HU184806B - Process for preparing 3-methylene-azetidine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-metilénazetidin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (III) általános képletű l-R-3-szetidinil-difenil-acetamidot, ahol R jelentése a fenti, brómmal és alkálifémalkoxiddal reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű karbonát-származékot, ahol R jelentése a fenti, savas közegben hidrolizáljuk.

-1184 806

A találmány 3-metilénazetidin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A 3,192.206, a 3,192.210, a 3,192.221, a 3,102.230 és a 4,002.766 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásokból ismertek értékes vegyületek, így a-(l-R-3-pirrolidinil)-a,a-difenilacetamidok (és -acetonitrilek), valamint ce-(l-R-3-pirrolídinil)-«-fenil-a-(2-pindil)-acetamidok (és -acetonitrilek) előállítására szolgáló eljárások.

A 3,732.247 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásokból ismertek szintézisek olyan depreszszióellenes hatású 3-szubsztituált-metilénpirrolidonok előállítására, amelyek az (A) általános képletnek felelnek meg, ahol

R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, helyettesített fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, cikloalkil-csoport, fenoxi-rövidszénláncú-alkilcsoport, fenilamino-rövidszénláncú-alkil-csoport és helyettesített fenil-csoport, ahol a rövidszénláncú alkilrész 2—8 szénatomot tartalmaz akkor, ha R¹ és R² mindegyike fenil-csoport,

R¹ rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, cikloalkil-csoport, fenil-csoport vagy helyettesített fenil-csoport és

R² fenil-csoport vagy helyettesített fenil-csoport.

A 4,133.881 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban olyan a-(l -R-3-azetidinil)-a-fenil-a-szubsztituált-acetamidok és -acetonitrilek előállítása van leírva, amelyek a (B) általános képletnek felenek meg, ahol

R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú cikloalkil-csoport vagy fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport,

R¹ fenil-csoport vagy 2 piridil-csoport, és

Y karbamoil-vagy ciano-csoport.

Ezek a vegyületek antiarrhythmiás hatásúak.

A találmány tárgya eljárás új 3-metilénazetidin-vegyületek előállítására, amelyek egy vagy több olyan farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek különleges fiziológiai rendellenességek ellen hatnak embereknél és emlős állatoknál egyaránt.

A találmány szerinti eljárást és annak előnyeit a leírásból és a példákból részletesen megismeijük.

Amint említettük, a találmány tárgya farmakológiailag aktív 3-metilénazetidin-származékok előállítására alkalmas eljárás. A 3-metilénazetidin-vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R 1—5 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárás kiteljed az új 3-metilén-azetidin -származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására is. Ezek a sók vízben jobban oldódnak, mint a szabad bázisok. Jellegzetes savaddiciós sók az ásványi savakból, így hidrogénbromidból, hidrogénkloridból, kénsavból és foszforsavból, valamint szerves savakból, így ecetsavból, citromsavból, tejsavból, maleinsavból, oxálsavból, fumársavból és borkősavból leszármaztatott sók. A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az alapvegyületeket a kérdéses savakkal reagáltatjuk, amelynek során az egyik vagy mindkét reakcióban résztvevő anyagok éteres, alkoholos vagy acetonos oldat alakjában alkalmazzuk.

A fent leírt új 3-metilénazetidin-vegyületek és különösen savaddiciós sóik hasznos farmakológiai hatással rendelkeznek, amely lehetővé teszi használatukat bizonyos fiziológiai rendellenességek ellen a humángyógyászatban. A 3-metilénazetidin-vegyületek jelentős mértékű depresszióellenes hatásúak, ahogy ez rezerpin-ellenes és anti-tetrabenazin kísérleteknél észlelhető.

Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilrész 1-5 szénatomos, például metil-, alkil-, propil-,izopropil-, butil-, pentil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható 3-metilénazetidin vegyületek közül elsősorban az 1-metil-3-difenil metilénazetidint, az l-etil-3-difenilmetílénazetidint, az l-izopropil-3-difenilmetilénazetidint és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit nevezzük mg.

3-metilénazetidinek előállítása

A 3-metilénazetidin-vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk az A) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel. A képletekben szereplő R jelentése alkil-csoport és X előnyösen halogénatom vagy szulfonát-szubsztituens.

Az 1-szubsztituált-3-azetidinolok és más 1,3-diszubsztituált-azetidin-származékok előállítása a Tetrahedron Letters, No. 39, 4691 (1966); Tetrahedron Letters, No. 23,2155 (1967); J. Org. Chem., 32, 2972 (1967); Chem. Pharm. Bull. 22, 1490 (1974) irodalmi helyeken és az 1,932.219 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban vannak leírva.

Ahogy az A) reakcióvázlat mutatja, az α,α-difenilacetonitrilt először valamely száraz protonmentes oldószerben nátriumhidrid vagy nátriumamid alkalmazása mellett r átrium-a,a-difenilacetonitrillé alakítjuk, amelyet azután valamely l-R-3-meziloxiazetidinnel vagy l-R-3-halogénazetidinnel reagáltatunk a-(l-R-3-azetidinil)-a,a-difenil-acetonitrillé alakítjuk. A kapott acetonitril-származékot ezt követően savasan hidrolizáljuk a-(l-R-3-azetidinil)-α,α-difenilacetamiddá, amely a (III) általános képletnek felel meg, és egy kulcs kiindulási anyag a 3-metilénazetidin-vegyületek találmány szerinti eljárással való előállításánál.

Az A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásnál a (III) általános képletű a-(l-R-3-azetidinil)-a,a-difenilacetamidot Karbamáttá alakítjuk Hofmann reakcióban (Organic Reactions Vol. III, 282. old.) brómmal és nátriummetcxiddal vagy más alkálifém-alkoxiddal való reakció útján valamely megfelelő vízmentes oldószerben, előnyösen alkoholban, amely annak az alkoholnak felel meg, amely az alkálifémalkoxidot alkotja. A (II) általános képletnek megfelelő karbamát-származékot az (I) általános képletű 3-metilénazetidin-vegyületté alakítjuk egy új lépésben, amelynek során a karbamátot erős savval visszafolyatás Közben melegítjük egyenértéknyi mennyiségű alkilkarbamát molekula elbontása érdekében.

Gyógyszerkészítmények előállítása

A depresszió tüneteinek embereknél és állatoknál való csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények valamely gyógyszerészeti vivőanyagot és hatásos depresszióellenes mennyiségű 3-metilénazetidin-vegyületet tartalmaznak, amely az (1) általános képletnek felel meg, ahol R rövidszénláncú alkil-csoport.

184 806

A gyógyszerkészítményeket olyan formában állítjuk elő, hogy alkalmasak legyenek élő állatoknak való beadásra.

Az orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények előnyösen szilárdak és elsősorban kapszulák, tabletták vagy bevont tabletták lehetnek,és a hatóanyag mellett a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokat tartalmaznak. Alkalmas tablettázó vivőanyagok a laktóz, burgonya- és kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasavak, magnéziumsztearát és a polivinilpirrolidon.

Parenterális beadásra a vivőanyag vagy töltőanyag valamely Parenterálisan elfogadható folyadék (például víz), vagy parenterálisan elfogadható olaj (például arachisolaj) lehet és az ilyen kompozíciók ampullákban kerülnek forgalomba.

Rektális beadásra szolgáló készítményeknél a vivőanyag valamely kúpalapanyag, így kakaó vaj vagy glicerid lehet.

A készítményeket előnyösen egységadagokként formázzuk, amelyek meghatározott adag aktívanyagot tartalmaznak. A tabletták, bevont tabletták, kapszulák, ampullák és kúpok az előnyös egységadagok. Orális beadásra készített egységadagok hagyományosan 10—40 mg hatóanyagot tartalmaznak, míg intrakardiális vagy intravénás beadásra készített egységadagok szokásosan 1—2 mg/ml hatóanyagot foglalnak magukban, intramuszkuláris beadásra szolgáló egységadagok szokásosan 5-10 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak.

A következőkben bemutatunk néhány gyógyszerkészítményt és azok előnyös előállítását.

A) Kapszulák

Alkotók

1. hatóanyag

2. laktóz

3. magnéziumsztearát

Kapszulánként

10,00 mg 146,000 mg

4,000 mg

Módszer

1. Az 1., 2. és 3. alkotókat összekeverjük.

2. A keveréket megőrüljük és ismét keverjük.

3. Ezt a megőrölt keveréket ezután 1-es keményzselatin kapszulákba töltjük.

B) Tabletták

Alkotók

1. hatóanyag

2. kukoricakeményítő

3. kelacid

4. keltóz

5. magnéziumsztearát

Tablettánként, mg

10,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg

1,3 mg

Módszer

1. Az 1,, 2. és 3. valamint 4. alkotókat összekeverjük.

2. A keverékhez adagonként elegendő vizet adunk és mindegyik hozzáadás után alaposan összekeverjük. A vízhozzáadást és a keverést addig folytatjuk, ameddig nedves granulátum készítésére alkalmas masszát nem kapunk.

3. A nedves masszát granulátummá alakítjuk oly módon, hogy 8 mesh méretű szitával ellátott oszcilláló granulátoron átengedjük.

4. A nedves granulátumot ezután 60 °C felett kemencében szárítjuk.

5. A száraz granulátumot ezután egy 10-mesh méretű szitával rendelkező oszcilláló granulátoron átbocsátjuk.

6. A száraz granulátumot 0,5 % magnéziumsztearáttal kenjük.

7. A kent granulátumot megfelelő tablettákká sajtoljuk.

C) Intravénás injekció

Alkotók ml-ként

1. hatóanyag 1,0 mg

2. 4,0-es pH-jú puffer-oldat 1,0 ml-re kiegészítve

Módszer

1. A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban.

2. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között szűrjük.

3. A steril oldatot most aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük.

4. Az ampullákat aszeptikus körülmények között lezár25 juk.

Dj Intramuszkuláris injekció

Alkotók

1. hatóanyag

2. 4,0-es pH-jú izotóniás puffer-oldat ml-ként

5,0 mg 1,0 ml-re szükséges mennyiség

Módszer

1. A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban.

2. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között szűqük.

3. A steril oldatot aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük.

4. Az ampullákat aszeptikus körülmények között lezárjuk.

Ej Kúpok

Alkotók kúponként

1. hatóanyag 10,0 mg

2. poiietilénglikol 1000 1350,0 mg

3. poiietilénglikol 4000 450,0 mg

Módszer

1. A 2. és 3. alkotót együtt megolvasztjuk és addig keverjük, ameddig egységes nem lesz.

2. A hatóanyagot a kapott egységes olvadékban oldjuk és egyenletesen elkeveqük.

3. Az olvadt masszát kúpalakú formákba öntjük és lehűtjük.

4. A kúpokat kivesszük a formákból és csomagoljuk.

Már nagyon kis hatóanyagmennyiségek elegendők, ha enyhe terápiát alkalmazunk vagy ha nagyon kis súlyú a beteg. Az egységadagok szokásosan 5 mg vagy ennél nagyobb, előnyösen 25,50 vagy 100 mg vagy még nagyobb hatóanyagmennyiségeket foglalnak magukban. A hatóanyagmennyiség természetesen függ a beteg állapotától

184 806 és az elérni kívánt eredménytől. Egységadagonként 5-50 mg az előnyös mennyiség, orális beadás esetén az egységadagonkénti hatóanyagmennyiség nagyobb, így 1 mg és 100 mg között változik. A napi adag előnyösen 10 mg és 100 mg között mozog. A hatóanyag más, gyógyászatilag aktív anyagokkal is kombinálható. A fontos az, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, például olyan mennyiségben, amely megfelel az alkalmazott egységadagnak. Természetesen több egységadag is beadható egyidejűleg. A pontos egyedi adagokat és a napi adagokat meghatározott orvosi előírások alapján a belgyógyász vagy az állatgyógyász határozza meg.

A találmány szerinti vegyületek depresszióellenes hatása

A depresszióellenes szerek blokkolják a tetrabenazinnak és a rezerpinnek a magatartásra gyakorolt fiziológiai hatását, így a motorikus depressziót, hypothermiát és a ptózist. A tetrabenazin kémiailag rokon a rezerpinnel, amely depressziót okoz az emberben (Davies, 1964, Davies, E. D., Depression, Cambridge University Press, New York, 1964). Mivel a tetrabenazin hatáskezdete gyorsabb, mint a rezerpiné, az előbbi vegyületet szélesebb körben használjuk depresszióellenes szerek hatásának az árnyékolására.

3-metilénazetidin-vegyületek depresszióellenes hatásának a vizsgálata céljából öt kifejlett nőstény egérnek (ICR-DUB törzs) 20—20 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be intraperitoneálisan 30 perccel a ptózist okozó tetrabenazinmennyiség (32 mg/kg i.p.) előtt (metánszulfonátsó alakjában). Harminc perccel ezután a teljes szemhéjzáródás hiányát vagy meglétét (ptózis) megállapítjuk minden egyes állatnál.

Olyan vegyületekre, amelyek valamennyi állatnál blokkolták a ptózist, egy-egy ED₅₀ értéket kaptunk legalább három adag használata esetén és dózisonként 5 egérrel végezve a kísérletet. A védő ED₅₀ értékeket pontos elemzéssel 95 %-os biztonsági határokkal és differenciálhányadosokkal Lichtfield és Wilcoxon módszerével határoztuk meg (Lichtfield, J. T., jr. és Wilcoxon, F., A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113,1949).

Az ED₅₀ értékeket az összehasonlító depresszióellenes szerekre az 1. táblázatban adjuk meg.

1. Táblázat

Tetrabenazin által kiváltott ptózis blokkolása egérnél

Vegyület ED_{S 0} (95 %-os biztonsági határok) differenciálhányados - mg/kg i.p.

imipramin (A.H.	0,3	(0,1-0,6)	2,6
Robins)	0,4	(0,2-0,9)	2,5
	0,5	(0,2-1,2)	2,3
viloxazin	1,5	(0,7-3,2)	2,5

A fent leírt kísérlet, illetve vizsgálat és értékelési módszerek alkalmazásával az 1-izo propil-3-difenilazetidinoxalát ED₅₀ értéke 2,18 mg/kg (IP) (biztonsági határok, 1,18-4,03), és az l-metil-3-difenilmetilénazetidin ED₅₀ értéke 1,48 (biztonsági határok 0,84—2,5).

Az amfetaminok és a barbiturátok gyakran használt anyagok a deprésszi ógyógyításban, valamint nyugtatószerek hatóanyagaiként. Különösen nyugtató és csillapító hatású gyógyszerek és az anfentamin csoport mutat értékes eredményeket zavart és izgalmi depressziós esetekben. A találmány felöleli az eljárással előállított depresszióellenes vegyületek, valamint más gyógyszerkészítmények kombinált használatát a depressziűs állapotok kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállított véig gyületek egyedüli hatóanyagként vagy más farmakológiailag hatásos szerekkel kombinálva adhatók be gyógyszerkészítmények alakjában. Ilyen szerekként a pszichomotor stimulánsokat, nyugtátokat és csillapítókat említjük meg, amelyek pufferanyagokat, szokásos gyógyszeré15 szeti vivőanyagokat vagy hígítóanyagokat tartalmaznak. E szerek például a fenobarbitál, nátriumfenobarbitál, meprobamát, klórdiazepoxid-hidroklorid, butaperazin, netamfetamin, amfetamin és a dextroamfetamin.

A következő példák a 3-metilénazetidin-vegyületek előállítását és ezek kiindulási anyagainak a szintézisét mutatják be. A reakcióban résztvevő anyagok és más vegyületek a találmány bemutatására szolgálnak, és nem korlátozzák annak oltalmi körét.

J. példa

A példa a 3-klór-1-metilazetidin-hidroklorid kiindulási anyag előállítását mutatja be. A vegyület az (i) képlettel ábrázolható.

Híg nátriumhidroxid-oldat és 700 ml toluol elegyét használjuk 46 g (0,18 mól) 3-difenilmetoxi-1 -metilazetidin -oxalát megosztására. A toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a toluol azeotrópos desztillálásával tovább szárítjuk 300 ml végső tér35 fogat eléréséig. A szárított toluolos oldatot 10 %-os pal1 ídium/szén-katalizátorral kezeljük és 3 atmoszféra nyomáson 80 °C-on 5 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és 41 g (0,264 mól) széntetrakloridot adunk a szürlethez. A keletkező oldatot jeges-metanolos fürdő40 ben lehűtjük, majd keverés közben 53,5 g (0,145 mól) túoktilfoszfint adunk egyetlen adagban hozzá. A hőmérséklet gyorsan 50 °C-ra emelkedik. Az oldatot 30 percig keverjük és 150 °C-os edényhőmérsékleten le desztillál juk. A desztillátumot éteres hidrogénkloriddal megsava45 nyitjuk és a keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Dy módon 8,5 g terméket kapunk (45 %).

A bázis, a 3-klór-l-metilazetidin, oldatát úgy készítjük, hogy 3-klór-l -metilazetidin-hidrokloridot megosz50 tunk toluol és híg nátriumhidroxid között. A toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 19x533 mm nagyságú, No. 4A molekulaszitával töltött oszlopon átengedjük.

2. példa

A példa a,a-difenil-ö-(l-izopropil-3-azetidinil)acetonitril előállítását mutatja be. A vegyület kiindulási anyag és a (2) képletnek felel meg.

A módszer

250 ml trietilaminhoz hozzáadunk 114 g (0,4 mól) l-izopropil-3-azetidinil-mezilát-oxalátot. Ezután körül65 belül 250 ml száraz toluolt, ezt követően pedig 77 g víz-4184 806 mentes magnéziumszulfátot adunk az elegyhez és az egészet körülbelül egy percig keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet egy óra leforgása alatt hozzáadjuk 18,5 g (0,44 mól) 57 %-os nátriumhidrid (ásványolajban) és 77,2 g (0,4 mól) difenilacetonitril 1500 ml száraz toluollal készített és 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegített elegyéhez. Az elegyet ezután 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük, és híg hidrogénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget ötször extraháljuk vízzel és az összes vizes réteget egyesítjük. A vizes oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot izooktánból kikristályosítjuk, és így 68 g terméket kapunk (58 %), amely 92—95 °C-on olvad. Izooktánból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 93-95 °C.

Analízis: C₂₀íÍ22^2 képletre

Számított: C 82,72, H 7,64;N 9,65 %

Talált: C 82,72;H 7,73; N 9,55 %

B módszer

40,42 g (0,86 mól) 57 %-os nátriumhidrid és 168 g (0,87 mól) difenilacetonitril elegyét 1 liter száraz toluolban visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat. Egy külön edényben 100 g (0,87 mól) metánszlfonilkloridot 20 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 100 g (0,87 mól) 1-izopropil-3-azetidinol és 101 g(l mól) trietilamin 700 ml száraz benzollal készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat 25 °C-on keverjük és szűrjük. A szűrőlepényt benzollal mossuk. Az egyesített szűrleteket körülbelül 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk difenilacetonitril-nátriumsó szuszpenziójához, amelyet visszafolyatás közben melegítünk. A lehűlt oldatot 1,5 órás visszafolyatás közbeni melegítés után vízzel mossuk és előbb híg hidrogénklorid-oldattal, ezt követően pedig vízzel extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük.’A maradékot izooktánból kikristályosítjuk,és így 142 g (56 %) terméket kapunk.

3. példa

Ez a példa a,a-difenil-űi-(l-metil-3-azetidinil)acetonitril kiindulási anyag előállítását úja le. A vegyületet a (3) képlet ábrázolja.

g (0,11 mól) nátriumamidhoz hozzáadunk 21 g (0,11 mól) difenilacetonitrilt 300 ml toluolban oldva. Az elegyet keverjük és nitrogéngáz légkörben 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a melegítést megszüntetjük és 3-klór-l -metilazetidin-oldatot adunk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a visszafolyatás fennmaradjon. Az oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána éjszakán át állni hagyjuk, vízzel mossuk, és híg hidrogénklorid-oldattal extraháljuk. A vizes-savas réteget híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és izopropiléterrel kétszer extraháljuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot ligroinból átkristályosítjuk és így 6,7 g (27 %) terméket kapunk. Op. 113-115 °C.

Analízis: C₁₈Hi₈N₂ képletre

Számított: C 82,41; H 6,92; N 10,68 %

Talált:C 82,31 ;H 6,98; N 10,51 %

B módszer

800 ml etanolhoz hozzáadunk 59 g (0,13 mól) α,α-difenil-a-[l-(l-feniletil)-3-azetidinil]acetonitril-metobromi5 dót, 7,12 g (0,013 mól) káliumhidroxidot és 0,25 g 10 %-os szénre felvitt palládiumot. Az elegyet Parr hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten rázzuk 3 atmoszférás kezdeti hidrogénnyomáson 24 óra hosszat. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. jq A maradékot izooktánból kikristályosítjuk. Ily módon 21,7 g (64 %) terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 112—115 °C.

4. példa

A példa a/x-difenil-a-[l-(l-feniletil)-3-azetidinil]-acetonitrü kiindulási anyag előállítását mutatja be. A vegyület az (r) képletnek felel meg.

67,9 g (0,67 mól) trietilamin és 114 g (0,64 mól) 20 l-(l-feniletil)-3-azetidinol 800 ml száraz benzollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 73,6 g (0,65 mól) metánszulfonilkloridot jeges fürdőben való hűtés közben. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük és utána szűrjük, A szűrletet 4 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk difenilacetonitril-nátriumsó visszafolyatás közben melegített szuszpenziójához, amelyet úgy készítünk, hogy 123,5 g (0,64 mól) nitrilt és 28,2 g (0,7 mól) 57 %-os nátriumhidridet 1 liter toluolban 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegí30 tünk. A toluolos oldatot híg hidrogénkloriddal extraháljuk. A toluolos-szerves réteget vízzel és a toluolos réteggel azonos térfogatú izooktánnal kezeljük. Az olajos réteget és a vizes réteget együtt elválasztjuk. A toluolos réteget néhányszor vízzel mossuk. Az összes vizes réteget (és az olajat) egyesítjük, híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és desztillációval betöményítjük. A maradékot izooktánból és izopropiléterből kikristályosítjuk, így 94 g (42 %) terméket

4Q kapunk.

Op. 122-130 °C.

Analízis: C_{2 5} H_{2 4} N₂ képletre Számított: C 85,19; H 6,86; N 7,95 %

Talált: C 84,98; H 6,84; N 7,83 % ⁴⁵

5. példa

Ez a példa az a,a-difenil-a-[l-(l-feniletil)-3-azetidinil]-acetonitril-metobromid kiindulási anyag előállítását mu50 tatja be. A vegyület a (6) képletnek felel meg.

g (0,2 mól) a,a-difenil-a-[l-(l-feniletil)-3-azetidinil]-acetonitril 200 ml izobutilmetilketonnal készített oldatához hozzáadjuk 17,5 g metilbromid 800 ml ugyanilyen oldószerrel készített oldatát. Az elegyet 4 napig áll55 ni hagyjuk és szűrjük, így 65 g (72 %) terméket kapunk, amely 205-208 °C-on olvad.

Analízis: C_{2 6}H₂₇ BrN₂ képletre Számított: C 69,72; H 6,08; N6,26%

Talált: C 69,63; H 6,10; N 6,25 %

6. példa

A példa a,a-difenil-a-(l-metil-3-azetidinil)acetamidhidroklorid kiindulási anyag előállítását mutatja be. A vegyület a (7) képlettel ábrázolható.

184 806 ml 60 °C-ra előmelegített tömény kénsavhoz hozzáadunk 21,7 g (0,082 mól) a,a-difenil-a-(l-metil-3-azetidinil)acetonitrilt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 60—70 °C-on maradjon. A kapott oldatot 18 óra hosszat 70 oC-on melegítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük, a maradékot pedig etilacetát-izopropilalkohol-elegyből kikristályosítjuk. Hy módon 13,8 g szabad bázist kapunk (60 %), amely 171—174 °C-on olvad. A bázist hidrogénkloriddal kezeljük izobutilmetilketonban, és a sót izopropilalkoholból átkristályosítjuk, így 9g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 182—185 °C.

Analízis: C₃ g H₂! C1N₂ 0 képletre

Számított: C 68,24; H 6,68; N 8,84 %

Talált: C 67,88;H 6,72; N 8,78 %

7. példa

A példa a,o-difenil-a-(l-izopropil-3-azetidinil)acetamid kiindulási anyag előállítását szemlélteti. A vegyület a (8) képlettel ábrázolható.

ml 70 pC-ra előmelegített tömény kénsavhoz hozzáadunk 25 g (0,86 mól) a,a-difenil-a-(l-izopropil-3-azetidinil)acetonitrilt olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 65—75 °C-on tartsuk. Az oldatot 38 óra hoszszat 70 °C-on melegítjük és utána jégre öntjük. Az elegyet 50 %-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk (jéggel való hűtés közben) és kloroformmal extraháljuk. A kloroformot nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot etilacetát-etanol-elegyből kikristályosítjuk és így 15,7 g (59 %) terméket kapunk, amely 181—184 °C-on olvad.

Analízis: C_{2 0}H₂₄N₂ O képletre

Számított: C 77,89; H 7,84; N 9,08 %

Talált: C 77,89; H 7,88; N 8,98 %

Amennyiben a,a-difenil-a-(l-etil-3-azetidinil)acetonitrilt használunk az 1-izopropil-származék helyett, akkor a fenti módon eljárva a,a-difenil-a-(l-etil-3-azetidinil)acetamidot kapunk.

8. példa

A példa a,a-difenil-a-[l-(l-feniletil)-3-azetidinil]-acetamid kiindulási anyag előállítását írja le. A vegyület a (9) képletnek felel meg.

100 ml 70 °C-ra előmelegített tömény kénsavhoz keverés közben hozzáadunk 50 g (0,142 mól) a,a-difenil-a-[l-(l-feniletil)-3-azetidinil]acetonitrilt olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 65-70 °C-on tartsuk. A savas oldatot 72-75 °C-on melegítjük 18 óra hosszat, utána jégre öntjük, majd 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és desztillálással betöményítjük. A maradékot izopropiléterből kikristályosítjuk, és így 28,5 g (54 %) anyagot kapunk, amely 152—153,5 °C-on olvad. A termék olvadáspontja izopropiléter-izopropilalkohol-elegyből való átkristályosítás után 153-154 °C-nak felel meg. Analízis: C_{2 5} H_{2 6} N₂ O képletre

Számított: C 81,05; H 7,07;N 7,56 %

Talált: C 80,83; H 7,07; N 7,40 %

9. példa

Ez a példa az 1-metil-3-difenilmetilénazetidin előállítását írja le. A vegyület a (10) képletnek felel meg.

150 ml metanolhoz hozzáadunk 4,6 g (0,20 mól) nátriumpelletet és oldódás után 14,0 g (0,05 mól) α,α-difenil-a-(l-metil-3-azetidinil)acetamidot adunk az oldathoz. A szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 16,0 g (0,10 mól) folyékony brómot és jéggel való hűtéssel az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk. A keverést két óra hosszat folytatjuk, a kapott oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot 100 ml 6 n kénsawal kezeljük, majd 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A savas elegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük.

A maradékot izopropanolban oldjuk és maleinsawal kezeljük, majd a kapott sót izopropanolból átkristályosítjuk. A sót megosztjuk izopropiléter és híg nátriumhidroxid között. Az étert szárítjuk, szűrjük,és vákuumban betöményítjük. A maradékot izooktánból kikristályosítjuk, és így 7,0 g termékhez jutunk.

Op. 93-95 °C.

Analízis: Cj ₇H₁₇N képletre

Számított: C 86,76; H 7,28; N 5,95 %

Talált: C 86,74; H 7,34; N 5,81 %

Amennyiben az 1-etil-származékot használjuk az 1-metil-származék helyett, akkor l-etil-3-difenilmetilénazetidint kapunk.

10. példa

Ez a példa az l-izopropil-3-difenilmetilénazetidin-axalát előállítását úja le. A vegyületet a (11) képlet ábrázolja.

125 ml metanolhoz hozzáadunk 18,1 g (0,336 mól) riátriummetoxidot és 26 g (0,084 mól) a,a-difenil-a-(l-izopropil-3-azetidinil)acetamidot. Az elegyhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 26,8 g (0,168 mól) brómot 30 perc leforgása alatt és a keletkező oldatot két óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd betöményítjük. A maradékot 6 n kénsavban oldjuk és az oldatot 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig izopropiléterrel extraháljuk. A savas réteget nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extiaháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 0,08 mól oxálsawal kezeljük etanolban. A keletkező kristályos anyagot háromszor átkristályosítjuk etanolból és így 3 g (10 %) terméket kapunk.

Op. 204-205 OC.

Analízis: C₂1H_{2 3} N0₄ képletre

Számított: C 71,35; H 6,56; N 3,96 %

Talált: C 70,95;H 6,53;N 3,90 %

A fenti módon járunk el, de 1-fenile til-származékot 'agy 1 -(a-metilbenzil)-származékot használunk 1 -izopropil-származék helyett, és így l-feniletil-3-difenilmetÜénazetidin-oxalátot és l-(a-metilbenzil)-3-difenilmetilénazetidin-oxalátot kapunk.

A 10. példában leírt módon dolgozunk oxálsav hozzáadásig, kiindulási anyagként a,a-difenil-a-[l-(l-feniletil3-azetidinil]-acetamidot használunk, és így l-(a-metilbenzil)-3 -difenilmetilénazetidint kapunk.

Claims (6)

134 806

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű 3-metilénazetidin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R 1—5 szénatomos alkilcsoport, 5 azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű l-R-3-azetidinil-difenilacetamidot, ahol R jelentése a fenti, brómmal és alkálifémalkoxiddal reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű karbamát-származékot, ahol R jelentése a fenti, savas közegben hidrolizáljuk. θ

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 1-metil-3-difenilmetilénazetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként α,α-difenil-a-(l -metil-3-azetidinil)-acetamidot alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 15 módja 1 -izopropil-3-difenilmetilénazetidin-oxalát előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított l-izopropil-3-difenilmetilénazetidxnt oxálsawai reagáltatjuk.

4. Eljárás depresszióellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-metilénazetidin-származék vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, adott esetben adalékanyagokkal összekeverjük és formázzuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-métil-3-difenilmetilénazetidint használunk.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-izopropil-3-difenilmetilénazetidin-oxalátot használunk.

3 db ábra

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában

88-005 ÉVISZ Sokszorosító üzem, Budapest VHI., Szörény u.5-7. Felelős vezető: Szeli Árpád