phényle substitué.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4133881'décrit la préparation d'une catégorie d'a-(R-l azétidinyl-3) a-phénylacétamides a-substitués et les acétonitriles correspondants qui répondent à la formule suivante:
(II)
<CIVn avec du brome et un alcoolate de métal alcalin pour produire un carbamate intermédiaire, et b) chauffer ce carbamate intermédiaire dans un milieu acide selon le procédé selon la revendication 1 pour obtenir la méthylènecycloamine désirée.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcoo-late de métal alcalin du stade a est le méthylate de sodium ou de potassium.
7. Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on maintient la température de la réaction dans le stade a entre 0 et 50°C.
8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on maintient la température de réaction dans le stade b entre 75 et 200° C.
r —
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-60 rieur, cycloalkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur; R1 représente un radical phényle ou pyridyle-2 et Y représente un radical carba-moyle ou cyano, ces composés ayant une activité antiarythmique.
L'invention a pour objet:
un procédé amélioré pour produire des méthylènecycloamines 65 telles que les composés de méthylène-3 azétidine qui présentent une ou plusieurs propriétés pharmacologiques les rendant utiles pour lutter contre des anomalies physiologiques spécifiques de l'homme et d'autres mammifères, et
3
646 954
un nouveau procédé efficace pour transformer un composé tel que l'a.ct-diphényl a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)-acétamide en un composé de type méthylènecycloamine tel que l'éthyl-1 diphénylméthyl-ène-3 Pyrrolidine.
Pour produire des méthylènecycloamines selon le procédé de l'invention tel que défini dans la revendication 1, on chauffe un carbamate décrit plus en détail ci-après dans un milieu acide pour produire une méthylènecycloamine. Au lieu de l'hydrolyse normale attendue d'un carbamate en une amine, il se produit l'élimination de l'équivalent d'une molécule d'alkylcarbamate avec formation d'une double liaison.
Un second procédé de l'invention pour produire des méthylènecycloamines défini dans la revendication 8 consiste à:
a) faire réagir un acétamide substitué avec du brome et un al-coolate de métal alcalin pour produire un carbamate intermédiaire, cet acétamide substitué de départ correspondant à la formule:
c
où R1 représente un radical alkyle Cx à C8, phénylalkyle Q à C8 ou cycloalkyle C3 à C9, R2 et R3 représentent un radical phényle ou alkyl-(Ct à Cg)-phényle et n est un nombre entier compris entre 1 et environ 4, et b) chauffer ce carbamate intermédiaire dans un milieu acide pour obtenir une méthylènecycloamine correspondant à la formule r' —
3
r'
où R1, R2, R3 et n ont la même définition que ci-dessus. R2 et R3 peuvent être identiques ou différents.
On peut citer comme exemples de radicaux R1 dans la formule I ci-dessus les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, hexyle, octyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cycloheptyle, phényl-éthyle, a-méthylbenzyle, phénylpropyle et d'autres radicaux alkyles Cj à C8, phénylalkyles Cj à C8 et cycloalkyles C3 à C9 équivalents.
On peut citer comme exemples de radicaux représentés par R2 et R3 les radicaux phényle, méthyl-4-phényle, éthyl-2-phényle, iso-propyl-4-phényle et similaires.
On peut préparer de façon classique les composés de cyclo-aminoacétamides utilisés comme matière de départ dans le procédé de l'invention selon une synthèse illustrée par la séquence réaction-
nelle suivante:
Z + Na—_C__Cn r1 — n
2
1
C CN
R
2
1
CONH.
où R1, R2, R3 et n ont la même définition que précédemment et Z représente un radical — 0S02CH3 (mésyloxy) ou halogéno.
La préparation de composés de type azétidinol-3 1-substitué et d'autres composés de type azétidine 1,3-disubstituée est décrite dans «Tetrahedron Letters», N° 39, 4691 (1966); «Tetrahedron Letters», N° 23, 2155 (1967); «J. Org. Chem.», 32, 2972 (1967); «Chem. Pharm. Bull.», 22, 1490 (1974); et la demande de brevet allemand DOS No 1932219.
Dans la séquence réactionnelle illustrée ci-dessus, on soumet tout d'abord l'acétonitrile disubstitué (par exemple l'a,a-diphénylacéto-nitrile) à une métalation dans un solvant aprotique anhydre avec de l'hydrure de sodium ou du sodamide pour obtenir le sodio a,a-diphénylacétonitrile que l'on fait réagir avec une R-l mésyloxy-3 azétidine ou une R-l halogéno-3 azétidine choisies pour obtenir un a-(R-l azétidinyl-3), a,a-diphénylacétonitrile. On soumet ensuite ce dérivé d'acétonitrile à une hydrolyse acide pour obtenir un a-(R-l azétidinyl-3) a,a-diphéylacétamide qui est la matière de départ clé de l'un des nouveaux procédés de préparation de composés de type méthylènecycloamine selon l'invention.
Le premier stade du procédé de l'invention consiste à faire réagir l'acétamide substitué de départ [par exemple l'a-(R-l azétidinyl-3), a,a-diphénylacétamide précédemment décrit] avec du brome et un ion alcoolate en présence d'un alcanol pour former un carbamate intermédiaire. La séquence réactionnelle suivante illustre le premier stade du procédé utilisant du brome et du méthylate de sodium en solution dans le méthanol:
Br,
C-NHCO CH.
»
NaOCH.
"(CH.)
C-CONH,
R-N
Cette séquence réactionnelle correspond essentiellement à une modification du réarrangement d'Hofmann pour transformer un amide en un carbamate par l'intermédiaire d'un bromamide:
Q-CONH2 + Br2 + 2NaOCH3 - [Q-CONHBr] -[Q-NCO] - Q-NHC02CH3 + 2NaBr + CH3OH
L'alcoolate de métal alcalin que l'on utilise de préférence est un alcoolate de sodium ou de potassium dérivant d'un alcanol comportant entre 1 et environ 8 atomes de carbone, par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'hexanol, l'octanol et similaires.
Pour des raisons de rendement, on préfère utiliser l'alcoolate de métal alcalin et le brome en des quantités au moins stœchiométri-ques par rapport à l'acétamide substitué de départ. Par exemple, pour chaque mole d'acétamide substitué, on peut utiliser entre environ 1 et 1,5 mol de brome et entre environ 2 et 2,5 mol d'alcoolate de métal alcalin.
Le milieu réactionnel pour la conversion de l'acétamide substitué en dérivé de type carbamate peut être un solvant anhydre ayant des caractéristiques de solubilité convenables et qui est stable dans les conditions de la réaction d'Hofmann. On peut citer comme exemples de solvants appropriés les alcools, les cétones, les éthers, les hydrocarbures, les halogénocarbures et similaires. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le méthanol comme milieu réactionnel en combinaison avec le brome et un méthylate de métal alcalin.
On effectue le stade de conversion de l'acétamide substitué du procédé de l'invention à une température comprise généralement entre environ —10 et 75°C et, de préférence, entre environ 0 et 50°C.
On trouvera une description plus complète des variations et des modifications des conditions de la réaction d'Hofmann dans «Orga-nic Reactions», 3, 267 (John Wiley & Sons, New York, 1946); «Sur-vey of Organic Synthesis», Buehler et Pearson (Wiley-Interscience, New York, 1970); et «Chem. Ber.», 87,1294 (1954).
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646954
4
Le carbamate intermédiaire produit dans le premier stade du procédé de l'invention correspond à la formule:
,2
,1
<CH2>n où R1, R2, R3 et n ont la même définition que précédemment, et X représente un radical alkyle comportant 1 à environ 8 atomes de carbone.
Dans le second stade du procédé de l'invention, on chauffe le carbamate intermédiaire dans un milieu acide, de préférence à une température comprise entre environ 75 et 200° C, pour obtenir une méthylènecycloamine correspondant à la formule:
,2
où R1, R2, R3 et n ont la même définition que précédemment.
Le milieu acide est normalement une solution acide aqueuse ou un mélange acide d'eau et d'un solvant miscible à l'eau tel que le té-trahydrofuranne. Si on le désire, on peut effectuer le second stade dans un milieu réactionnel fait d'une phase organique et d'une phase aqueuse avec un dispositif d'agitation approprié permettant d'obtenir un contact efficace entre les phases.
On peut ajuster l'acidité du milieu réactionnel avec un acide minéral pour maintenir une concentration d'au moins IN pendant la phase de chauffage. De préférence, on obtient l'acidité par emploi d'acide sulfurique ayant de préférence une acidité d'environ 6 à 18N. On peut citer comme exemples d'autres acides appropriés l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et similaires.
On effectue la phase de chauffage du second stade de l'invention pendant une durée suffisante pour achever la conversion du carbamate méthylènecycloamine. Une durée réactionnelle typique varie entre environ 1 et 20 h selon la force de l'acide et la température du milieu réactionnel. La température réactionnelle pendant la phase de chauffage peut varier entre environ 50 et 250° C, et on préfère la maintenir entre environ 75 et 200° C.
Lorsque la phase de chauffage est achevée, on peut récupérer la méthylènecycloamine avec des dispositifs classiques d'extraction et de distillation. Dans un procédé classique de récupération du produit, on neutralise le milieu réactionnel avec un agent basique, on extrait le produit de type méthylènecycloamine avec un solvant non miscible à l'eau, tel que le benzène ou l'acétate d'éthyle, et on isole le produit final par distillation fractionnée.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à la production de méthylènecycloamines à activité pharmacologique tels que ceux ayant une activité antidépressive semblable à celle de l'imipramine, qui répondent à la formule:
,2
ports utilisés classiquement en pharmacie. Des excipients appropriés à la préparation de comprimés sont le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs, le talc, la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. 5 Pour l'administration parentérale, le support ou l'excipient peut être un liquide stérile convenant à l'administration parentérale (par exemple l'eau) ou une huile convenant à l'administration parentérale (par exemple l'huile d'arachide) conditionnés en ampoules.
Dans les compositions pour l'administration rectale, le support io peut être constitué d'une base pour suppositoires, tels le beurre de cacao ou un glycéride.
De façon avantageuse, on prépare les compositions sous forme de doses unitaires conçues chacune pour apporter une dose fixe d'ingrédients actifs. Les comprimés, les comprimés enrobés, les capsules, 15 les ampoules et les suppositoires constituent des exemples des formes d'administration unitaires préférées. Chaque dose unitaire convenant à l'administration orale peut de façon appropriée contenir 10 à 40 mg d'ingrédient actif; chaque dose unitaire convenant pour l'administration intracardiaque ou intraveineuse peut de façon appro-20 priée contenir 1 à 2 mg/cm3 d'ingrédient actif, tandis que chaque dose unitaire convenant pour l'administration intramusculaire peut de façon appropriée contenir 5 à 10 mg d'ingrédient actif/cm3. La posologie journalière est de préférence comprise entre 10 et 100 mg. La posologie individuelle exacte dépend des principes médicaux cou-25 rants qu'applique un médecin ou un vétérinaire.
Activité antidépressive des composés de type méthylènecycloamine
Les agents antidépresseurs bloquent beaucoup des effets physiologiques et effets sur le comportement de la tétrabénazine et de la 30 réserpine, tels la dépression motrice, l'hypothermie et la ptôsis. Le tétrabenazine est chimiquement apparentée à la réserpine qui provoque une dépression chez l'homme (Davies, E.D., «Depression», Cambridge University Press, New York, 1964). Comme l'action de la tétrabénazine est plus rapide que celle de la réserpine, on l'utilise 35 de préférence pour la présélection des médicaments antidépressseurs.
Pour évaluer l'activité antidépressive des composés de type méthylènecycloamine, on administre 20 mg/kg par voie intrapéri-tonéale du composé à étudier à 5 souris femelles adultes (souche ICR-DUB) 30 min avant l'administration d'une dose provoquant la 40 ptôsis (32 mg/kg par voie intrapêritonéale) de tétrabénazine (sous forme du méthanesulfonate). 30 min après, on évalue pour chaque animal la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptôsis).
Dans le cas des composés qui provoquent un blocage de la ptôsis 45 chez tous les animaux, on détermine la DES0 avec au minimum trois doses à intervalles géométriques avec 5 souris par dose. On détermine les DE50 protectrices par analyse de type probit avec des limites de confiance pour le coefficient de 95%, et on calcule les fonctions des pentes selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litch-50 field, J.T., Jr. et Wilcoxon F.A. simplified method of evaluating do-se-effect expériments, «J. Pharm. Exp. Ther.» 96, 99-113,1949).
Les DE so typiques pour des agents antidépresseurs de référence figurent dans le tableau ci-dessous.
55 Tableau
Blocage de la ptôsis provoqué par la tétrabénazine chez la souris w2\
où R1, R2, R3 et n ont la même définition que ci-dessus.
On peut incorporer un composé correspondant à la formule ci-dessus comme agent thérapeutique actif à des compositions pharmaceutiques ayant une forme appropriée à l'administration.
Les compositions pharmaceutiques convenant pour l'administration orale sont de préférence solides et peuvent être sous forme de capsules, de comprimés ou de comprimés enrobés contenant les sup
Composé
DES0 (limites de confiance à 95%) (mg/kg i.p.)
Imipramine
0,3 (0,1-0,6) 2,6
0,4(0,2-0,9)2,5
0,5 (0,2-1,2) 2,3
Viloxazine
1,5 (0,7-3,2) 2,5
Selon le test et les modes d'évaluation précédemment décrits, l'oxalate d'isopropyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine a une DE50
5
646 954
(i.p.) de 2,18 mg/kg (limites de confiance: 1,18-4,03) et la méthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine a une DE50 de 1,48 mg/kg (limites de confiance: 0,84-2,5). Les propriétés antidépressives de composés de type (méthylène disubstitué)-3 Pyrrolidine sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3732247.
Les exemples suivants illustrent l'application du procédé de l'invention à la préparation de composés de type méthylènecycloamine et la synthèse des matières de départ appropriées à leur préparation.
Préparation 1 :
Cet exemple illustre la préparation du chlorhydrate de chloro-3 méthyl-1 azétidine:
On soumet 46 g (0,134 mol) d'Oxalate de diphénylméthoxy-3 méthyl-1 azétidine à un partage avec un mélange d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de 700 ml de toluène. On sèche la solution à base de toluène sur du sulfate de sodium anhydre puis on la sèche à nouveau par distillation azéotrope du toluène jusqu'à un volume final de 300 ml. On traite la solution à base de toluène séchée avec du charbon palladié à 10% et on hydrogène sous 3,1 bar à 80° C pendant 5 h. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 41 g (0,264 mol) de tétrachlorure de carbone. On refroidit la solution obtenue dans un bain de glace et de méthanol et on ajoute en une seule portion en agitant 53,5 g (0,145 mol) de trioctylphosphine. La température atteint rapidement un maximum de 50° C. On agite la solution pendant 30 min et on la distille à une température du ballon de 150°C. On acidifie le distillât avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. On sépare par filtration les cristaux obtenus et on les sèche sous vide pour obtenir 8,5 g de produit (45%).
Pour préparer une solution de la base, la chloro-1 méthyl-1 azétidine, on soumet le chlorhydrate de chloro-3 méthyl-1 azétidine à un partage entre du toluène et de l'hydroxyde de sodium dilué, on sèche la solution à base de toluène avec du sulfate de sodium anhydre et on fait passer la solution à travers une colonne de 19 x 533 mm garnie de tamis moléculaire N° 4A.
Préparation 2:
Cet exemple illustre la préparation d'a,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile :
CH-1
C-CN
Mode opératoire A:
A 250 ml de triéthylamine, on ajoute 114 g (0,4 mol) d'Oxalate de mésylate d'isopropyl-1 azétidinyle-3. On ajoute environ 250 ml de toluène anhydre puis 77 g de sulfate de magnésium anhydre et on mélange pendant environ 1 min puis on filtre. On ajoute le filtrat en 1 h à un mélange à reflux préparé par chauffage à reflux pendant 3 h de 18,5 g (0,44 mol) d'hydrure de sodium à 57% (dans l'huile minérale) et 77,2 g (0,4 mol) de diphénylacétonitrile dans 1500 ml de toluène anhydre. On porte le mélange à reflux pendant 2 h, on refroidit et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On extrait 5 fois la couche organique avec de l'eau et on combine toutes les couches aqueuses. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme que l'on sèche (sulfate de sodium) et que l'on concentre. On cristallise le résidu dans l'isooc-tane pour obtenir 68 g (58%) de produit, F. 92-95° C. La recristallisation dans l'isooctane élève le point de fusion à 93-95° C.
Analyse pour C20H22N2 :
Calculé: C 82,72 H 7,64 N9,65%
Trouvé: C 82,72 H 7,73 N 9,55%
Mode opératoire B:
On porte à reflux dans 11 de toluène anhydre, pendant 3 h, un mélange de 40,42 g (0,96 mol) d'hydrure de sodium à 57% et 168 g (0,87 mol) de diphénylacétonitrile. Dans un ballon séparé, on ajoute goutte à goutte 100 g (0,87 mol) de chlorure de méthanesulfonyle à 20°C à une solution agitée de 100 g (0,87 mol) d'isopropyl-1 azétidi-nol-3 et 101 g (1 mol) de triéthylamine dans 700 ml de benzène anhydre. On agite le mélange à 25° C pendant 2 h et on filtre. On lave le gâteau de filtre avec du benzène. On ajoute goutte à goutte les filtrats combinés en environ 30 min à la solution préparée à reflux du sel de sodium du diphénylacétonitrile. Après 1,5 h de reflux, on lave la solution refroidie avec de l'eau et on extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'eau. On combine les extraits aqueux, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 142 g (56%) de produit.
Préparation 3:
Cet exemple illustre la préparation d'a,a-diphényl a-(cyclohexyl-1 azétidinyl-3)-acétonitrile:
C-CN
On extrait du chlorure de méthylène contenant 191 g (1,0 mol) de chlorhydrate de cyclohexyl-1 azétidinol-3 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du benzène anhydre et on mélange par agitation avec 116 g (1,05 ml) de triéthylamine, puis on refroidit au bain-marie glacé. On ajoute goutte à goutte à la solution agitée froide 15 g de chlorure de méthanesulfonyle et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 3 h puis on filtre le mélange. A 11 de toluène anhydre contenant 50,0 g (1,0 mol) d'hydrure de sodium, entre 45 et 50° C, on ajoute 193 g (1 mol) de diphénylacétonitrile et on porte le mélange à reflux en agitant pendant 2 h. On ajoute le filtrat précédent à cette solution, goutte à goutte et rapidement. Lorsque l'addition est achevée, on poursuit le reflux pendant 2 h puis on agite la solution pendant une nuit. On ajoute un volume équivalent d'isooctane et on extrait quatre fois la solution avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On combine les couches acides obtenues lors de chaque extraction, on alcalinise avec un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium à 50% et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu par addition d'éther isopro-pylique, puis on recristallise la matière solide dans l'éther isopropyli-que pour obtenir 58,0 g (18 %) de produit fondant à 111 -114° C.
Analyse pour CjsHîôNj :
Calculé: C 83,59 H 7,93 N8,48%
Trouvé: C 83,24 H 7,94 N8,27%
Selon le même mode opératoire avec le chlorhydrate d'éthyl-1 azétidinol-3 au lieu du chlorhydrate de cyclohexyl-1 azétidinol-3, on obtient l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile.
Préparation 4:
Cet exemple illustre la préparation du chlorhydrate d'a,a-diphé-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 954
nyl a-(mêthyl-l azétidinyl-3)-acétamide utile comme matière de dé-
C-CONH,
, HCl
A 60 ml d'acide sulfurique concentré préchauffé à 60° C, on ajoute 21,7 g (0,082 mol) d'a,a-diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile à un débit tel que la température se maintienne à 60-70°C. On chauffe la solution obtenue à 70°C pendant 18 h et on extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium, on concentre et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool isopropylique pour obtenir 13,8 g de la base libre (60%) fondant à 171-174°C. On traite la base avec de l'acide chlorhydrique dans l'isobutylméthylcétone et on recristallise le sel dans l'alcool isopropylique pour obtenir 9 g de produit fondant à 182-185° C.
Analyse pour C1sH2iC1N20:
Calculé: C 68,24 H 6,68 N8,84%
Trouvé; C 67,88 H 6,72 N8,78%
Préparation 5:
Cet exemple illustre la préparation d'a,a-diphényl a-(isopropyl-l azêtidinyl-3)-acétamide utile comme matière de départ:
0
% — /\ '
3 CH-N7 > C-CONH
Ó
A 80 ml d'acide sulfurique concentré chauffé à 70° C, on ajoute 25 g (0,86 mol) d'a,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3)-acétoni-trile, à un débit tel que la température se maintienne à 65-75° C. On chauffe la solution à 70° C pendant 18 h et on la verse sur de la glace. On alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 50% (en refroidissant par la glace) et on extrait par le chloroforme. On sèche le chloroforme sur sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol pour obtenir 15,7 g (59%) de produit fondant à 181-184°C.
Analyse pour C2oH24N201 :
Calculé: C 77,89 H 7,84 N9,08%
Trouvé; C 77,89 H 7,88 N8,98%
Selon le même mode opératoire avec de l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile au lieu du dérivé de type isopropyl-1, on obtient l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3)-acétamide.
Préparation 6:
Cet exemple illustre la préparation de l'a,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3]-acétamide utile comme matière de départ.
C
A 100 ml d'acide sulfurique concentré préchauffé à 70° C, on ajoute en agitant 50 g (0,142 mol) d'a,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-1 azétidinyl-3]-acétonitrile à un débit tel que la température se maintienne à 65-70° C. On chauffe la solution à 72-75° C pendant 18 h. On verse la solution acide sur de la glace puis on alcalinise avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre par distillation. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique pour obtenir 28,5 g (54%) de matière fondant à 152-153,5°C. On recristallise un échantillon dans un mélange d'éther isopropylique et d'alcool isopropylique pour obtenir un produit fondant à 153-154°C.
Analyse pour C25H26N20:
Calculé: C 81,05 H 7,07 N7,56%
Trouvé; C 80,83 H 7,07 N7,40%
Selon le même mode opératoire, avec l'a,a-diphényl a-(cyclo-hexyl-1 azétidinyl-3)-acétonitrile au lieu du dérivé de type phényl-éthyl-1, on obtient l'a,a-diphényl a-(cyclohexyl-l azétidinyl-3)-acéta-mide.
Préparation 7:
Cet exemple illustre la préparation d'à,a-diphényl a-(éthyl-l pyr-rolidinyl-3)-acétamide utile comme matière de départ.
A 240 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 60 g (0,21 mol)
d'à,a-diphényl a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)-acétonitrile. On agite le mélange jusqu'à dissolution et on laisse reposer à 70° C pendant 24 h. On verse la solution sur de la glace, on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait avec environ 1000 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre et on concentre à environ 200 ml. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de ligroïne les cristaux blancs formés par refroidissement pour obtenir 34 g (52,5%) de produit. F. 141-142° C.
Analyse pour C20H24N2O:
Calculé: C 77,88 H 7,84 N9,09%*
Trouvé: C 79,70 H 8,18 N8,83%
Préparation 8:
Cet exemple illustre la préparation de Fct-(cyclohexyl-l pyrrolidi-nyl-3) a,a-diphénylacétamide utile comme matière de départ.
A 80 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 20 g (0,057 mol) d'a-(cyciohexyl-l pyrrolidinyl-3) a,a-diphényIacétonitrile. On agite le mélange jusqu'à dissolution en refroidissant au bain-marie glacé jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de chaleur. On chauffe la solution à 70° C pendant 48 h,, on verse sur de la glace et on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium. On reprend le précipité blanc
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dans l'acétate d'éthyle et on sèche la solution sur sulfate de sodium. On concentre la solution et on reprend l'huile résiduelle dans de la ligroïne chaude, on filtre et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On recristallise les cristaux obtenus dans la ligroïne pour obtenir 9,0 g (42,5%) de produit: F. 119-121°C.
Analyse pour C24H30N2O:
Calculé: C 79,51 H 8,34 N7,73%
Trouvé; C 79,69 H 8,51 N7,58%
Préparation 9:
Cet exemple illustre la préparation de l'a,a-diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile utile comme matière de départ.
Mode opératoire A :
A 4 g (0,11 mol) d'amidure de sodium dans 300 ml de toluène, on ajoute 21 g (0,11 mol) de diphénylacétonitrile et on porte le mélange agité à reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 h. On arrête le chauffage et on ajoute une solution de chloro-3 méthyl-1 azétidine à un débit tel que le reflux se maintienne. On porte la solution à reflux pendant 4 h, on laisse reposer pendant une nuit, on lave à l'eau et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait deux fois avec de l'éther isopropylique. On sèche la solution sur sulfate de sodiium et on concentre. On recristallise le résidu dans la ligroïne pour obtenir 6,7 g (27%) de produit: F. 113-115°C.
Analyse pour C18H18N2:
Calculé: C 82,41 H 6,92 N 10,68%
Trouvé: C 82,31 H 6,98 N 10,51%
Mode opératoire B:
A 800 ml d'éthanol, on ajoute 59 g (0,13 mol) de bromométhyl-ate d'à,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-1 azétidinyl-3]-acétonitrile, 7,12 g (0,013 mol) d'hydroxyde de potassium et 0,25 g de charbon palladié à 10%. On agite le mélange dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ordinaire sous une pression initiale d'hydrogène de 3,1 bar pendant 24 h. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans l'isooctane. Le rendement en produit est de 21,7 g (64%): F. 112-115°C.
Exemple 1:
Cet exemple illustre la préparation de la méthyl-1 diphénylmé-
thylène-3 azétidine.
CH.—]
A 150 ml de méthanol, on ajoute 4,6 g (0,20 mol) de pastilles de sodium et, après dissolution, on ajoute 14,0 g (0,05 mol) d'a,a-diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3)-acétamide. A cette suspension agitée, on ajoute goutte à goutte 16,0 g (0,10 mol) de brome liquide en maintenant à la température de la pièce par refroidissement avec un bain-marie glacé. On poursuit l'agitation pendant 2 h. On concentre la solution sous vide, on traite le résidu avec 100 ml d'acide sulfurique 6N et on porte à reflux pendant 18 h. On alcalinise le mélange acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on filtre et on concentre sous vide.
On dissout le résidu dans l'isopropanol et on traite avec de l'acide maléique, puis on recristallise le sel dans l'isopropanol. On soumet le sel à un partage entre l'éther isopropylique et l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche l'éther, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 7,0 g de produit: F. 93-95° C.
Analyse pour Q 7H17N:
Calculé: C 86,76 H 7,28 N 5,95%
Trouvé: C 86,74 H 7,34 N5,81%
Lorsqu'on reprend le même mode opératoire avec le dérivé de type éthyl-1 ou de type cyclohexyl-1 au lieu du dérivé de type mé-thyl-1, on obtient respectivement l'éthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine et la cyclohexyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine.
Exemple 2:
Cet exemple illustre la préparation d'oxalate d'isopropyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine.
.CH-)
A 125 mol de méthanol, on ajoute 18,1 g (0,336 mol) de méthylate de sodium et 26 g (0,084 mol) d'à,a-diphényl a-(isopropyl-l azé-tidinyl-3)-acétamide. Au mélange agité, on ajoute goutte à goutte 26,6 g (0,168 mol) de brome en 30 min et on porte la solution à reflux pendant 2 h puis on concentre. On dissout le résidu dans de l'acide sulfurique 6N, on porte à reflux pendant 24 h et on extrait par l'éther isopropylique. On alcalinise la couche acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de sodium et on concentre. On traite le résidu avec 0,08 mol d'acide oxalique dans l'éthanol. On recristallise trois fois dans l'éthanol les cristaux obtenus pour obtenir 3 g (10%) de produit: F. 204-205°C.
Analyse pour CjiH^NjO,,.:
Calculé: C 71,35 H 6,56 N 3,96%
Trouvé: C 70,95 H 6,53 N 3,90%
Lorsqu'on reprend le même mode opératoire jusqu'à l'addition de l'acide oxalique, avec le dérivé de type phényléthyl-1 ou le dérivé de type (phényl-1 éthyl)-l au lieu du dérivé de type isopropyl-1, on obtient la phényléthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine ou la (phé-nyl-1 éthyl)-1 diphénylméthylène-3 azétidine.
Exemple 3:
Le présent exemple illustre la préparation de la méthyl-1 diphé-nylméthylène-3 Pyrrolidine.
A une solution de 59,5 g (1,1 mol) de méthylate de sodium dans 850 ml de méthanol, on ajoute 81 g (0,276 mol) d'à,a-diphényl a-(méthyl-1 pyrrolidinyl-3)-acétamide. A cette solution agitée, on ajoute goutte à goutte 90 g (0,56 mol) de brome dans 150 mol de
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méthanol et on porte la solution à reflux pendant 1,5 h. On concentre la solution sous vide et on soumet le résidu à un partage entre le chloroforme et l'eau. On concentre le chloroforme et on dissout le résidu dans 600 ml d'acide sulfurique 6N et on chauffe à 100° C pendant 2,5 h. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium 5 et on extrait par l'acétate d'éthyle. On concentre l'extrait et on distille. On obtient 42 g de produit: E. 150-160°C/0,2 mmHg. On cristallise plusieurs fois dans l'isooctane une portion du produit: F. 73-74° C.
Analyse pour C28H29N:
Calculé: C 86,70 H 7,68 N 5,62%
Trouvé: C 86,77 H 7,62 N 5,60%
Selon le même mode opératoire avec comme matière de départ l'a,a-diphényl a-(éthyl-l pipéridinyl-3)-acétamide ou l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azépinyl-4)-acétamide, on obtient respectivement l'éthyl-1 diphénylméthylène-3 Pyrrolidine ou l'éthyl-1 diphénylméthylène-4 azépine.
R
Claims (2)
- ,1-nhco2x(III)<CH2>n_conh,9. Procédé selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que la concentration en acide du milieu acide du stade b est au moins égale à la normalité.10. Procédé selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce 5 que n est égal à 1 ou 2.11. Procédé selon l'une des revendications 5 à 10, caractérisé en ce que la méthylènecycloamine obtenue est l'isopropyl-l-diphényl-méthylène-3-pyrrolidine ou la méthyl-l-diphénylméthylène-3-azétidine.où R1, R2, R3 et n ont la même définition que précédemment et X représente un radical alkyle comportant 1 à 8 atomes de carbone.2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe le carbamate dans un milieu aqueux à une température comprise entre 75 et 200° C.3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le milieu acide a une concentration en acide au moins égale à la normalité produite par un acide minéral.4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la méthylènecycloamine obtenue est l'isopropyl-l-diphényl-méthylène-3-azétidine, la méthyl-l-diphénylméthylène-3-azétidine ou réthyl-l-diphénylméthylène-3-pyrrolidine.5. Procédé pour préparer des méthylènecycloamines de formuleI:(I)dans laquelle R1 représente un radical alkyle Q à C8, phénylalkyle Cj à C8 ou cycloalkyle C3 à C9, R2 et R3 représentant un radical phényle ou alkyl-CQ à C8)-phényle et n est un nombre entier de 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à:a) faire réagir un acétamide substitué de formule II:1. Procédé pour préparer des méthylènecycloamines répondant à la formule I: 2(I)<CfVn dans laquelle R1 représente un radical alkyle Q à C8, phénylalkyle Cj à C8 ou cycloalkyle C3 à C9, R2 et R3 représentent un radical phényle ou alkyl-Q à C8-phényle et n est un nombre entier de 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer dans un milieu acide un carbamate répondant à la formule III:,2
- ,2
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