CH647233A5

CH647233A5 - Composes de methylene-3-azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant.

Info

Publication number: CH647233A5
Application number: CH5526/80A
Authority: CH
Inventors: Albert Duncan Jun Cale; Herndon Jenkins
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-07-19
Filing date: 1980-07-18
Publication date: 1985-01-15
Also published as: FR2461699B1; ES493499A0; JPS6328906B2; HU184806B; IT1141608B; IL60376A0; SE448994B; IE801487L; GB2055818A; HK285A; IL60376A; SE8005236L; ES8106492A1; IE50015B1; ZA803777B; FR2461699A1; DE3027169A1; US4260606A; JPS5625152A; AU6061880A

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés de mé-thylène-3-azétidine utiles comme médicaments, des compositions thérapeutiques les contenant et un procédé pour leur préparation.

Dans un domaine apparenté à l'invention, on connaît des composés tels que des a-(R-l pyrrolidinyl-3) a,a-diphénylacétamides (et -acétonitriles) et des a-(R-l pyrrolidinyl-3) a-phényl a-(pyridyl-2)-acétamides (et -acétonitriles) qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N°s 3192206, 3192210,3192221, 3102230 et 4002766.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3732247 décrit également des antidépresseurs qui sont des (méthylène disubstitué)-3 Pyrrolidines de formule : _ i

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CONH-

où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phényl substitué-alkyle inférieur, cycloalkyle, phénoxyalkyle inférieur, phénylaminoalkyle inférieur ou phényle substitué, le radical alkyle inférieur comportant seulement 2 à 8 atomes de carbone lorsque R1 et R2 représentent chacun un (III) 45 radical phényle; R1 représente un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, et R2 représente un radical phényle ou phényle substitué.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4133881 décrit une ca-_ tégorie d'a-R-1- azétidinyl-3) a-phénylacétamides a-substitués et les 50 composés correspondants de type acétonitrile qui répondent à la formule:

en un carbamate de formule II:

R

NHC02-alkyle

(II)

par réaction avec du brome et un alcoolate de métal alcalin, en ce qu'on fait ensuite réagir ce carbonate avec un acide fort pour éliminer l'équivalent d'une molécule d'alkylcarbamate et en ce qu'on so où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Ct à C8, cycloalkyle ou phénylalkyle Cj à C8, R1 représente un radical phényle ou pyridyle-2 et Y représente un radical carbamoyle ou cyano, ces composés ayant une activité antiarythmique.

Un des objectifs principaux de l'invention consiste en une nou-65 velie catégorie de composés de méthylène-3-azétidine qui se distinguent par une ou plusieurs propriétés pharmacologiques utiles pour lutter contre des anomalies physiologiques spécifiques de l'homme et d'autres mammifères.

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Les nouveaux composés de méthylène-3 azétidine à activité phar-macologique de l'invention répondent à la formule:

C

où R représente un radical inférieur, cycloalkyle ou phénylalkyle inférieur.

Les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie de ces nouveaux dérivés de type méthylène-3 azétidine entrent également dans le cadre de l'invention. Ces sels ont une solubilité dans l'eau améliorée par rapport à celle des bases libres. On peut citer comme exemples typiques de sels d'addition d'acides ceux qui dérivent d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri-que et phosphorique, et d'acides organiques tels que les acides acétique, citrique, lactique, maléique, oxalique, fumarique et tartrique. De façon appropriée, on prépare les sels d'addition d'acides par réaction des composés basiques avec l'acide choisi, l'un et/ou l'autre des composés réagissants pouvant être en solution dans l'éther, l'alcool ou l'acétone.

Les nouveaux composés de méthylène-3 azétidine et en particulier leurs sels d'addition d'acides ont une activité pharmacologique utile qui indique leur possibilité d'emploi pour lutter contre certaines anomalies physiologiques chez l'homme. Les composés de méthylène-3 azétidine de l'invention présentent une activité antidépressive importante, comme le montrent les tests d'inversion des effets de la réserpine et d'antagonisme de la tétrabénazine.

Dans la formule développée ci-dessus, le fragment alkyle inférieur comporte 1 à 8 atomes de carbone et consiste par exemple en un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle et similaires.

Le fragment cycloalkyle de la formule développée est de préférence un radical cyclique comportant 3 à 9 atomes de carbone tel qu'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et similaires.

On peut citer comme exemples caractéristiques de radicaux phénylalkyles C! à C8, les radicaux a-méthylbenzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle et similaires.

On peut citer comme exemples de composés caractéristiques de méthylène-3 azétidine de l'invention la méthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, l'éthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, l'iso-propyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, la cyclohexyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, P(a-méthylbenzyl)-l diphénylméthylène-3 azétidine et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.

Préparation des méthylène-3 azétidines

On prépare de façon appropriée les composés de méthylène-3 azétidine de l'invention selon une synthèse illustrée par la séquence réactionnelle suivante:

■£. R-N

X + Na - C-CN

C-CN-

R-N^> -C-NHCOg-alkyle

R-N /

— C-CONH,

R-N

où R a la même signification que ci-dessus et X représente de préférence un substituant halogéno ou sulfonato.

La préparation d'azétidinols-3 1-substitués et d'autres dérivés 1,3-disubstitués de l'azétidine est décrite dans «Tetrahedron Letters», N° 39, 4691 (1966); «Tetrahedron Letters», N° 23, 2155 (1967); «J. Org. Chem.», 32, 2972 (1967); «Chem. Pharm. Bull.», 22,1490 (1974) et la demande de brevet DOS N° 1932219 déposée en République fédérale d'Allemagne.

Dans la séquence réactionnelle ci-dessus, on soumet tout d'abord l'a,a-diphénylacétonitrile à une méthylation dans un solvant aproti-que anhydre avec de l'hydrure de sodium ou du sodamide pour obtenir le sodio-a,a-diphénylacétonitrile que l'on fait réagir avec une R-1 mésyloxy-3 azétidine ou une R-1 halogéno-3 azétidine appropriée pour obtenir un a-(R-l azétidinyl-3) a,a-diphénylacétonitrile. On soumet ensuite cet acétonitrile à une hydrolyse acide pour obtenir un a-(R-l azétidine-3) a,a-diphénylacétamide (III) qui est une matière de départ clé d'un nouveau procédé pour préparer les composés de méthylène-3 azétidine de l'invention.

Selon ce nouveau procédé, on transforme I'a-(R-1 azétidinyl-3) a,a-diphénylacétamide (III) en un carbamate comme dans une réaction d'Hofmann («Organic Reactions», vol. III, p. 282) par action du brome et du méthylate de sodium ou d'un autre alcoolate de métal alcalin dans un solvant approprié, de préférence un alcool correspondant à l'alcool dont dérive l'alcoolate de métal alcalin. On transforme le carbamate (II) en un composé de méthylène-3 azétidine (I) de l'invention selon un nouveau stade dans lequel on porte le carbamate à reflux au contact d'un acide fort pour éliminer l'équivalent d'une molécule d'alkylcarbamate.

Préparation de compositions pharmaceutiques

Selon un de ses modes de réalisation, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques convenant pour soulager les symptômes de la dépression chez l'homme et d'autres mammifères. Les compositions pharmaceutiques sont constituées d'un support pharmaceutique et d'une quantité antidépressive d'un composé de mé-thylène-3 azétidine répondant à la formule:

où R représente un radical alkyle Ct à C8, cycloalkyle ou phénylalkyle Cj à C8.

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On peut préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention sous une forme appropriée à l'administration. Les compositions pharmaceutiques convenant pour l'administration orale sont de préférence solides et peuvent être sous forme de capsule, de comprimés et de comprimés enrobés contenant des supports utilisés habituellement en pharmacie. Des excipients appropriés à la préparation de comprimés sont le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs, le talc, la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone.

Pour l'administration parentérale, le support ou l'excipient peut être un liquide stérile convenant à l'adminitration parentérale (par exemple l'eau) ou une huile convenant à l'administration parentérale (par exemple l'huile d'arachide) conditionnés en ampoules.

Dans les compositions pour l'administration rectale, le support peut être constitué d'une base pour suppositoires telle que le beurre de cacao ou un glycéride.

De façon avantageuse, on prépare les compositions sous forme de doses unitaires conçues chacune pour apporter une dose fixe d'ingrédients actifs. Les comprimés, les comprimés enrobés, les capsules, les ampoules et les suppositoires constituent des exemples des formes d'administration unitaires préférées. Chaque dose unitaire convenant à l'administration orale peut de façon appropriée contenir 10 à 40 mg d'ingrédient actif; chaque dose unitaire convenant pour l'administration intracardiaque ou intraveineuse peut, de façon appropriée, contenir 1 à 2 mg/cm3 d'ingrédient actif, tandis que chaque dose unitaire convenant pour l'administration intramusculaire peut, de façon appropriée, contenir 5 à 10 mg/cm3 d'ingrédient actif.

Des exemples de compositions correspondant aux gammes préférées précitées figurent ci-dessous:

A. Capsules

Ingrédients Par capsule (mg)

1. Ingrédient actif 10,00

2. Lactose 146,000

3. Stéarate de magnésium 4,000

Mode opératoire

1.. Mélanger 1, 2 et 3.

2. Broyer ce mélange et mélanger à nouveau.

3. Introduire ce mélange broyé dans des capsules de gélatine dure N° 1.

B. Comprimés

Ingrédients Par comprimé (mg)

1. Ingrédient actif 10,0

2. Amidon de maïs 20,0

3. Kelacid 20,0

4. Keltose 20,0

5. Stéarate de magnésium 1,3

Mode opératoire

1. Mélanger 1, 2, 3 et 4.

2. Ajouter, par portions, suffisamment d'eau au mélange du stade I en agitant soigneusement après chaque addition. Poursuivre ces additions d'eau et ces agitations jusqu'à ce que la masse ait une consistance permettant de former des granules humides.

3. Transformer la masse en granules par traitement avec un gra-nulateur oscillant muni d'une toile de 2,38 mm d'ouverture de maille.

4. Sécher les granules humides dans une étuve à 60° C.

5. Traiter les granules séchés avec un granulateur oscillant muni d'une toile de 2,00 mm d'ouverture de maille.

6. Lubrifier les granules secs avec 0,5% de stéarate de magnésium.

7. Façonner à la presse les granules lubrifiés en comprimés appropriés.

C. Injection intraveineuse

Ingrédients Par ml

1. Ingrédient actif l,0mg

2. Solution-tampon à pH 4,0 q.s.p. 1,0 ml

Mode opératoire

1. Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution-tampon.

2. Filtrer en conditions aseptiques la solution du stade 1.

3. Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.

4. Sceller les ampoules en conditions aseptiques.

D. Injection intramusculaire

Ingrédients Par ml

1. Ingrédient actif 5,0 mg

2. Solution-tampon isotonique à pH 4,0 q.s.p. 1,0 ml

Mode opératoire

1. Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution-tampon.

2. Filtrer en conditions aseptiques la solution du stade 1.

3. Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.

4. Sceller les ampoules en conditions aseptiques.

E. Suppositoires

Ingrédients Par suppositoire (mg)

1. Ingrédient actif 10,0

2. Polyéthylèneglycol 1000 1350,0

3. Polyéthylèneglycol 4000 450,0

Mode opératoire

1. Fondre ensemble 2 et 3 et agiter jusqu'à uniformité.

2. Dissoudre 1 dans la masse fondue du stade 1 et agiter jusqu'à uniformité.

3. Couler la masse fondue du stade 2 dans des moules pour suppositoires et refroidir.

4. Démouler et envelopper les suppositoires.

Bien que des très petites quantités des ingrédients actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement de faible importance ou de l'administration à des sujets ayant un poids relativement faible, les doses unitaires sont généralement comprises entre 5 mg ou plus et de préférence 25, 50 ou 100 mg ou même plus, selon l'urgence de la situation et le résultat particulier désiré. La dose unitaire optimale semble être de 5 à 50 mg et de façon générale de 1 à 100 mg. Les posologies journalières doivent de préférence être comprises entre 10 et 100 mg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique, comme précédemment indiqué. Il suffit que l'ingrédient actif soit en une quantité efficace, c'est-à-dire permettant d'obtenir la posologie appropriée avec la forme d'administration utilisée. Bien entendu, on peut administrer à peu près simultanément plusieurs doses unitaires. La posologie individuelle particulière ainsi que la posologie journalière doivent bien entendu être déterminées selon les principes médicaux habituels qu'applique un médecin ou un vétérinaire.

Activité antidépressive des comprimés de l'invention

Les agents antidépresseurs bloquent beaucoup des effets physiologiques et des effets sur le comportement de la tétrabénazine et de la réserpine, tels que la dépression motrice, l'hypothermie et la ptôsis. La tétrabénazine est chimiquement apparentée à la réserpine qui provoque une dépression chez l'homme (Davies, E.D., «Dépression», Cambridge University Press, New York 1964). Comme l'action de la tétrabénazine est plus rapide que celle de la réserpine, on l'utilise de préférence pour la présélection des médicaments antidépresseurs.

Pour évaluer l'activité antidépressive des composés de méthy-lène-3 azétidine de l'invention, on administre à 5 souris femelles

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adultes (souche ICR-DUB) 20 mg/kg par voie intrapêritonéale du composé à étudier 30 min avant l'administration d'une dose provoquant une ptôsis (32 mg/kg par voie intrapêritonéale) de tétrabénazine (sous la forme du méthanesulfonate). 30 min plus tard, on évalue la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptôsis) pour chaque animal.

Dans le cas des composés qui provoquent un blocage de la ptôsis chez tous les animaux, on détermine le DE50 avec au minimum trois doses à intervalles géométriques avec 5 souris par dose. On détermine les DE50 protectrices par analyse de type probit avec des limites de confiance pour le coefficient de 95% et on calcule les fonctions des pentes selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litch-field, J.T., Jr., et Wilcoxon, F., «A simplified method of evaluating dose-effect experiments», in «J. Pharm. Exp. Ther.», 96, 99-113, 1949).

Les DE50 typiques pour les agents antidépresseurs de référence figurent dans le tableau I.

Tableau I

Blocage de la ptôsis provoquée par la tétrabénazine chez la souris

Composés

DE50 (limite de confiance à 95%) (mg/kg i.p.)

Imipramine (A.H. Robins) Viloxazine

0,3 (0,1-0,6) 2,6 0,4 (0,2-0,9) 2,5 0,5 (0,2-1,2) 2,3 1,5 (0,7-3,2) 2,5

Selon le test et les modes d'évaluation qui viennent d'être décrits, l'oxalate d'isopropyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine a une DES0 (i.p.) de 2,18 mg/kg (limites de confiance: 1,18-4,03) et la méthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine a une DE50 (i.p.) de 1,48 mg/kg (limites de confiance: 0,84-2,5).

Les amphétamines et les barbiturates sont souvent utiles pour le traitement des dépressions et comme tranquillisants. En particulier, l'emploi de tranquillisants avec des sédatifs et des amphétamines a des résultats utiles, en particulier dans le cas de dépressions avec perturbation et agitation. On peut donc utiliser les médicaments de l'invention en association avec de tels médicaments pour lutter contre les dépressions et les traiter. On peut donc administrer les médicaments de l'invention isolément ou en combinaison avec d'autres agents à activité pharmacologique tels que des stimulants psychomoteurs, des sédatifs, des tranquillisants et des doses sédatives de tranquillisants, ainsi que des tampons et des supports ou diluants pharmaceutiques classiques. On peut citer comme exemples de tels médicaments associés: le phénobarbital, le phénobarbital sodique, le mé-probamate, le chlorhydrate de chlordiazêpoxyde, la butapérazine, la méthamphétamine, l'amphétamine et la dextroamphétamine.

Les exemples et préparations non limitatifs suivant illustrent la préparation des composés de méthylène-3 azétidine de l'invention et la synthèse des matières de départ utiles à leur préparation.

Préparation 1

Cet exemple illustre la préparation du chlorhydrate de chloro-3 méthyl-1 azétidine, utile comme matière de départ:

On soumet 46 g (0,18 mol) d'oxalate de diphénylméthoxy-3 méthyl-1 azétidine à un partage avec un mélange d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de 700 ml de toluène. On sèche la solution à base de toluène sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche à nouveau par distillation azéotrope du toluène jusqu'à un volume final de 300 ml. On traite la solution à base de toluène séchée avec du charbon palladié à 10% et on hydrogène sous 3,1 bar à 80° C pendant 5 h. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 41 g

(0,264 mol) de tétrachlorure de carbone. On refroidit la solution obtenue dans un bain de glace et de méthanol et on ajoute en une seule portion, en agitant, 53,5 g (0,145 mol) de trioctylphosphine. La température atteint rapidement un maximum de 50° C. On agite la solution pendant 30 min et on la distille à une température du ballon de 150° C. On acidifie le distillât avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther. On sépare par filtration les cristaux obtenus et on les sèche sous vide pour obtenir 8,5 g de produit (45%).

Pour préparer une solution de la base, la chloro-1 méthyl-1 azétidine, on soumet le chlorhydrate de chloro-3 méthyl-1 azétidine à un partage entre du toluène et de l'hydroxyde de sodium dilué, on sèche la solution à base de toluène avec du sulfate de sodium anhydre et on fait passer la solution à travers une colonne de 19 x 533 mm garnie de tamis moléculaire N° 4A.

Préparation 2

Cet exemple illustre la préparation d'a,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidine-3) acétonitrile, utile comme matière de départ:

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\ /\ I

CH-N ) —C — CN

CHy- j o

Mode opératoire A

A 250 ml de triéthylamine, on ajoute 114 g (0,4 mol) d'oxalate de mésylate d'isopropyl-1 azétidinyle-3. On ajoute environ 250 ml de toluène anhydre, puis 77 g de sulfate de magnésium anhydre, et on mélange pendant environ 1 min, puis on filtre. On ajoute le filtrat en 1 h à un mélange à reflux préparé par chauffage à reflux pendant 3 h de 18,5 g (0,44 mol) d'hydrure de sodium à 57% (dans l'huile minérale) et 77,2 g (0,4 mol) de diphénylacétonitrile dans 1500 ml de toluène anhydre. On porte le mélange à reflux pendant 2 h, on refroidit et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On extrait cinq fois la couche organique avec de l'eau et on combine toutes les couches aqueuses. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme que l'on sèche (sulfate de sodium) et que l'on concentre. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 68 g (58%) de produit, p.f. 92-95° C. La recristallisation dans l'isooctane élève le point de fusion à 93-95° C.

Analyse pour C20H22N2:

Calculé: C 82,72 H 7,64 N9,65%

Trouvé: C 82,72 H 7,73 N9,55%

Mode opératoire B

On porte à reflux dans 11 de toluène anhydre, pendant 3 h, un mélange de 40,42 g (0,96 mol) d'hydrure de sodium à 57% et 168 g (0,87 mol) de diphénylacétonitrile. Dans un ballon séparé, on ajoute goutte à goutte 100 g (0,87 mol) de chlorure de méthanesulfonyle à 20° C à une solution agitée de 100 g (0,87 mol) d'isopropyl-1 azétidi-nol-3 et 101 g (1 mol) de triéthylamine dans 700 ml de benzène anhydre. On agite le mélange à 25° C pendant 2 h et on filtre. On lave le gâteau de filtre avec du benzène. On ajoute goutte à goutte les filtrats combinés en environ 30 min à la solution préparée à reflux du sel de sodium du diphénylacétonitrile. Après 1,5 h de reflux, on lave la solution refroidie avec de l'eau et on extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis de l'eau. On combine les extraits aqueux, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 142 g (56%) de produit.

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Préparation 3

Cet exemple illustre la préparation de l'a,a-diphényl a-(méthyl-l azétidine-3) acétonitrile utile comme matière de départ:

CN

CH,—N,

Mode opératoire A

A 4 g (0,11 mol) d'amidure de sodium dans 300 ml de toluène, on ajoute 21 g (0,11 mol) de diphénylacétonitrile et on porte le mélange agité à reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 h. On arrête le chauffage et on ajoute une solution de chloro-3 méthyl-1 azétidine à un débit tel que le reflux se maintienne. On porte la solution à reflux pendant 4 h, on laisse reposer pendant une nuit, on lave à l'eau et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait deux fois avec de l'éther isopropylique. On sèche la solution sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans la ligroïne pour obtenir 6,7 g (27%) de produit; p.f. : 113-115° C.

Analyse pour Cj 8 8 N2 :

Calculé: C 82,41 H 6,92 N 10,68%

Trouvé: C 82,31 H 6,98 N 10,51%

Mode opératoire B

A 800 ml d'éthanol, on ajoute 59 g (0,13 mol) de bromométhyl-ate d'a.a-diphényl a-[(phényl-l éthyl-l)-l azétidine-3] acétonitrile, 7,12 g (0,013 mol) d'hydroxyde de potassium et 0,2 g de charbon palladié à 10%. On agite le mélange dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la température ordinaire sous une pression initiale d'hydrogène de 3,1 bar pendant 24 h. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans l'isooctane. Le rendement en produit est de 21,7 g (64%); p. f.: 112-115° C.

Préparation 4

Cet exemple illustre la préparation d'a,a-diphényl a-(cyclo-

hexyl-1 azétidinyl-3) acétonitrile utile comme matière de départ:

O

On extrait du chlorure de méthylène contenant 191 g (1,0 mol)

de chlorhydrate de cyclohexyl-1 azétidinol-3 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du benzène anhydre et on mélange par agitation avec 116 g (1,05 mol) de triéthylamine, puis on refroidit au bain-marie glacé. A la solution froide agitée, on ajoute goutte à goutte 115 g de chlorure de métahnesulfonyle et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 3 h, puis on filtre le mélange. On ajoute 11 de toluène anhydre contenant 50,0 g (1,0 mol) d'hydrure de sodium entre 45 et 50° C et 193 g (1 mol) de diphénylacétonitrile et on porte le mélange à reflux avec agitation pendant 2 h. On ajoute le filtrat précédent rapidement et goutte à goutte à cette solution agitée à reflux. Lorsque l'addition est achevée, on poursuit le reflux pendant 2 h, puis on agite la solution pendant une nuit. On ajoute un volume équivalent d'isooctane et on extrait quatre fois la solution avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On combine les couches acides obtenues lors des extractions, on alcalinise avec un mélange d'hydroxyde de sodium à 50% et de glace et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chlo-roformique, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu par addition d'éther isopropylique, puis on recristallise le solide dans l'éther isopropylique pour obtenir 58,0 g (18%) de produit fondant à 111-114° C.

Analyse pour C23H26N2:

Calculé: C 83,59 H 7,93 N8,48%

Trouvé: C 83,24 H 7,94 N8,27%

Selon le même mode opératoire avec le chlorhydrate d'éthyl-1 azétidinol-3 au lieu de chlorhydrate de cyclohexyl-1 azétidinol-3, on obtient l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3) acétonitrile.

Préparation 5

Cet exemple illustre la préparation d'à,a-diphényl a[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3] acétonitrile utile comme matière de départ:

CH.

CN

A une solution de 67,9 g (0,67 mol) de triéthylamine, et 114 g

(0,64 mol) de (phényl-1 êthyl)-1 azétidinol-3 dans 800 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 73,6 g (0,65 mol) de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant au bain-marie glacé. Après 2 h d'agitation à la température ordinaire, on filtre le mélange. On ajoute le filtrat goutte à goutte en 4 min à une suspension à reflux du sel de sodium en diphénylacétonitrile préparé par chauffage à reflux pendant 2,5 h de 123,5 g (0,64 mol) du nitrile et 28,2 g (0,7 mol) d'hydrure de sodium à 57% dans 11 de toluène anhydre. On extrait la solution de toluène avec de l'acide chlorhydrique dilué. On traite la couche organique de toluène avec de l'eau et un volume d'isooctane égal à celui de la couche de toluène. On sépare la couche huileuse et la couche aqueuse. On lave plusieurs fois à l'eau la couche de toluène. On combine toutes les couches aqueuses (et l'huile) et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium dilué, puis on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et on concentre par distillation. On cristallise le résidu dans un mélange d'isooctane et d'éther isopropylique pour obtenir 94 g (42%) de produit fondant à 122-130° C.

Analyse pour C25H24N2:

Calculé: C 85,19 H 6,86 N 7,95%

Trouvé: C 84,98 H 6,84 N7,83%

Préparation 6

Cet exemple illustre la préparation de bromométhylate d'a,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3] acétonitrile utile comme matière de départ:

CH,

flr

CH

•CN

CH,

6

5

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

647233

A 70 g (0,2 mol) d'à,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3] acétonitrile dans 200 ml d'isobutylméthylcétone, on ajoute 17,5 g de bromure de méthyle dans 800 ml du même solvant. On laisse le mélange reposer pendant 4 d et on filtre pour obtenir 65 g (72%) de produit fondant à 205-208° C.

Analyse pour C26H27BrN2 :

Calculé: C 69,79 H 6,08 N 6,26%

Trouvé: C 69,63 H 6,10 N6,25%

Préparation 7

Cet exemple illustre la préparation de chlorhydrate d'à,a-diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3) acétamide utile comme matière de départ:

CONH_

7 HCl

A 60 ml d'acide sulfurique concentré préchauffe à 60° C, on ajoute 21,7 g (0,082 mol) d'à,a-diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3) acétonitrile à un débit tel que la température se maintienne entre 60 et 70° C. On chauffe la solution obtenue à 70° C pendant 18 h, on verse sur de la glace, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 50% et on extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait chlorofor-mique sur sulfate de sodium et on concentre, puis on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool isopropylique pour obtenir 13,8 g (60%) de la base libre fondant à 171-174° C. On traite la base avec de l'acide chlorhydrique dans l'isobutylméthyl-cétone et on recristallise le sel dans l'alcool isopropylique pour obtenir 9 g de produit fondant à 182-185° C.

Analyse pour C18H2iC1N20:

Calculé: C 68,24 H 6,68 N 8,84%

Trouvé: C 67,88 N6,72 H 8,78%

Préparation 8

Cet exemple illustre la préparation d'à,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3) acétamide utile comme matière de départ:

CH,

\

CH-N

CH,

,(C00II)2

A 80 ml d'acide sulfurique concentré chauffé à 70° C, on ajoute 25 g (0,86 mol) d'à,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3) acétonitrile, à un débit tel que la température se maintienne à 65-75° C. On chauffe la solution à 70° C pendant 18 h et on la verse sur de la glace. On alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 50% (en refroidissant par la glace) et on extrait par le chloroforme. On sèche le chloroforme sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol pour obtenir 15,7 g (59%) de produit fondant à 181-184° C.

Analyse pour CaoH^O, :

Calculé: C 77,89 H 7,84 N9,08%

Trouvé: C 77,89 H 7,88 N8,98%

Selon le même mode opératoire avec de l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3) acétonitrile au lieu du dérivé de type isopropyl-1, on obtient l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3) acétamide.

Préparation 9

Cet exemple illustre la préparation de l'a,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3] acétamide utile comme matière de départ:

CONHn

15 A 100 ml d'acide sulfurique concentré préchauffé à 70° C, on ajoute en agitant 50 g (0,142 mol) d'à,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-1 azétidinyl-3] acétonitrile à un débit tel que la température se maintienne à 65-70° C. On chauffe la solution à 72-75° C pendant 18 h. On verse la solution acide sur de la glace, puis on alcalinise avec une 20 solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre par distillation. On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique pour obtenir 28,5 g (54%) de matière fondant à 152-153,5° C. On recristallise un échantillon dans 25 un mélange d'éther isopropylique et d'alcool isopropylique pour obtenir un produit fondant à 153-154° C.

Analyse pour C2SH26N20:

Calculé: C 81,05 H 7,07 N7,56%

Trouvé: C 80,83 H 7,07 N7,40%

Selon le même mode opératoire, avec l'a,a-diphényl a-(cyclo-hexyl-1 azétidinyl-3) acétonitrile au lieu du dérivé de type phényl-éthyl-1, on obtient l'a,a-diphényl a-(cyclohexyl-l azétidinyl-3) acétamide.

Exemple 1 :

Cet exemple illustre la préparation de la méthyl-1 diphényl-méthylène-3 azétidine:

30

40

A 150 ml de méthanol, on ajoute 4,6 g (0,20 mol) de pastilles de sodium et, après dissolution, on ajoute 14,0 g (0,05 mol) d'a,a-50 diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3) acétamide. A cette suspension agitée, on ajoute goutte à goutte 16,0 g (0,10 mol) de brome liquide en maintenant à la température de la pièce par refroidissement avec un bain-marie glacé. On poursuit l'agitation pendant 2 h. On concentre la solution sous vide, on traite le résidu avec 100 ml d'acide 55 sulfurique 6N et on porte à reflux pendant 18 h. On alcalinise le mélange acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on filtre et on concentre sous vide.

On dissout le résidu dans l'isopropanol et on traite avec de so l'acide maléique, puis on recristallise le sel dans l'isopropanol. On soumet le sel à un partage entre l'éther isopropylique et l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche l'éther, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans l'isooctane pour obtenir 7,0 g de produit; p.f.: 93-95° C.

65

Analyse pour C17H17N:

Calculé: C 86,76 H 7,28 N 5,95%

Trouvé: C 86,74 H 7,34 N 5,81%

647233

8

Lorsqu'on reprend le même mode opératoire avec le dérivé de type éthyl-1 ou de type cyclohexyl-1 au lieu du dérivé de type méthyl-1, on obtient respectivement l'éthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine et la cyclohexyl-1 diphênylméthylène-3 azétidine.

Exemple 2:

Cet exemple illustre la préparation d'oxalate d'isopropyl-1 diphénylmêthylène-3 azétidine:

A 125 ml de méthanol, on ajoute 18,1 g (0,336 mol) de méthylate de sodium et 26 g (0,084 mol) d'à,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3) acétamide. Au mélange agité, on ajoute goutte à goutte 26,8 g (0,168 mol) de brome en 30 min et on porte la solution à reflux pendant 2 h, puis on concentre. On dissout le résidu dans de l'acide sulfurique 6N, on porte à reflux pendant 24 h et on extrait par l'éther isopropylique. On alcalinise la couche acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la 5 couche chloroformique avec du sulfate de sodium et on concentre. On traite le résidu avec 0,08 mol d'acide oxalique dans l'éthanol. On recristallise trois fois dans l'éthanol les cristaux obtenus pour obtenir 3 g (10%) de produit; p.f.: 204-205° C.

Analyse pour C21H23N104.:

10 Calculé: C 71,36 H 6,56 N3,96%

Trouvé: C 70,95 H 6,53 N 3,90%

Lorsqu'on reprend le même mode opératoire avec le dérivé de 15 type phényléthyl-1 ou le dérivé de type (phényl-l éthyl)-! au lieu de dérivé de type isopropyl-1, on obtient l'oxalate de phényléthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine ou l'oxalate (phényl-l éthyl)-1 diphénylméthylène-3 azétidine.

Lorsqu'on reprend le même mode opératoire jusqu'à l'addition 20 d'acide oxalique avec l'a,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3] acétamide comme matière de départ, on obtient l'(a-méthyl benzyl)-l diphénylméthylène-3 azétidine.

R

Claims

647233

2

REVENDICATIONS

1. Composés de méthylène-3-azétidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I:

(I)

où R représente un radical alkyle Cj à C8, cycloalkyle ou phényl-alkyle Ct à Cs, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en:

laméthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine;

l'éthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine,

l'isopropoyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine,

l'oxalate d'isopropyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, lacyclohexyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine,

la phényléthyl-1 diphénylméthylène-3 azétidine, et l'(a-méthylbenzyl)-l diphénylméthylène-3 azétidine.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, en tant que médicaments antidépresseurs.
4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 ou 2.
5. Compositions thérapeutiques selon la revendication 4 pour l'administration par voie orale ou parentérale, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires contenant de 1 à 100 mg et de préférence de 5 à 50 mg d'ingrédient actif.
6. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un a-(R-I azétidinyl-3) a,a-diphénylacétamide de formule III:

transforme éventuellement le composé de formule I obtenu en son sel d'addition d'acide.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation du composé III en carbamate II dans un s solvant anhydre, de préférence un alcool correspondant à celui dont est dérivé l'alcoolate de métal alcalin employé.
8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que le second stade est effectué à reflux.
9. Procédé pour la préparation des composés selon la revendica-io tion 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le sodium-a,a-diphényl-

acétonitrile avec une R-1 mésyloxy-(ou -halogéno)-3-azétidine, en ce qu'on soumet l'a-(R-l azétidinyl-3) a,a-diphénylacétonitrile obtenu à une hydrolyse acide pour obtenir l'acétamide correspondant ayant la formule III et en ce qu'on traite ce composé selon le procédé de la 15 revendication 6.

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