JPH0256470A - ピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペラジン誘導体、その製法、それらを含有す
る医薬組成物およびその医学上の使用に関する。特に、
本発明はカッパにオピオイドレセプターに対するアゴニ
ストとして作用する化合物に関する。

カッパオピオイドレセプターアゴニストである化合物は
多くの症状の治療用に当業上必畏とされ、例えば鎮痛剤
として、利尿剤としておよび脳虚血の治療における記載
がある。オピオイドによる痛覚消失は一般に脳中のミュ
ーまたはカッパレセプターのいずれかによって仲介され
ると考えられている（例えばＴｙｅｒｓ　Ｍ、　Ｂ、　
、　Ｂｒ、　Ｊ　。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９８０）　、　６９巻、５
０３〜５１２頁参照）。

臨床的に最も使用されているモルヒネおよびコデインの
ようなオピオイド鎮痛剤はミューレセプターアゴニスト
として作用する。しかし、これらの化合物は、望ましか
らぬかつまた危険でもありうる依存症を惹起するという
副作用を有する。従って依存症を生ずる傾向が低い強力
な鎮痛剤が必要とされておシ、そして選択的なカッパレ
セプターアゴニストである化合物がかかる役割りを果す
と思われる。

脳虚血または脳中の血流不足は例えば脳卒中、頭部損傷
または脳腫瘍を含む多くの状態から起こり５る。その結
果生じる脳細胞への酸素の供給不足ノため、ニューロン
の損傷を引き起こし、そしてそこに１みする脳の部位の
如何により、死亡または不治の廃疾が生じることがある
。

今般、選択的なカッパオピオイドレセプターアゴニスト
である新規なピペラジン誘導体群が見出された。すなわ
ち、これらの化合物は、カッパぐオビオイｒレセプター
アゴニストで治療することが有益であろうことが病気の
下地となっている病因から判定されるような種類の症状
の治療にとって重要である。

それゆえ本発明は式（１１ を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩を
提供するものである。

ここで上式Ｉ中、 Ｒ１は−Ｃ！ＯＲ４、−Ｃ！０２ＲＪまたは−Ｃｏｃ０
２Ｒ４（式中Ｒ４は水素原子または未置換もしくは置換
０１〜１０炭化水素部分を表わす）であり、 Ｒ２およびＲ３は同じかまたは相異なっていて、０１〜
６アルキルであるかまたは０５〜６アルケニルであるか
または−ＮＲ２Ｒ５が５員３Ｊ１（場合によシ窒素原子
に隣接した１個の酸素原子を含有する）または６員環を
構成し、これら環は場合によシ１不飽和ユニットを含有
できかつ未置換であるかまたは場合により置換されてい
てもよいメチリデン、−Ｃ！ＯＲ５（Ｒ５は０１〜６ア
ルキル、−０Ｒ６または−ＮＨＲ６でありそしてＲ６は
水素、０１〜６アルキル、アリールまたはアリール（０
１〜６）アルキルである）または＝ＮＯＲ７（Ｒ７は０
１〜６アルキルである）Ｋよって置換されており、 Ｘは直接結合、−０Ｈ２−または−ＣＨ２０−であシ、
そして Ａｒは置換されたフェニル部分を示す。

ここに用いられる「炭化水素部分」なる用語は炭素およ
び水素原子のみを含有する任意の非芳香族部分を意味す
る。この部分は環状、非環式またはその組み合せである
ことができそして場合により１個またはそれ以上の不飽
和ユニットを含有し５る。この炭化水素部分が１個また
はそれ以上の不飽和ユニットを含有する場合はそのもの
は共役でも非共役でもよく、そして例えば０２〜６、好
ましくはエチニルのような０２〜３アルケニル基が好ま
しい。

炭化水素部分は未置換であるかまたは当業上慣用の（芳
香族置換基以外の）任意の置換基によ多置換された１〜
６個好ましくは１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基が好都合である。

適当な置換基の例をあげればハロゲン（例えば弗素）ま
たは−ＣＦ３のような電子求引性置換基である。

炭化水素部分が環式基である場合は、このものは好都合
にはＣ３〜１ｏシクロアルキル、好ましくは０３〜７シ
クロアルキル例えばシクロプロピルシクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
る。

炭化水素部分が非環式および環式基の組み合せを含有す
る場合はシクロアルキルアルキル基が好都合である。か
かる基のアルキル部分は０１〜４部分であるのが好まし
く、例えばメチルまたはエチル部分であることができる
。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は３
〜７個の炭素原子を含有するのが好都合である。

適当な基の例をあげればシクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチルまたはシクロヘプチルメチルである。

ここに用いられる０１〜６アルキル基またはアリール（
０１〜６）アルキルもしくはシクロアルキルアルキル基
のアルキル部分は直鎖状または分枝状であることができ
、０１〜４アルキル例えばメチル、エチル、プロピルま
たはブチルが好都合である。

アリール基またはアリール（０１〜６）アルキル基のア
リール部分はフェニルが好ましい。

アルケニル基は共役または非共役であることができる１
個またはそれ以上の不飽和ユニットを含有する直鎖また
は分枝状の基であることができる。式（Ｉ）の化合物中
のＲ２および／またはＲ３がアルケニル基である場合、
二重結合は音素原子に隣接した炭素原子には結合しない
ことが認識されよう。

「場合により置換されていてもよいメチリデン」なる用
語は画業上慣用の任意の置換基で置換されたメチリデン
を包含するものである。式（１）を有する化合物におい
て、メチリデン基は好都合には置換されて共役系を形成
することができる。メチリデン二重結合と共役系を構成
する適当な置換基には例えば、ニトリル、フェニル、カ
ルゲキシルおよびアミドが包含される。あるいはまた、
メチリデン基は好都合には例えばＣ１〜６アルキル基、
アリール（０１〜６）アルキル基例えばフェネチル、０
１〜６ヒドロキシアルキル基例えばヒドロキシメチル、
０１〜６カルゴキシアルキル基、例えばメトキシカルボ
ニルエチルまたは０１〜６アミドアルキル基例えばアミ
ノカルブニルエチルによって置換されていることもでき
る。

−ＮＲ２Ｒ３が場合によ９１個の不飽和ユニットを含有
していてもよい置換または未置換の５−または６−＄１
環を構成する場合は、例えば置換または未置換のピロリ
ジン、イソオキサゾリジンまたはテトラヒドロピリジン
環であることができる。−ＮＲ２Ｒ５によシ構成される
環が不飽和ユニットを含有する場合、このものは窒素原
子に隣接した炭素原子には結合しないことが認識されよ
う。

「置換されたフェニル部分」なる用語はここでは画業上
慣用の置換基の１ｍまたはそれ以上によって置換された
フェニル部分を意味し、これら置換基は場合によって・
１個またはそれ以上の不飽和ユニットを含有していても
よい第２の歩を構成することができる。式（１）の化合
物において、Ａｒは１個またはそれ以上の０１〜６アル
キル基または電子求引性置換基により置換されるかまた
は２個の隣接した置換基が第２の環を構成するフェニル
部分を表わすのが好都合である。

適当な電子求引性置換基には、例えばハロゲン（例えば
弗素、塩素または臭素）、−ｃＦ３または−ＮＯ２が包
含される。フェニル環上の２個の置換基が第２の環を構
成する場合は、Ａｒは適当にはナフチル例えば１−ナフ
チルまたは２−ナフチルを表わしうる。Ａｒフェニル環
のメタおよび／またはパラ位で１個またはそれ以上のノ
・ロゲン例えば塩素により置換されているのが好ましく
、代表的には３．４−ジクロロフェニル部分を表わす。

好ましい式（１１の化合物においてはＲ１は−（！ＯＲ
４を表わす。

他の好ましい式（１）の化合物においてはＲ１は−ＣＯ
２Ｒａを表わす。

もう一つの好ましい式（１１の化合物においてはＲ１は
−ＣＯＣＯ２Ｒ４を表わす。

Ｒ４は好都合にはＣ１〜６（好ましくはＣ１〜３）アル
キル基例えばメチル、エチルまたはプロピル、または０
２〜６（好ましくは０２〜３）アルケニル基例えばエチ
ニルを表わす。

好都合にはＲ１は例えば−０ＨＯ１−Ｃｏｏｎ５、−０
００Ｈ２０Ｈ３、−ＣＯＣ！Ｈ２０Ｈ２０Ｈ３、−Ｃｏ
ｏｎ−ＣＨｚ、−００２０Ｈ３、−００２ＣＨ２０Ｈ３
、−ＣＯ２（！Ｈ２（！Ｈ２０Ｈ３または一００００２
ＣＨ５であることができる。

Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して０１〜６アルキル基
例えばメチルを表わすか、または−ＮＲ２Ｒ４は適当に
は置換されたかまたは未置換のピロリジンまたはテトラ
ヒドロピリジン環を表わしうる。

−ＮＲ２Ｒ３は好都合には置換または未置換のピロリジ
ンまたはテトラヒドロビリノン環を表わす。

−ＮＲ２Ｒ３が置換された環を表わす場合、その置換基
は窒素原子に対しβ位による炭素原子に結合しているの
が好着しい。

好ましい式（１）の化合物においては−ＮＲ２Ｒ３はピ
ロリノン環を表わす。

Ｘは一〇Ｈ２−であるのが好ましい。

他の好ましい式（１）の化合物においては、Ａｒはハロ
肯換フェニル部分特に３．４−ジクロロフェニルのよう
なりロロ置換フェニル部分を表わす。

式（１）の範囲内に該当する好ましい化合物はＲ１が−
（！Ｏ２ＣＨｇ、−ＣＯ２０Ｈ２ＣＨ３、−０００Ｈ３
または一００ＣＨ２ＣｊＨ２０Ｈｓまたは０ＯＣＨ−Ｏ
Ｈ２であシ、−ＮＲ２Ｒ５が置換されるかまたはより好
ましくは未置換のピロリジンまたはテトラヒドロピリジ
ン環を構成し、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ａｒがハロ肯換
フェニルである化合物およびその生理学的に受容されう
る塩である。この種の特［１）Ｆましい化合物はＡｒが
クロロ置換フェニルである化合物である。

本発明の好ましい化合物には ４−アセチル−１−１ｍ（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペラジ
ン； １−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４
−（１−オキソ−２−プロペニル）−２−（１−ビロリ
ノニルメチル）ピペラジン； １−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４−
（１−オキソプロピル）−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ピペラジン； ４−アセチル−１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）　−２−（１，２，３，６〜テトラヒＰロー１
−ピリジニルメチル）ピペラジン；エチル４−［：（３
，４−ジクロロフェニル）アセチル］−３−（１−ピロ
リジニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート　
およびメチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル）　−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
ピリジニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート およびそれらの生理学的に受容され５る塩が包含される
。

本発明による特に好ましい化合物はメチル４−　（（３
，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−（１−ピロ
リジニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレートお
よびその生理学的に受容されうる塩である。

式（１）の化合物は少くとも１個のキラール中心を含有
しており２以上の立体異性形で存在しうる。本発明範囲
にはそのすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび
それらの混合物が包含される。本発明にはまた式（１１
の化合物のすべての長細異性体も包含される。

式ｆｉｌの化合物の好ましい立体異性形は式（Ｉａ）Ｃ
！０ＸＡｒ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＡｒは式（１）に定
義されたとおりである）によシ表わされる。

生理学的に受容されうる適当な塩は当業上慣用的に知ら
れている。生理学的に受容されうる塩の例には、無機酸
との酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、お
よび硫酸塩、および有機酸との塩例えば酒石酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩
が包含される。製剤上受容できない他の塩は式（Ｉ）の
化合物の製造に有用であり、それらは本発明のもう一つ
の部分を構成するものである。

本発明の化合物は適当な溶媒を蒸発させるかまたはそれ
から結晶化させることにより溶媒分子と会合して容易に
単離できる。かかる溶媒和物も本発明範囲内に包含され
るものとする。

式（Ｉ）に該当する化合物は、マウスの腹部収縮６９．
５０５〜５１２）またはラットの定加圧試験のような標
準的な実験室内動物試験により、鎮痛活性を有すること
が示されている。さらにそれらのカッパレセプター活性
もＡ、Ｇ、　ＨａｙｅｓおよびＡ　Ｋｅｌｌｙ、Ｅｕｒ
、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　１１０．３１７〜３２２
（１９８５）に記載される操作を用い、フィールｒ刺激
されたウサギ輸精管標本においてインビトロで示されて
いる。従って本発明化合物およびその生理学的に受容さ
れうる塩は依存性を生ずる傾向の低い鎮痛活性を有して
おり、それゆえ苦痛の軽減に有用である。

本発明化合物はまた例えば標準実験室両側頚動脈閉塞モ
デルにおいて示されうる脳虚血から生ずるニューロン損
傷に対しても価値ある保誇作用を有する。それゆえ本発
明化合物およびその生理学的に受容され５る塩はまた脳
虚柚の影響を治療または軽減するのにも有用である。

従って本発明はまた医薬、特にカッパアゴニストの使用
が必要な症状の治療に使用するだめの式（１）を有する
化合物またはその生理学的に受容されうる塩をも提供す
るものである（例えば鎮痛剤としておよび脳虚血の治療
に）。

あるいはもう一つの面で、特にカツノぞレセプターアゴ
ニストの使用が必要な状態の治療において式（Ｉ）を有
する化合物またはその生理学的に受容されうる虐の有効
量を投与することからなる、ヒトを含めた哺乳動物の治
療法が提供される。

本発明はまたカッパレセゾターアゴニストの使用が必要
な状態を治療するだめの薬剤の製造への式（１１を有す
る化合物またはその生理学的に受容されうる塩の使用を
も提供するものである。

本発明による化合物は症状が確立されたものを軽減する
のに主に有用であるが、しかし予防も除外されるもので
はないことは認識されよう。

本発明化合物は粗製化学物質として投与できるが、しか
し活性成分は医薬製剤として提供されるのが好ましい。

活性成分は好都合には単位剤形で提供される。

もう一つの面では、本発明は式（１）を有する化金物ま
たはその生理学的に受容されうる塩の少くとも１種類を
含有しそして画業上慣用の任意の好都合な経路で投与す
るために製剤化された医薬組成物を提供するものである
。かかる組成物は医薬特にヒトの医薬において使用する
のに適合する形態をしているのが好ましく、そして製剤
上受容され５る担体または何形剤の１株またはそれ以上
を用いて慣用の方法で好都合に製剤化できる。本発明に
よる化合物は経口または非静口投与用に好都合に製剤化
できる。

経口投与のためには、医薬組成物は例えば、結合剤（例
えば予めのυ化されたコーンスターチ、ポリビニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
充填剤（例えばラクトース、微品質セルロースまたは燐
酸カルシウム）、油滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、メルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばバレイシ
ョ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿
潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製剤上
受容されうる付形剤を用いて慣用の方法で調製された錠
剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は当
業上周卸の方法で被覆されうる。経口投与用の液体製剤
は例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとるこ
とができるし、または使用に先立ち水または他の適当な
付形剤を用いて構成するための乾燥生成物として提供す
ることもできる。かかる液体製剤は、懸濁剤（例えばソ
ルビトールシロップ、メチルセルロースまたは食用硬化
脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）
、非水性付膨剤（例えばアーモンド油、油状エステルま
たはエチルアルコール）、および防腐剤（例えばメチル
またはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ｔたはソ
ルビン酸）のような製剤上受容されうる添加剤を用いて
慣用の方法で調製されうる。

本発明による化合物は注射、好ましくは静脈内または皮
下注射、例えば目先注射または静脈内連続注入によシ非
経ロ投与するために製剤化することもできる。化合物が
連続的な静脈注入によシ投与される場合は、これは目先
注射によるのが好都合である。注射用製剤は例えば、防
腐剤を添加したアンプルまたはバイアル瓶中における単
位剤形で提供することができる。

本発明による組成物は油性または水性何形剤中における
懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとることもで
き、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のよう
な製剤化剤を含有しうる。あるいはまた、活性成分は使
用に先立ち適当な付形剤、例えばパイロジエン不含滅菌
水を用いて構成するための粉末形であることもできる。

止層な投与量は患者の年令および状態、用いられる個々
の化合物、および投与の頻度および投与径路の如何によ
るであろうことは認識されよう。化合物は１回でまたは
分割して投与できそして１日当り１回またはそれ以上、
例えば１〜４回投与されうる。

痛みの軽減または脳虚血の治療に提案される本発明化合
物の量は一日当り体重１助当すｏ、ｏｉ〜１００ｑ、好
ましくは０．０１〜１０岬ミ最も好ましくは０．１〜１
０■である。

本発明のもう一つの一面によれば、式（Ｉ）の化合物お
よびその生理学的に″受容されうる塩は以下に概略を記
載する一般的方法によりａ造されうる。下記方法におい
て、Ｒ１、Ｒ２、田、ＸおよびＡｒは別に断わりなけれ
ば式（１）に定義されたとおシである。以下に記載され
る式（１）の化合物の製法において、Δましからめ副反
応を阻止するために分子中の１個またはそれ以上の感受
性の基を保護することが必要またはＷましいことは認識
されよう。従って以下に記載される工程に続き、本発明
化合物の保農された誘導体の脱保護に関する反応工程が
必要となシうる。保護および脱保護は例えば”’　Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　＃、　Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ
　（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、　１９８１）　
Ｋ記載される慣用の操作を用いて実施することができる
。

一般的方法の一つ（Ａによれば、式（１）の化合物は式
（ＩＩ） ０ＸＡｒ を有する化合物を基−Ｒ１を導入できる試薬と反応させ
ることによシ製造されうる。

すなわち、例えば式（１）の化合物は式（Ｉｔ）の化合
物を酸Ｒ８００２Ｈ（式中Ｒ８は適当なＲ４、Ｒ４０−
またはＲ４０２０−を表わす）まだはそれに相当するア
シル化剤と反応させることによシ製造されうる。

好都合に使用され５る酸Ｒ６ｃｏ２ａに相当する適当な
アシル化剤には例えば醒ノ・ライド（例えば酸クロライ
ド）、アルキルエステル（例エバメチルまたはエチルエ
ステル）および混合無水物が包含される。かかるアシル
化剤は好都合には酸それ自体から常法により調製できる
。

式（ｎｌの化合物と酸Ｒｅ０Ｏ２Ｈとの反応は適当な反
応媒体中好都合には−５０℃〜＋５０℃好ましくは周囲
温度でカルビニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカ
ルデジイミドまたはジフェニルホスホリルアジドのよう
なカップリング剤の存在下に遂行されるのが望ましい。

この反応は適当な反応媒体、例えばエーテル（例えばテ
トラヒドロフラン）、ハロアルカン（例工ばジクロロメ
タン）、ニトリル（例えばアセトニル）、アミド（例え
ばジメチルホルムアミＰ）またはそれらの混合物中で実
施されうる。

酸Ｒ８Ｃ０２ＨＫ相当するアシル化剤と式（Ｉｆ）の化
合物との反応は好都合には前記した反応媒体および温度
で場合により塩基の存在下に実施されうる。用いられう
る適当な塩基には、例えばピリジンまたはトリエチルア
ミンのような有機塩基または炭酸カルシウムまたは重炭
酸ナトリウムのような無機塩基が包含される。

式（ＩＩ）の化合物は好都合には、容易に得られる出発
物質から画業上知られた方法によシ調製されうる。

例えば式（１０の化合物は式（ＩＩＩ）ｏｘＡｒ を有する化合物から水素添加のような慣用の方法によジ
ベンジル基を除去することにより好都合に調製されうる
。式（Ｉ［ｌ）を有する化合物は式（ＩＶ） ０６Ｈ５０Ｈ２ ＼ を有する化合物から慣用の方法、例えばジクロロメタン
のような溶媒中でジメチルスルホキシドとの酸無水物ま
たは酸クロライＰ複合体（例えばオキサリルクロライド
−ジメチルスルホキシド）のような酸化剤を用いて酸化
し続いてトリエチルアミンのような塩基で処理すること
により調製され５る。

式（ｖ）の化合物それ自体は式（Ｖｌ）０ＸＡｒ を有する化合物を下記方法（Ｃ）に従い適当な還元剤の
存在下にアミンＲ２Ｒ３ＮＨを用いて還元的アミン化す
ることにより調製されうる。

式（ＩＶ）の化合物は例えば式（Ｖ） ｏｘｘｒ と を有する化合物から前記した方法に従いアシル化して−
ＣＯＸＡｒ部分を導入することによシ調製されうる。こ
の出発物質（Ｖｌ）は既知化合物である（例えばヨーロ
ッパ特許第６８５４４号参照）。

式（ＩＩ）および式（Ｉｎ）を有する中間体ピペラジン
は新規化合物でありそして本発明のもう一つの局面を構
成するものである。

もう一つの一般的方法（Ｂｌによれば、式（１）の化合
物は式（■） ■ を有する化合物を基−００ＸＡｒを導入しうる試薬と反
応させることによ＃）調製されうる。

例えば式（■）の化合物は酸ＡｒＸＣ０２Ｈまたはそれ
に相当するアシル化剤またはその塩と反応させることが
できる。

方法（Ｂ）で使用されうる酸ＡｒＸＣ０２Ｈに相当する
アシル化剤には先に方法（八においで記載された酸ハラ
イド例えば醗クロライド、アルキルエステルおよび混合
無水物が包含゛される。

酸ＡｒＸＣ０２Ｈまたはそれに相当するアシル化剤を用
いるアシル化反応は方法図について前記したと同じ反応
条件を用いて実施できる。

式（■）の化合物は既知化合物から慣用の方法によシ調
製されうる。例えば式（■）の化合物は式（■） を有する化合物から水のような極性溶媒中で無水酢酸の
ような適当なアシル化剤を用いてピペラゾンの４−位を
選択的にアシル化することによ）ｉＩＪＩ製されうる。

式（■）の化合物は式（■）０６Ｈ５０Ｈ２ を有する化合物を常法により水素添加することにニジ調
製されうる。式（Ｋ）の化合物は例えば化合物（Ｘ） ０６Ｈ５Ｃ！Ｈ２ から酸化、それに続いて下記方法（ｃ）に従い還元的ア
ミノ化することにより調製されうる。この酸化は慣用の
方法、例えばジクロロメタンのよう々溶媒中でツメチル
スルホキシドと酸クロライドの複合体のような酸化剤を
用いて酸化し続いてトリエチルアミンのような塩基で処
理することＫより行われる。

もう一つの一般的方法（Ｃ）　Ｋよれば、式（１１の化
合物は式（ＸＩ） ０ＸＡｒ を有する化合物を適当な還元剤の存在下にアミンＲ５Ｒ
２ＮＨを用いて還元的アミン化することによル製造され
うる。

この還元は適当な溶媒例えばメタノールのようなアルコ
ール中適当な温度、好都合には室温でアル−７リ金属、
またはアルカリ土類金属のホウ水素化物またはシアノホ
ウ水素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素
化ホウ素シアノナトリウム）を用いて行なうことができ
る。

反応は場合によシ酢酸のような酸の存在下に行うことが
できる。

あるいはまた、例えば木炭上に支持されていることがで
きる金属触媒例えばラネーニッケル、白金、酸化白金、
ノぞラジウムまたはロジウムの存在下に水素を使用して
接触還元を行うこともできる。この反応は好都合にはア
ルコール（例えばエタノール）、アミド（例えばジメチ
ルポルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラ
ン）のような適当な溶媒中で適当な温度例えば周囲温度
で場合によシ酸触媒の存在下に実施できる。

式（ＸＩ）の化合物は例えば式（Ｘｌｌ）Ｃｏ−Ｘ−Ａ
ｒ を有する化合物から前記した慣用法を用いて酸化するこ
とによシ調製されうる。

式０１ｔ）を有する化合物それ自体は相当する式（Ｘｌ
ｌ）を有する化合物から前記一般的方法（日に記載され
たと同様の方法によシ調製されうる。

前記一般的方法によシ一般式（１１を有する生成物が個
々の立体異性体としてまたは立一体異性体の混合物とし
て生成されうる。ノアステレオ異性体は合成経路の任意
の好都合な時点で慣用の方法、例えばクロマトグラフィ
ーによシ分離されうる。特定の鏡像異性体は慣用の方法
を用いることＫよシ合成工穆の任意の好都合な時点でラ
セミ混合物を分別することによシ得られうる。

例えばＥ、Ｌ、　ＥｌｉｅｌによるＳｔａｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＣａｒｂｏｎ　Ｃ！ｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ　”　（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ、　１９６２　）を
参照されたい。

本発明化合物を塩として単離することが所望される場合
は、例えばエーテル（例えばノエチルエーテル）、ニト
リル（例えばアセトニトリル）、ケトン（例えばアセト
ン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）ま
たはエステル（例えば酢酸エチル）のような適当な溶媒
中で酸または塩基で処理することによシ慣用の方法で形
成されうる。塩はまたある塩を常法によル他の塩に変換
することによって形成させることもできる。

すなわち前記方法（囚〜（Ｃ１のいずれかにより得られ
た生成物をさらに下記反応： （１）　　式（１１の化合物またはその塩の生理学的に
受容されうるその塩への変換、 （１１）　　ラセミ混合物の特定の鏡像異性体への分割
の１種または２＆にかけることができる。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが本発明は
それらに限定されるものではない。

温度はすべて℃にょる。クロマトグラフィーは別に断わ
シがなければシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ７７２９　）を用
いて常法によるかまたはシリカ（Ｍθｒｃｋ　９８３５
）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびシリ
カでの薄層クロマトグラフィー（以下ｔｉｃと略記）に
ょシ行われた。乾燥は別に記載がなければＮａ　２　Ｓ
　Ｏ４での乾燥を指す。

中間体　１ １−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−
（１−ピロリジニルメチル）ピペラジンマレイン酸塩（
１：１） （１）　　１−〔Ｃｓ、４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノ
ール 乾燥ジクロロメタン（６＋ｄ）中の３，４−ジクロロフ
ェニル酢酸（３１４■）の攪拌している溶液中に室温で
窒素の下１，１′−力ルがニルジイミダゾール（２３６
ｍｌりを加えた。得られる溶液を室温で１時間攪拌しそ
して乾燥ジクロロメタン（３ｄ）中の４−（フェニルメ
チル）−２−ピペラジンメタノール（３００Ｗ）の冷却
された溶液中に滴下して室温で１９時間攪拌した。この
反応混合物をジクロロメタン（５１１Ｌｌ）で希釈しそ
して２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗った（３×Ｉ　Ｑｄ）
。有機膚を乾燥し、蒸発させて油状物を得、これをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメ
タン／酢酸エチル（２：１）〜ジクロロメタン／酢酸エ
チル（１：１）〜ジクロロメタン／メタノール（９：１
））Ｋより精製して標記化合物を固体（２００ｑ）とし
て得た。ｍｐ１４８〜１５０℃。

（Ｉｌｌ　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル〕４−（フェニルメチル）−２−ビペラジンカルデ
キシアルデヒド 乾燥ジクロロメタン（７１Ｒ１）中のオキサリルクロラ
イド（３００９）の攪拌されている溶液中に乾燥ジクロ
ロメタン（３ｄ）中のジメチルスルホキシド（３６９ｗ
Ｉｇ）の溶液を一６０℃で窒素の下加え、生成する溶液
を−６０〜−６４℃で３０分間攪拌した。乾燥ジクロロ
メタン（５ゴ）中の工程（１）の生成物（７７４ＩＩｖ
）を滴下しそしてこの反応混合物を−６０〜−６３℃で
２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（９９５Ｗ）を
加えそしてこの混合物を放會して一２０℃となし、そし
て水（１５１ｄ）を用いてクエンチした。層を分離し、
水層をさらにジクロロメタン（２Ｘ１５１ＬＡ’）で抽
出した。合一した有機抽出液を乾燥し蒸発させて標記化
合物を油状物として得た（８３０■）。

ｔｌｃ　ＳｉＯ２メタノール／酢酸エチル（３：９７）
ＲｆＯ，５８ （ｍ）　　１−（（３，４−−／クロロフェニル）アセ
チル〕−４−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ピペラジンマレイン酸塩メタノール（１０
１１ｕ）中の工程（ＩＱの生成物（８２５ｍＷ）の溶液
をメタノール（５ｍ）中のピロリジン（１８０■）およ
び３Ｘモレキユラーシーブ（８００ｉ１９）の攪拌され
ている懸濁液中に加え、この混合物の−をメタノール性
塩化水素溶液を用いて６．５〜７に調整した。この反応
混合物を窒素の下１５分間攪拌しそして水素化ホウ素シ
アノナトリウム（２６９■）を分けて加えた。生成する
懸濁液を窒素の下１７７時間攪拌、炉遇しそしてｐ液を
蒸発乾固させた。残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム（３Ｑｍ
）およびジクロロメタン（３０ｍＪ）の間に分配しそし
て水層をジクロロメタン（２Ｘ１５ｊｌｌＪ）でさらに
抽出した。合一した有機抽出液を乾燥し蒸発させてガム
状物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノール１０．８８０
水性アンモニア（２５０：８：１））によシ精製し続い
てアルミナカラム（ＵＧＩ［、直径２．５０ｒＩＬ）（
溶離剤二エーテル／メタノール混合物（９９：１／９８
：２））により再精製して標記化合物の遊離塩基を油状
物として得た（１°８１ｑ）。

酢酸エチル中におけるこの遊離塩基の一部分（８４■）
を酢酸エチル中のマレイン酸（２４１１１）の溶液で処
理して標記化合物を固体（７２■）として得た。ｍｐ　
１１７〜１２０℃。

■　１−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペラジンマレイン酸
塩（１：１） テトラヒドロフラン／水（１：１）（１４ａ７りおよび
濃塩酸（１，４ｉｕ）の混合物中の工程（ＩＩＩ）の生
成物の遊離塩基（６９７■）を炭素（５０チペースト）
上の１０係パラジウム（５６０■）を用い大気圧の下水
未添加した。触媒ｆ、Ｐ去し、Ｆ液を蒸発させ、残留物
を水（１５ｍ）で希釈しそして２Ｎ炭酸ナトリウム溶液
を用いて塩基性となした。水層をジクロロメタン（３Ｘ
１５１ｔＪ）で抽出し、そして合一した有機抽出液を乾
燥および蒸発させて油状物（５２６Ｗ）を得た。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタ
ン／メタノール１０．８８０水性アンモニアＮｏｏ：ｓ
：１））にょシ精製。て標記化合物の遊離塩基を油状物
（４７９４）として得、酢酸エチル（２Ｒ１り中のその
一部分（６０■）を酢酸エチル（２ｍ）中のマレイン酸
（５９１ｑ）の溶液で処理した。生成する固形物を酢酸
エチル／メタノールから結晶化して標記化合物を固体（
５５ｔＩＩｇ）として得た。ｍｐ１６ｏ〜１６２℃実施
例　１ ４−アセチル−１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−２−（１−ピロリゾニルメチル）ピペラジン
マレイン酸塩（１：１） 乾燥ジクロロメタン（５ゴ）中の中間体１の遊離塩基（
２００■）、ピリノン（５３■）および４−ジメチルア
ミノピリジン（５Ｗ）の攪拌している溶液中に窒素の下
ｏ℃でアセチルクロライド（４９ｑ）を滴下した。生成
する混合物を放置して室温となしそして２時間攪拌を続
けた。

この反応混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×５−）
で洗い、乾燥し、蒸発させて油状物を得、これをシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクＣ！　マ）　ｌ’　ラフ　
イー　（Ｍ　ｇｃ　Ｂ　、　５ｏｒｂａｉｌ　（！６０
　直径３．０ｃｒＩＬ）（溶離剤ニジクロロメタン／メ
タノール１０．８８０水性アンモニア（２００：８：１
））によシ精製して標記化合物の遊離塩基を無色ガム状
物質（１９０■）として得た。酢酸エチル（１ｄ）中の
この遊離塩基の一部分（１６０■）を酢酸エチル（３ｍ
Ｊ）中のマレイン酸（５１１１’ｌＦ）の溶液で処理し
た。生成する油状物を乾燥ジエチルエーテル（３ｘ１０
＋ｄ）で摩砕して固形物を得、これを酢酸エチル／メタ
ノールから結晶化して標記化合物を固体（９７１Ｆ）と
して得た。ｍｐ１６７〜１４０℃。

元素分析値　（ｈ　ｑＨ２５０１２Ｎ３０２・０ａＨａ
Ｏ４としてＯ係　　　　　Ｈｑｂ　　　　Ｎ％ 計算値：　５３．７０　５．６８　８．１７実測値：５
３．７３　５．６５　８．１２実施例　２ ｌ−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４−
（１−オキソジチル）−２−（１−ぎロリジニルメチル
）ピペラジンマレイン酸！（１：１）実施例１記載の方
法に従い、ブチリルクロライド（４９〜）を中間体１の
遊離塩基（１５０ｔ９）と反応させ続すで７ラツシユカ
ラム°クロマトグラフイー（溶離剤ニジクロロメタン／
メタノール１０．ｓｓｏアンモニア（２５０：８：１）
）によシ精製しそしてマレイン酸塩を形成させることに
より標記化合物を固形物（ｔ３３ｑ）として得た。

ｍｐ１７２〜１７４℃。

元素分析値　０２１Ｈ２９０ｔ２Ｎ５ｏ２・０ａＨａ０
４：と“して０％　　　　Ｉ（％　　　　Ｎ％ 計算値：５５．３５　６．１３　７．７５実測値：５５
．４９　６，２８　７．６８実施例　３ メチル　４−［：（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ルクーα−オキソ−３−（１−ピロリジニルメチル）−
１−ピペラジンアセテートマレイン酸塩（１：１） 実施例１記載の方法に従い、そして等測量の適当な出発
物質を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤ニジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５
０：８：１））にょ夛精製しそしてマレイン酸塩を形成
させることによシ榛記化合物（１６９岬）を固形物とし
て得た。

ｍｐｆ８５〜１８８℃。

元素分析値　０２ａＨ２ｓＣ１２ＮｓＯａ−０４Ｈａ０
４としてＣ壬　　　　Ｈ優　　　　Ｎ優 計算値：　５１．６２　５．２３　７．５２実測値：　
５１．３１　　５．２０　７．２４実施例　４ ｌ−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４−
（１−オキソ−２−プロペニル）　−２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ピペラジンフマル酸塩（１：１） 乾燥ジクロロメタン（５ｄ）中の中間体１（２（１［］
り、ピリノン（５５■）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（５ｑ）の攪拌している溶液中に窒素の下ｏ℃でア
クリロイルクロライド（５６１Ｎ）を加えた。生成する
溶液を放置して室温となしそして１時間攪拌を続けた。

この反応混合物Ｔｈ２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　
５１１１１）で洗い、有機相を乾燥し、蒸発させる油状
物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／Ｊ　Ｉｉ−ル
１０．８８ｏ　ＮＨｓ　（２５０：８：１）　）Ｋより
精製して標記化合物の遊離塩基を泡状物（１５７ｑ）と
して得た。酢酸エチル中のこの遊離塩基（１４２■）の
溶液を酢酸エチル／メタノール中の７マル酸（４４１１
１ｇ）の溶液で処理した。生成する固形物を酢酸エチル
／メタノールから結晶化して標記化合物を固体（１０６
■）として得た。

ｍｐ　１６３〜１６６℃。

元素分析値　０２ｏＨ２５Ｃ１２Ｎ５０２−ＯａＨａＯ
ａとしてＣチ　　　　　Ｈ係　　　　Ｎ憾 計算値：　５４．７６　５．５５　７．９８実測値：　
５４．４６　５．５４　７．８５実施例　５ ｉ　−（（３，４〜−）クロロフェール）アセチル〕−
４−（ホルミル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピ
ペラジンフマル酸塩（１：１） 中間体１（２００■）および蟻酸メチル（３ゴ）の混合
物を室温で１８時間放置した。過剰の蟻酸メチルを真９
下に除去しそして残留物をシリカゲルでの７ラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶離剤ニジクロロメタン／メ
タノール１０．８８０アンモニア（１００：８：１））
Ｋよｊｉｆｆ羨して標記化合物の遊離塩基を油状物（１
６４１？）として得た。この遊離塩基の一部分（１５０
１１１ｇ）を実施例４に記載されるようにしてさらに処
理して標記化合物を固体（１２２１１ｇ）として得た。

ｍｐ１７９〜１８２℃。

元素分析値　０１ｓＨ２３ｃ！ｔ２Ｎｇｏ２−０４Ｈ４
０４として０慢　　　　　８％　　　　Ｎ嗟 計算値：５２．８１　　５．４４　８．４０実測値：　
５２．９３　５．４９　８．３０実施例　６ １−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕＝４
−（１−オキソプロピル）−２−（１−ピロリジニルメ
チル）ピペラジン １．１／−カルボニルジイミダゾール（１ｏｏｍ９）を
乾燥ジクロロメタン（３ｄ）中のプロピオン酸（４７ｖ
）の攪拌している溶液中に室温で窒素の下加えそして生
成する溶液を室温で１時間攪拌した。乾燥ジクロロメタ
ン（５ｄ）中の中ｆｉＪＩＪ体１　（２００ｊ９）の溶
液を加えそしてさらに２０時間攪拌を絣けた。この反応
混合物をジクロロメタン（５１）で希釈しそして２Ｎ炭
酸ナトリウム水溶液（２Ｘ５１ｔ７）で洗った。有機相
を乾燥し蒸発させて油状物を得るとこのものは凝固した
。この固形物を乾燥ジエチルエーテルで摩砕しそして生
成する固形物をｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化さ
せて標記化合物を固体（９０■）として得た。ｍｐ１１
０〜１１２℃。

元素分析値　０２ＤＨ２７０ｔ２Ｎｓ０２として０％　
　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ４ 計算値：　５８．２５　６．６０　１０．１９実測値：
　５８．３４　６．７１　　１０．２８実施例　７ ４−アセチル−１−４（４−クロロフェノキシアセチル
）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペラジンフマル
酸塩（１：１） （１１１，４−ビス（フェニルメチル）−２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ピペラジン 乾燥ジクロロメタン（３０ｉｌ＞中のオキサリルクロラ
イド（１，４１ｄ）の−６０℃の溶液を乾燥ジクロロメ
タン（Ｉ　Ｑａｕ）中の乾燥ツメチルスルホキシド（１
，７１ｄ）の溶液で１０分間処理した。この混合物を一
６０℃で２０分間攪拌し、乾燥ジクロロメタン（２０＋
＋＋Ｊ）中の１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピ
ペラジンメタノール（２，７１）の溶液を１５分間かか
つて加え、そしてこの混合物を−６０〜−６５℃で５時
間攪拌した。

−３０℃でトリエチルアミン（４，７１７）続いて水（
６０１に！＞を加えた。生成物をジクロロメタン（３０
ｄ）で抽出し、乾燥し、濾過しそして蒸発させて油状の
残留物を得た。

メタノール（５ＱａＪ）中のこの油状物およびピロリジ
ン（ｏ、９１ｙ）の−５０℃の溶液をメタノール性塩化
水素で処理した（ｐ）ｉ６．５）。この混合物を放置し
て周囲温度となしそして３Ｘモレキユラーシーブ（４，
Ｃ１）および水素化ホウ素シアノナトリウム（１，１ｔ
）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、
濾過しそしてＦ液を真９下に蒸発させた。この残留物を
ジクロロメタン（７５ｄ）中に溶解させ、そして炭酸ナ
トリウム水溶液（ＩＭ、５０ｍ）で洗った。有機溶液を
乾燥し、蒸発させて残留物Ｃ６，２ｔ）を得、これをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロ
メタン／メタノール／アンモニア（２００：８：１））
により精製して標記化合物を油状物（２，０６Ｆ）とし
て得た。

ｔｌｃ　５ｉ０２　　ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（１５０：８：１）　　ＲｆＯ，２（Ｉ＋１　
２−　（１−ピロリジニルメチル）ピペラジンテトラヒ
ドロフラン（２０ｍ７）、水（２０１１Ｌｌ）および濃
塩酸（４，３５′ＩＬｌ）の混合物中の工程（＋）の生
成物（１，７５ｆ）の溶液を水素の吸収が止むまで炭素
上の１０％、Ｒラジウム（０，５ｆ）を用いて水素添加
した。この反応混合物を炉遇しそしてＰ液を真空下に蒸
発させた。固形残留物を沸騰メタノール（２０１１Ｌｌ
）で摩砕して標記化合物を固体（１，１５Ｍ）として得
た。ｍｐ２９０℃（分解）ｔｌｃ　　ｊ３ｉＱ２　　ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（７５：　１０
　：２）　　　ＲｆＯ，０５（１１１）１−アセチル−
３−（１−ピロリジニルメチル）ピペラジン 水（ＩＱｄ）およびトリエチルアミン（２，５ｍＪ）の
混合物中の工ａｌｔ）の生成物（１Ｆ）の溶液を水（１
０１１７）中の無水酢酸＜０．５４ｒｎｌ）の溶液で６
０分間処理した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し
た。さらに水（５ｄ）中の無水酢酸（０，２８ｄ）を１
０分間かかつて加えた。塩化ナトリウム（６ｖ）および
炭酸ナトリウム（３ｔ）を加えそして生成物をジクロロ
メタン（５Ｘ５０ｍＡ’）で抽出した。合一した有機抽
出液を乾燥し蒸発させた。残留物（０，８Ｆ）を７ラツ
シユカラムクロマトグラフイー（溶離剤ニジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア（１５０：８：１））によ
りａ裂して標記化合物を油状物（０，６７７１として得
た。

ｔｌｃ　　５ｉ０２　　ジクロロメタン／メタノール／
アンモニア（７５：１０：２）　　Ｒｆ　Ｏ，３（Ｉｖ
）　　４−アセチル−１−（（４−クロロフェノキシ）
アセチル）−２−（１−ピロリゾニルメチル）ピペラジ
ンフマル酸塩（１：１） 乾燥ジクロロメタン（５１ｎｌ）中のｐ−クロロフェノ
キシ酢酸（０゜２ｔ）および１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（０，１７３ｆ）の混合物を周囲温度で４０
分間攪拌した。乾燥ジクロロメタン（５ゴ）中の工程（
ｉｉＤの生成物（０，１１）の溶液を加えそしてこの混
合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物を
炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１００ｍ／）中に注入し
、ジクロロメタン（５０ｄ）で抽出した。有機溶液を乾
燥し、真空下に蒸発させそして残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ｌ＠離剤ニジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（２００：８：１））によシ精製
して標記化合物の遊離塩基を泡状物（０，２４１として
得た。酢酸エチル（５ｍ７）中のこの塩基の溶液をメタ
ノール（２１Ｌｌ）中のフマル酸（８ｏｑ）の溶液で処
理した。固形物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物
から結晶化させて標記化合物を固体（０，１０，１）と
して得た。

ｍ９１６０〜１６２℃。

元素分析値　Ｃ１ｑＨ２６ｃｔＮｓｏ５−１　！％ｌ　
ｃａＨａｏａとしてＣチ　　　　　Ｈチ　　　　Ｎ壬 計算ａ　：　５４．２０　５．８２　７．５８実測値＝
５４．１８　５．９８　７．５４実施例　８ 実施例７　（ＩＶ）記載の方法に従い、等測量の適当な
出発物質を用いることにょ）下記化合物が製造された。

（ａｔ　　４−アセチル−２−（１−ピロリジニルメチ
ル）−１−（（４−（）リフルオロメチル）フェニル〕
アセチル〕ピペラジンフマル酸塩（１：１） 固形物Ｃ０，２６９）、ｍｐ１２０〜１２１℃。

元素分析値　Ｃ２ｏＨ２６Ｆ３Ｎｇ０２−（４Ｈａｏａ
としてＣ係　　　　　Ｈ係　　　　Ｎ％ 計算値：　５６．１４　５，８１　　８．１８実測値：
５５．７６　５゜８５　８．０３（ｂ）　　４−アセチ
ル−１−（１−ナフタレニルアセチル）−２−（１−ピ
ロリ・ゾニルメチル）ピペラジンフマル酸塩（１：１） 固形物（０，１６２ｆ）、ｍｐ１８５〜７℃。

元素分析値　０２３Ｈ２９Ｎ３０２・Ｃ！ａＨａｏａと
して０％　　　Ｎ％　　Ｎ係 計算値：　６５．４４　６．７１　８．４８実測値：　
６５．！＋７　６．８０　８．３７実施例　９ ４−アセチル−１−［：（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）　−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジニルメチル）ピペラジンフマル酸塩（２：１
） ＜１１　４−アセチル−２−ピペラジンメタノール水（
４＋Ｒ１）中の２−ピペラジンメタクール（１９７■）
およびトリエチルアミン（０，３５ｄ。

０．２６１）の溶液を無水酢酸（０，１６ｍＡ　）およ
び水（１，５ｄ）の混合物で処理し、室温で２時間攪拌
した。この溶液を炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ。

１ゴ）を用いて塩基性となし、塩化ナトリウム（１ｔ）
を飽和しそしてジクロロメタン（１０１）で洗った。水
相を真空下に蒸発させて固形物を得、これをフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／
メタノール／アンモニア（７５：１０：１．５））によ
シ精製して標記化合物を泡状物（１８８ｗ９）として得
た。

ｔｌｃ　　ＳｉＯ２ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア（７５：１０：２）　　Ｒｆα２３（ＩＩ）　　
４−アセチル−１−Ｃ（３，４−ジクロロフエニル）ア
セチルクー２−ピペラジンメタノール 乾燥ジクロロメタン（１５０ＪＩＪ）中の１，１′−力
ル〆ニルゾイミダゾール（３，８６ｆ）の溶液中に３．
４−ジクロロフェニル酢酸（４，８６ｔ　）　ヲ加え、
得られる溶液を窒素の下室源で０．５時間攪拌した。ジ
クロロメタン（５０ｍＡり中の工程（１）の生成物（１
，５１ｆ）の溶液を加えそしてこの混合物を室温で１８
時間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ
、２Ｘ１００１１１７）および塩酸（０，５Ｎ、１００
．ｍＪ）で洗った。有機溶液を乾燥しく　Ｎａ２５Ｏａ
およびＭｇＢＯａ　）　、濾過しそして蒸発させて固形
物（１８Ｆ）を得だ。この固形物をジクロロメタン（２
Ｘ　５　Ｑｄ）で抽出し、そして抽出液を蒸発させて固
形物を得た（５．１９）。テトラヒドロフラン（６０！
ＩＩＪ）および水（２０ｍｌ）の混合物中におけるこの
固形物の溶液を水酸化リチウム（４０３■）で処理しそ
してこの混合物を室温で０．２５時間攪拌した。さらに
水酸化リチウム（４０３ｖ、９．６ミリモル）を加えそ
してこの混合物を０．２５時間攪拌した。有機溶媒を真
空下に蒸発させ、水性残留物にジクロロメタン（１５゜
ｒＩＬｔ）を加えた。この混合物を濾過し、炉液相を分
離し、そして有機抽出液を乾燥し真空下に蒸発させて泡
状物（２，３７ｆ）を得た。この泡状物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（７５：１０：２））にょシ精裂
して標記化合物をガム状物（２，２ｆ）として得た。

ｔｌｃ　５ｉ０２　　ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモ＝７（７５：１０：２）　　ＲｆＯ，２８（００４
−アセチル−１−（：（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチルツー２−ピペラジンカルゲキシアルデヒド 乾燥ジクロロメタン（６ｄ）中のジメチルスルホキシド
（、α５２１Ｌｌ）の溶液を一６５℃で窒素の下乾燥ジ
クロロメタン（５Ｑｔ／）中のオキサリルクロライド（
０，４０１１１７）の攪拌されている溶液に加えた。生
成する溶液を一５５℃で３０分間攪拌し、そして乾燥ジ
クロロメタン（２５Ｒ１）中の工程（１１）の生成物（
１，ａａｙ）の溶液を一６５℃で滴下した。この反応混
合物を一６５℃で３時間攪拌した。トリエチルアミン（
２，５１！／）次に水（２５ｍ１１）を−２０℃で加え
た。層を分離しそして水溶液をジクロロメタンで抽出し
た（２Ｘ３０−）。合一した有機抽出液を乾燥し蒸発さ
せて標記化合物をガム状物（１，４Ｆ）として得た。

ｔｌｃ　８ｉ０２　　酢酸エチル／メタノール（１０：
１）ＲｆＯ，５２ （ｉＶ）　　、ａ−アセチル−１−１：　（３，４−ジ
クロロフェニル）アセチル）　−２−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリノニルメチル）ピペラジンフ
マル酸塩（２：１） 乾燥メタノール（１５Ｌ／）中の工程（ｌｉＤの生成物
（５１７ｑ）の溶液を乾燥メタノール（ｌＱｍＪ）中の
テトラヒドロビリノン（０，２ｍ）および３Ｘモレキユ
ラーシーツ（１ｆ）の攪拌されている懸濁液に加えた。

反応混合物の声をメタノール性塩化水素溶液を用いて６
に調整し、水素化ホウ素シアノナトリウム（２００■）
を加え、生成する混合物ｆ１８時間攪拌した。この混合
物を濾過し、Ｆ液を蒸発させた。残留物を２Ｎ炭酸ナト
リウム溶液（１０１１１７）中に溶解させそしてジクロ
ロメタン（３Ｘ１０１ｔＪ）で抽出した。ジクロロメタ
ン抽出液を蒸発乾固させ、残留物を塩酸（０，１Ｍ、　
４．５　ミ＋）モル）で抽出しそしてエーテル（３Ｘ１
０１１＋７）で洗った。この水溶液を炭酸ナトリウム溶
液（２Ｎ、１０１Ｒ１）を用いて塩基性となしそして生
成物をジクロロメタン中に抽出した（３Ｘ１０ｍＡり。

合一した抽出液を乾°燥し蒸発させてガム状物（５５０
η）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離剤ニジクロロメタン／メタノール１０．８８アン
モニア（７５：８：１））によシ精製して標記化合物の
遊離塩基を白色泡状物（２５０りとして得た。この泡状
物（２２５ｑ）を酢酸エチル（１０１１１７）中に溶解
しそしてメタノール（ｊ＋ａＡり中のフマル酸（６７■
）の熱溶液で処理して標記化合物を固形物（１７２■）
として得た。ｍｐ１０９〜１１２℃。

元素分析値　Ｃ！２＋）Ｈ２５Ｃｊｔ２Ｎ５０２・Ｍｅ
ＯＨ・０．８３（４Ｈ４０ａ・０．４５Ｈ２０として ０係　　Ｈ係　Ｎ％ 計算値：５３．４　６．１　　７．７ 実測値：　５３．８　６．０　７．５ 実施例　１０ ４−アセチル−１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−２−（（ジメチルアξ〕）メチル〕ピペラノ
ン塩酸塩 実施例９（１い記載の方法に従い、等測量の適当な出発
物質を使用し、活性度■アルミナでのカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール（４０：１
））によシ精製して標記化合物の遊離塩基をガム状物（
１４３１１Ｐ）として得た。このガム状物をエーテル（
５−）中に溶解しそしてエーテル性塩化水素（２１！Ｌ
ｔ）で処理した。この混合物を真空下に蒸発させ残留物
を酢酸エチル／メタノール（〜５：１、Ｉ　ＱＩＬｔ）
から結晶化させて標記化合物を固体（３４ｗ９）として
得た。ｍｐ２６４〜２６８℃（６４℃で軟化）元素分析
値　（１７Ｈ２５ＮＳＣ１２０２・Ｈａｔとして実測値
：５０．Ｉ　　　Ａｃｔ　　１０．２実施例　１１ メチル　４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
）−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ヒヘラジン
カルボキシレート　７マル酸塩（１：乾燥ジクロロメタ
ン（３１Ｒ１）中の中間体１の遊離塩基（１３９ｙ）お
よびトリエチルアミン（４ｓＷｑ）の攪拌されている溶
液にクロロ蟻酸メチル（３９１Ｆ）を０℃で窒素の下加
えた。生成する溶液を放置して室温となしそして１時間
攪拌を続けた。さらにクロロ蟻酸メチル（２２ｑ）を加
えそしてさらに３０分間攪拌を続けた。この反応混合物
を２Ｎ炭酸す）　ＩＪウム水溶液（５ＩＩＩ７）で洗い
そして水海をさらにジクロロメタン（２ｘ　５　ｒＬｌ
）で抽出した。合一した有機抽出液を乾燥し蒸発させて
泡状物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノー
ル７０．８８ＯＮＨ３（２００：８：１））によシ精製
して標記化合物の遊離塩基を泡状物として得た。酢酸エ
チル中のこの遊離塩基（８７■）の溶液を酢酸エチル中
の７マル酸（２７■）の溶液で処理した。得られる固形
物を酢酸エチル／メタノールから結晶化させて標記化合
物を固体（８４ｖ）として得た。

ｍｐ１７８〜１８０℃０ 元素分析値　０１９Ｈ２５０ｔ２Ｎ５０５・０４Ｈ４０
４として０１　　　　Ｈ釜　　Ｎ憾 計算値：　５２．０８　５．５１　　７．９２実測値：
　５２．１２　５．６６　７．８１実施例　１２ エチル４−（（５，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジンカ
ル−キシレート　フマルｉ１１ｍ（１：１）乾燥ジクロ
ロメタン（４ｄ）中の中間体１の遊離塩基（２００■）
およびトリエチルアミン（６５■）の攪拌されている溶
液にクロロ蟻酸エチル＜　７２Ｗｑ）を０℃で窒素の下
加えた。生成する溶液を放置して室温となしそして２．
５時間攪拌を続けた。この反応混合物を２Ｎ炭酸ナトリ
ウム水溶液（５−）で洗った。水１をさらにジクロロメ
タン（２ｘ５＋ｊ）で抽出し、合一した有機抽出液を乾
燥し蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジ
クロロメタン／メタノール１０．８８ＯＮＨｓ　（２５
０：８：１　））Ｋよυ精製して標記化合物の遊離塩基
を油状物（８０■）として得、酢酸エチル中のこのもの
の溶液を酢酸エチル／メタノール中の７マル酸（２４■
）の溶液で処理した。得られる固形物を沖過し酢酸エチ
ル／メタノールから結晶化させて標記化合物を固体（５
５１１Ｐ）として得た。ｍｐ　１９０〜１９２℃元素分
析値　Ｃ２０Ｈ２７０ｔ２Ｎ５０５’Ｃ４Ｈ４０４とし
てＣ憾　　　　　Ｈ係　　　　Ｎ係 計算値：　５２．９５　５．７４　７．７２実測値：　
５２．６Ｂ　　　５．６６　７．４６実施例　１３ フロヒル　４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジ
ン力ルゴキシレート７マル酸塩（１：１） 乾燥ジクロロメタン（５−）中の中間体１の遊離塩基（
０，２ｒ）および乾燥トリエチルアミン（０，０８２ｍ
Ｊ）の−２０℃の混合物を乾燥ジクロロメタン（２１Ｍ
）中のクロロ蟻酸ｎ−プロピル（０，０６５１４’）の
溶液を用いて５分間にわたシ滴下処理した。この反応混
合物を一２０℃で２０分間攪拌しそして次に炭酸ナトリ
ウム水溶液（ＩＭ、１５ｄ）で処理した。生成物をジク
ロロメタンで抽出した（、２ｘ２０ｍＡ）。有機抽出液
を乾燥し真空下に蒸発させた。残留物を７ラツシユカラ
ムクロマトグラフイー（溶離剤ニジクロロメタン／メタ
ノール／　０．８８　ＮＨｓＣ２００：８：１））によ
り精製して標記化合物の遊離塩基を油状物（０，２２ｆ
）として得た。酢酸エチル（５−）中のこの遊離塩基（
０，２１）の溶液を酢酸エチル／メタノール混合物中の
７マル酸（７０ｆｆ）の溶液で処理した。固形物を酢酸
エチル／メタノール混合物から結晶化して標記化合物を
固体（０，１６５ｔ）として得た。ｍｐ１８７℃。

元素分析値　Ｃ２１Ｈ２９Ｃ！ｔ２Ｎ！５０３・０４Ｈ
４０４として０チ　　　　Ｈ嗟　　　　Ｎ俤 計算値：　５５．７７　５．９６　７．５８実測値：５
五５３　５．８７　７．５２実施例　１４ メチル　４−（（３，４−ジクロロフェニル）７セチル
）　−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ
ジニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート　フ
マル酸塩（１：１） 中　メチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジン
カルボキシレート 乾燥アセトニトリル（４０１１Ｌｔ）中の２−ピペラジ
ンメタノール（４５２Ｗ）および乾燥トリエチルアミン
（０，７１１１４りの０℃の溶液を乾燥アセトニトリル
（５ｍｌ）中のクロロ蟻酸メチル（０，２９ｄ）の溶液
を用いて０．５分間滴下処理した。この反応混合物を１
０分間攪拌し、そして炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、２
０ｄ）を加えた。この混合物を蒸発させ、炭酸ナトリウ
ム溶液（ＩＱｄ）を加えそしてジクロロメタン（３Ｘ１
０１１７りで抽出し九水相を塩化ナトリウムで飽和し、
そしてさらにジクロロメタン（３Ｘ１０ｆｆｉｊ）で抽
出した。

合一した有機溶液を乾燥し、濾過し真空下に蒸発させて
油状残留物（０，５Ｆ）を得、これを７ラツシユカラム
クロマトグラフイー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア（１ｏ。

：１ｏ：２））により精製して標記化合物を泡状物（１
４７■）として得た。

ｔｌｃ　　５ｉ０２　　ジクロロメタン／メタノール／
水性ア／モニア（１００：１０：２）ＲｆＯ，１３ｔｌ
ｃ　　５ｉ０２　　ジクロロメタン／メタノール／水性
７７モニ７（２５：１０：１）　　Ｒｙ　　Ｏ，５９（
１１）　　メチル　４−（（３，４−ジクロロフェニル
）アセチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラ
ジン　カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン（１２０１ｄ）中の１，１′−カル
ゲニルジイミダゾール（３，２６１の溶液中に３．４−
ジクロロフェニル酢酸（４，１２Ｆ）を分けて加え、生
成する溶液を窒素の下室温で１時間攪拌した。ジクロロ
メタン（１２０１Ｍ）中の工程（１）の生成物（１，４
９）の溶液を加えそしてこの混合物を室温で１８時間攪
拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、
２Ｘ１００１１１１７）で洗い、乾燥し、蒸発させてガ
ム状物質（５，３６Ｆ）を得、テトラヒドロフラン（８
０ｍ）および水（２５１１７）の混合物中のこのものの
溶液を水酸化リチウム（６７１′Ｈりで処理しそしてこ
の混合物を室温で０．５時間攪拌した。有機溶媒を真空
下／ に蒸発させそして水性残留物をジクロロメタン（３ｘ５
０ｍｊ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し真空下に蒸発
させてガム状物を得、このものをフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール（４
０：１））にょシ精製して標記化合物を泡状物（２，２
９）として得た。

ｔｌｃ　ＳｉＯ２ジクロロメタン／メタノール／水性７
７モニア（１５０：８：１）　　ＲｆＯ，３２（１１ρ
メチル４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチルツ
ー３−ホルミル・−１−ビペラノンカル〆キシレート 乾燥ジクロロメタン（６ｍ）中のジメチルスルホキシド
（α５２１１Ｊ）の溶液を一６５℃で窒素の下乾燥ジク
ロロメタン（３０ｍ）中のオキサリルクロライド（０，
４ｏｍ／）の攪拌されている溶液に加えた。生成する溶
液を一６５℃で２０分間攪拌し、そして乾燥ジクロロメ
タン（２５＋ａＡり中の工程（１１）の生成物（１，０
８ｆ）の溶液を一６５℃で滴下した。この反応混合物を
一６５℃で３時間攪拌した。トリエチルアミン（２，５
１７）次に水（２５ｍ）を−２０℃で加えた。層を乾燥
し蒸発させて標記化合物をガム状物（１，５り）として
得た。

ｔｉｅ　３ｉ０２　　酢酸エチル／メタノール（１９：
１）ＲｆＯ，５ （１ｖ）実施例９（１い記載の方法に従い、工程（＋＊
＋）の生成物（５３９ｖ）からフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノール／
アンモニア（３００：８：１））にょシ精製しそしてフ
マル酸塩形成させて横記化合物を粉末（１８０■）とし
て得た。ｍｐ１５８〜１６０℃元素分析値　０２ｏＨ２
５０１２ＮｓＯｓ・０ａＨａＯａとして計算値：５３．
１　　５．４　７．７５実測値：５３．０　５．０　７
．４５ 実施例　１５ メチル　４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
）−３−（（ジメチルアミノ）メチルクー１−ピペラジ
ンカル？キシレート　モノ塩酸塩実施例９（１い記載の
方法に従い、等測量の適当な出発物質を使用し、活性度
ｍアルミナでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢
酸エチル／メタノール）Ｋより精製しそして塩酸塩を形
成させて柳記化合物を結晶（１１６〜）として得た。ｍ
ｐ２２９〜２３１℃ 元素分析値　Ｏｔ　７Ｈ２ｓ　０１２Ｎ３０３・ＨＯｌ
としてＣｔｓ　　　　Ｈ係　　　Ｎ優 計算値：４８．０５　５．５　９．９ 実測値：　４８．１　　５．８　９．９実施例　１６ メチル　４−〔（４−クロロフェニル）アセチル〕−３
−（１−ｔ’ロリシニルメチル）−１−ピペラジンカル
ボキシレート　フマル酸塩（，１：１）（１）　　メチ
ル　４−（（４−クロロフェニル）アセチル）−３−（
ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンカルがキシレート 実施例１４（ＩＩ）記載の方法に従い、メチル３−（ヒ
ドロキシメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（
６０３ｖ）およびｐ−クロロフェニル酢酸（１，４７ｆ
　）からフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（１９：１
）を用いるグラジェント溶離）によシ精製して標記化合
物を泡状物（６０６ＩＩＩＰ）として得た。

ｔｌｃ　５ｉ０２酢酸エチル、ＲｆＯ，３（１１）　　
メチル　４−（（４−クロロフェニル）アセチル）−３
−（１−ピロリソニルメチル）−１−ピペラジンカルボ
キシレート　フマル酸塩（１：１　） 乾燥ジクロロメタン、ｃ　２＋１４’）中のジメチルス
ルホキシド（０，１６ｍ）の溶液を一５５℃で窒素の下
乾燥ジクロロメタン（ｊＱｍ）中のオキサリルクロライ
）’（０，１２ｄ）の攪拌されている溶液に加えた。生
成する溶液を一５５℃で３０分間攪拌し、続いて乾燥ジ
クロロメタン（８′ＩＬｌ）中の工程（１）の生成物（
０，３ｏｒ）の溶液を一５５℃で滴下した。この反応混
合物を一５５℃で５時間攪拌した。トリエチルアミン（
０，７８ｍ／）を加え、この混合物を放置して一２０℃
となし、水（６１＋１１）でクエンチした。層を分離し
そして水層をさらにジクロロメタンで抽出した（２Ｘ１
０ｄ）。合一した有機抽出液を乾燥し蒸発させて油状物
を得、これを乾燥メタノール（６Ｎ）中に溶解し、そし
てメタノール（４１）中のピロリジン（０，１１１Ｊ）
および３Ｘモレキユラーシーブ（０，５９）の攪拌され
ている懸濁液に加えた。

反応混合物の声をメタノール性塩化水素溶液を用いて６
に調整し、水素化ホウ素シアノナトリウム（１３０りを
加え、生成する混合物を３日間攪拌した。この混合物を
Ｆ遇し、Ｆ液を蒸発乾固させた。残留物を２Ｎ炭酸ナト
リウム溶液（５ｄ）およびジクロロメタン（５ｘ５ｉｕ
）の間に分配した。ジクロロメタン抽出液を蒸発乾固さ
せた。残留物を塩酸（０，１Ｍ）で酸性化しそしてエー
テル（３ｘ５ｍ７）で抽出した。この水溶液を炭酸ナト
リウム溶液（２Ｎ、５ｍＪ）を用いて塩基性となしそし
て生成物をジクロロメタン中に抽出した（３ｘ５１Ｌｌ
）。抽出液を乾燥し蒸発させてガム状物（３６ＯＮｇ）
を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤ニジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１５
０：８：ｉ））により精製して生成物（１９８１１１’
Ｐ）を得た。活性度ｍアルミナでのカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤ニジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア（、ａｏ：１：ｏ、１））によシさらに精製して標
記化合物の遊離塩基をガム状物質（１ｓ８ｉｖ）として
得た。このガム状物を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解
しそしてメタノール（１Ｎ）中のフマル酸（６４１Ｆ）
の熱溶液で処理してフマル酸塩となし、これを先に得ら
れたもの（８０１ｑ）と合して酢酸エチル／メタノール
（１０：１．１０１）から結晶化させて標記化合物を固
体（２６５η）として得た。ｍｐ１４７〜１４９℃ 元素分析値　Ｃ１ｔ）Ｈ２６０１Ｎ５０ｓ−ＣａＨａＯ
ａ　・０．０６Ｈ２０として０幅　　Ｈ壬　Ｒ４ 計算値：５５．６　　６．１　　８．４５実測値：５５
゜１　　６．０５　８．１５水分析　実測値　Ｒ２００
，２２％　ｗ／ｗ　ｋ　Ｏ，０６モル係実施例　１７ （Ｒ１−メチル　４−４（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ビ
ペラノンカル？キシレート　フマル酸塩（１：１） （ｉ）　　Ｒ−３−（ヒドロキシメチル）　−２，５−
ビペラノンジオン メタノール（１２ｄ）中のグリシル−Ｄ−セリン１（４
ｔ）の混合物を温度を３０℃より下に保ってチオニルク
ロライド（４−）で１５分間滴下処理した。この混合物
を４０〜５０℃で３時間加熱し、溶媒を真９下に蒸発さ
せた。残留物をジエチルエーテルで摩砕しそして次にメ
タノール（８０１１１）中に溶解させた。水性アンモニ
ア（８ゴ）を加え、生成する固形物を涙過して標記化合
物を固体（１，９ｓｙ）として得た。ｍｐ２１８℃、〔
α）：０−ｓｓ、ｔｓｏ（０，６％　ｗ／ｖ　ＤＭＳＯ
）（ｎ）（Ｓｌ　−２−ピペラジンメタノール乾燥テト
ラヒドロフラン（２ｓｏＩＬｌ）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（１，５Ｍ、０．０３９モル）の還流懸濁液
中にソックスレー抽出器で連続抽出しなから１穆（１）
の生成物＜０．９ｔ）ｆ２０時間にわたシ徐々に加えた
。この混合物を冷却し、水（１，５ｄ）を注意深く加え
続いて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．５ｍ）およ
び水（１，５祷）を加えた。混合物をＦ遇しＦ液を真空
下に蒸発させた。残留物（０，２２）をアセトニトリル
（５ｄ）から結晶化させて標記化合物を固体（０，０４
Ｆ）として得た。ｍ９１２３〜１２６℃ （＋＋ｏ　（Ｓｌ−メチル　３−（ヒドロキシメチル）
−１−ピペラジンカル？キシレート 乾燥アセトニトリル（１０祷）中の１稈（１１）の生成
物（０，０８Ｃ１）の溶液を乾燥アセトニトリル（３ｉ
）中ｏりｏｏ蟻酸メチル（７１Ｗｑ、０．７５ミリモル
）の溶液で５分間処理した。この混合物を周囲温度で３
０分間攪拌しそして炭酸ナトリウム水溶液（１ｒｔｉｌ
　）を加えた。溶媒を真空下に除去し、水性残留物をジ
クロロメタン（３Ｘ２５鯰）およびクロロホルム（３ｘ
２ｓｄ）で抽出した。この抽出液を炭酸ナトリウム水溶
液（５１゜ＩＭ）で洗い、合一した抽出液を乾燥し真空
下に蒸発させて標記化合物を油状物（０，１ｒ）として
得た。

ｔｌｃ　５ｉＯ２ｃＨ２ｃｔ２７ｃＨｓｏＨ／ＩＶＪＨ
ｓ　（７ｓ　：１ｏ：２）Ｒｆｏ、３５ （ｉＶ）　（Ｓ）−メチ＃　４−（（３，４−ジクロロ
フェニル）アセチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１
−ヒヘラジンカルポキシレート 乾燥ソクロロメタン（５１１１）中の３，４−ジクロロ
フェニル酢酸（０，３５？）おヨヒ１．１′−力ルがニ
ルソイミダゾール（０，２１）の溶液を周囲温度で１時
間攪拌した。乾燥ジクロロメタン（２ＷＬｌ）中の１穆
（１１）の生成物（０，１？）の溶液を加え、この混合
物を周囲温度で２０時間攪拌した。この混合物をジクロ
ロメタン（３Ｑ＋ｎＪ）で希釈しそして炭酸ナトリウム
水溶液（ＩＭ、３ｘ５０ｍｌ）で洗った。有機溶液を乾
燥し蒸発させて油状の残留物Ｃ０，４５５？）を得、テ
トラヒドロフランおよび水の混合物（１：１．６−）中
のこのものの溶液を水酸化リチウム（５０ｑ、１．２ミ
リモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１時間攪
拌しそして有機溶媒を真空下に除去した。水性残留物を
ジクロロメタン（ｘｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し蒸発
させて油状の残留物（０，２Ｐ）を得、このものをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
／メタノール（４０：１））によりｈ製して標記化合物
をガム状物（０，１８５１）として得た。

ｔｌｃ　５ｉ０２　　ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（１５０：８：１）Ｒｆｏ、３ （ｖ）　（Ｒ）−メチル　４−（（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル）−３−（１−ピロリジニルメチル）
−１−ピペラジンカルボキシレートフマル酸塩（１：１
） 乾燥ジクロロメタン（３耐）中のオキサリルクロライド
（０，１ｄ）の−７０℃の溶液を乾燥ジクロロメタン（
２−）中の乾燥ジメチルスルホキシド（０，２１ゴ）の
溶液で５分間処理した。この混合物を一７０℃で１０分
間攪拌しそして乾燥ジクロロメタン（３１Ｌｌ）中の工
８　（ｌｖ）の生成物（０，１８ｆ）の溶液を加えた。

この反応混合物を一７０℃で１４０分間攪拌し、そして
乾燥ジクロロメタン（２ｄ）中のＮ−メチルモルホリン
（０，２５ｍＪ）の溶液を加えた。この混合物を−２０
〜−１５℃で３５分間攪拌しそして塩酸（０，０１Ｍ、
２０ｄ）を加えた。生成物を・ジクロロメタン（２Ｘ１
０Ｋｇ）で抽出し、合一した抽出液を塩酸（０，０１Ｍ
、１０−）で洗い、乾燥し蒸発させて油状の残留物（０
，ＩＰ）を得た。メタノール（３１）中のピロリジン塩
酸塩（０，１？）の０℃の溶液を３Ｘモレキユラーシー
ブＣ０Ａｆり続いてメタノール（２１）中の前記残留物
の溶液で処理した。

この混合物を５分間攪拌しそして水素化ポウ素シアノナ
トリウム（６０ｖ）を加えた。混合物を周囲温度で２日
間攪拌し次にコツトンウールで濾過した。ν液を真空下
に蒸発させて残留物をジクロロメタン（５０ｄ）中に溶
解させた。この溶液を炭酸ナトリウム水溶液（ＩＭ、２
ｏ−）で洗い、乾燥し蒸発させて油状の残留物を得、こ
れを７ラツシユカラムクロマトグラフイー（溶離剤：ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（２００：８：
１））により精製した。酢酸エチル（２−）中のこの残
留物の溶液を酢酸エチルおよびメタノールの混合物（２
ｒＬｌ）中の７マル酸（８■）の溶液で処理した。得ら
れる固形物を酢酸エチル／メタノール混合物から結晶化
させて標記化合物を固体（０，０２（１）として得た。

ｍｐ１８４〜１８５℃ 元素分析値　Ｃ１ｑＨ２５０ｔ２ＮｓＯｓ・０ａＨ４０
ａとしてＣ憾　　　　　８幅　　　　Ｎ係 計算値：　５２．０８　５．５１　　７．９２実測値：
　５１．７０　５．７５　７．７２以下の実施例忙より
メチル４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジンカ
ル？キシレートを含有する医薬製剤について説明する。

本発明の他の化合物も同様の方法で製剤化されうる。

活性成分 燐酸水素カルシウムＢ、Ｐ、” ７５．５ クロスカルメロースナトリウム （ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）　Ｕ
ＳＰステアリン酸マグネシウムＢ、Ｐ。

０．５ 圧縮重量 ｏｏｑ 中直接打錠に適する等級 活性成分を使用に先立ちふるいにかける。燐酸水素カル
シウム、クロスカルメロースナトリラムおよび活性成分
を清潔なポリテン（ＩＯＩ社ポリエチレン商品名）バッ
グに秤り入れる。この粉末をはげしく振盪することによ
り混合し次にステアリン酸マグネシウムを秤量して混合
物に加えて全体をさらにブレンＰする。次にこの混合物
を５．５　＊ｙｘのフラットベベルふちパンチを備えた
Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｆ３　製錠機を用いて圧縮して目的と
する圧縮重量１００ｍ９を有する錠剤となした。

湿式造粒法のような他の慣用法によシ錠剤を製造するこ
ともできる。

活性成分対ラクトースの比または圧縮重量を変え、適合
するパンチを用いることによシ強度の異なる錠剤を製造
することもできる。

錠剤は標糸法を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような適当な被膜形成性物質で被覆することもで
きる。あるいはまた錠剤に糖衣をかけることもできる。

■／ｍ！ 活性成分　　　　　　　　　　　　５ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　　　　必要量注射用の水Ｂ
Ｐ　０．５〜２威 静脈注入液 ５係デキストロース水溶液ＢＰ　　　　１０〜１００Ｔ
Ｒ１活性成分　　　　　　　　　　　７００ｗ１塩化ナ
トリウムＢＰ　　　　　　　必要量１時間当り７００■
の速度での注入用 塩化ナト１，１ウムは溶液の張度を調整するために添加
でき、そして−は酸またはアルカリを用いて、最適安定
性が得られる値におよび／または活性成分の溶解を促進
する目的で調整され５る。あるいはまた適当な緩衝塩を
用いることもできる。

溶液を調製し、清澄化しそして適当な寸法のアンプル中
に充填しこれをガラスの溶融によシ密封する。注射液を
オートクレーブ中受容できるサイクルで加熱することＫ
より滅菌する。あるいはまた溶液を濾過により滅菌しそ
して無菌条件下に滅菌アンプル中に充填することもでき
る。溶液は窒素または他の適当なガスの不活性雰囲気の
下で包装することができる。

本発明の化合物の薬理活性を以下の試験法を用いてイン
ビトロおよびインビゲで説明する。

インビトロ カッパレセプターアゴニスト活性はＡ　Ｇ　Ｈａｙｅｓ
６１７〜３２２（１９８５）　　記載の操作に従いフィ
ールド刺激されたウサギの輸精管標本で試験した。

試験結果 実施例１．４．５．６．９．１１．１２および１４の化
合物はＩＣ！５Ｑ値が０．０４〜１５　ｎＭの範囲内で
あった。

実施例１および１１の化合物はｃＦｃ！Ｓｍ１ｔｈ３３
０（１９８３）に記載される操作を用いるラット輸鞘管
標本（ミューレセプターを含有する標本）で伺の活性も
示さなかった。

インビゲ 本発明化合物の鎮痛剤としての効力はＭ、Ｂ。

’ｐｙｅｒｓのＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（
１９８０）　６９．５０３〜５１２に記載される方法に
従い、標準アセチルコリン腹部収縮試験を用いマウスで
試験した。

試験結果 実施例１．４．６および１１の化合物について測定され
たＢＤ　５０皮下値は０．００４〜０．０８　ｑ／ｌｙ
の範囲内であった。

式（Ｉ＋に該当する化合物が脳虚血から生ずる二ニーロ
ンの損傷を保護する効力を両側頚動脈閉塞モデルを用い
アレチネズミで試験した。

操作 実施例１１の化合物で予備処置したかまたは後処置され
るアレチネズミをハロセイン麻酔下に両側頚動脈閉塞ｎ
ｅｏ）　Ｌ、動物を麻酔から回復させた。７日後アレチ
ネズミを殺し、それらの脳を海鳥のＣＡ１におけるニュ
ーロン損傷について組織学的に検査した。

予備処置 対照群 ７分間　ＢＧＯ ７分間Ｂｏｏ十実施例１１ （０，０３岬／ｋｇ　ｓｃ　） 海鳥ＣＡ１錐体細胞面積（μｍ２） 平均上Ｓ、ｅ、ｍ　　　　　　ｎ ３５９．６±９．６　　　　　　　２２１７６．１±１
３．２（ｐ＜０．０１）　　　３０３３７．４±１１．
３（ｐ＜０．０１）　　　２７７分間Ｂｏｏ十実施例１
１ （０，０１１１１７／ｋＶ　ＳＣ） ２７８．７±１７．４（ｐ＜０．０１）　　　２９この
実験においては実施例１１の化合物を虚血発作直前およ
び４時間後の２回の注射にょシ投与した。ｎは実験に用
りられた動物数を示す。

後処置 海鳥ＯＡ１錐体細胞面積（μｍ２） 対照群 ３０９．１±６．７ ７分間ＢＣＯ１４５，５±２０．３（’ｐ＜０．０１）
　　１にの実験においては、虚崩発作０．５．４．５お
よび８．５時間後の６回化合物を注射した。Ｄは実験に
用いられた動物数を示す。

実施例１１の化合物はモンゴリアンアレチネズミの一過
性両側頚動脈閉塞により生ずる海馬のＯＡｌ　＋ｊｉ域
における細胞損失をかなり減少させる。実施例１１の化
合物で処置されたアレチネズミ群の海鳥ＯＡ１錐体細胞
面積を両側頚動脈閉塞のみにかけた群および第６の対照
群のそれと比較した前記実験結果から判るとおり、実施
例１１の化合物は虚崩発作の前または後のいずれで投与
した場合でも有効であった。

毒性 一般に本発明による化合物は１０ｑ、Ａ＜１までの皮下
量でマウスに投与した場合に伺らの毒性も示さなかった
。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩、
   ここで上式 I 中、 Ｒ＿１は−ＣＯＲ＿４、−ＣＯ＿２Ｒ＿４または−ＣＯ
   ＣＯ＿２Ｒ＿４（式中Ｒ＿４は水素原子または未置換も
   しくは置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０炭化水素部分を表わす）
   であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは相異なつて
   いて、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであるかまたはＣ＿３＿
   〜＿６アルケニルであるかまたは−ＮＲ＿２Ｒ＿３が５
   員環（場合により窒素原子に隣接した１個の酸素原子を
   含有する）または６員環を構成し、これら環は場合によ
   り１不飽和ユニットを含有できかつ未置換であるかまた
   は場合により置換されていてもよいメチリデン、−ＣＯ
   Ｒ＿５（Ｒ＿５はＣ＿１＿〜＿６アルキル、−ＯＲ＿６
   または−ＮＨＲ＿６でありそしてＲ＿６は水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ＿１＿
   〜＿６）アルキルである）または＝ＮＯＲ＿７（Ｒ＿７
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）によつて置換されて
   おり、 Ｘは直接結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｏ−であ
   り、そして Ａｒは置換されたフェニル部分を示す。 ２）Ｒ＿１が−ＣＯＲ＿４である請求項１記載の化合物
   。 ３）Ｒ＿１が−ＣＯ＿２Ｒ＿４である請求項１記載の化
   合物。 ４）−ＮＲ＿２Ｒ＿３がピロリジン環である請求項１〜
   ３のいずれかに記載の化合物。 ５）Ｘが−ＣＨ＿２−でありそしてＡｒがハロ置換フェ
   ニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６）Ｒ＿４がＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿２＿〜
   ＿６アルケニル基である請求項１〜５のいずれかに記載
   の化合物。 ７）Ｒ＿４が−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ
   ＝ＣＨ＿２、−ＯＣＨ＿３または−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３
   である請求項６記載の化合物。 ８）下記： ４−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア
   セチル〕−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペラジン
   ； １−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４−
   （１−オキソ−２−プロペニル）−２−（１−ピロリジ
   ニルメチル）ピペラジン； １−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４−
   （１−オキソプロピル）−２−（１−ピロリジニルメチ
   ル）ピペラジン； ４−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア
   セチル〕−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
   ピリジニルメチル）ピペラジン；エチル４−〔（３，４
   −ジクロロフェニル）アセチル〕−３−（１−ピロリジ
   ニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレートおよび メチル４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕
   −３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジニ
   ルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート からなる群から選択される化合物およびその生理学的に
   受容されうる塩。 ９）メチル４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
   ル〕−５−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジ
   ンカルボキシレートおよびその生理学的に変容されうる
   塩。 １０）治療に使用するための請求項１〜９のいずれかに
   記載の化合物。 １１）痛みまたは脳虚血の治療に使用するための薬剤の
   製造への請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用
   。 １２）請求項１記載の式（ I ）を有する化合物または
   その生理学的に受容されうる塩と製剤上受容されうるそ
   の担体を含有する医薬組成物。