NO321149B1 - (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse - Google Patents

(1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO321149B1
NO321149B1 NO20013878A NO20013878A NO321149B1 NO 321149 B1 NO321149 B1 NO 321149B1 NO 20013878 A NO20013878 A NO 20013878A NO 20013878 A NO20013878 A NO 20013878A NO 321149 B1 NO321149 B1 NO 321149B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
salts
stated
Prior art date
Application number
NO20013878A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013878D0 (no
NO20013878L (no
Inventor
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Xavier Emonds-Alt
Jean Philippe Ducoux
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901593A external-priority patent/FR2789389B3/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20013878D0 publication Critical patent/NO20013878D0/no
Publication of NO20013878L publication Critical patent/NO20013878L/no
Publication of NO321149B1 publication Critical patent/NO321149B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye piperidinderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende de samme som aktivt prinsipp samt anvendelse.
Mere spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse nye piperidinderivater for terapeutisk anvendelse ved patologiske fenomener som involverer tachykininsystemet slik som, på en ikke begrensende måte: smerte (L. Urban et al., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin et al., Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), allergi og inflammasjon (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), gastrointestinallidelser (P. Holzer og U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1994, 73, 173-217 og 219-263), respiratoriske lidelser (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25., 39-50; C. Advenier et al., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier og X. Emonds-Alt, Pulmoriary Pharmacol.,
1996, 9, 329-333), urinveislidelser (S.H. Buck, 1994, The
i
Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey) ; CA. Maggi, Progress in Neurobiology,.1995, 45, 1-98), nevrologiske lidelser og nevropsykiatriske lidelser (CA. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 12, 23-93; M. Otsuka og K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
Mange forskningsstudier er blitt gjennomført i de senere år på tachykininer og deres reseptorer. Tachykininer er fordelt både i sentralnervesystemet og i det perifere nervesystem. Tachykininreseptorene er blitt gjenkjent og er klassifisert i tre typer: NKlf NK2 og NK3. Substans P (SP) er en endogen ligand av NKX reseptorene, neurokinin A (NKA) er en ligand av NK2 reseptorene og neurokinin B (NKB) er en ligand av NK3 reseptorene.
NKX, NK2 og NK3 reseptorene er blitt vist.i forskjellige arter.
En redegjørelse av CA. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) og en redegjørelse av D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994, 4£, 551-599) omtaler tachy- . kininreseptorer og deres antagonister og presenterer de farmakologiske studier og anvendelsene innen human terapi.
En rekke patenter og patentsøknader beskriver forbindelser som er aktive "på tachykininreseptorer. Europeisk patent-søknad 0 512 901 vedrører således forbindelsene med formel:
hvor, spesielt: *
Q' representerer et oksygenatom eller to hydrogenatomer, T' = -C(O)- eller -CH2-, og
Y, Ar', Z1, m1, n<1>, p' og q har forskjellige verdier.
Patentsøknad EP 0 714 891 vedrører forbindelsene med formel:
hvor:
p" er 1, 2 eller 3,
m" og n" er uavhengig av hverandre 0 til 6,
W, Ra, Rb, Rc, Rd og Re har forskjellige verdier.
Det er nå funnet nye forbindelser som har svært sterk affinitet og stor selektivitet for de humane NKX reseptorene av substans P og som er antagonister av de nevnte reseptorer. Videre har forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse god biotilgjengelighet når de administreres oralt.
Disse forbindelser kan anvendes for å fremstille medisinske produkter som er anvendbare i behandling av en hvilken som helst patologi hvor substans P og NKX reseptorene er involv-ert, særlig i behandling av patologier i det respiratoriske system, det gastrointestinale system, urinveissysternet, immunsystemet, det kardiovaskulære' system og sentralnervesystemet såvel som i behandlingen av smerte, migrene, inflammasjoner, kvalme og brekninger, og hudsykdommer.
Således, i henhold til ett av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel:
hvor:
Ar representerer en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et halogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, X representerer en gruppe en gruppe
Rx representerer et kloratom, et bromatom, en (C^-C-j) -
alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe,
R2 representerer en gruppe -CR3R4CONR5R6,
R3 og R4 representerer det samme radikal valgt fra en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe eller en n-butylgruppe,
eller R3 og R4 kan alternativt, sammen med karbonatomet
hvortil de er bundet, utgjøre en (C3-C6) cykloalkylgruppe, R5 og Re representerer hver, uavhengig av hverandre, et
hydrogenatom, en ( C^ C^) alkylgruppe,
eller R5 og R6 utgjør alternativt, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, et heterocyklisk radikal valgt fra 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-morfolinyl, 4-tiomorfolihyl eller perhydro-l-azepinyl,
såvel som saltene derav med .uorganiske eller organiske■syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
Forbindelsene med formel (I) i henhold til oppfinnelsen omfatter både optisk rene isomerer og blandinger derav i et hvilket som helst forhold.
Salter av forbindelsene med formel (I) kan dannes. Disse
salter omfatter både dem med uorganiske eller organiske syrer som tillater en passende separasjon eller krystallisering av forbindelsene med formel (I), som pikrinsyre eller oksalsyre eller en optisk aktiv syre som for eksempel en mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, og dem som danner farmasøytisk aksepterbare salter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, metylsulfat, oksalat, maleat,. fumarat, succinat, 2-naftalen-sulfonat, glukonat, citrat, benzensulfonat eller para-toluen-sulfonat.
Betegnelsen "halogen" betyr et klor-, brom-, fluor- eller jodatom.
I den foreliggende beskrivelse er alkylgruppene rettkjedet eller forgrenet.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser dem med formel:
hvor X og Rx er som definert for en forbindelse med formel (I), såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de■foretrukne forbindelser med formel (I) dem hvor Ar representerer en 3,4-diklorfenylgruppe eller en 3,4-dimetylfenyl.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser- med- formel - (I-) dem- hvor - substituentene Rx -representerer et kloratom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser med formel (I) dem hvor X representerer en gruppe
hvor R2 representerer en gruppe -CR3R4CONR5R6.
De foretrukne forbindelser er særlig dem hvor R3 og R4 hver representerer en metylgruppe eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en cykloheksylgruppe.
Forbindelsene som også er foretrukket er særlig dem hvor R5 og R6 hver representerer hydrogen eller en metylgruppe.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser med formel (I) dem hvor X representerer en gruppe
hvor R2 representerer en gruppe -CR3R4CONR5Rg.
De foretrukne forbindelser er særlig dem hvor R3 og R4 hver representerer en metylgruppe eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en cyklopropylgruppe eller en Cykloheksylgruppe. Forbindelsene som også særlig er foretrukket er dem hvor R5 og R6 hver representerer hydrogen eller en metylgruppe.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er forbindelser som er foretrukne dem med formel:
hvor:
R'x representerer et kloratom, en metylgruppe, en etyl gruppe eller en trifluormetylgruppe,
R<1>3 og R'4 representerer hver en metylgruppe eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet hvortil de er bundet,
en cykloheksylgruppe,
R'5 og R'6 representerer hver hydrogen eller en metylgruppe, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser dem med formel:
hvor:
R' 1 representerer et kloratom, en metylgruppe, en etyl gruppe eller en trifluormetylgruppe,
R'3 og R'4 representerer hver en metylgruppe eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet hvortil de er bundet,
en cykloheksylgruppe eller cyklopropylgruppe,
R<1>5 og R<1>6 representerer hver hydrogen eller en metylgruppe, såvel som saltene derav med uorganiske eller organiske syrer og solvatene og/eller hydratene derav. Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de foretrukne forbindelser dem med formler (I), (I<1>) og (I") i optisk ren form.
De følgende forbindelser: 3-[2-[4-(1-karbåmoyl-l-metyletyl)-l-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl}-l-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyll piperidin, isomer, 3- [2- [4- (l-.karbamoyl-l-metyletyl) -1-pipera.zinyl] etyl] -3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-{3,5-dimetylfenyl)acetyl] piperidin, (-) isomer, 3-[2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)-acetyl]piperidin, (-) isomer, 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin, (-) isomer, 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-acetyl]piperidin, (+) isomer, 3-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidin, (-) isomer,
3-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidin, isomer,
3-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)piperidin-1-yi]etyl]-3-(3, 4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin,
{-) isomer,
3-[2-[4-{1-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl]-3-(3, 4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin,
{+) isomer,
3-[2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)-acetyl]piperidin, (+) isomer,
3-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-(3, 4-diklorfenyl)-l-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin, (+) isomer,
3-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2- [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-piperidin, (+) isomer,
3-[2-[4-(l-karbamoylcykloheksyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-piperidin, (+) isomer,
3-[2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]-etyl] -3-(3,4-diklorfenyl)-1-[ 2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]-piperidin, (-) isomer,
3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3 , 4-diklorfenyl)-1- [2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidin,
(-) isomer, 3 -[2-[4-(1-karbamoylcyklopropyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidin, (-) isomer, 3-[2-[4-(1-karbamoylcyklopropyl)-1-piperidyl] etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2 -[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl] - piperidin, (+) isomer, 3-[2-[4-(1-karbamoylcyklopropyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2 -(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin, (+) isomer, 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperazinyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1- [2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidin, (-) isomer,
3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-dimetylfenyl)-1-[2 -(3,5-diklorfenyl)acetyl] piperidin, 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperazinyi]etyl]-3-(3,4-dimetylfenyl)-1- [2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin, såvel som saltene derav, og solvatene og/eller hydratene derav, er særlig foretrukne.
I henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, som er kjennetegnet ved at:
la) en forbindelse med formel:
hvor Ar er som definert for en forbindelse med formel (I) og-E representerer hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, behandles med et funksjonelt derivat av en syre med formel: hvor Rx er som definert for en forbindelse med. formel (I), til å gi en forbindelse, med formel:
2a) når E representerer en beskyttelsesgruppe, fjernes den
i
eventuelt under innvirkningen av en syre eller eri Base, til å gi alkoholen med formel:
3a). alkoholen oppnådd i trinn la) eller i trinn 2a) med formel (IV, E = H) behandles med en forbindelse med formel: hvor Y representerer en metylgruppe, fenylgruppe, tolylgruppe eller trifluormetylgruppe, til å gi en forbindelse med formel:4a) forbindelsen med formel (VI) reageres med en forbindelse med formel:
hvor X er som definert for en forbindelse med formel (I),
5a) og den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
Når E representerer en O-beskyttende gruppe, er denne gruppe valgt fra konvensjonelle O-beskyttende grupper som er vel kjent for fagkyndige på området, slik som for eksempel 2-tetrahydropyranyl, benzoyl eller en (Cx-C4)a1kylkarbonyl-gruppe.
I trinn la) er det funksjonelle derivat av syren (III) som anvendes selve syren eller alternativt ett av de funksjonelle derivater som reagerer med aminer, for eksempel et anhydrid, et blandet anhydrid, syreklorid eller en aktivert ester, som para-nitrofenylesteren.
Når syren med formel (III) selv anvendes, utføres fremgangsmåten i nærvær av et koblingsmiddel som anvendes innen pep-tidkjemi, slik som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid eller benzo-triazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat i nærvær av en base som trietylamin eller N,N-diisopropyletyl-amin, i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur.
Når et syreklorid anvendes gjennomføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller benzen, i nærvær av en base som trietylamin eller N-metylmorfolin og ved en temperatur mellom -60°C og romtemperatur.
Den således oppnådde forbindelse med formel (IV) avbeskyttes eventuelt i trinn 2a) i henhold til metoder som er kjent for fagkyndige på området. Når E for eksempel representerer en 2-tetrahydropyranylgruppe gjennomføres avbeskyttelsen ved sur hydrolyse ved anvendelse av saltsyre i et løsningsmiddel som eter, metanol eller en blanding av disse løsningsmidler, eller ved anvendelse av pyridinium-p-.toluensulfonat i et løsningsmiddel som metanol, eller alternativt ved anvendelse av en Emberlyst harpiks i et løsningsmiddel som metanol. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet. Når E representerer en benzoylgruppe eller en (C1-C4)alkylkarbonyl-gruppe, gjennomføres avbeskyttelsen ved hydrolyse i et alkalisk medium ved anvendelse av for eksempel et alkali-metallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller 1itiumhydroksyd, i et inert løsningsmiddel som vann, metanol, etanol, dioksan eller en blanding av disse løsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet.
I trinn 3a) gjennomføres reaksjonen av alkoholen med formel (IV, E = H) med et sulfonylklorid med formel (V) i nærvær av en base som trietylamin, pyridin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin, i et inert løsningsmiddel som diklormetan, benzen eller toluen, ved en temperatur mellom -20°C og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet.
Den således oppnådde forbindelse med formel (VI) reageres i trinn 4a) med en forbindelse med formel (VII). Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, acetonitril, metylenklorid, toluen eller isopropanol og i nærvær eller fravær av en base. Når en base anvendes-velges den fra organiske baser som trietylamin, N,N-diiso-propylamin eller N-metyimorfolin og. fra alkalimetallkarbo-nater eller bikarbonater som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. I fravær av en base gjennomføres reaksjonen ved anvendelse av et overskudd av forbindelsen med formel (VII) og i nærvær av et alkalimetalljodid slik som kaliumjodid eller natriumjodid. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom romtemperatur og 100°C.
Ifølge en variant av fremgangsmåten:
lb) utføres den som i trinn la) og eventuelt som i trinn 2a), 2b) forbindelsen med formel (IV, E = H) som således oppnås oksyderes for å fremstille en forbindelse med formel:
3b) forbindelsen med'formel (VIII) reageres":raed"en forbindelse med formel (VII) som definert i det foregående, i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av det dannede mellomprodukt -iminiumsalt ved hjelp av et reduksjonsmiddel,
4b) og den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til et av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
I henhold til varianten av fremgangsmåten blir en alkohol med formel (IV, E = H) i trinn 2b) underkastet en oksydasjon til å gi et aldehyd med formel (VIII). Oksydasjonsreaksjonen gjennomføres ved anvendelse av for eksempel oksalylklorid, dimetylsulfoksyd og trietylamin i et løsningsmiddel som diklormetan og ved en temperatur mellom -78°C og romtemperatur.
Deretter, i trinn 3b), reageres forbindelsen med formel (VII) med et aldehyd med formel (VIII) i nærvær av en syre som eddiksyre, i et inert løsningsmiddel som metanol eller diklormetan, for å danne in situ et mellomproduktimin som reduseres kjemisk ved anvendelse av for eksempel natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, eller reduseres katalytisk ved anvendelse av hydrogen og en katalysator som palladium-på-kull eller Raney nikkel.
Endelig oppnås forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) som således oppnås isoleres i form av den frie base eller i form av et salt i henhold til de konvensjonelle teknikker.
Når forbindelsene med formel (I) oppnås i form av den frie base gjennomføres saltdannelse ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Behandling av den frie base oppløst for eksempel i en eter som dietyleter eller i en alkohol som 2-propanol eller i aceton eller i diklormetan eller i etylacetat med en oppløsning av den valgte syre i ett av dé ovennevnte løsningsmidler gir det tilsvarende salt som isoleres i henhold til de konvensjonelle teknikker.
Således fremstilles for eksempel hydrokloridet, hydrobromid-et, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metan-sulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, succinatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet, benzensulfonatet, para-toluensulfonatet eller glukonatet.
På slutten av reaksjonen kan forbindelsene med formel (I) isoleres i form av ett av saltene derav, for eksempel hydrokloridet eller oksalatet, og i dette tilfelle kan om nødven-dig den frie base fremstilles ved å nøytralisere det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base, som natriumhydroksyd eller trietylamin eller med et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, som natrium- eller kaliumkarbonat eller bikarbonat.
Forbindelsene med formel (II) fremstilles ved hjelp av kjente metoder, særlig dem beskrevet i patentsøknader EP-A-
0 512 901, EP-A-0 591 040 eller EP-A-0 714 891.'
Forbindelsene med formel (III) er kommersielt tilgjengelige eller de fremstilles i henhold til kjente metoder.
Forbindelsene med formel (III) fremstilles således for eksempel i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjerna 1. Trinn al og bl i reaksjonsskjema 1 gjennomføres i henhold til metodene beskrevet i J. Am. Chem.. Soc, 1941, 63_, 3280-3282.
I trinn sl fremstilles en ester med formel (XII) fra en syre med formel (XI) i henhold til de metoder som er kjent for fagkyndige på området.
Esteren (XII) som således oppnås reduseres i trinn dl til alkoholen med formel (XIII) i henhold til de metoder som er kjent for fagkyndige på området.
Trinn el og f_l gjennomføres i henhold til metodene beskrevet i J. Med. Chem., 1973, 1£, 684-687.
Fenylacetonitrilderivatene med formel (XV) som således oppnås hydrolyseres i trinn gl til forbindelser med formel (III) i henhold til metodene beskrevet i J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 eller i EP-A-0 714 891.
Bromderivatene med formel (IX) er kjente eller de fremstilles i henhold til kjente metoder, som dem beskrevet i J. Org. Chem., 1971, 36.(1), 193-196, eller i J. Am. Chem. Soc. , 1941, £3, 3280-3282.
Forbindelsene med formel (VII) hvor X representerer en gruppe
hvor R2 representerer en gruppe -CR3R4CONR5R6 fremstilles i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema 2:
I trinn a2 i reaksjonsskjerna 2 reageres forbindelse 1 med et keton med formel (XVI), i nærvær av 2-hydroksyisobutyronitril, i henhold til metoden beskrevet i Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
Nitrilderivatet med formel (XVII) som således oppnås hydrolyseres i trinn b2 i henhold til de metoder som er kjent for fagkyndige på området, til å gi et syrederivat med formel
(XVIII) .
Syren (XVIII) reageres i trinn c2 med et amin med formel (XIX) i henhold til de konvensjonelle metoder for peptidkobling, til å gi derivatet (XXI).
Alternativt, i trinn d2, hydrolyseres nitrilderivatet med formel (XVII) i henhold til de kjente metoder til å gi karboksamidderivatet med formel (XX), som eventuelt avbeskyttes i trinn e2 i henhold til de konvensjonelle metoder til å gi forbindelse (VII) hvor R5 = Re = H.
I trinn £2., ved å reagere forbindelsen med formel (XX) i nærvær av en sterk base med-henholdsvis et (C-L-C3) alkylhalogenid eller påfølgende med to (C1-C3)alkylhalogenider,, eller med et dihalogenid med formel Hal-R5-R6-Hal, i henhold til konvensjonelle alkyleringsmetoder, fremstilles en forbindelse med formel (XXI) hvor R5 representerer en (C-L-C3) alkylgruppe og R6 H, eller R5 og R6 representerer hver, uavhengig av hverandre, en (C1-C3) alkylgruppe, eller R5 og R6 utgjør sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, en heterosyklus.
Forbindelsen (XXI) som således oppnås avbeskyttes i trinn g2 i henhold til-de kjente metoder til å gi den forventede forbindelse (VII).
Forbindelsene med formel (VII) hvor X representerer en gruppe
hvor R2 representerer en gruppe -CR3R4<C>ONR5R6 fremstilles i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema 3.
I trinn a3 i reaksjonsskjema 3 gir reaksjonen av forbindelse 2, i nærvær av en sterk base som natriumhydrid eller natriumamid, med henholdsvis et rettkjedet ( C-^- C^) alkylhalogenid eller med et dihalogenid med formel Hal (CH2)m-Hal hvor m = 2 til 5 og Hal representerer et halogenatom, i et inert løs-ningsmiddel som N,N-dimetylformamid eller diklormetan og ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, i overensstemmelse med de konvensjonelle alkyleringsmetoder, forbindelsen med formel (XXII) hvor R3 og R4 hver representerer henholdsvis en rettkjedet { C^- C^) alkylgruppe eller sammen med karbonatomet hvortil de er bundet utgjør en (C3-C6)cykloalkylgruppe. Nitrilderivatet (XXII) som således oppnås hydrolyseres i. trinn b3 .i henhold til metodene som er kjent for fagkyndige på området til å gi karboksamidderivatet' (XXIII) . Eventuelt, i trinn c3_, hydrogeneres pyridinringen i nærvær av en katalysator som platinaoksyd, i henhold til kjente metoder, til å gi en forbindelse med formel'(VII) hvor R5 og R6 = H.
I trinn d5 gir alkyleringsreaksjon i henhold til de konvensjonelle metoder som er beskrevet tidligere, av forbindelsen med formel (XXIII), etterfulgt av reduksjon ved hjelp av kon-vensjonell katalytisk hydrogenering av forbindelsen (XXIV) som således er oppnådd, en forbindelse med. formel (VII) hvor R5 og/eller R6 # H.
Forbindelsene med formel (VII) hvor X representerer en gruppe
kan også oppnås i henhold til det etter-følgende reaksjonsskjerna 4.
I trinn a4 i reaksjonsskjema 4 gir reaksjon av forbindelse 3 med et passende organolitiumderivat eller organomagnesium-derivat som for eksempel metyllitium, etylmagnesiumklorid,. propylmagnesiumklorid eller pentan-l,5-di(magnesiumklorid), i henhold til de metoder som er beskrevet i EP-A-0 625 509, alkoholen med formel (XXV).
Alkoholen (XXV) som således oppnås oksyderes i trinn b4 til syren med formel (XXVI) i henhold til den metode som er beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 1972, 55. (7), 2439. Syren (XXVI) reageres i trinn c4 med et amin med formel (XIX) i henhold til de konvensjonelle metoder for peptidkobling, til å gi forbindelse (XXVII).
Forbindelse (XXVII) avbeskyttes i trinn d4 i henhold til de kjente metoder, til å gi den forventede forbindelse (VII).
Forbindelse 3. fremstilles ved å reagere etylisonipektoat med benzylbromid i nærvær av en base, i henhold til de konvensjonelle alkyleringsmetoder.
Forbindelsene med formel (VII) er nye og utgjør en del av oppfinnelsen.
Oppløsningen av de racemiske blandinger av forbindelsene med formel (I) gjør det mulig å isolere enantiomerene med formel
hvor:
"<*>" betyr at karbonatomet som er merket på denne måte har
den bestemte (S) eller (R) absolutte konfigurasjon,
X, Ar og.R-L er som definert for en forbindelse med formel
(I) ,
såvel som de mulige salter derav med uorganiske eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
Det er imidlertid foretrukket å gjennomføre oppløsningen av de racemiske blandinger fra mellomproduktforbindelsen med formel (II, E=H), som er anvendbar for å fremstille forbindelsen med formel (I) som beskrevet i patentsøknader: EP-A-
0 512 901, EP-A-0 612 716 og EP-A-0 591 040: 1 henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en stereospesifikk fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) med (S) konfigurasjonen, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, som er kjennetegnet ved at:
ld) (S) -isomeren av en forbindelse med formel:
hvor Ar er som definert for en forbindelse med formel (I), behandles med et funksjonelt derivat av syren med formel: hvor R-j/ er som definert for en forbindelse med formel (I), til å gi en forbindelse med formel: 2d) forbindelsen med formel (IV<*>) oksyderes til å'gi en forbindelse med formel: 3d) forbindelsen med formel (VIII<*>) reageres med en forbindelse med formel:
hvor X er som definert for en forbindelse med formel (I), i nærvær av en syre etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-iminiumsaltet dannet ved hjelp av et reduksjonsmiddel,
4d) og, den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
Forbindelsene med formel (I) i det foregående omfatter også dem hvor ett eller flere.hydrogen- eller karbonatomer er blitt erstattet med deres radioaktive isotop, for eksempel tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er anvendbare i forskningsstudier av metabolisme eller av farma-kokinetikken i biokjemiske forsøk som reseptorligander.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har gjennomgått biokjemiske forsøk.
Forbindelsenes affinitet for tachykininreseptorene ble evaluert in vitro ved hjelp av en rekke biokjemiske forsøk ved anvendelse av radioligander: 1) Bindingen av [12<5>I] BH-SP (substans P merket med jod-125 ved anvendelse av Bolton-Hunter reagenset) til NKX reseptorene av humane lymfoblastceller (D.G. Payan et al., J. Immunol., 1984, 133. 3260-3265). 2) Bindingen av [12SI].His-NKA til humane NK2 klonede reseptorer uttrykt ved CHO celler (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 5_9_, 740-745). 3) Bindingen av [<125>I] His [MePhe<7>] NKB til NK3 reseptorene av cerebral kortex fra rotte, marsvin og fra gerbil såvel som de humane NK3 klonede reseptorer uttrykt ved CHO celler (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 221, 90-95).
Forsøkene ble gjennomført i henhold til X. Emonds-Alt et al., (Eur. J. Pharmacol.., 1993, 150, 403-413, Life Sei., 1995, £6, PL 27-32).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer sterkt bindingen av substans P til NK1 reseptorene av humane IM9 lymfoblastceller. Inhiberingskonstanten Ki for de humane lymfoblast-celle-reseptorer er i størrelsesorden 10_<11>M. Inhiberingskoristantene Ki for de humane NK2 klonede reseptorer er i størrelsesorden 10"<8>M og inhiberingskonstantene Ki for de humane NK3 klonede reseptorer er større enn 10<r7>M.
Forbindelsene med formel (I) er sterke og selektive antagonister av substans P for de humane NKX reseptorer.
Forbindelsene med formel (I) ble således også evaluert in vivo på dyremodeller.
I marsvin-striatum, vil den lokale anvendelse av en agonist som er spesifikk for NKX reseptorene, for eksempel [Sar<9>, Met(02)<i:L>] substans P, øke frigivelse av acetylcholin. Denne frigivelse inhiberes ved oral eller intraperitoneal administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Dette forsøk ble tilpasset fra metoden beskrevet av R. Steinberg et al.,
J. Neurochemistry, 1995, 65., 2543-2548.
Disse resultater viser at forbindelsene med formel (I) er aktive oralt, at de krysser blod-hjerne barrieren og at de er i stand til å blokkere den virkning som er spesifikk for NK-l reseptorene i sentralnervesystemet.
Forbindelsene med formel (I) ble evaluert i forsøket med bronkokonstriksjon i marsvin i henhold til metoden beskrevet av X. Emonds-Alt et al., European Journal of Pharmacology, 1993, 250. 403-413. Forbindelsene med formel (I) som administrert intravenøst antagoniserer sterkt bronkokonstriksjonen indusert ved intravenøs administrering av septid til marsvin under disse forsøksbetingelser.
In vivo farmakologisk aktivitet for forbindelsene med formel (I) ble også evaluert i modellen med hypotensjon i hunder i henhold til metoden beskrevet av X. Emonds-Alt et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, .403-413. Forbindelsene med formel
-i
(I) administrert intravenøst inhiberer sterkt hypotehsjonen indusert ved intravenøs administrering av [Sar<9>, Met(02)<1:L>] substans P i bedøvede rotter under disse forsøksbetingelser.
Disse resultater viser at forbindelsene med formel (I) blokk-erer virkningen spesifikk for NKX reseptorene i det perifere nervesystem.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt aktive prinsipper i farmasøytiske preparater hvis toksisitet er kompatibel med deres- anvendelse som medisinske produkter.
Forbindelsene med ovennevnte formel (I) kan anvendes i daglige doser fra 0,01 til 100 mg pr. kg kroppsvekt hos det pattedyr som behandles, foretrukket i daglige doser fra 0,1 til 50 mg/kg. I mennesker kan dosen foretrukket gå fra 0,1 til 4000 mg pr. døgn, mere spesielt fra 0,5 til 1000 mg avhengig av alderen til det individ som behandles eller av typen behandling: profylaktisk eller kurativ.
For deres anvendelse som medisinske produkter administreres forbindelsene med formel (I) generelt i doseringsenheter. De nevnte doseringsenheter er foretrukket utformet i farmasøy-tiske preparater hvor det aktive prinsipp er blandet med ett eller flere farmasøytiske hjelpestoffer.
Således i henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som inneholder, som aktivt prinsipp, en forbindelse med formel (I) eller ett av de farmasøytisk aksepterbare salter, solvater og/eller hydrater derav.
I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for oral, sublingval, inhalert, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan de aktive prinsipper administreres i enhetsadministreringsformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker. De passende enhetsformer for administrering omfatter former for oral rute som tabletter, gelkapsler, pulvere," granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, former for sublingval og buckal administrering, aerosoler, former for topisk administrering, implantater, former for subkutan, intramuskulær, intravenøs, intranasal eller intraokulær administrering og former for rektal administrering.
Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter eller gelkapsler, blir en blanding av farmasøytiske hjelpestoffer som kan være sammensatt av fortynningsmidler som for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, dikalsium-fosfat, bindemidler som for eksempel polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, spaltingsmidler som tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet karboksymetylcellulose, strømningsmidler som silika eller talkum, eller smøremidler som 'magn^s iulns tear at", '"stféarinsyr^^gTyceryltTibéhénåt eller" natriumstearylfumarat, tilsatt til det mikroniserte eller ikke-mikroniserte aktive prinsipp.
Fuktemidler eller surfaktanter som natriumlaurylsulfat, poly-sorbat 80 eller poloksamer 188 kan tilsettes til formuler-ingen. Tablettene kan fremstilles ved forskjellige teknikker: direkte tablettering, tørr granulering, våt granulering, varm-smelte. Tablettene kan være ubelagte eller sukkerbelagte (for eksempel med sukrose) eller belagt med forskjellige polymerer eller andre'passende materialer. Tablettene kan ha en umiddelbar, utsatt eller forsinket fri-gjøring ved fremstilling av polymermatrikser eller ved å anvende spesifikke filmdannelsespolymerer.
Gelkapslene kan være myké eller harde, bg belagt med film eller på annen måte til å ha umiddelbar, forsinket eller utsatt aktivitet (for eksempel via en enterisk form).
De kan inneholde ikke bare en fast formulering utformet som over for tablettene, men også flytende eller halvfaste for-muleringer.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde,
det aktive prinsipp sammen med et søtningsmiddel, foretrukket et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptisk middel, såvel som et smakstoff og et passende fargestoff.
De yanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde det aktive prinsipp som en blanding med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspensjonsmidler, som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaksforsterkere.
"F6r'7fék"tal"_admin'i"stféring "anvendes "'stikkpiller' som" fremstilles med bindemidler som smelter ved temperaturen i rektum, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Vandige suspensjoner, isotoniske saltvannsoppløsninger eller sterile, injiserbare oppløsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller solubiliserende midler, for eksempel propylenglykol, anvendes for parenteral, intranasal eller intraokulær administrering.
Således, for å fremstille en vandig oppløsning som kan inji-seres intravenøst, kan et ko-løsningsmiddel som for eksempel en alkohol som etanol eller en glykol som polyetylenglykol eller propylenglykol, og en hydrofil surfaktant som polysor-bat 80 eller poloksamer 188 anvendes. For å fremstille en injiserbar oljeaktig oppløsning for intramuskulær administrering kan det aktive prinsipp være oppløst med et tri-glycerid eller en glyserolester.
Kremer, salver, geler, øyedråper og sprayer kan anvendes for lokal administrering.
Plastere/lapper i multilaminær form eller reservoarform hvori det aktive prinsipp kan være i alkoholisk oppløsning, og sprayer kan anvendes for transdermal administrering.
En aerosol inneholdende for- eksempel sorbitantrioleat eller oleinsyre såvel som triklorfluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan, freon-substitutter eller en hvilken som helst annen biologisk kompatibel drivgass anvendes for administrering ved inhalasjon, og et system inneholdende det aktive prinsipp alene eller kombinert med en eksipiens, i pulverform, kan også anvendes.
Det aktive prinsipp kan også være i form av et kompleks med et cyklodekstrin, for eksempel a-, P~ eller y-cyklodekstrin eller 2-hydroksypropyl-P-cyklodekstrin.
Det aktive prinsipp kan også være utformet i form av mikro-kapsler eller mikrokuler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.
Blant formene med forsinket frigivelse som er anvendbare i forbindelse med kroniske behandlinger, er det mulig å anvende implantater. Disse kan fremstilles i form av en oljeaktig suspensjon eller i form av en suspensjon av mikrokuler i et isotonisk medium.
I hver doseringsenhet er det aktive prinsipp med formel (I) tilstede i mengder som er egnet for de anbefalte daglige doser. Generelt er hver doseringsenhet passende innstilt i henhold til doseringen og den type administrering som er passende, for eksempel tabletter, gelkapsler og lignende, poser, ampuller, siruper og lignende, eller dråper, slik at en doseringsenhet inneholder fra 0,1 til 1000 mg aktivt prinsipp, foretrukket fra 0,5 til 250 mg, som må administreres fra 1 til 4 ganger pr. døgn.
Skjønt disse doser er eksempler på gjennomsnittsituasjoner, kan- der være spesialtilfeller hvor høyere eller lavere doser er passende, og slike doser er også en del av den foreliggende oppfinnelse. I henhold til vanlig praksis, vil den dosering som er passende for hver pasient bestemmes av legen i henhold til administreringsmåte og alder, vekt og respons hos nevnte pasient.
I henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene med formel (I) eller et av de farmasøytisk aksepterbare salter, solvater og/eller hydrater derav for fremstilling av medisinske produkter egnet for å behandle smerte, migrene, inflammasjoner, kvalme og brekninger, hudsykdommer, obstruktiv kronisk bronkitt, astma, urininkontinens, irritabel tarm, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, depresjon og angst.
Forbindelsene med formel (I) er f.eks. anvendbare:
som analgesika, spesielt for behandling av traumatisk smerte som postoperativ smerte; nevralgi i brakial pleksus; kronisk smerte som artrittisk smerte bevirket ved osteoar-tritt, revmatoid artritt eller psoriatisk artritt; nevro-patisk smerte som post-herpetisk nevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, fibromyalgi, kausalgi, perifer nevropati, diabetisk nevropati, nevropatier indusert ved en kjemoterapi, AIDS relaterte nevropatier, oksipital nevralgi, genikulat nevralgi eller glossofaryngeal nevralgi; den illusoriske smerte hos amputerte; forskjellige former for hodepine som kronisk eller akutt migrene, temporo-mandibulær smerte, maksillær sinus smerte., facial nevralgisme eller odontalgi; smerte erfart av cancerpasienter; smerte av visceral opprinnelse; gastrointestinal smerte; smerte bevirket ved kompresjon av en nerve, smerte bevirket ved intens sportsaktivitet; dysmenoré; menstruasjonssmerte; smerte bevirket ved meningitt eller araknoiditt; muskulo-skjeletal smerte; smerte i nedre del av ryggen bevirket ved en spinal stenose, en skiveprolaps eller isjias; smerte erfart hos angina lidende; smerte bevirket ved en ankyloserende spondylitt;. smerte forbundet med podagra; smerte forbundet med brannsår, cikatrikasjon eller pruriginøs dermatose,- talmisk smerte;
som anti-inflammatoriske midler, særlig for å behandle
inflammasjoner ved astma, influensa, kronisk bronkitt (særlig obstruktiv kronisk bronkitt og COPD (kronisk obstruktiv pul-monal sykdom)), hosting, allergier, bronkospasme og revmatoid artritt; inflammatoriske sykdommer i gastrointestinalsystemet, for eksempel Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, pankreatitt,
gastritt, intestinal inflammasjon, lidelser bevirket ved ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, inflammatoriske og sekretoriske effekter bevirket ved bakterieinfeksjoner, for eksempel bevirket ved Clostridium difficile; inflammatoriske hudsykdommer, for -eksempel herpes og eksem; inflammatoriske blæresykdommer som cystitt og urininkontinens; oftalmiske inflammasjoner som konjunktivitt og vitreoretinopati; dentale inflammasjoner som gingivitt og periodontitt;
i behandlingen av allergiske sykdommer, særlig av huden, som utricaria, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt og res-pirasjons sykdommer som rhinitt;
i behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet, særlig psykoser som schizofreni, mani og demens; kognitive lidelser som Alzheimers sykdom> angst, AIDS relatert demens, diabe-tiske nevropatier; depresjon; Parkinsons sykdom; drogeav-hengighet; substansmisbruk; bevissthetslidelser, søvnfor-styrrelser, forstyrrelser i sirkadiansk rytme, sinnsstem-ningslidelser og epilepsi; Downs syndrom; Huntingtons chorea; stressrelaterte somaliske lidelser; nevrodegenerative sykdommer som Picks sykdom eller Creutzfeldt-Jacob sykdom; lidelser forbundet med panikk, fobi eller, stress;
i behandlingen av modifikasjoner av permeabiliteten av blod-hjerne barrieren under inflammatoriske og autoimmune prosesser i sentralnervesystemet, for eksempel under AIDS relaterte infeksjoner;
som et muskelrelaksasjonsmiddel og antispasmemiddel;
i behandlingen av akutt eller utsatt og forventet kvalme og brekninger, for eksempel kvalme og brekninger indusert ved droger slik som midler anvendt innen kjemoterapi i tilfellet av cancer; ved bestrålingsterapi under bestråling av thorax eller abdomen i behandling av cancer eller karsinoidose; ved inntak av gift; ved toksiner bevirket ved metabolske eller infeksiøse lidelser som gastritt, eller produsert under en bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; under gra-viditet ; under vestibulære lidelser som reisesyke, vertigo eller Méniéres sykdom; ved postoperative sykdommer; kvalme og brekninger indusert ved dialyse eller ved prostaglandiner; ved gastrointestinale obstruksjoner; ved redusert gastrointestinal motilitet; ved visceral smerte bevirket ved
hjerteinfarkt eller peritonitt; ved migrene, ved høydesyke; ved inntak av opiatanalgesika som morfin; ved gastro-øsofageal refluks; ved sur indigestion eller for mye mat eller drikke, ved gastrisk surhet eller acor, regurgitasjon og halsbrann, for eksempel episodisk eller nokturnal halsbrann eller halsbrann indusert ved et måltid og dyspépsi;
ved behandling av sykdommer i gastrointestinalsystemet som irritabel tarm, gastrisk og duodenal ulcus, øsofageal ulcus, diaré, hypersekresjoner, lymfomer, gastritter, gastro-øsofageal refluks, fekal inkontinens, Hirschsprungs sykdom og matallergier;
ved behandling av hudsykdommer som psoriasis, pruritus og brannsår, særlig solforbrenning;
ved behandling av sykdommer i kardiovaskulærsysternet som hypertensjon, de vaskulære aspekter av migrene, ødem, trombose, angina pectoris, vaskulære spasmer, sirkulasjons-sykdommer bevirket ved vasodilatasj.on, Raynauds sykdom, fibrose, kollagensykdommer og aterosklerose;
ved behandling av småcellet lungecancer; cerebrale tumorer og adenokarsinomer i urogenitalsystemet;
demyeliniseringssykdommer som multippel sklerose eller amyotrofisk lateralsklerose;
ved behandling av sykdommer i immunsystemet forbundet med suppresjon eller stimulering av funksjoner av immuncellene, for eksempel revmatoid artritt, psoriasis, Crohns sykdom, diabetes, lupus og avstøtningsreaksjoner etter transplanta-sjon;
ved behandling av miksjonslidelser, særlig pollakisuri; ved behandling av histiocytisk retikulose, for eksempel i lymfatisk vev;
som et anoreksimiddel;
ved behandling av emfysem; Reiters sykdom; hemorroider; ved behandling av okulære sykdommer som glaukom, okulær hypertensjon, myoses og eksessiv lakrimal sekresjon;
ved behandling eller prevensjon av et epileptisk anfall, kranialtraume, ryggradstraume, cerebrale iskemiske lesjoner bevirket ved vaskulært angrep eller okklusjon;
ved behandling av lidelser i forbindelse med hjerte-virksomhet og kardial rytme, særlig dem forårsaket av smerte eller stress;
.ved behandling av sensitiv hud og for.å forebygge eller bekjempe irritasjon av huden eller slimhinner, flass, erytem eller pruritus; ved behandling av nevrologiske hudlidelser som lichen, prurigo, pruriginøs toksidermi og alvorlig pruritus av nevrogen opprinnelse; ved behandling av ulcus og av alle sykdommer bevirket ved Helicobacter pylori eller en ureasepositiv gram-negativ -bak-te-r-i-e->—
ved behandling av sykdommer bevirket ved angiogenese eller hvor angiogenese er et symptom;
ved behandling av okulær og/eller palbebral algi og/eller okulær eller palbebral dysestesi;
som et antiperspirasjonsmiddel.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre aktive produkter som er anvendbare for å behandle sykdommene eller lidelsene som indikert over, for eksempel bronkodilatorer, antitussiva, antihistaminer, anti-inflammatoriske midler, antiemetika og kjemoterapimidler.
De etterfølgende forkortelser anvendes i fremstillingene og i eksemplene:
DMF: dimetylformamid
DMSO: dimetylsulfoksyd
DCM: diklormetan
THF: tetrahydrofuran
eter: dietyleter
saltsyreeter: mettet oppløsning av saltsyre i dietyleter BOP: benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat
smp.: smeltepunkt
k.p.: kokepunkt
RT:' romtemperatur
silika H: 60H silikagel solgt av Merck (Darmstadt).
Kjernemagnetisk resonans (<1>H NMR) spektre måles ved 2 00 mHz i DMSO-dg ved anvendelse av DMSO-d6 toppen som referanse. De kjemiske skift 6 er indikert som deler pr. million (ppm). Signalene som observeres uttrykkes som følger:.s: singlett, bs: bred singlett, t: triplett, q: kvartett, m: multiplett.
Fremstilling 1. 1
3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)piperidin, (-) isomer
Fremstillingen av denne forbindelse er beskrevet i patent-søknad EP-A-0 591 040.
Fremstilling 1. 2
3-(3 , 4-dimetylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]-piperidin
A) 2-(3 , 4-dimetylfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)butan-nitril.
6,6 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis ved romtemperatur til en oppløsning av 20 g 3,4-dimetylfenyl-acetonitril i 10 0 ml vanhfri THF, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. 29 g l-brom-2-(2-tetrahydropyra-nyloksy) etan tilsettes deretter dråpevis og blandingen om-røres ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann og med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med toluen og deretter med en gradient av en toluen/EtOAc blanding fra (99/1, volum/volum) til (90/10, volum/volum).
17 g av det forventede produkt oppnås.
B) • metyl-4-cyano-4-(3, 4-dimétylf enyl) -6- (2 - tetrahydro-pyranyloksy) heksanoat. • 0,3 ml av en 40% oppløsning av benzyltrimetylammonium-hydroksyd (Triton B) i MeOH tilsettes til en blanding av 17 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 11 ml metylakrylat i 30 ml dioksan, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vandig 0,5 N HC1 oppløsning og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vandig 10% Na2C03 oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsnings-middelet avdampes under vakuum.. 23 g av det forventede produkt oppnås. C) 5-(3,4-dimetylfenyl)-5-[2-(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]-2-piperidon. 40 ml 20% vandig ammoniakkoppløsning tilsettes til en opp-løsning av 23 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 250 ml 95% EtOH, etterfulgt av tilsetning av Raney nikkel. Denne blanding hydrogeneres deretter i 24 timer ved 40°C og ved et trykk på 16 bar. Katalysatoren avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. 22 g av det forventede produkt oppnås. D) 3-(3,4-dimetylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]-. piperidin. 22 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn tilsettes til en suspensjon av 10 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml THF, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 10 ml vann og 8 0 ml THF, etterfulgt av 10 ml 4 N NaOH og 3 0 ml vann. Mineralsaltene avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. 15 g av det forventede produkt oppnås.
Fremstilling 2. 1
3,5-diklorfenyleddiksyre
(III) Rx = Cl.
A) 3,5-diklorbenzylklorid.
En oppløsning av 12,5 g tionylklorid i 20 ml kloroform tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 14,5 g 3,5-dikl'orbenzylalkohol i 150 ml kloroform, etterfulgt av behandling ved 40-50°C i 8 timer og omrøring ved romtemperatur over natten. Blandingen konsentreres under vakuum til å gi 16 g av det forventede produkt som anvendes uten ytterligere 'bearbeiding.
B) 3,5-diklorfenylacetonitril.
En oppløsning av 6,5 g kaliumcyanid i 50 ml vann tilsettes til en oppløsning av 16 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 50 ml EtOH, og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 4 timer. Den oppnådde blanding konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H, ved eluering med en heptan/toluenblanding (50/50, v/v) og deretter med toluen. 7 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding.
C) 3,5-diklorfenyleddiksyre.
En oppløsning av 8,4 g KOH i 10 ml vann tilsettes til en oppløsning av 7 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 50 ml EtOH, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i.
5 timer. , Denne blanding konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og den vandige fase vaskes med eter, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1 og omrøres ved
.romtemperatur over natten. Det dannede krystallinske produkt sentrifugeres, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 60°C. 7 g av det forventede produkt oppnås, smp. =
112 - 114,5°C.
Fremstilling 2. 2
3,5-dietylfenyleddiksyre
(III) : R-l Et
A) 3,5-dietylbrombenzen.
En blanding av 20 g 4-brom-2,6-dietylanilin, 160 ml eddiksyre, 10 0 ml konsentrert HC1 oppløsning, 3 0 ml vann og 100 ml EtOH avkjøles til -5°C, en oppløsning av 6,6 g natriumnitritt i 25 ml vann tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles inn i 170 ml 50% H3P02 avkjølt til 0°C og omrøres i 2 timer ved 0°C og deretter i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, med 1 N NaOH oppløsning, med vann og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med cykloheksan.
18 g av det forventede produkt oppnås.
B) 3,5-dietylbenzonitril.
En blanding av 24,7 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 12 g kobbercyanid i 70 ml DMF oppvarmes med tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen inn i 50 ml vann og omrøres ved romtemperatur inntil dannelse av en gummi. Blandingen av-kjøles på et isbad, 150 ml etylendiamin tilsettes og denne blanding omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ekstraheres med ÉtOAc, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en cykloheksan/EtOAc blanding (95/5, volum/volum). 12 g av det forventede produkt oppnås.
C) 3,5-dietylbenzosyre.
En oppløsning av 22 g KOH i 15 ml vann tilsettes til en opp-løsning av 12 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 60 ml EtOH, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 24 .timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med vann, den vandige fase vaskes med eter og surgjøres til pH = 2 ved tilsetning av konsentrert HC1, og det dannede presipitat sentrifugeres, vaskes med vann og tørkes under vakuum. 13 g av det forventede produkt oppnås.
D) métyl-3,5-dietylbenzoat.
En blanding av 13 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 90 ml MeOH og 10 dråper H2S04 oppvarmes med tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann, nøytraliseres ved tilsetning av en 10% NaHC03 oppløsning og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med en 10% NaHC03 oppløsning, med vann og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 12 g av det forventede produkt oppnås.
E) 3,5-dietylbenzylalkohol.
En suspensjon av 2,5 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml THF av-kjøles til 0°C, en oppløsning av 12 g'av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 50 ml THF tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved tilsetning av 2,5 ml vann, 2,5 ml 4 N NaOH og 7,5 ml vann. Mineralsaltene avfiltreres og filtratet konsentreres under vakuum. 10,9 g av det forventede produkt oppnås, som anvendes uten ytterligere bearbeiding.
F) 3,5-dietylbenzylmetansulfonat.
En oppløsning av 8,4 g metansulfonylklorid i 50 ml DCM tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 10,9 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 7,4 g trietylamin i 100 ml DCM, og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 16 g av det forventede produkt oppnås som anvendes
uten ytterligere bearbeiding.
G) 3,5-dietylfenylacetonitril.
En oppløsning av 5,15 g kaliumcyanid i 20 ml vann tilsettes til en oppløsning av 16 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 100 ml DMF og blandingen oppvarmes ved 8Q°C i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograf er es på sil.ika H gel ved eluering med DCM. 3 g av det forventede produkt oppnås.
H) 3,5-dietylfenyleddiksyre
En oppløsning av 7,8 g KOH i 10 ml vann tilsettes til en opp-løsning av 3 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 50 ml EtOH, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 5 timer. Denne blanding konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og dén vandige fase vaskes med eter, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HC1 og omrøres ved romtemperatur over natten. Det dannede krystallinske produkt sentrifugeres, vaskes med vann og tørkes under vakuum. 2,5 g av det forventede produkt oppnås.
<*>H NMR: 5 Cppm) : 1.1 : t : 6H ; 2.4 : q : 4H ; 3.4 s :
2H ; 6.8 : m : 3H ; 12.2 : bs : 1H.
Fremstilling 3.1
2-(4-piperidyl)isobutyramidhydroklorid
(VII), HC1: X =
A) 2-metyl-2-(4-pyridyl)propionltril.
En'blanding av 3 g 4-pyridylacetonitrilhydroklorid i 50 ml DMF avkjøles til 0°C, 2,6 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis og' blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles på et isbad, f6 g
metyljodid tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles på en vann/is blanding og ekstraheres med eter, den organiske fase
vaskes med mettet NaCl oppløsning, tørkes over MgS04 og filtreres, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel ved eluering. med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding (98/2,volum/volum). 2,39 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje som krystal-liserer.
B) 2 -(4-pyridyl)isobutyramidhydroklorid.
En blanding av 2,3 9 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 10 ml konsentrert H2S04 oppløsning oppvarmes ved 100°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, 50 g is tilsettes, denne blanding gjøres basisk til pH = 14 ved tilsetning av konsentrert NaOH opp-løsning, mineralsaltene avfiltreres, filtratet ekstraheres med EtOAc og deretter med DCM, de kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og filtreres, og løsningsmidlene avdampes under vakuum (smp. = 134°C, base). Det oppnådde produkt oppløses i aceton og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres, 2,9 g av det forventede produkt oppnås.
C) 2-(4-piperidyl)isobutyramidhydroklorid.
En blanding av 2,9 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn, l g Pt02 og 50 ml MeOH hydrogerieres i 3 dager ved 60°C under et trykk på 60 bar. Katalysatoren avfiltreres over Celite og vaskes med MeOH og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i acetonitril og det dannede presipitat sentrifugeres og vaskes med acetonitril og deretter med eter. 2,5 g av det forventede produkt oppnås, smp. > 260°C.
Fremstilling 3. 2
2-(1-piperazinyl)isobutyramiddihydroklorid
(VII), 2HC1: X =
A) 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2-metylpropionitril.
4,5 ml aceton, 20 g tørr MgS04, 10 g N,N-dimetylacetamid,
10 g 1-benzylpiperazin og 9,5 ml 2-hydroksyisobutyronitril blandes sammen og oppvarmes ved 45°C i 48 timer med kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen helles på is og omrøres i 30 minutter. Blandingen ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes flere ganger med vann og tørkes over Na2S04, .og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 13 g av det forventede produkt oppnås.
B) 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)isobutyramiddihydroklorid.
En blanding av 13 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 130 ml 90% H2S04 oppløsning oppvarmes hurtig ved 110°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur helles blandingen på is og gjøres basisk til pH = 10 ved tilsetning av konsentrert NH40H oppløsning, og det dannede krystallinske produkt sentrifugeres. Produktet oppløses i DCM, den organiske fase tørkes over MgS04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Produktet tas opp i saltsyreeter og det dannede presipitat sentrifugeres. 9,5 g av det forventede produkt oppnås.
C) 2-(1-piperazinyl)isobutyramiddihydroklorid.
En blanding av 1,3 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 0,18 g 10% palladium-på-kull i 30 ml 95% EtOH hydrogeneres over natten ved romtemperatur ved atmosfaeretrykk. Katalysatoren avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. 0,6 g av det forventede produkt oppnås.
Fremstilling 3. 3
1-(1-piperazinyl)cykloheksankarboksamiddihydroklorid
A) l-(4-benzyl-l^piperazinyl)cykloheksankarbonitril.
5,7 g cykloheksanon, 20 g tørr MgS04, 10 g N,N-dimetylacet-araid, 10 g l-benzylpiperazin og 9,5 ml 2-hydroksyisobutyronitril blandes sammen og oppvarmes ved 45°C i 48 timer med kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen helles på is og om-røres i 30 minutter'. Blandingen ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes flere ganger med vann og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 15 g av det forventede produkt oppnås. B) l-{4-benzyl-1-piperazinyl)cykloheksankarboksamid-dihydroklorid.
Denne forbindelse oppnås i henhold til den prosedyre som er beskrevet i trinn B i fremstilling 3.2, ved å starte med 15 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 50 ml 90% H2S04 oppløsning. 5,5 g av det forventede produkt oppnås. C) l-(l-piperazinyl)cykloheksankarboksamiddihydroklorid.
Denne forbindelse oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i fremstilling 3.2 ved å starte med 2,3 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 0,3 g 10% palladium-på-kull i 30 ml 95% EtOH. 1,6 g av det forventede produkt oppnås.
Fremstilling 3.4
N,N-dimetyl-2-(1-piperazinyl)isobutyramiddiformat
(VII), ■ 2HC02H: X =
A) N,N-dimetyl-2- (4-benzyl- 1-piperazinyl) isobutyramid.
1,44 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis til en blanding av 2,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn Bi fremstilling 3.2 (fri base) i 50 ml vannfri THF. 1,3 ml metyljodid tilsettes deretter dråpevis og denne blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med eter, den organiske fase tørkes
over MgS04 og løsningsmidlene avdampes under vakuum. 1,8 g av det forventede produkt oppnås.
B) N,N-dimetyl-2-(1-piperazinyl)isobutyramiddiformat.
2 g ammoniumformat og 0,5 g 5% palladium-på-kull tilsettes til en oppløsning av 1,8 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 30 ml MeOH, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Katalysatoren avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i EtOAc og det dannede presipitat sentrifugeres, vaskes med EtOAc og tørkes. 1,2 g av det forventede produkt oppnås.
Fremstilling 3. 5
1-(4-piperidyl)cykloheksankarboksamidhydroklorid
A) 1-(4-pyridyl)cykloheksankarbonitril.
En blanding av 3 g 4-pyridylacetonitrilhydroklorid i 50 ml DMF avkjøles til 0°C, 2,6 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis og blandingen omrøres ved romtemperatur i l time og 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles på et isbad, 2,7 ml 1,5-dibrompentan tilsettes dråpevis og denne blanding omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i mettet NH4C1 oppløsning og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes tre ganger med vann og tørkes over MgS04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel, elueres med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding (98/2, v/v). 2,5 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 79°C.
B) 1-(4-pyridyl)cykloheksankarboksamidhydroklorid.
En blanding av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 15 ml konsentrert H2S04 oppløsning oppvarmes ved 10 0°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, helles på is og gjøres basisk til pH = 14 ved tilsetning av konsentrert NaOH oppløsning, og det dannede presipitat sentrifugeres, vaskes med vann og tørkes. Det oppnådde produkt oppløses i aceton, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter og omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter, og dét dannede presipitat sentrifugeres. 3 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 224°C (spalting).
C) 1-(4-piperidyl)cykloheksankarboksamidhydroklorid.
En blanding av 2,9 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn, 0,5 g Pt02 og 5 0 ml MeOH hydrogeneres i 3 dager ved 60°C ved et trykk på 80 bar. Katalysatoren avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i acetonitril og omrøres ved romtemperatur i 1 time, og det dannede presipitat sentrifugeres. 2,7 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 235°C.
Fremstilling 3. 6
N,N-dimetyl-2-(4-piperidyl)isobutyramidhydroklorid
(VII), HC1: X =
A) etyl-l-benzyl-4-piperidinkarboksylat.
30 g benzylbromid tilsettes dråpevis til en blanding av 25 g
etylisonipektoat og 25 g K2C03 i 125 ml DMF mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes mellom 25 og 30°C og den oppnådde blanding omrøres deretter ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles på 1 liter iskaldt vann og ekstraheres to ganger med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over MgS04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Den oppnådde olje avdestilleres under redusert trykk. 2 9,2 g av det forventede produkt oppnås, kokepunkt = 120 - 122°C ved 2,7. Pa.
B) 2-(1-benzyl-4-piperidyl)-2-propanol.
En oppløsning av 24,73 g av forbindelsen "oppnådd i det ovennevnte trinn i 100 ml benzen tilsettes dråpevis mens temperaturen i mediet holdes mellom 2 5 og 3 0°C, til' 200 ml av en 1,5 M oppløsning av metyllitium, som et kompleks med litium-bromid, i eter, under en argonatmosfære, etterfulgt av' oppvarming med tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og helles deretter inn i 400 ml mettet NH4C1 oppløsning i vann, som på forhånd er blitt avkjølt på et isbad. Blandingen ekstraheres tre ganger med eter, de kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og løsningsmiddelet konsentreres under vakuum. Resten oppløses i 100 ml aceton, avkjøles til 10°C og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres og vaskes med en aceton/eter blanding (50/50, volum/volum). 24,5 g av det forventede produkt oppnås i form av hydrokloridet, smp. = 2 04°C. For å frigjøre basen tas hydrokloridet opp i konsentrert NåOH oppløsning, ekstraheres med eter og tørkes over MgS04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 21 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 66°C.
C) 2-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-metylpropionsyre.
En blanding av 5,98 g 95% svovelsyre og 4,42 g rykende svovelsyre inneholdende 30% S03 avkjøles til 3°C og en opp-løsning av 2 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 1,55 g 100% måursyre tilsettes dråpevis mens temperaturen holdes under 10°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 3-5°C og får deretter vende tilbake til romtemperatur og etterlates ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles på is> pH bringes til 6,5 ved tilsetning av konsentrert NaOH oppløsning og ved tilsetning av konsentrert NH40H oppløsning og ekstraheres tre ganger med DCM, de kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og løsningsmiddelet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i aceton og presipitatet sentrifugeres og tørkes. 1,22 g av det forventede produkt oppnås, smp. 195°C. D) N, N-dimetyl-2 -(1-benzyl-4-piperidyl)isobutyramid-hydroklorid .
En blanding av 1,2 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn, 0,8 ml trietylamin, 2,8 ml av en 2 M oppløsning av dimetylamin i THF og 2,5 g BOP i 20 ml DCM omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i eter, den organiske fase vaskes med vann, med 1 N NaOH oppløsning, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over MgS04, og løsningsmiddelet konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (95/5, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i aceton og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres og tørkes. 0,8 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 22 9°C.
E) N,N-dimetyl-2-(4-piperidyl)isobutyramidhydroklorid.
En blanding av 0,8 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 0,2 g 10% palladium-på^kull i 20 ml MeOH hydrogeneres over natten ved atmosfæretrykk og ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten oppløses i acetonitril, eter tilsettes og det dannede presipitat sentrifugeres og tørkes. 0,51 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 258°C.
Fremstilling 3. 7
l-(4-piperidyl)cyklopropankarboksamidhydroklorid
A) 1- (4-pyridyl) cykl.opropankarbonitril.
3,5 g 4-pyridylacetonitril tilsettes til en blanding av 2,5 g natriumamid i 80 ml DCM etterfulgt av 2,6 ml 1,2-dibrometan, og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reak-
sjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04 og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (95/5, volum/- volum)'. 2 , 5 g av det forventede produkt oppnås .
B) l-'(4-pyridyl) cyklopropankarboksamidhydroklorid.
En blanding'av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 20 ml 96% H2S04 oppløsning oppvarmes hurtig til 100°C og omrøres i 1 time ved 10 0°C. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is og nøytraliseres til pH = 7 ved tilsetning av 2 0% NH4OH oppløsning og det dannede presipitat sentrifugeres, vaskes med vann og tørkes. Presipitatet oppløses i DCM, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter og det dannede presipitat sentrifugeres. 1,8 g av det forventede produkt oppnås.
C) 1-(4-piperidyl)cyklopropankarboksamidhydroklorid.
En blanding av 1,8 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 0,6 g Pt02 i 50 ml MeOH hydrogeneres i 15 timer ved 80°C og ved. et trykk på 100 bar. Katalysatoren avfiltreres over Celite, filtratet konsentreres under "vakuum til et volum på 5 ml og acetonitril tilsettes inntil krystallisering fore-kommer. 1,7 g av det forventede produkt oppnås etter sentrifugering og deretter tørking.
Fremstilling 3:8
2-metyl-l-(4-morfolinyl)-2- (4-piperidyl)-1-propanonhydro-
klorid
A) 2-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-metyl-lT(4-morfolinyl)-1-propanonhydroklorid
En blanding av 1 g av forbindelsen oppnådd i trinn C i fremstilling 3.6 og 1,2 ml tionylklorid i 20 ml 1,2-dikloretan oppvarmes ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, det således oppnådde syreklorid oppløses i 20 ml DCM, denne oppløsning tilsettes til en blanding av 0,7 g morfolin og 1,6 ml trietylamin i' 20 ml DCM som på forhånd- var avkjølt til 0°C og den .oppnådde blanding omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med 1 N NaOH oppløsning, med vann og tørkes over MgS04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Det oppnådde produkt oppløses i aceton og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres og tørkes. 0,7 g av det forventede produkt oppnås. B) 2-metyl-l-(4-morfolinyl)-2-(4-piperidyl)-1-propanon-hydroklorid.
En blanding av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn, 0,7 g ammoniumformat og 0,2 g 10% palladium-på-kull i 10 ml MeOH omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Katalysatoren avfiltreres over Celite og filtratet konsentreres under vakuum. Resten oppløses i acetonitril, eter tilsettes og det dannede presipitat sentrifugeres og tørkes. 0,46 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 225°C.
EKSEMPEL 1
3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidinhydrokloridmonohydrat, (-) isomer.
A) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidin, enkeltisomer. 2,3 ml trietylamin tilsettes til en blanding av 2,0 g 3,5-dimetylfenyleddiksyre i 100 ml DCM ved romtemperatur etter-.fulgt av 3 g av forbindelsen .oppnådd i fremstilling 1 og 5,3 g BOP, og denne blanding omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, med 2 N HC1 oppløsning, med vann, med vandig 10% NaOH oppløsning, tørkes over Na2S04 og filtreres, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel, elueres med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum). 3,9 g av det forventede produkt oppnås som anvendes i det etterfølgende trinn uten ytterligere rensing. B) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(formylmetyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidin, enkeltisomer.
En oppløsning av 0,2 5 ml oksalylklorid i 3 ml DCM avkjøles til -70°C og, under en nitrogen atmosfære, tilsettes en oppløsning av 0,35 ml DMSO i 3 ml DCM dråpevis etterfulgt av en oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 5 ml DCM, og blandingen omrøres i 15 minutter ved -50°C. 0,9 ml trietylamin tilsettes deretter og blandingen omrøres mens den får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, med 1 N HC1 oppløsning og med 10% NaHC03 oppløsning, den organiske fase tørkes over Na2S04 og filtreres, og filtratet konsentreres under vakuum. 0,5 g av det forventede produkt oppnås, som anvendes i det etterfølgende trinn uten ytterligere bearbeiding. C) 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidinhydrokloridmonohydrat, (-) isomer.
0,08 ml iseddik tilsettes, ved romtemperatur og under en nitrogen atmosfære, til en oppløsning av 0,24 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 (fri base) i 3 ml MeOH etterfulgt av en oppløsning av 6,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 5 ml MéOH. Etter 5 minutter tilsettes 0,08 g natriumcyanoborhydrid og blandingen omrøres
ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles inn i vandig 10% NaHC03 oppløsning og ekstraheres med eter., den organiske fase vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og filtreres, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding.fra (99/1, volum/volum) til (90/10, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM, surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter og konsentreres under vakuum. 0,5 g av det forventede produkt oppnås etter triturering fra eter, sentrifugering og tørking under vakuum.
[o]|° = -27,7° (c = 1, MeOH)
<l>H NMR : (ppm) : 0.7 til 1.2 ; bs : 6H ; 1.2 til 2.4 ;
m : 16H ; 2.5 til 4.8 : m : 12H ; 6.5 til 8.0 : m : 8H ;
10.2 : bs : 1H.
EKSEMPEL 2
3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperazinyl]etyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1- [2- (3,5-dimetylfenyl)acetyl]piperidindihydroklorid, 2,7 H20. (-) isomer.
0,23 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 (fri base) tilsettes ved romtemperatur og under en nitrogen atmosfære til en oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 i 20 ml DCM, etterfulgt av 0,1 ml eddiksyre, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. 0,55 g natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes deretter og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. En vandig 10% Na2C03 oppløsning tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med DCM, den organiske fase.vaskes med vandig 10% Na2C03 oppløsning, tørkes over Na2S04 og filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en
DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (95/5, volum/- volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av sal.tsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres, vaskes med eter og tørkes under vakuum. 0,4 g av det forventede produkt oppnås,
[a] 1° = -37° (c = 1, MeOH).
<l>H NMR : (ppm) : 0.6 til 2.3 : m : 18H ; 2.3 til 4.7 :
m : 16H ; 6.4 til 8.0 : m : 8H.
EKSEMPEL 3
3-[2-[4-(l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-1-piperazinyl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]-piperidindihydroklorid. 1,2 5 H20, (-) isomer.
0,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1, 0,3 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.4, 0,1 ml eddiksyre og déretter 0,12 g natriumcyanoborhydrid tilsettes ved romtemperatur til 2 0 ml MeOH og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. En vandig 10% Na2C03 oppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen og blandingen omrøres i 15 minutter. Blandingen ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med en vandig 10% Nå2C03 oppløsning, med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (95/5, volum/- volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres, vaskes med eter. og tørkes under vakuum. 0,4 g av det forventede produkt oppnås.
[oe]<2>,<0> = -28,4° ' (c = 1, MeOH).
<*>H NMR : 5 (ppm) : 0.7 til 2.3 ; m : 18H ; 2.35 til 4.7 ;
m : 22H ; 6.5 til 7.8 : m : 6H ; 10,3 : s : 1H.
EKSEMPEL 4
3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl] -3- (3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidinhydro-kloridsesquihydrat, (-) isomer.
A) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-1-[2-(3,5-diklor-fenyl)acetyl]piperidin, enkel isomer. 4,75 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1, 3,55 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1, 3,6 ml trietylamin og deretter 8,4 g BOP tilsettes ved romtemperatur til 150 ml DCM og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 1 N HC1 oppløsning, med vann, med 1 N NaOH oppløsning, med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 8 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding. B) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(forarylmetyl)-1-[2-(3,5-diklor-fenyl)acetyl]piperidin, enkeltisomer.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 1 ved å starte med 0,25 ml oksalylklorid i 6 ml DCM, 0,38 ml DMSO i 3 ml DCM, 1 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 6 ml DCM og deretter 1,5 ml trietylamin. 1,0 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding. C) 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl] -3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl] piperidin-hydrokloridsesquihydrat, (-) isomer.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 1 ved å .starte med 0/25 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 (fri base) i 3 ml MeOH, 0,08 ml eddiksyre, 0,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i' 5 ml MeOH og deretter 0,08 g natriumcyanoborhydrid. 0,52 g av det forventede produkt oppnås.
[o]<g>° =-0,6° (c = 1, MeOH).
EKSEMPEL 5
3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl] etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[ 2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]-piperidinhydrokloridmonohydrat, (+) isomer.
A) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-1-[2-[3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl]acetyl]piperidin, enkeltisomer. 1,2 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1, 1,2 g 3,5-bis(trifluormetyl)fenyleddiksyre, 1,7 ml trietylamin og deretter 2,16 g BOP tilsettes ved romtemperatur til 50 ml DCM og blandingen omrøres i 15 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 1 N HC1 opp-løsning og ekstraheres -med eter, den organiske fase vaskes med 1 N HC1 oppløsning, med vann, med 1 N NaOH oppløsning, med vann og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 2,1 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding. B) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(formylmetyl)-1-[2-[3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl]acetyl]piperidin, enkeltisomer.
2 0 ml DCM avkjøles til -7 8°C, 1,5 g av forbindelsen oppnådd i
det ovennevnte trinn, 0,45 ml. DMSO og deretter 0,3 ml oksalylklorid tilsettes under en nitrogen atmosfære og blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter. 2 ml trietylamin tilsettes deretter og blandingen omrøres mens den får vende tilbake til
romtemperatur. 1 N HC1.oppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, den oppnådde blanding ekstraheres med DCM, den organiske fase vaskes med 1 N HCl oppløsning, med vann, med vandig 10% Na2C03 oppløsning og tørkes over' Na2S04, og løs-ningsmiddelet avdampes under vakuum. 1,5 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding. C) 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3- (3,4-diklorfenyl)-1-[2-[3,5-bis{trifluormetyl)fenyl]-acetyl]piperidinhydrokloridmonohydrat, (+) isomer.
Eii* blanding av 0,35 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 og 0,4 gs K2C03 i 10 ml acetonitril oppvarmes med tilbake-løp i 3 timer. Et uoppløselig material avfiltreres og filtratet konsentreres under vakuum. Produktet fra fremstilling 3.1 i form av den frie base som således oppnås opp-løses i 3' ml MeOH, 0,08 ml eddiksyre tilsettes etterfulgt av en oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 5 ml MeOH og blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 minutter. 0,08 g natriumcyanoborhydrid tilsettes deretter og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vandig 10% NaHC03 oppløsning og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til {90/10, volum/volum). Dét oppnådde produkt oppløses i DCM og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat sentrifugeres. Dette gir 0,54 g av produktet oppnådd etter tørking under vakuum.
[ ttll0 = +28,2° (c = 1, MeOH).
<X>H NMR 6 (ppm) : 0.6 til 2.2 : m : 16H ; 2.3 til 4.2 :
m: 12H 6.6 til 8.0 : m : 8H ; 10.3 : s : 1H. EKSEMPEL 6 3- [-2- [4-1 (l-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl) -1-piperidyl] - etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-l-[2-{3,5-dimetylfenyl)acetyl] - piperidinhydrokloridhemihydrat, {-) isomer.
En blanding av 0,35 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.6 og 0,4 g K2C03 i 10 ml acetonitril oppvarmes med .tilbake-løp i 3 timer. Et uoppløselig material avfiltreres og filtratet konsentreres under vakuum. Produktet fra fremstilling 3.6 i form av den frie base som således oppnås oppløses i 3 ml MeOH, 0,1 ml eddiksyre tilsettes etterfulgt av en oppløs-ning av 0,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 i 5 ml MeOH, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 minutter. 0,1 g natriumcyanoborhydrid tilsettes deretter og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles inn i en vandig 10% NaHC03 oppløsning og. ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over MgS04 pg løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (90/10, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM og surgjøres til pH = l ved tilsetning av saltsyreeter, og løsningsmidlene avdampes under vakuum. 0,68 g av det forventede produkt oppnås etter triturering fra eter, sentrifugering og tørking, smp. = 202°C.
[a]<2>,<0>= -27,1° (c * l, MeOH).
<l>H NMR : 5 (ppm) : 0.6 til 2.5 : m : 23H ; 2.5 til 4 .6 :
ra : 18H ; 6.4 til 7.8 : m : 6H ; 10.1 : s : 1H. EKSEMPEL 7 3- [2- [4- (l-karbamoyl-l-metyletyl) -1-piperidyl].etyl] -3- (3,4-diklorf enyl).-l- [2- (3,5-dietylf enyl) acetyl] piper idinhydro-kloridhemihydrat, (-) isomer. A) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-1-[2-(3,5-dietyl-fenyl)acetyl]piperidin, enkeltisomer. 1,15 g 3,5-dietylfenyleddiksyre tilsettes ved romtemperatur til en blanding av 1,64 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1 i 30 ml DCM, etterfulgt av 3 ml trietylamin og 3,2 g BOP, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 1 N HC1 oppløsning.og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med 1 N HC1 oppløsning, med vann, med 1 N NaOH oppløsning, med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (95/5., volum/volum) . 1,1 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding. B) 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(formylmetyl)-i-[2-(3,5-dietyl-fenyl)acetyl]piperidin, enkeltisomer.
En oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn i 10 ml DCM avkjøles til -78°C og, under en nitrogen atmosfære, tilsettes 0,23 ml DMSO etterfulgt av 0,16 ml oksalylklorid og blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter. 0,95 ml trietylamin tilsettes deretter og blandingen omrøres mens den får vende tilbake til romtemperatur. 1 N HC1 oppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, den oppnådde blanding ekstraheres med DCM, den organiske fase vaskes med 1 N HC1 oppløsning, med vann, med 10% Na2C03 opp-løsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 0,5 g av det forventede produkt oppnås som anvendes uten ytterligere bearbeiding. C) 3- [2- [4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidinhydrokloridhemihydrat, (-) isomer.
0,0 8 ml eddiksyre tilsettes ved romtemperatur og under en nitrogen atmosfære til en oppløsning av 0,23 g av forbind-
eisen oppnådd i. fremstilling 3.1 (fri base) i 3 ml MeOH etterfulgt av en oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd idet ovennevnte trinn i 5 ml MeOH.. Etter 5 minutter tilsettes 0,08 g natriumcyanoborhydrid og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i en vandig 10% NaHC03 oppløsning og ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over MgS04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika H gel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (93/7, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og løsningsmidlene avdampes under vakuum. 0,51 g av det forventede produkt oppnås etter'triturering fra eter, sentrifugering og tørking.
[ot]2,0 = 730,5° (c = 1, MeOH).
<l>H NMR : 5 (ppm) : 0.5 til 2.2 : m : 23H ;■ 2.2 til 4.65 :
m : 16H ; 6.4 til 7.8 : m : 8H ; 9.85 : s : 1H.
Ved å gå frem i henhold til prosedyrene beskrevet i de ovennevnte eksempler fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er samlet i den etterfølgende tabell I. Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 1 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 og forbindelsen oppnådd i■fremstilling 3.5 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.3 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 4 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 4 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.5 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 4 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 4 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.4.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i -eksempel—3--ved- å starte med" forbindelsen~bppnådd' i trinn B i eksempel 4 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.3 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 5 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 5 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.5.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 5 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.3 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B.i eksempel 1 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.7 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 5 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 5 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.7.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 4 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 4 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.7 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 7 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 7 og forbindelsen
r
oppnådd i fremstilling 3.2 i form av den frie base.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til -prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 1 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.8 i form av den frie base.
EKSEMPEL 8 : .<l>H NMR : (ppm) : 0.7 til 2.2 : m : 27H ;
2.3 til 4.6 : m : 14H; 6.4 til 7.7 : m : 8H ; 10.1 : s :
1H.
EKSEMPEL 9 : xh NMR : 6 (<pp>m) 0 . 6 til 2.35 : in : 22H. ;
2.4 til 4.6 : m : 14H ; 6.4 til 8.2 : m : 8H.
EKSEMPEL 10 : <X>H NMR : 5 (ppm) : 0.7 til 2.25 : m : 21H ;
2.3 til 4.4 : rn : 12H ; 6.7 til 7.8 : m : 8H ; 10.1 : s":
1H.
EKSEMPEL 11 : <X>H NMR : 6 (ppm) : o'. 6 til 2.2 : m : 12H ;
2.3 til 4 .4 : m : 16H ; 6.8 til 8.0 : m : 8H.
EKSEMPEL 12 : <L>H NMR : 6 (ppm) : 0.8 til 2 . 3 : m : 12H ;
2.35 til 4.4 : m : 22H ; 7.0 til 7.9 : m : 6H ; 10.6 : s :
1H.
EKSEMPEL 13 : <l>H NMR : 8 (ppm) : 0.9 til 2.3 : m : 16H ;
2.35 til 4.5 : m : 16H ; 7.0 til 7.9 : m : 8H.
EKSEMPEL 14 : <X>H NMR : 8 (ppm) : 0.9 til 2.3 : m : 21H ;
2.4 til 4.3 : m : 12H ; 6.8 til 8.1 : m : 8H ; 10 JO : s :
1H.
EKSEMPEL 15 : XH NMR : 8 (ppm) : 1.0 til. 2.4 : m : 16H ;
2.5 til 4.5 : m : 16H ; 6.9 til 8.1 : m : 8H ; 11.0 :. bs :
. 1H.
EKSEMPEL 16 : <1>n NMR : 8 (ppm) : 0.4 til 2.3 : m : .20H ;
2.4 til 4.6 : m : 13H ; 6.5 til 7.7 : m : 8H ; 9.6 : s :
1H.
EKSEMPEL 17 : <X>H NMR : 5 (ppm) : 0.4 til 2J. 2 : m : -14H ;
2.3 til 4.4 : m :. 13H ; .6.5 til 7.8 : m : 8H ; 9.9 : s :
1H.
EKSEMPEL 18 : <1>H NMR : 5 (ppm) : 0.4 til 2.2 : m : 14H ;
2.3 til 4.4 : m : 13H ; 6.6 til 7.8 : m : 8H ; .9.9 : s :
1H.
EKSEMPEL 19 : <*>H NMR : 5 (ppm) : 0.6 til 2.6 : m : 22H ;
2.6 til 4.8 : m : 16H ; 6.5 til 8.0 : m : 10H.
EKSEMPEL 20 : <X>H NMR : 5 (ppm) : 0.7 til 2.25 : m : 22H ;
2.3 til 4.6 ': m : 21H ; 6.4 til 7.7 : m : 6H ; 10.4 : s :
lH:
EKSEMPEL 21 3-[2-[4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3- (3,4-dimetylfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin-hydroklorid. A) 1- [2- (3 , 5-diklorf enyl) acetyl] -3--(3-, 4-dimetylf enyl) -3- [2-(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]piperidin.
En blanding av 3 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.2, 1,3 g av 'forbindelsen oppnådd i. fremstilling 2.1, 3,2 ml trietylamin og 4,8 g BOP i 100 ml DCM omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 1 N HC1 og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med 1 N NaOH oppløsning, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsnings-middelet avdampes under vakuum. 4,5 g av det forventede produkt oppnås. B) 1- [2-(3,5-diklorfenyl)acetyl] -3-(3,4-dimetylfenyl)-3- (2-hydroksyetyl) piperidin...
En blanding av 4,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 2. ml konsentrert Hal oppløsning i 10 ml MeOH omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i MeOH og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (99/1, volum/volum) til (95/5, volum/- volum). 3 g av det forventede produkt oppnås. C) 1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl] -3-(formylmetyl)-3-(3,4-dimetylfenyl)piperidin. 10 ml DCM avkjøles til - 78°C, 0,5 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn og 0,18 ml DMSO tilsettes under en nitrogen atmosfære etterfulgt av 0,13 ml oksalylklorid og blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter. 0,75 ml trietylamin tilsettes' deretter og blandingen omrøres mens den oppvarmes til romtemperatur. 1 N Hal oppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, den oppnådde blanding ekstraheres med DCM, den organiske fase vaskes med vann, med 10% Na2C03 oppløsning og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 0,5 g av det for"ventede produkt oppnås. D) 3-[2- [4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-dimetylfenyl)-l-[2-(3, 5-diklorfenyl)acetyl]piperidin-. hydroklorid.
En blanding av 0,5 g av forbindélsen oppnådd i det ovennevnte trinn, 0,35 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.1 (fri base), 0,1.ml eddiksyre og 0,15 g natriumcyanoborhydrid i 30 ml MeOH omrøres over natten ved romtemperatur. 10% Na2C03
oppløsning tilsettes tii reaksjonsblandingen, den oppnådde
blanding omrøres i 15 minutter og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04 og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blandingen ("99/1, volum/volum) til {95/5, volum/volum). Det oppnådde produkt oppløses i DCM og surgjøres til pH = 1 ved tilsetning av saltsyreeter, og det dannede presipitat' sentrifuger.es,. 0,35 g av det forventede produkt oppnås.
LH NMR (ppm) 0.8 til 2.3 : m 22H ; 2.3 til 4.0 : m
: 13H ; 6.5 til 7.6 : m : 8H ; 9.5 : s : 1H.
EKSEMPEL 22: 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-l-piperazinyl]etyl]-3-{3,4-dimetylfenyl)-1-[2-(3,5-diklorfenyl)acetyl]piperidin-r hydroklorid, 1 H20.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 21 ved å starte med forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 21 og forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 {fri base).
<l>H NMR : 6 (ppm) 1.4 ; ls : 6H 2.2 : 2s : 6H ; 1.3
ti!4.0. : m : 26H ; 7.0 til 8.0 : m : 6H.

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: hvor: X representerer en gruppe en gruppe Ar representerer fenyl som er monosubstituert eller disubstituert med et halogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, Rx representerer et kloratom, et bromatom, en (C1-C3) - alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe, R2 representerer en gruppe -CR3R4CONR5R6, R3 og R4 representerer det samme radikal valgt fra en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe eller en n-butylgruppe, eller R3 og R4 utgjør alternativt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en (C3-Cs)cykloalkylgruppe, Rs og R6 representerer uavhengig.^v_hverandre hver et hydrogenatom, en (C1-C3)alkylgruppe, eller Rs og R6 utgjør alternativt, sammen med nitrogen atomet hvortil de er bundet, et heterocyklisk radikal valgt fra l-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-morfolinyi, 4-tiomorfolinyl eller perhydro-l-azépinyl, og salténe derav med uorganiske eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar representerer en 3,4-diklorfenylgruppe eller en 3,4-dimetylfenylgruppe.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at substituentene R± representerer et kloratom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X representerer en gruppe hvor? .R2'representerer en gruppe -CR3R4CONR5R6.
5. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atR3ogR4 hver representerer en metylgruppe eller utgjør sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en cykloheksylgruppe.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X representerer en gruppe hvoi? R2 representerer en gruppe -CR3R4CONRsR6.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R3 og R4 representerer hver en metylgruppe eller utgjør sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en cykloheksylgruppe eller én cyklopropylgruppe.
8. Forbindelse som angitt i krav 4 eller krav 6, karakterisert ved at R5 og R6 hver representerer hydrogen eller en metylgruppe.
9. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den har formel: hvor.: R<*>x representerer et kloratom, en metylgruppe, en etyl gruppe .eller en trif luormetylgruppe, R<1>3 og R<1>4 représ.enterer hver en metylgruppe eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en cykloheksylgruppe, R1 s og R<1>6 representerer hver hydrogen eller en metyl- gruppe, og saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
10. Forbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at den har formel: hvor.: R' x representerer et kloratom, en metylgruppe, en etyl gruppe eller en trifluormetylgruppe, R'3 og R'4 representerer hver en metylgruppe eller utgjør alternativt, sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, en cykloheksylgruppe eller cyklopropylgruppe, R'5 og R'6 representerer hver hydrogen eller en metyl gruppe, og saltene derav med uorganiske eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
11. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1. til '10 med formel (I), {I<1>} eller (I"),, i optisk ren form. '
12. Forbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at den er 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl] - 3-(3,4-diklorfenyl)-l-[2-(3, 5-dimetylf enyl) acetyl] piperidin', (-} isomer, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav.
13. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 3-[2-[4-(1-N,N-dimetylkarbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl] etyl]-3-(3 , 4-diklorf enyl) -1- [2- (3 , 5-dimetylf enyl).acetyl] piperidin, (-) isomer, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav.
14. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 3- [2- [4- (1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]piperidin, (-) isomer, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav.
15. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 3- [2- [4- (1-karbamoyl-l-metyletyl)-1-piperidyl]etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-1-[2-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]acetyl]piperidin, (+) isomer, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav.
16.. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav 1, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, karakterisert ved at: la) en forbindelse med formel: ) hvor Ar er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1 og E' representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et funksjonelt derivat av en syre med 'formel: hvor .Rj er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav l, til å gi en forbindelse med formel: 2a) når E representerer en beskyttelsesgruppe fjernes den eventuelt under innvirkningen av en syre eller en base til å gi alkoholen med formel: 3a) alkoholen oppnådd i trinn la) eller i trinn 2a) med formel (IV, E = H) behandles med en forbindelse med formel: hvor Y representerer en metylgruppe, fenylgruppe, tolylgruppe eller en trifluormetylgruppe, til å gi en forbindelse med formel: 4a) forbindelsen med formel (VI) reageres med en forbindelse med formel: hvor X er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, 5a) og den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til ett- av saltene derav ved en uorganisk eller organisk syre.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav 1, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, karakterisert ved at:lb) forbindelsen med formel: hvor. Ar' er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1 og E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et funksjonelt derivat av en syre med formel: r hvor .R-l er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, til å gi en forbindelse med formel: idet, når.E representerer en beskyttelsesgruppe,-. fjernes den eventuelt under innvirkning av en syre eller en base, til å gi alkoholen•med formel: 2b) forbindelsen med formel (IV, E = H) som således oppnås oksyderes for å fremstille en forbindelse med formel: 3b) forbindelsen med formel (VIII) reageres med en forbindelse med formel: hvor X er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav r, i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-iminiumsaltet dannet ved hjelp av et reduksj onsmiddel, 4b) og den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
18. Stereospesifikk fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I).som angitt i krav 1 med (S) konfigurasjon, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, karakterisert ved at: ld) (S) isomeren av en forbindelse med formel: ■ hvor Ar er som definert for'en forbindelse med formel (I) i krav l, behandles med et funksjonelt derivat av syren med formel: hvor R-l er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, til å gi en forbindelse med formel: 2d) forbindelsen med formel (IV<*>) oksyderes til å gi en forbindelse med formel: 3d) forbindelsen med formel (VIII<*>) reageres med en forbindelse med formel: hvor X er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, i nærvær av en syre etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-iminiumsaltet dannet ved hjelp av et reduksjonsmiddel. 4d) og forbindelsen som således oppnås omdannes eventuelt til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
19. Fremgangsmåte for fremstilling- av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav 1, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, en forbindelse med formel: hvor; Ar representerer en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med. et halogenatom, en (C-L-C3) alkylgruppe , Y representerer en metylgruppe, fenylgruppe, tolylgruppe eller en trifluormetylgruppe, Ri representerer et kloratom, et bromatom, en (C1-C3) - alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe, reageres med en forbindelse med formel: hvor:. X er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, og den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav 1, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, karakterisert ved at:' forbindelsen med formel: hvor Ar og Rx er som definert for en forbindelse med formel (I) i kravl, reageres med en forbindelse med formel: hvor X er som definert for eh forbindelse med formel (I) i krav 1, i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-iminiumsaltet dannet ved hjelp av et reduksjonsmiddel og .hvor den således oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
21. Stereospesifikk fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) som angitt i krav 1, som har (S) konfigurasjon, saltene derav og solvatene og/eller hydratene derav, karakterisert, ved at: forbindelsen med formel: hvor-. Ar og Rz er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, reageres med en forbindelse med formel: hvor.X er som definert for en forbindelse med formel (I) i krav 1, i nærvær av en syre, etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-iminiumsaltet dannet ved hjelp av et reduksjonsmiddel, og den således oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til ett av saltene derav med en uorganisk eller organisk syre.
22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktivt prinsipp omfatter en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 15, eller ett av de farmasøytisk aksepterbare salter, solvater og/eller hydrater derav.
23. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 22, karakterisert ved at det inneholder fra 0,1 til 1000 mg aktivt prinsipp, i enhetsdoseringsform, hvor det aktive prinsipp er blandet med minst en farmasøytisk eksipiens.
24. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene i til 15 eller ett av de farmasøytisk aksepterbare salter, solvater og/eller hydrater derav for fremstilling av et medisinsk produkt egnet for å behandle smerte, migrene, inflammasjoner, kvalme og brekninger, hudsykdommer, obstruktiv kronisk bronkitt, astma, urininkontinens, irritabel tarm, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, depresjon og angst.
NO20013878A 1999-02-10 2001-08-08 (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse NO321149B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901593A FR2789389B3 (fr) 1999-02-10 1999-02-10 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9904429A FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 1999-04-07 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/000284 WO2000047572A1 (fr) 1999-02-10 2000-02-08 Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013878D0 NO20013878D0 (no) 2001-08-08
NO20013878L NO20013878L (no) 2001-10-10
NO321149B1 true NO321149B1 (no) 2006-03-27

Family

ID=26234812

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013878A NO321149B1 (no) 1999-02-10 2001-08-08 (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse
NO20051958A NO20051958L (no) 1999-02-10 2005-04-21 Forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051958A NO20051958L (no) 1999-02-10 2005-04-21 Forbindelser

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6642233B1 (no)
EP (1) EP1150970B1 (no)
JP (1) JP4648544B2 (no)
KR (1) KR100611261B1 (no)
CN (1) CN1273463C (no)
AR (1) AR028813A1 (no)
AT (1) ATE370942T1 (no)
AU (1) AU763716B2 (no)
BG (1) BG65031B1 (no)
BR (1) BR0008067A (no)
CA (1) CA2360894C (no)
CO (1) CO4980896A1 (no)
CZ (1) CZ300765B6 (no)
DE (1) DE60036081T2 (no)
DK (1) DK1150970T3 (no)
EE (1) EE04437B1 (no)
ES (1) ES2291187T3 (no)
FR (1) FR2789390B3 (no)
HK (1) HK1038927A1 (no)
HR (1) HRP20010566A2 (no)
HU (1) HUP0201281A3 (no)
ID (1) ID29219A (no)
IL (2) IL144363A0 (no)
ME (1) MEP11908A (no)
NO (2) NO321149B1 (no)
NZ (1) NZ513053A (no)
PE (1) PE20001463A1 (no)
PL (1) PL198561B1 (no)
PT (1) PT1150970E (no)
RS (1) RS50210B (no)
RU (1) RU2220956C2 (no)
SI (1) SI1150970T1 (no)
SK (1) SK286401B6 (no)
TR (1) TR200102331T2 (no)
TW (1) TWI254712B (no)
UA (1) UA70986C2 (no)
WO (1) WO2000047572A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009798A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
WO2003070745A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
US20070129328A1 (en) * 2004-01-30 2007-06-07 BOETTNER Wayne Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2452696B (en) * 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
DE102008015426A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridyn-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid zu Reduktion von Hautrötungen
DE102008015428A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende Zubereitungen für den humanen Haut- und/oder Schleimhautkontakt mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid
DE102008015425A1 (de) * 2008-03-20 2010-01-21 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Verringerung von Juckreiz und anderen dermatologischen Missempfindungen, die insbesondere bei Altershaut auftreten können, mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US512901A (en) * 1894-01-16 Folding bed
GB821012A (en) * 1957-01-15 1959-09-30 Rhone Poulenc Sa New phenthiazine derivatives and processes for their preparation
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MX9701305A (es) * 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1273463C (zh) 2006-09-06
HRP20010566A2 (en) 2002-08-31
CN1345317A (zh) 2002-04-17
US6951940B2 (en) 2005-10-04
WO2000047572A1 (fr) 2000-08-17
DK1150970T3 (da) 2007-12-17
SK286401B6 (sk) 2008-09-05
DE60036081T2 (de) 2008-05-15
ATE370942T1 (de) 2007-09-15
EE04437B1 (et) 2005-02-15
FR2789390B3 (fr) 2001-03-09
MEP11908A (en) 2010-06-10
NO20013878D0 (no) 2001-08-08
PL350243A1 (en) 2002-12-02
CO4980896A1 (es) 2000-11-27
AU763716B2 (en) 2003-07-31
HK1038927A1 (en) 2002-04-04
NO20013878L (no) 2001-10-10
ES2291187T3 (es) 2008-03-01
TR200102331T2 (tr) 2002-03-21
ID29219A (id) 2001-08-16
CA2360894C (en) 2009-09-22
RS50210B (sr) 2009-07-15
NO20051958L (no) 2001-10-10
UA70986C2 (uk) 2004-11-15
FR2789390A1 (fr) 2000-08-11
KR100611261B1 (ko) 2006-08-10
CZ300765B6 (cs) 2009-08-05
BG65031B1 (bg) 2006-12-29
AR028813A1 (es) 2003-05-28
HUP0201281A3 (en) 2003-05-28
IL144363A0 (en) 2002-05-23
YU56401A (sh) 2004-03-12
TWI254712B (en) 2006-05-11
KR20010101818A (ko) 2001-11-14
JP2002536442A (ja) 2002-10-29
IL180579A0 (en) 2007-06-03
CA2360894A1 (en) 2000-08-17
CZ20012888A3 (cs) 2001-11-14
EP1150970A1 (fr) 2001-11-07
BG105794A (en) 2002-05-31
DE60036081D1 (de) 2007-10-04
AU2553100A (en) 2000-08-29
JP4648544B2 (ja) 2011-03-09
EP1150970B1 (fr) 2007-08-22
PL198561B1 (pl) 2008-06-30
PT1150970E (pt) 2007-11-07
SK11392001A3 (sk) 2002-02-05
NZ513053A (en) 2002-10-25
EE200100417A (et) 2002-12-16
PE20001463A1 (es) 2001-02-21
SI1150970T1 (sl) 2008-02-29
HUP0201281A2 (en) 2002-09-28
US20040072840A1 (en) 2004-04-15
RU2220956C2 (ru) 2004-01-10
BR0008067A (pt) 2001-11-06
US6642233B1 (en) 2003-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1499589E (pt) Derivados de n- fenil ( piperidin-2-il ) metilbenzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
NO321149B1 (no) (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse
TW534906B (en) Novel morpholine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees