JP4499034B2 - Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 Download PDF

Info

Publication number
JP4499034B2
JP4499034B2 JP2005502674A JP2005502674A JP4499034B2 JP 4499034 B2 JP4499034 B2 JP 4499034B2 JP 2005502674 A JP2005502674 A JP 2005502674A JP 2005502674 A JP2005502674 A JP 2005502674A JP 4499034 B2 JP4499034 B2 JP 4499034B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
alkyl group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2005502674A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2004074277A1 (ja
Inventor
知巳 岡田
美紀 高橋
亮 千葉
光一 高橋
美宏 長尾
信久 岩瀬
照夫 甲本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Publication of JPWO2004074277A1 publication Critical patent/JPWO2004074277A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4499034B2 publication Critical patent/JP4499034B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、κ−オピオイド受容体作用を有するＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。
近年、μ−受容体を介した鎮痛作用が解明されるに伴い、優れたμ−受容体作用を示し、鎮痛薬として有用な化合物である４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体が開発され、報告されている（特開平１３−１９９９５９号公報）。しかし、μ−受容体作用薬は、一般に薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を示す。
一方、κ−受容体作用薬は、鎮痛剤、利尿剤として、また痒みの治療をはじめ多くの症状の治療用として知られているが、薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を示さず、μ−受容体作用薬の一つであるモルヒネとの交差耐性も示さない。また、これまでにκ−受容体アゴニスト活性を有する多数の化合物が報告されており、当該活性を有するピペラジン誘導体としては、鎮痛用のものが代表的である（特開平３−７２４６７号公報）。
そこで、本発明は、優れたκ−受容体作用を有し、かつ薬物依存性及び呼吸抑制などの副作用を示さない、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療に優れた化合物を提供することを目的とする。
本発明者は、κ−受容体作用に優れた化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表される新規なＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体が、κ−受容体作用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）：
Figure 0004499034
［式中、Ｘは置換基を有することもあるフェニル基を示し；Ｙは水素原子又は置換基を有することもあるフェニル基を示し；Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、置換基を有することもあるＣ１−６アルキル基を示すか、又は隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有することもある４〜６員の窒素含有複素環を構成してもよく；Ｚは置換基を有することもあるＣ６−２０アリール基又は置換基を有することもあるヘテロアリール基を示す。］で表されるＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。
本発明は、また、次の一般式（ＩＩ）：
Figure 0004499034
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りであり；Ｒ５は水素原子又はＣ７−２６アラルキル基を示す。］で表されるピペラジン誘導体又はその塩を提供するものである。
本発明のＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で示されるものであるが、式中、Ｘで示されるフェニル基が持ち得る置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等が挙げられる。
ここで、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基におけるＣ１−６アルキルとは、Ｃ１−６の直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等が挙げられ、分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
ハロゲノＣ１−６アルキル基としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基等が挙げられる。カルボキシＣ１−６アルキル基としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
また、Ｃ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイル基及びＣ１−６アルカノイルオキシ基におけるＣ１−６アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
これらフェニル基上の置換基のうちで、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ニトロ基、スルホンアミド基又はＣ１−６アルキルスルホニル基が好ましく、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基がより好ましく、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基が特に好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。置換基の数としては、１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましい。
Ｙで示されるフェニル基が持ち得る置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等が挙げられる。これらの置換基におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルとしては、前記と同様のものが挙げられる。置換基の数としては、１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましい。
Ｙとしては、水素原子又は無置換のフェニル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２のＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、分岐鎖アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、これら直鎖又は分岐鎖のアルキル基が持ち得る置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって構成する４〜６員の窒素含有複素環としては、４〜６員の窒素含有飽和複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。これらの環が持ち得る置換基としては、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキリデン基、カルボキシアルキリデン基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルチオ基、カルボキシＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基等が挙げられる。これらの置換基におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルとしては前記と同様のものが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基等が挙げられる。Ｃ１−６アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。アルキリデンとしては、メチリデン、エチリデン等が挙げられる。置換基の数としては、１又は２個が好ましい。
Ｚで示されるＣ６−２０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｚで示されるヘテロアリール基とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複環から構成される基を意味し、具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基等が挙げられる。置換基の数としては、１〜３個が好ましく、置換位置については特に限定されない。Ｃ６−２０アリール基又はヘテロアリール基が持ち得る置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基、スルフィノＣ１−６アルキル基等が挙げられる。ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルとしては、前記と同様なものが挙げられる。置換基の数としては、１〜３個が好ましく、置換位置については特に限定されない。
本発明のＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体の製造中間体は、前記一般式（ＩＩ）で示されるものであるが、式中、Ｒ５で示されるＣ７−２６アラルキル基とは、前記Ｃ１−６アルキル基に置換もしくは非置換のＣ６−２０アリール基が置換した基を意味する。置換基及びその数は、上記と同様である。Ｃ７−２６アラルキル基としては、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられ、これらの中でベンジル基が好ましい。
本発明のＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体（Ｉ）の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に限定されるものではない。例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。また、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体（Ｉ）は、不斉炭素を有するため立体異性体が存在するが、これらすべての異性体が本発明に包含される。更に、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体（Ｉ）は、水和物に代表される溶媒和物として存在していてもよい。
本発明のＮ−アリール又はＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体（Ｉ）は、例えば製造法１〜３により製造することができる。
［製造法１］
Figure 0004499034
［式中、Ｗはハロゲン原子を示し；Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２については式（Ｉ）で定義したとおりであり；Ｒ５−１はＣ７−２６アラルキル基を示す。］
すなわち、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（１９９３）２０７５に記載の方法に準じて合成した化合物（１）と化合物（２）をカップリングさせ化合物（３）とし、化合物（３）を酸化して化合物（４）とした後、化合物（４）とアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）とを反応させ、次いで還元し、化合物（５）とする。この化合物（５）を脱アラルキル化した化合物（６）に、種々のハロゲノアリール（７）又はハロゲノヘテロアリール（７）を反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。なお、化合物（１）は不斉炭素を１つ持つため２種類の光学異性体が存在するが、上記文献記載の方法に従えば２種類の光学異性体をつくり分けることができる。以下各工程に関し、詳細に説明する。
化合物（２）は、市販の試薬を購入するか、又は公知の方法（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３（１９８５）５２４５）により製造することができる。化合物（１）と化合物（２）とのカップリングは、化合物（２）を対応する酸クロリドに変換した後化合物（１）と反応させるか、又は化合物（１）と化合物（２）とを適当な縮合剤の存在下反応させることにより実施できる。化合物（２）を対応する酸クロリドに変換する際に用いる試薬としては、例えばオキザリルクロリド、チオニルクロリド等を挙げることができる。一方、適当な縮合剤としては、例えばカルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・ハイドロクロリド等が挙げられ、縮合剤の種類によっては適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応を行う。これらの反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定されず、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
化合物（３）の酸化は、当業者に知られているスワン酸化、デスマーティン酸化等により実施でき、化合物（４）を得ることができる。
化合物（４）とアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）との反応、これに続く還元は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（１９９３）２０７５に記載の方法で実施できる。アミン（ＨＮＲ１Ｒ２）については公知の方法により製造できるものを使用するか、又は後述のアミンの製造法▲１▼〜▲３▼に従って合成したものを使用する。
化合物（５）の脱アラルキル化は、通常、接触水素添加により実施できる。接触水素添加に用いられる触媒の適当な例として、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、酸化白金、白金黒などの白金触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒などを挙げることができる。反応は通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。また、反応温度は特に限定されず、通常、室温又は加温下で行えばよい。化合物（６）へのアリール基又はヘテロアリール基の導入については、各々、ハロゲノアリール（７）、ハロゲノヘテロアリール（７）を用いて、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１，８０５−８１８の記載の方法に準じて実施できる。ハロゲノアリール（７）及びハロゲノヘテロアリール（７）のＷとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
［製造法２］
Figure 0004499034
［式中、Ｗ及びＲ５−１については製造法１で定義したとおりであり；Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２については式（Ｉ）で定義したとおりである。］
本製造法においても式（Ｉ）の化合物が製造できる。すなわち化合物（１）から更に脱アラルキル化して化合物（８）とし、この化合物（８）にアリール基又はヘテロアリール基を導入することにより化合物（９）とする。化合物（９）に化合物（２）をカップリングさせ化合物（１０）とした後、酸化し（１１）、更にアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）を反応、次いで還元すると式（Ｉ）の化合物が得られる。化合物（８）については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（１９９３）２０７５に記載の方法に従って合成できる。化合物（８）へのアリール基又はヘテロアリール基は、製造法１と同様な方法により導入することができる。化合物（９）と化合物（２）のカップリングは、化合物（２）を対応する酸クロリドに変換した後に化合物（９）と反応させるか、又は化合物（９）と化合物（２）とを適当な縮合剤の存在下反応させることにより化合物（１０）が得られる。化合物（２）を対応する酸クロリドに変換する際に用いる試薬、縮合剤、必要に応じて用いる塩基及び反応溶媒としては、製造法１の記載のものと同様である。
化合物（１０）を酸化して得られる化合物（１１）とアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）との反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（１９９３）２０７５に記載の方法により実施できる。アミン（ＨＮＲ１Ｒ２）については公知の方法により製造でき、又後述のアミンの製造法▲１▼〜▲３▼に従っても合成できる。
［製造法３］
Figure 0004499034
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺについては式（Ｉ）で定義したとおりであり；ｎは１〜３の整数を示す。］
化合物（Ｉ−２）、化合物（Ｉ−３）、化合物（Ｉ−４）、化合物（Ｉ−５）及び化合物（Ｉ−６）については本製造法に従い合成できる。すなわち製造法１又は製造法２により製造した化合物（Ｉ−１）を適当な酸化反応により酸化して化合物（Ｉ−２）を得る。酸化反応としては、スワン酸化、デスマーティン酸化等が挙げられる。化合物（Ｉ−２）に、当業者に知られたホーナー・エモンズのオレフィン化試薬を反応させることにより化合物（Ｉ−３）を製造できる。化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｉ−３）を塩基性条件下で加水分解することで製造できる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。化合物（Ｉ−３）から化合物（Ｉ−５）への変換は、適当な還元反応で行うことができ、例えば触媒存在下の接触水素添加による還元が挙げられ、接触水素添加に用いられる触媒の適当な例として、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、酸化白金、白金黒などの白金触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒などが挙げられる。化合物（Ｉ−６）は、化合物（Ｉ−３）を塩基性条件下で加水分解することで製造できる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。
製造法１〜３で用いるアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）は、以下の製造法▲１▼〜▲３▼により製造できる。
［製造法▲１▼］
Figure 0004499034
［式中、Ｐはアミンの保護基を、Ｑはハロゲン原子又はＲ４−スルホニルオキシ基（Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルキル基で置換されたフェニル基を示す。）を、Ｒ３は低級アルキル基を示し；ｎは１〜３の整数、ｍは１〜４の整数を示す。］
本製造法においては、化合物（１２）と化合物（１３）を反応させ化合物（１４）とした後、保護基を除去してアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）（１５）とする。化合物（１２）及び化合物（１３）は公知の方法で製造が可能である。保護基のＰとしては、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｎｔｓ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載のものが挙げられる。化合物（１３）のＱとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ基、トシルオキシ基などが挙げられる。この反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で実施でき、化合物（１３）の種類によっては相関移動触媒を用いてもよい。使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。また、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は特に限定されない。化合物（１４）の脱保護は一般的な方法で実施できる。
［製造法▲２▼］
Figure 0004499034
［式中、Ｐ、Ｑ、Ｒ３、ｎ及びｍは前記定義のとおりである。］
本製造法においては、化合物（１２）をメシル化し化合物（１６）とした後、化合物（１６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、チオ酢酸カリウムと反応させチオアセテート体（１７）に誘導する。化合物（１７）に化合物（１３）を反応させて化合物（１８）として、最後に脱保護を行い、アミン（ＨＮＲ１Ｒ２）（１９）とする。化合物（１２）のメシル化は、メシルクロライドを用いることにより公知の方法で実施できる。化合物（１８）は、化合物（１３）を用い、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ４０（１９９９）１１０１−１１０２に記載の方法に準じて製造できる。化合物（１３）のＱとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ基、トシルオキシ基などが挙げられる。化合物（１８）の脱保護は一般的な方法で実施でき、化合物（１９）を得ることができる。
［製造法▲３▼］
Figure 0004499034
［式中、Ｒ３及びｎは前記と同じものを示す。］
本製造法においては、化合物（２０）を還元して化合物（２１）とし、次いでホーナー・エモンズのオレフィン化試薬を用いて化合物（２２）を得る。最後にベンジル基を除去すると同時にオレフィンの還元を行い、アミン（ＨＮＲ１Ｒ２）（２３）とする。
化合物（２０）については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １０（１９９８）１４９１−１４９５に記載の方法に従い合成できる。化合物（２０）の還元は、例えばＤＩＢＡＬＨ還元により実施できる。ベンジル基の除去及びオレフィンの還元は、例えば化合物（２２）の接触水素添加により行うことができ、接触水素添加に用いる触媒、反応溶媒及び反応温度については、製造法１の記載と同様である。
本発明化合物（Ｉ）の単離・精製は、常法、例えば洗浄、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により行うことができる。また、塩への変換も常法に従って行うことができる。また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法など］により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物（Ｉ）は、後記試験例に示すように、優れたκ−オピオイド受容体作用を有し、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防又は／及び治療用の医薬として有用である。
本発明化合物（Ｉ）をこのような医薬として用いる場合は、当該技術分野で公知の固体又は液体の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬組成物（医薬製剤）とすればよい。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤などが挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）を、医薬として使用する場合の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、容態等によって異なるが、成人患者に対して経口投与の場合１日あたり０．１〜１０００ｍｇとすることが好ましい。なお、本発明化合物（Ｉ）は、ヒトに限らず、他の哺乳動物について獣医学的薬剤として利用することもできる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
参考例１
［４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン１０ｇをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（１１ｍＬ）中に溶解し、−１０℃にてジフェニルアセチルクロリド１３ｇのテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を１５分かけて滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応後、水（５０ｍＬ）を加え有機層を分離し、更に水層を酢酸エチルで抽出し先の有機層と合わせて水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をエーテルより結晶化して、無色結晶の標記目的物質１０．５ｇを得た。収率：５４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６０−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２５（０．６Ｈ，ｄｄ），２．６７（１Ｈ，ｄ），２．８０（０．４Ｈ，ｄ），２．９８（１Ｈ，ｄ），３．２４−４．０２（７Ｈ，ｍ），４．５２（０．４Ｈ，ｄ），４．６９（０．６Ｈ，ｓ），５．１９（０．６Ｈ，ｓ），５．３５（０．４Ｈ，ｓ），７．１４−７．３９（１５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４０１．ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃
参考例２
［４−ベンジル−２−ホルミル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
オギザリルクロリド（０．９ｍ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に−６０℃下でジメチルスルホキシド（１．４ｍＬ）の無水塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加え３０分攪拌した。その後［４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン（３．４ｇ）の無水塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、同じく−６０℃で窒素気流下２時間半攪拌した。次にトリエチルアミン（６ｍＬ）を加え、温度を−２０℃まで上げて３０分攪拌後、水（６０ｍＬ）を加える。室温に戻してからクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質３．３ｇを得た。収率：９９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．８３（５Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．４０（１５Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：３９９．
参考例３
［４−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
（３Ｓ）−ピロリジノール（０．２８ｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に室温下、［４−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−ホルミル］ピペラジン（１ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）を加え、飽和メタノール塩酸でｐＨの値を６とした後、３０分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（０．３８ｇ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、５％の炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．７ｇを得た。収率：５５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．０２−３．６８（１０Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｓ），４．５３−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．２９（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．３７（１５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４７０．
参考例４
［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
［４−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合溶媒中に濃塩酸（１ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、室温下１気圧にて６時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水（２０ｍＬ）と５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質０．４ｇを得た。収率：９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６６−３．４８（１４Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．８９−５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．４２（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：３８０．
参考例５
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピペラジン
２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン０．９５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４５ｇ）、ブロモベンゼン（０．５７ｇ）、ジクロロビス（トリ−オルト−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ）を加え、８時間攪拌した。冷後、反応混液をセライトで濾過し、トルエンにて洗浄後、濾液および洗液を減圧留去した。次いで残渣油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．０５ｇを得た。収率：７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．８３（５Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．７７（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：１９３．
参考例６
［２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピペラジ（０．１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、室温攪拌下ジフェニルアセチルクロリド（０．２５ｇ）を少量ずつ１分かけて加え、更に室温にて４時間攪拌した。次いで反応混液中に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水洗、芒硝乾燥後減圧留去した。次に、この残渣にメタノール（５ｍＬ）／ジオキサン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、更に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで反応混液中に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水洗、芒硝乾燥、溶媒の減圧留去を行った後、残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．０４７ｇを得た。収率：２３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５−４．２０（９Ｈ，ｍ），４．６０（０．４Ｈ，ｄ），４．７２−４．８２（０．６Ｈ，ｂｒ），５．２５（０．６Ｈ，ｓ），５．５０（０．４Ｈ，ｓ），６．７８−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．４２（１２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：３８７．
参考例７
［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩０．５ｇのメタノール溶液１０ｍｌに室温下、［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−ホルミル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン１ｇのトリエチルアミン溶液０．５ｍｌを加え、飽和メタノール塩酸でペーハーの値を６とした後、３０分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．３８ｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、５％の炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．５ｇを得た。収率：４４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．６８（５Ｈ，ｍ），１．７２−２．４０（５Ｈ，ｍ），３．０９−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．４９（１５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４８４．
参考例８
１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル−１−（２，２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン０．４ｇのテトラヒドロフラン１４ｍｌ、水１４ｍｌの混合溶媒中に濃塩酸０．７ｍｌと１０％パラジウム炭素０．１ｇを加え、室温下１気圧にて２時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水１５ｍｌと５％炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して無色粉末として標記目的物質０．３ｇを得た。収率：９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．１６−３．２０（１３Ｈ，ｍ），３．５２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．２９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．４４（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：３９４．ｍ．ｐ．：１４７−１５１℃．
１−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（０．３ｇ）の１，２，４−トリメチルベンゼン（５ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ）、２−ブロモチアゾール（０．７ｇ）、ジクロロビス（トリ−オルト−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ）を加え、１７０℃で４時間攪拌した。冷後、水（３０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．１４ｇを得た。収率：３８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−４．３４（１４Ｈ，ｍ），４．６５−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．４１（１１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４６３．
１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジノン
オギザリルクロリド（０．０３３ｍＬ）の無水塩化メチレ（３ｍＬ）溶液に−４０℃でジメチルスルホキシド（０．０５４ｍＬ）の無水塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加え３０分攪拌した。その後１−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（０．１４ｇ）の無水塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を滴下し、同じく−４０℃で窒素気流下２時間攪拌した。次にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、温度を−２０℃まで上げて３０分攪拌後、水（３ｍＬ）を加える。室温に戻してからクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．０８７ｇを得た。収率：６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．６９−３．２９（８Ｈ，ｍ），３．７５−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．６８−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．１１−７．３９（１１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４６１．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル（０．０５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム油性（６０％）（０．０１ｇ）を加え１５分攪拌し、続いて１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジノン（０．０９２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を加えた後、７０℃で１時間加熱した。反応液に飽和食塩水（８ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質０．０６８ｇを得た。収率：５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７−１．３９（３Ｈ，ｍ），２．３５−４．３３（１６Ｈ，ｍ），４．６７−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．４９−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４２（１１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５３１．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸エチル（０．０６８ｇ）をメタノール（３ｍＬ）、ジオキサン（３ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（３ｍＬ）に溶解させ、４０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、２％クエン酸水溶液でｐＨの値を５〜６としてからクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧濃縮し、残渣をエーテルにより結晶化させて淡黄色不安定粉末の標記目的物質０．０５３ｇを得た。収率：７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７−４．１４（１４Ｈ，ｍ），４．６８−５．８６（３Ｈ，ｍ），６．５１−６．６７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．４４（１１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５０３．
２−（３，４−ジクロルフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、２−（３，４−ジクロルフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−１−エタノン（０．２９ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的化合物０．１ｇを得た。収率：２８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−３．４６（１２Ｈ，ｍ），３．５６−４．９７（６Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．０３−７．５７（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４５５．
１−［［（２Ｒ）−１−［２−（３，４−ジクロルフェニル）アセチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジノン
実施例２と同様に行うことにより、２−（３，４−ジクロルフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］）−１−エタノン（０．１ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的化合物０．０６ｇを得た。収率：５８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−３．０４（１２Ｈ，ｍ），３．５７−４．１７（４Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．９２−７．５５（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４５３．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸エチル
実施例３と同様に行うことにより、１−［［（２Ｒ）−１−［２−（３，４−ジクロルフェニル）アセチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジノン（０．０５ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．０４ｇを得た。収率：６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．６０−５．０４（１８Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．５４（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５２３．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸
実施例４と同様に行うことにより、２−［１−［［（２Ｒ）−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸エチル（０．０４ｇ）から、淡黄色不安定粉末の標記目的物質０．０３ｇを得た。収率：８０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−５．１６（１８Ｈ，ｍ），５．４５−５．８５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．４９（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４９５．
２−（３，４−ジクロルフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、２−（３，４−ジクロルフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−１−エタノン（０．４ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．１３ｇを得た。収率：２６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．７２（５Ｈ，ｍ），２．８８−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．５２−４．１５（５Ｈ，ｍ），４．２９−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．００−７．４７（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４６９．
１−［（２Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、１−［（２Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エタノン（０．０６３ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．０１ｇを得た。収率：１３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−３．２０（１５．５Ｈ，ｍ），３．６５−４．８２（５．５Ｈ，ｍ），６．５８−７．７２（６Ｈｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４６９．
１−［（２Ｒ）−２−［［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］−４−（２−ピラジル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、１−［（２Ｒ）−２−［［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（１．５ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．４ｇを得た。収率：２２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−３．２９（１５Ｈ，ｍ），３．６８−５．０２（４Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４７２．
１−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（２−ピラジル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（０．７ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．３ｇを得た。収率：３６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−３．２９（１３Ｈ，ｍ），３．７６−５．００（４Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｔ），８．１４（１Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４５８．
１−［２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（２−ピリミジル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、１−［２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（０．１ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．０１２ｇを得た。収率：１０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−３．３０（１３Ｈ，ｍ），３．６２−５．３４（４Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｑ），７．０８−７．４７（１０Ｈ，ｍ），８．２５−８．３３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４５８．
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−１−エタノン（０．６３ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的化合物０．２６ｇを得た。収率：３４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９−５．３１（１９Ｈ，ｍ），６．６４−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．０３−７．５７（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）＋）（ｍ／ｚ）：４５５．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸エチル
実施例３と同様に行うことにより、１−［［（２Ｒ）−１−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチル］］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジノン（０．１２ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．０８ｇを得た。収率：５９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．３７（７．５Ｈ，ｍ），２．４４−５．０３（１５．５Ｈ，ｍ），５．７７（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（０．５Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．５８（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５２３．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチル］］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸
実施例４と同様に行うことにより、２−［１−［［（２Ｒ）−１−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチル］］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニリデン］酢酸エチル（０．０８ｇ）から、淡黄色不安定粉末の標記目的物質０．０２ｇを得た。収率：２０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．２２−５．６３（１９Ｈ，ｍ），６．６０−６．６２（０．５ＨＨ，ｍ），７．１８−７．７１（５．５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４９５．
１−［（２Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
実施例１と同様に行うことにより、１−［（２Ｒ）−２−［［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（１．０ｇ）から、淡黄色油状物の標記目的物質０．６ｇを得た。収率：４９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−３．２９（１５Ｈ，ｍ），３．６６−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．６３−５．２７（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｔ），７．１１−７．４８（１１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４７７．
１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジノン
実施例２と同様に行うことにより、１−［（２Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン（０．３３ｇ）から淡黄色油状物の標記目的物質０．１７ｇを得た。収率：５４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．９１（８Ｈ，ｍ），２．３２−３．１９（１２Ｈ，ｍ），３．７５−５．２１（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１６−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４７５．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジニリデン］酢酸エチル
実施例３と同様に行うことにより、１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジノン（０．１６ｇ）から淡黄色油状物の標記目的物質０．１０ｇを得た。収率：５５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．２６−４．１９（１６Ｈ，ｍ），４．６９−５．７２（３Ｈ，ｍ），６．５４−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．４７（１１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５４５．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジニル］酢酸エチル
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジニリデン］酢酸エチル（０．１ｇ）のメタノール溶液中に１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、室温下１気圧にて６時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水（２０ｍＬ）と５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質０．０１ｇを得た。収率：１４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．５１−３．３６（１５Ｈ，ｍ），３．７４−４．１６（５Ｈ，ｍ），４．６８−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．４９（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３６（１１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５４７．
２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジニル］酢酸
実施例４と同様に行うことにより、２−［１−［［（２Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１，３−チアゾル−２−イル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジニル］酢酸エチル（０．０１ｇ）から白色不安定粉末の標記目的物質０．０１ｇを得た。収率：９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−４．１７（１８Ｈ，ｍ），５．４１−５．６６（２Ｈ，ｍ），６．５８−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３９（１２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５１９．
３−［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］プロパン酸エチル
参考例３と同様に行うことにより、［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−ホルミル−４−（２−ピリジニル）］ピペラジン（０．０７ｇ）と３−（３−ピロリジニル）プロパン酸エチル（０．０７ｇ）から淡黄色油状物の標記目的物質０．０６ｇを得た。収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．４０−４．９３（２０Ｈ，ｍ），５．１７−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．５３（１１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１６（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５４１．
３−［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］プロパン酸
実施例４と同様に行うことにより、３−［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］プロパン酸エチル（０．０６ｇ）から白色不安定粉末の標記目的物質０．０５ｇを得た。収率：９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−５．５８（２２Ｈ，ｍ），６．５２−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．５１（１１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５１３．
２−［［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］オキシ］酢酸メチル
参考例３と同様に行うことにより、［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−ホルミル−４−（２−ピリジニル）］ピペラジン（０．０７ｇ）と２−（３−ピロリジニルオキシ）酢酸メチル（０．０７ｇ）から淡黄色油状物の標記目的物質０．０１ｇを得た。収率：１０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６−４．９５（１８Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．１８−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．５７（１１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１８（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５２９．
２−［［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］オキシ］酢酸
実施例４と同様に行うことにより、２−［［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］オキシ］酢酸メチル（０．０１ｇ）から白色不安定粉末の標記目的物質０．０１ｇを得た。収率：９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−５．３０（２０Ｈ，ｍ），６．３９−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．９６−８．１５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５１５．
２−［［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］スルファニル］酢酸メチル
参考例３と同様に行うことにより、１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−ホルミル−４−（２−ピリジニル）］ピペラジン０．０７ｇと２−（３−ピロリジニルスルファニル）酢酸メチル（０．０７ｇ）から淡黄色油状物の標記目的物質０．０３ｇを得た。収率：２９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−４．９７（１８Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．１８−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．５４（１１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１７（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５４５．
２−［［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］スルファニル］酢酸
実施例４と同様に行うことにより、２−［［１−［［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−ピリジニル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピロリジニル］スルファニル］酢酸メチル（０．０３ｇ）から白色不安定粉末の標記目的物質０．０３ｇを得た。収率：９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−６．０１（２０Ｈ，ｍ），６．５１−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１９（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：５３１．
１−［２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル］−４−フェニルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジフェニル−１−エタノン
参考例３と同様に行うことにより、［１−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−ホルミル−４−フェニル］ピペラジン（０．０４ｇ）と３（Ｓ）−ピロリジノール（０．０２ｇ）から淡黄色油状物の標記目的物質０．０１ｇを得た。収率：２２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−３．８６（１４Ｈ，ｍ），３．９９−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．３４（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．４１（１３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ））＋（ｍ／ｚ）：４５６．
試験例１ κ−オピオイド受容体親和性試験
ヒトκ−オピオイド受容体がエンコードされたプラスミドをＣＨＯ細胞に、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）を用いる標準的な方法で恒常的形質転換したうちの膜の部分を用いた。その膜の３０μｇを０．６ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＮとともに２５℃で１時間インキュベートした。測定は、マグアイヤらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１３；２１９−２２５，１９９２）で被験薬のκ−オピオイド受容体親和性を測定した。試験結果を表１に示す。
Figure 0004499034
試験例２ 摘出モルモット回腸標本での作用
体重４００ｇ前後のＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットを用いた。回盲から胃幽門側部へ１５〜３０ｃｍの回腸を摘出し、アウエルバッハ神経叢を含む縦走筋標本を作製し、岡らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７；１３７−１４１，１９８２）を用いて回腸収縮に対する抑制作用として、被験薬のオピオイド受容体アゴニスト活性を測定した。アゴニスト活性の大きさは５０％収縮抑制濃度で示した。なお、被験薬がオピオイドアゴニストであることは、選択的κ−オピオイド拮抗薬であるｎｏｒ−ＢＮＩ（ｎｏｒ−Ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）による拮抗で確認した。試験結果を表２に示す。
Figure 0004499034
本発明化合物（Ｉ）は、κ−オピオイド受容体作用を有し、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療用の医薬として有用である。

Claims (7)

  1. 次の一般式（Ｉ）：
    Figure 0004499034
    ［式中、Ｘはハロゲン原子、ハロゲノＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ １−６ アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基及びＣ １−６ アルキルスルホニル基から選ばれる１〜５個の置換基を有することもあるフェニル基を示し；Ｙはハロゲン原子、ハロゲノＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ １−６ アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基及びＣ １−６ アルキルスルホニル基から選ばれる１〜５個の置換基を有することもあるフェニル基を示し；Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基から選ばれる置換基を有することもあるＣ１−６アルキル基を示すか、又は隣接する窒素原子と一緒になってヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ ２−６ アルケニル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、ヒドロキシＣ １−６ アルコキシ基、カルボキシＣ １−６ アルコキシ基、カルボキシＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシカルボニルアルキリデン基、カルボキシアルキリデン基、Ｃ １−６ アルコキシカルボニルＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシカルボニルＣ １−６ アルコキシ基、Ｃ １−６ アルコキシカルボニルＣ １−６ アルキルチオ基、カルボキシＣ １−６ アルキルチオ基及びＣ １−６ アルカノイルオキシ基から選ばれる１〜２個の置換基を有することもある４〜６員の窒素含有複素環を構成してもよく；Ｚはハロゲン原子、ハロゲノＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ １−６ アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基及びスルフィノＣ １−６ アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基を有することもあるヘテロアリール基を示す。］
    で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体又はその塩。
  2. Ｚがハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルバモイル基、カルボキシル基、カルボキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基及びスルフィノＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基を有することもあるピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基もしくはキノキサリニル基を示すものである請求項１記載のＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体又はその塩。
  3. Ｘがハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有することもあるフェニル基を示し；Ｙがフェニル基を示すものである請求項１記載のＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体又はその塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  5. 痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療剤である請求項４記載の医薬。
  6. 次の一般式（ＩＩ）：
    Figure 0004499034
    ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りであり；Ｒ５は水素原子又はＣ７−２６アラルキル基を示す。］
    で表されるピペラジン誘導体又はその塩。
  7. Ｘがハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有することもあるフェニル基を示し；Ｙがフェニル基を示すものである請求項６記載のピペラジン誘導体又はその塩。
JP2005502674A 2003-02-19 2004-02-03 Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 Expired - Lifetime JP4499034B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003040587 2003-02-19
JP2003040587 2003-02-19
PCT/JP2004/001052 WO2004074277A1 (ja) 2003-02-19 2004-02-03 Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2004074277A1 JPWO2004074277A1 (ja) 2006-06-01
JP4499034B2 true JP4499034B2 (ja) 2010-07-07

Family

ID=32905254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005502674A Expired - Lifetime JP4499034B2 (ja) 2003-02-19 2004-02-03 Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP4499034B2 (ja)
WO (1) WO2004074277A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2440117C1 (ru) * 2007-10-05 2012-01-20 Торэй Индастриз, Инк. Терапевтическое средство для улучшения свойств кожи, включающее в качестве действующего ингредиента производное морфинана или любую из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0256470A (ja) * 1988-05-23 1990-02-26 Glaxo Group Ltd ピペラジン化合物
JPH03163067A (ja) * 1989-08-11 1991-07-15 Sankyo Co Ltd アリール酢酸アミド誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0256470A (ja) * 1988-05-23 1990-02-26 Glaxo Group Ltd ピペラジン化合物
JPH03163067A (ja) * 1989-08-11 1991-07-15 Sankyo Co Ltd アリール酢酸アミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004074277A1 (ja) 2006-06-01
WO2004074277A1 (ja) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
RU2660897C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
CA2555800C (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
US20010039286A1 (en) 2-aryl indole derivatives and their use as therapeutic agents
JP4782342B2 (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
BG64230B1 (bg) Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни
JPH06507425A (ja) ４−置換ピペリジンの４級アンモニウム塩、それらの製造及びこれらを含有する薬学的組成物
US20050176772A1 (en) Pharmaceutically active compounds
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006115244A1 (ja) ４－ブロモイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JPS6348272B2 (ja)
EA003608B1 (ru) 4-(аминометил)пиперидинбензамиды для лечения желудочно-кишечных расстройств
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
KR101575703B1 (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
JP4499034B2 (ja) Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
WO2006115245A1 (ja) ４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
NO321149B1 (no) (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
AA64 Notification of invalidation of claim of internal priority (with term)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764

Effective date: 20051122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051124

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061002

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20070413

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100301

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100330

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100414

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4499034

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140423

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term