RS50210B - Derivati (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil) piperidina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Derivati (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil) piperidina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS50210B
RS50210B YUP-564/01A YUP56401A RS50210B RS 50210 B RS50210 B RS 50210B YU P56401 A YUP56401 A YU P56401A RS 50210 B RS50210 B RS 50210B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
salts
solvates
hydrates
Prior art date
Application number
YUP-564/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Philippe Ducoux
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901593A external-priority patent/FR2789389B3/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of YU56401A publication Critical patent/YU56401A/sh
Publication of RS50210B publication Critical patent/RS50210B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenjc formule:gde -Ar predstavlja jedan fcnil monosupstituisan ili dvostruko supstituisan jednim atomom halogcna, ili (C1-C3)alkilom, -X predstavlja jednu grupu -R1 predstavlja jedan atom hlora, atom broma, (C1-C3) alkil ili trifluorometil, -R2 predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6, -R3 i R4 predstavljaju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila, -ili, alternativno, R3 i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani sačinjavaju jedan (C3-C6) cikloalkil, -R5 i R6 svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1C3) alkil, -ili, alternativno, R5 i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila.kao i njegove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.Prijava sadrži još 26 patentnih zahteva

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na nove derivate piperidina, na postupak za njihovo pripremanje i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivno jedinjenje.
Tačnije, ovaj se pronalazak odnosi na nove derivate piperidina za terape-utsku primenu kod patoloških pojava koje su povezane sa tahikininskim siste-mom, kao što su, po proizvoljnom redosledu: bol (L. Urban i dr., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguib i dr., Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), alergija i zapaljenje (P. Holzer o U. Holzer-Petsche, Pharmacol Ther., 1997, 73, 173-217 i 219-263), poremećaji disanja (J. Mizrahi i dr., Pharmacologv, 1982, 25, 39-50; C. Advenier i dr.,Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier i X. Emonds-Alt, Pulmonarv Pharmacol., 1996, 9, 329-333), poremećaji mokrenja (S.H. Buck, 1944, The Tachvkinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C.A. Maggi, Progress in Neurobiologv, 1995, 45, 1-98), neurološki poremećaji i neuropsihijatrijski poremećaji (C.A. Maggi i dr., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-29; M. Otsuka i K- Yoshioka, Phvsiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
Poslednjih godina vršene su mnoge istraživačke studije o tahikininima i njihovim receptorima. Tahikinini su raspoređeni i u centralnom nervnom sistemu i u perifernom nervnom sistemu. Receptori tahikinina su prepoznati i klasifiko-vani su u tri grupe. NK1(NK2i NK3. Supstanca P (SP) je endogenski ligand NK[receptora, neurokinin A (NKA) je endogenski ligand NK2receptora a neurokinin B (NKB) NK3receptora.
NKhNK2i NK3receptori nađeni su kod raznih životinjskih vrsta.
Rad C.A. Maggi-ja i dr. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) i rad D. Regoli-ja i dr. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) rasmatraju receptore tahikinina i prikazuju farmakološke studije i primene u humanoj terapiji.
Mnogi patenti i patentne prijave opisuju jedinjenja koja deluju na tahikinske receptore. Tako se evropska patentna prijava EP 0 512 901 odnosi na jedinjenja formule:
gde
- Q' predstavlja atom kiseonika ili dva atoma vodonika.
- T = -C(0)- ili -CH2-, a
- Y, Ar', Z', m', n', p' i q imaju različite vrednosti.
Patentna prijava EP 0 714 891 odnosi se na jedinjenja formule:
gde
- p" je 1, 2 ili 3,
- m" i n" su nezavisno 0 do 6,
- W, Ra, Rb, Rc, Rdi Reimaju različite vrednosti.
Sada su pronađena nova jedinjenja koja imaju veoma jak afinitet i veliku selektivnost za humane NK\receptore supstance P i koja su antagonisti pomenutih receptora.
Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku imaju dobru bioraspo-loživost kada se daju oralno.
Ova se jedinjenja mogu koristi za pripremanje medicinskih proizvoda koji su korisni kod lečenja bilo koje patologije u koju su ukljčeni supstanca P i NK!receptori, posebno kod lečenja patologija disajnog, gastrointestinalnog, urinarnog, imunskog, kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema, kao i za lečenja bola, migrene, zapaljenja, mučnine i povraćanja i kožnih oboljenja.
Tako, prema jednom od njegovih vidova, predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule
gde
- At predstavlja jedan fenil monosupstituisan ili dvostruko supstituisan jednim atomom halogena, ili (CrC3)alkilom,
/</>
- X predstavlja jednu grupu R2-N ili grupu R->-Cl I,
<\>\
- R1predstavlja jedan atom hlora, atom broma, ( C. rC3) alkil ili trifluorometil,
- R2predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6,
- R-, i R4 pređstavljauju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila,
- ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani sačinjavaju jedan (C3-C0) cikloalkil,
- R5i R6svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (CrC3) alkil,
- ili, alternativno, R5i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterocikličan radikal biran od l-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila.
kao i njihove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.
Jedinjenja formule (I) prema pronalasku obuhvataju i optički čiste izomere i njihove mešavine u bilo kom odnosu.
Mogu se obrazovati soli jedinjenja formule (I). Te soli sadrže i neorganske i organske kiseline koje omogućuju pogodno izdvajanje ili kristalisanje jedinjenja formule (I), kao što su pikrinska ili oksalna kiselina, ili neka optički aktivna kiselina kao, na primer, bademova ili kamforsulfonska kiselina, i one koje obrazuju farmaceutski prihvatljive soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, kiseli sulfat, dihidrogen fosfat, metansulfonat, metil sulfat, oksalat, maleat, fumarat, sukcinat, 2-naftalinsulfonat, glukonat, citrat, benzensulfonat ili para-toluensulfonat.
Izraz "halogen" podrazumeva jedan atom hlora, broma, fluora ili joda.
U ovom su opisu alkilne grupe pravolinijske ili račvaste.
Prema ovom pronalasku su preporučljiva jedinjenja formule:
kod kojih X i Rxsu kako su definisani za jedinjenje formule (I), kao i njihove soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) jesu ona kod kojih Ar predstavlja 3,4-dihIorofenil ili 3,4-dimetiifenil.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) su ona kod kojih supstituenti R]predstavljaju atom hlora, metil, etil ili trifluorometil.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) su ona kod /
kojih X predstavlja grupu R2-N u kojoj R2predstavlja grupu -CR3R,,CONR,R6.
\
Posebno, preporučljiva jedinjenja su ona kod kojih R3i R,, svaki predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil.
Posebno su jedinjenja koja su takođe preporučljiva ona kod kojih Rsi R6 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili metil.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) jesu ona /
kod kojih X predstavlja grupu R2-CH u kojoj R, predstavlja grupu
\
-CR3R4CONRjRfl.
Posebno su preporučljiva jedinjenja kod kojih R3i R4svaki za sebe predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju ciklopropil ili cikloheksil. Posebno su preporučljiva i jedinjenja kod kojih R5 i R6 svaki za sebe predstavlja vodonik ili metil.
Prema ovom pronalasku, jedinjenja koja su preporučljiva su jedinjenja formule:
gde
- R'ipredstavlja atom hora, metil, etil ili trifluorometil,
- R'3i R4 svaki za sebe predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil,
- R'5i R'ćsvaki za sebe predstavljaju vodonik i metil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinima, i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja jesu ona formule:
gde
- R'i predstavlja atom hlora, metil, etil ili trifuorometil,
- R'3i R'4predstavljaju svaki za sebe metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil ili ciklopropil,
- R'5i R'esvaki za sebe predstavljaju vodonik ili metil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati. Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja su jedinjenja formula (I), (P) i (I") u optički čistom obliku.
Sledeća su jedinjenja još više preporučljiva: -3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer; - 3-[2-[4-( -karbamoil- -metiletil)- -piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)- -[2-(3,5-dimetilfenil)-acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarta fenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 342-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihIorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)-acetil]piperidin, (-) izomer, -3.[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidiljetil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-bis(trilfuorometil)fenil)-acetil]piperidin, ( + ) izomer, -3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-pipcridil]etilJ-3-(3,4-dihlorofcnil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperidin-l-il|etil]-3-(3)4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)-acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)-acetil]piperidin, ( + ) izomer, -3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiIetil)-l-piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (+) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)-acetil]piperidin, (+) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperidil]etil)-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidin, (+) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperazinil]etii]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-[3,5-bis(trifJuorometil)fenil]acetil]piperidin, (+) izomer, -3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiletil)-l-piridil]etil)-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetiIfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-{2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofeniI)-l-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilciklopropiI)-l-piperidil]etiI]-3-(3,4-dihIorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfeniI)acetil]piperidin, (-) izomer, • 3-[2-[4-(i-karbamoilciklopropil)-l-piperidil]etil|-3-(3,4-dihlorofenil)-!-[2-|3,5-bis(trfluorometil)fenil]acetil]piperidin, ( + ) izomer, ■ 3-[2-[4-(l-karbamoilcikIopropil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)acctil]piperidin, ( + ) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoi4-metiletil)-l-piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)- l-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, -3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)acetil]piperidin, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperazinil)etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)acetil]piperidin,
žkao i njihove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na jedan postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time:
la) što se jedinjenje formule:
kod koga Ar je kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) a E predstavlja vodonik ili neku O-zaštitnu grupu, obrađuje jednim funkcionalnim derivatom neke kiseline formule: gde je Rtkako je definisan za neko jedinjenje formule (I), da bi se dobilo jedno jedinjenje formule: 2) ako se želi, kada E predstavlja jednu zaštitnu grupu ona se uklanja delovanjem neke soli ili neke baze da bi se dobio alkohol formule: 3a) alkohol dobijen u stepenu la) ili u stepenu 2a) formule (IV, E=H) obraduje se jednim jedinjenjem formule: gde Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, da bi sc dobilo jedinjenje formule: 4a) jedinjenje formule (VI) reaguje sc sa jednim jedinjenjem formule:
u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I),
5a) i, po želji, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
Kada E predstavlja neku O-zaštitnu grupu, ta se grupa bira od konvencionalnih O-zaštitnih grupa koje su poznate stručnjacima, kao što su, na primer, 2-tetrahidropiranil, benzoil ili (CrC4) alkilkarbonil.
U stepenu la) upotrebljeni funkcionalni derivat kiseline (III) je sama kiselina ili, alternativno, jedan od funkcionalnih derivata koji reaguje sa aminima, na primer neki anhidrid, mešani anhidrid, hloranhidrid ili neki aktivisan estar, kao što je para-nitrofenil estar.
Kada se sama kiselina formule (III) koristi, proces se odvija u prisustvu nekog sredstva za vezivanje koje se koristi u herniji peptida kao što je 1,3-diciklo-heksilkarbodiimid ili benzotriazol-l-tloksitris(dimctilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, u prisustvu neke baze kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Kada se koristi hloranhidrid reakcija se odvija u nekom inertnom rastva-raču kao Što je dihlormetan ili benzen, u prisustvu neke baze kao što je trietilamin ili N-metilmorfolin i na temperaturi između -60°C i sobne temperature.
Ovako dobijenom jedinjenju formule (IV) može se eventualno ukloniti zaštita u stepenu 2a) postupcima poznatim stručnjacima. Tako, na primer, kada E predstavlja jednu 2-tetrahidropiranil grupu, uklanjanje zaštite se izvodi kiselinskom hidrolizom koristeći hlorovodoničnu kiselinu u nekom rastvaraču kao što je etar, metanol, ili mešavina tih rastvarača, ili koristeći piridinijum p-toluensulfonat u rastvaraču kao što je metanol, ili, alternativno, koristeći jednu Amberlvst<®>smolu u rastvaraču kao što je metanol. Reakcija se odvija na temperatuti između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača. Kada E predstavlja jednu benzoil grupu ili jednu (CrC4)alkilkarbonil grupu, uklanjanje zaštite se vrši hidrolizom u alkalnom medijumu koristeći, na primer, neki hidroksid alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid, u nekom inertnom rastvaraču kao što je voda, metanol, etanol, dioksan ili neka mešavina ovih rastvarača, na temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja rastvarača.
U stepenu 3a) reakcija alkohola formule (IV, E=H) sa jednim sulfonil hloridom formule (V) izvodi sc u prisustvu jedne baze kao što jc trietiamin, piridin, N,N-diizipropilctilamin ili N-mctilmorfolin, u nekom inertnom rastva-raču kao što je dihlorometan, benzen ili toluen, na temperaturi između -20"C i temperature refluksovanja rastvarača.
Ovako đobijeno jedinjenje formule (VI) reaguje se u stepenu 4a) sa jednim jedinjenjem formule (VII). Reakcija se odvija u inertnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, acetonitril, metilen hlorid, toluen ili izopropanol i u prisustvu neke baze ili bez nje. Kada se koristi baza, bira se od organskih baza kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin i od karbonata ili bikarbonata alkalnih metala kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijumbikarbonat. Ako nema baze, reakcija se izvodi koristeći višak jedinjenja formule (VII) i u prisustvu jodida nekog alkalnog metala kao što je kalijum jodid ili natrijum jodid. Reakcija se izvodi na temperaturi između sobne temperature i 100°C.
Prema jednoj varijanti procesa:
lb) izvodi se kao u stepenu la) i eventualno kao u stepenu 2a),
2b) ovako dobijeno jedinjenje formule (IV, E=H) oksidiše se da bi sc pripremilo jedinjenje formule:
3b) jedinjenje formule (VIII) reaguje se sa jedinjenjem formule (VII) kako je napred definisano, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukovanje obrazovanog međuproizvoda, iminijumske soli, nekim sredstvom za redukovanje, 4b) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
Prema jednoj varijanti procesa, u stepenu 2b), jedan alkohol formule (IV, E=H) podvrgava se oksidisanju da bi se dobio aldehid formule (VIII). Oksidacija se izvodi koristeći, na primer, oksalil hlorid, dimetil sulfoksid i trietilamin u rastvaraču kao što je dihlormetan i na temperaturi između -78°C i sobne temperature.
Potom se, u stepenu 3b), jedinjenje formule (VII) reaguje sa jednim aldehidom formule (VIII) u prisustvu neke kiseline kao što je sirćetna kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je metanol ili dihlormetan, da bi se na licu mesta obrazovao međuproizvod, jedan imin, koji se hemijski redukuje koristeći, na primer, natrijum cijanoborhidrat ili natrijum triacetoksiborhidrid, ili sc redukuje katalitički koristeći vodonik i neki katalizator kao što je paladijum na drvenom uglju ili Raney<®>nikl.
Najzad se dobijaju jedinjenja formule (I) prema pronalasku.
Ovako dobijena jedinjenja formule (I) su izdvojena u vidu slobodne baze ili u vidu neke soli, a prema uobičajenim tehnikama.
Tako se, na primer, priprema hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, kiseli sulfat, dihidrogen fosfat, metan sulfonat, metil sulfat, oksalat, malcat, fumarat, 2-naftalinsulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat ili glikonat.
Na kraju reakcije, jedinjenja formule (I) mogu se izdvojiti u vidu jedne njihove soli, na primer hidrohlorida ili oksalata. U tom se slučaju, ako jc potrebno, može pripremiti slobodna baza neutralisanjem pomenute soli nekom neorganskom ili organskom bazom, kao stoje natrijum hidroksid ili trietilamin ili sa nekim karbonatom ili bikarbonatom nekog alkalnog metala, kao što je natrijum ili kalijum karbonat ili bikarbonat.
Jedinjenja formule (II) pripremaju se poznatim postupcima, posebno onim opisanim u patentnim prijavama EP-A-0 512 901, EP-A- 0 591 040 ili E-A-0 714 891.
Jedinjenja formule (III) komercijalno su dostupna ili se mogu pripremati prema poznatim postupcima.
Tako se, na primer, jedinjenja formule (III) pripremaju prema sledećoj Šemi 1.
Stepeni al i bi ŠEME 1 izvode se prema postupku opisanom u J. Am. Chem. Soc, 1941, 63, 3280-3282.
U stepenu cl jedan estar formule (XII) priprema se od kiseline formule (XI) postupcima poznatim stručnjacima.
Ovako dobijen estar (XII) redukuje se u stepenu dl u alkohol formule (XIII) postupcima poznatim stručnjacima.
Stepeni el i fl izvode se prema postupcima opisanim u J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Ovako dobijeni fenilacetonitrilni drivati formule (XV) hidrolizuju se u stepenu gl u jedinjenja formule (III) prema postupcima opisanim u J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 ili u EP-A-0 714 891.
Bromo derivati formule (IX) poznati su ili sc pripremaju prema poznatim postupcima, kao što su oni opisani u J. Org. Chem., 1971, 36(1), 193-196, ili u J. Am. Chem. Soc, 1941, 63, 3280-3282.
/
Jedinjenja formule (VII) kod kojih X predstavlja grupu R2-N u kojoj R2
\v predstavlja grupu -CR3R4CONR5R6pripremaju se prema šledećoj Šemi 2:
U stepenu a2 Šeme 2, jedinjenje 1 reaguje se jednim ketonom formule (XVI), u prisustvu 2-hidroksiizobutironitrila, prema postupku opisanom u Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
Ovako dobijen nitril derivat formule (XVII) hidrolizuje se u stepenu b2 prema postupcima poznatim stručnjacima, da bi se dobio jedan kiselinski derivat formule (XVIII).
Kiselina (XVIII) reaguje se u stepenu c2 sa jednim aminom formule (XIX), prema konvencionalnim postupcima vezivanja peptida, da bi se dobio derivat (XXI).
Alternativno, u stepenu d_2 se nitril derivat formule (XCIII) hidrolizuje prema poznatim postupcima da bi se dobio karboksamidni derivat formule (XX), sa koga se eventualno skida zaštita u stepenu e2, a prema konvencionalnim postupcima, da bi se dobilo jedinjenje kod koga R5= R6= II.
U stepenu f2, reagovanjem jedinjenja formule (XX) u prisustvu jedne jake baze sa nekim (CrC3) alkil halidom, ili uzastopno sa dva (C,-C3) alkil halida ili sa jednim dihalidom formule I Ial-R5-R6-Hal, prema konvencionalnim postupcima alkilovanja, priprema se jedinjenje formule (XXI) kod koga Rspredstavlja jedan (CrC3) alkil a R6= H, ili R5i R6svaki nezavisno predstavlja jedan (C,-C3) alkilm ili R5i R6, zajedno sa azotovim atomom na koji su vezani obrazuju jedan heterocikl.
Ovako dobijeno jedinjenje (XXI) podvrgava se uklanjanju zaštite u stepenu g2, a prema poznatim postupcima, da bi se dobilo željeno jedinjenje (VII).
Jedinjenja formule (VII) kod kojih X predstavlja jednu grupu RZ- CH gde \
R2predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6pripremaju se prema sledećoj Šemi 3.
U stepenu a3) Šeme 3, reagovanje jedinjenja 2, u prisustvu jedne jake baze kao što je natrijum hidrid ili natrijum amid, sa jednim linearnim (C,-C4) alkil halidom, ili sa dihalidom formule Hal-(CH2)m-Hal, gde m = 2 do 5 a Hal predstavlja jedan halogeni atom, u inertnom rastvaraču kao što jer N,N-dimetilformamid ili dihlormetan i na temperaturi između 0° i sobne temperature, prema konvencionalnim postupcima alkilovanja, dobija sc jedinjenje formule (XXII) kod koga R3i R4svaki za sebe predstavljaju jedan linearan (CrC4) alkil ili, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju jedan (C3-C6) cikloalkil.
Ovako dobijen nitrilni derivat hidrolizovan je u stepenu b3), postupcima poznatim stručnjacima, da bi se dobio karboksamidni derivat (XXIII). Eventualno se u stepenu c3 piridinski prsten hidrogenuje u prisustvu nekog katalizatora kao što je oksid platine, prema pozantim postupcima, da bi sc dobilo jedinjenje formule (VII) kod koga RS = R6 = H.
Jedinjenja formule (VII) gde X predstavlja grupu -CII-CR3R4CONR,R6
I
može se dobiti prema sledećoj šemi 4.
U stepenu a4 Šeme 4 reagovanje jedinjenja 3 sa pogodnim derivatom organskog jedinjenja litijuma ili organskog jedinjenja magnezijuma, kao što je, na primer, metillitijum, etil magnezijum hlorid, propilmagnezijum hlorid ili pentan-l,5-di(magnezijum hlorid), a prema postupku opisanom u EP-A-0 625 509, daje alkohol formule (XXV).
Ovako dobijen alkohol (XXV) oksidiše se u stepenu b_4 u kiselinu formule (XXVI) prema postupku opisanom u Helvetica Chimica Acta, 1972, 55(7), 2439.
Kiselina (XXVI) reaguje se u stepenu c4 sa jednim aminom formule (XIX) prema konvencionalnim postupcima vezivanja peptida, da bi se dobilo jedinjenje (XXVII).
Zaštita jedinjenja (XXVII) uklanja se u stepenu d4, prema poznatim postupcima, da bi se dobilo traženo jedinjenje (VII).
Jedinjenje 3 priprema se reagovanjem etil izonipekotata sa benzilbro-midom u prisustvu neke baze, a prema konvencionalnim postupcima alkilovanja.
Jedinjenja formule (VII) su nova i čine deo pronalaska.
Tako je, prema jednom njegovom drugom vidu. predmet pronalaska jedno jedinjenje formule:
gde
/</>
- X predstavlja grupu R2-N ili grupu R2-CH ,
\<\>
- R2predstavlja grupu -CR3R4CONR5R6,
- R3i R4predstavljaju isti radikal biran od metila, etila, n-propila ili n-butila,
- ili R3i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom za koga su vezani, obrazuju jedan (C3-C6) cikloalkil,
- R5i R6svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (Ct-C3) alkil,
- ili, alternativno, R5i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterociklični radikal biran od 1-azetidinila, 1-piropidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila.
i njegove soli sa neorganskim ili organskim solima.
Razdvajanje racemskih mešavina jedinjenja formule (I) omogućuje izdvajanje enantiomera formule
gde
- "<*>" označava da ovako označeni ugljenikov atom ima određenu (S) ili (R) apso-lutnu konfiguraciju,
- X, Ar i Rjsu kako su definisani za jedno jedinjenje formule (I),
kao i njihovih mogućih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovih solvata i/ili hidra ta.
Međutim, poželjno je da se razdvajane racemskih mešavina izvede iz međuproizvoda formule (II, E=H), koji je pogodan za pripremanje jedinjenja formule (I) kako je opisano u patentnim prijavama; EP-A-0 512 901, EP-A-0 612 716 i EP-A-0 591 040.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na jedan stereospecifičan proces za pripremanje jedinjenja formule (I) koja imaju (S) konfiguraciju, na njihove soli i na njihove solvate i/ili hidrate, naznačen time:
lđ) što se (S) izomer jednog jedinjenja formule:
gde jc Ar kako jc definisan za jedno jedinjenje formule (I), obraduje sa jednim funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde Rije kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I), da bi se dobilo jedinjenje formule: 2d) jedinjenje formule (IV<*>) se oksidiše da bi se dobilo jedinjenje formule: 3d) jedinjenje formule (VIII<*>) se reaguje sa jednim jedinjenjem formule:
kod koga je X kako je definisano za jedno jedinjenje formule (I), u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukcija međuproizvoda, inijumske soli, pomoću nekog sredstva za redukovanje,
4d) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u jednu od svojih soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
Napred opisana jedinjenja formule (I) takođe obuhvataju i ona jedinjenja kod kojih su jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika bili zamenjeni svojim radioaktivnim izotopom, na primer tritijumom ili ugljenikom-14. Tako označena jedinjenja su korisna u istraživačkim studijama metabolizma ili farmakokinetike, u biohemijskim ispitivanjima kao ligandi receptora.
Jedinjenja prema pronalasku podvrgnuta su biohemijskim ispitivanjima.
Afinitet jedinjenja prema tahikininskim receptorima procenjen je in vitro pomoću nekoliko biohemijskih ispitivanja koristeći radio ligande: 1) Vezivanje [<I25>I] BH-SP (supstanca P označena jodom-125 koristeći Bolton-Hanteron reagens) na NK, receptore ćelija humanih limfoblasta (D.G. Payan i dr., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265). 2) Vezivanje [ ~T] His-NKAna humane NK2klonirane receptore izražene CHO ćelijama (Y. Takeda i dr., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745). 3) Vezivanje [<123>I] His [McPhe<7>] NKBna NK, receptore cerebralnog korteksa pacova, cerebralnog korteksa zamorca i cerebralnog korteksa gerbila kao i na humane NK3klonirane receptore izražene CHO ćelijama (Buell i dr., l'EBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Ispitivanja su vršena prema X. Emmonds-AJt i dr., (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; Life Sci., 2995, 56, PL 27032).
Jedinjenja prema pronalasku snažno suzbijaju vezivanje supstancc P na NKLreceptore humanih IM9 ćelija limfoblasta. Konstanta inhibicije, Ki, za receptore ćelija humanih limfoblasta reda je veličine 10"<n>M.
Konstante inhibicije, Ki, za humane NK2klonirane receptore su reda veličine 10.8M, a konstante inhibicije, Ki, za humane NK3klonirane receptore veće su od 10 M.
Jedinjenja formule (I) snažni su i selektivni antagonisti supstance za humane NKjreceptore. Isto tako su jedinjenja formule (I) ocenjena in vivo na opitnim životinjama.
Kod sive mase zamorca lokalna primena jednog agonista koji je specifičan za NKjreceptore, na primer [Sar<9>, Met(02)<u>] supstanca P, povećava osloba-đanje acetilholina. To je ispuštanje suzbijeno oralnim ili intraperitonalnim davanjem jedinjenja prema ovom pronalasku. To je ispitivanje adaptirano od postu-pka koji su opisali R. Steinberg i dr., J. Neurochemistrv, 1995, 65, 2543-2548.
Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja prema formuli (I) oralno aktivna, da prolaze kroz barijeru krv-mozak i da su u stanju da blokiraju delovanja specifična na NKXreceptore centralnog nervnog sistema.
Jedinjenja formule (I) procenjena su u ispitivanju bronhokonstrikcije kod zamoraca, a prema postupku koji su opisali X. Emonds-Alt i dr., European Journal of Pharmacologv, 1993, 250, 403-413. Jedinjenja formule (I) data intravenski snažno se odupiru bronhokonstrikciji izazvanoj intravenskim unošenjem septida u zamorca u ovim eksperimentalnim uslovima.
In vivo farmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) ispitivana je kod niskog pritiska kod pasa, a prema postupku koji su opisali X. Emonds-Alt i dr., J. PhRMcol., 1993, 250, 403-413. Jedinjenja formule (I) davana inatravenski sna-žno su suzbijala nizak pritisak izazvan intravenskim davanjem [Sar<9>, Met(02)<u>] supstancc P anestezovanim psima pod tim eksperimentalnim uslovima.
Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja formule (I) blokiraju delovanja specifična na NKtreceptore u periferijskom nervnom sistemu.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su, posebno, aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama čija je toksičnost kompatibilna sa njihovom primenom kao medicinskih proizvoda.
Jedinjenja navedene formule (I) mogu se koristiti sa dnevnim dozama od 0,01 do 100 mg po kg telesne mase sisara koga treba lečiti, poželjno sa dnevnim dozama od 0,2 do 50 mg/kg. Kod ljudi se doze mogu kretati u opsegu od 0,1 do 4000 mg na dan, preciznije od 0,5 do 1000 mg u zavisnosti od starosti osobe koja treba da se leči ili od vrste lečenja: preventivno ili kurativno.
Kada se koriste kao medicinski proizvodi, jedinjenja formule (I) obično se daju u doznim jedinicama. Ove dozne jedinice su poželjno formulisanc u farmaceutske kompozicije u kojima se aktivni sastojak meša sa jednim ili više farmaceutskih dodataka.
Tako se, prema još jednom svom vidu, ovaj pronalazak odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno jedinjenje formule (I) ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njene solvate i/ili hidratc.
U farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku za oralna, podjezična, inhalaciona, potkožna, intramuskularna, intravenska, krozkožna, lokalna ili rektalna davanja, aktivan sastojak može biti davan u jediničnim oblicima davanja, pomešan sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima, životinjama i ljudima. Podobni jedinični oblici za davanje sadrže oralne oblike kao što su tablete, želatinske kapssule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, oblika za davanje pod jezik i kroz usnu dublju, acrosole, oblike za lokalno davanje, implantate, i oblike za potkožno, intramuskularno, intravensko davanje, za davanje kroz nos ili intraokularno davanje i rektalne oblike za davanje.
Kada se priprema čvrsta kompozicija u vidu tableta ili želatinskih kapsula, može se napraviti mešavina farmaceutskih dodataka koja je sastavljena od razređivača kao što je, na primet, laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, dikalcijum fosfat, veziva kao što su, na primer, polivinilpirolidon, hidroksipropil-metilceluloza, sredstva za razlaganje kao što je umrežen polivinilpirolidon, umrežena karboksimetil-celuloza, sredstva za tečljivost kao što su silicijum dioksid ili talk, i maziva kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril tribehenat ili natrijum stearil fumarata, i koja se dodaju isitnjenom ili neisitnjenom aktivnom sastojku.
Okvašivači ili površinski aktivna sredstva kao što su natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 ili poloksamer 188 mogu se dodati formulaciji. Tablete se mogu pripremiti raznim tehnikama: neposrednom izradom
tableta, suvim granulisanjem, vlažnim granulisanjem, topljenjem.
Tablete mogu biti bez obloge ili obložene šećerom (na primer saharo-zom) ili mogu biti obložene raznim polimerima i drugim pogodnim materijalima. Tablete mogu brzo, odloženo ili zadržano ispuštati aktivni sastojak korišćenjem pripremljene polimerne matrice ili korišćenjem specifičnih polimera koji obrazuju tanku opnu.
Želatinske kpasule mogu biti meke ili tvrde, i obložene nekom folijom ili nečim drugim, tako da imaju trenutno, zadržano ili odloženo delovanje (na primer u vidu nekog enteričkog oblika).
One mogu sadržati ne samo čvrste formulacije, formulisane kao što je napred opisano za tablete, već i tečne ili polu-čvrste formulacije.
Preparat u vidu sirupa ili eliksira može sadržati aktivni sastojak zajedno sa nekim zaslađivačem, poželjno zaslađivačem bez kalorija, metil paraben i propil paraben kao antiseptična sredstva, kao i neko sredstvo za davanje ukusa i neko pogodno sredstvo za bojenje.
Praškovi koji se mogu dispergovati u vodi ili granule mogu sadržati aktivnu komponentu kao mešavinu sa sredstvima za dispergovanje, okvašivačima ili sredstvima za suspendovanje, kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zasladi-vačima ili sredstvima za pojačavanje ukusa.
Za rektalno davanje koriste se supozitorijumi koji se pripremaju sa vezivima koja se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakaovo ulje ili polietilen glikoli.
Vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori za ubrizgavanje koji sadrže farmaceutski kompatibilna sredstva za dispergovanje i/ili za rastvaranje, na primer propilen glikol, koriste se za parenteralno davanje, za davanje kroz nos ili unutar očiju.
Tako se, da bi se pripremio vodeni rastvor koji se može ubrizgati intravenski, može se koristiti jedan pomoćni rastvarač kao, na primer, neki alkohol kao što je etanol ili neki glikol kao što je polietilen glikol ili propilen glikol, i neko hidrofilno površinski aktivno sredstvo kao što je polisorbat 80 ili poloksamer 188. Da bi se pripremio uljni rastvor za intramuskularne injekcije, aktivna se materija može rastvoriti nekim trigliceridom ili nekim glicerol estrom.
Kreme, masti, gelovi, kapi za oči i sprejevi se mogu koristiti za lokalna davanja.
Flasteri u višeslojnom obliku ili u vidu depoa u kojima aktivna materija može biti u alkoholnom rastvoru, kao i sprejevi mogu se koristiti za davanje kroz kožu.
Neki aerosol koji sadrži, na primer sorbitan trioeat ili oleinsku kiselinu, kao i trihlorofluorometan, dihlorofluorometan, dihlorotetrafluorometan, substi-tute freona, ili bilo koji drugi biološko kompatibilan gasni propelant koristi sc za davanje inhalacijom.Takođe se može koristiti sistem koji sadrži aktivnu materiju samu ili kombinovanu sa nekim puniocem u vidu praška.
Aktivna materija takođe može biti u vidu kompleksa sa nekim ciklodekstrinom, na primer a-, p- ili y-ciklodekstrinom ili 2-hidtroksipropil-G-ciklodekstrinom.
Aktivna materija isto tako može biti formulisana u vidu mikrokapsula ili mikrosfera, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva.
Između oblika sa zadržanim ispuštanjem koji su korisni u slučaju hroničnih lečenja, moguće je koristiti implantate. Oni se mogu pripremiti u obliku uljne suspenzije ili u obliku suspenzije miksosfera u nekom izotoničnom medijumu.
U svakoj se doznoj jedinici aktivna materija formule (I) nalazi u količini koja odgovara predviđenim dnevnim dozama. Opšte uzev, svaka je dozna jedinica odgovarajuće prilagođena predviđenom doziranju i načinu davanja, na primer tablete, želatinske kapsule i slično, kesice (sa nekim praškom), ampule, sirupi i slično, ili kapi, tako da dozna jedinica sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivne materije, najbolje od 0,5 do 250 mg, koja treba da se da 1 do 4 puta na dan.
Mada su ove doze primeri prosečnih situacija, može biti specijalnih slučajeva u kojima su pogodne veće ili manje doze, pa i takve doze čine deo pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, doziranje koje odgovara svakom pacijentu određuje lekar prema načinu davanja, starosti, telesnoj masi i reagovanju tog pacijenta.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na primenu jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za pripremanje medicinskih proizvoda namenjenih za lečcnje svih patologija sa kojima su povezani supstanca P i humani NK(receptori.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na primenu jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za pripremanje medicinskih proizvoda namenjenih za lečcnje patologija respiratornog, gastrointcstinalnog, urinarnog, imunskog ili kardiovaskularnog sistema i centralnog nervnog sistema, kao i za lečenje bola, migrene, zapaljcnja, mučnine i povraćanja i kožnih oboljenja.
Tako su, na primer i bez nekog određenog redosleda, jedinjenja formule (I) korisna: - kao analgetici, posebno za lečenje traumatskih bolova kao što su post-operativni bolovi, neuralgija spleta nerava ruke, hronični bol kao što jc artritični bol izazvan osteoartritisom, reumatoiđnim artritisom ili psorijaznim artritisom, neuropatski bol kao što je postherpetična neuralgija, neuralgija trogranog živca, delimična ili međurebarna neuralgija, fibromijalgija, osećanje kao da nešto gori u udovima (kauzalgija), periferna neuropatija, dijabetička neuropatija, neuropatije izazvane hemoterapijom, neuropatije povezane sa AIDS-om, potiljačna neuralgija, neuralgija kolena ili glotofaringalna neuralgija, zamišljeni bolovi kod ljudi kojima su amputirani pojedini delovi tela, razni oblici glavobolje kao što su hronična ili akutna migrena, temporomandibularan bol, bol gornjoviličnog sinusa, neuralgija lica ili zubobolja, bol koji osećaju bolesnici od raka, bol koji potiče iz utrobe, gastrointestinalni bol, bol izazvan pritiskom nekog živca, bol izazvan intenzivnom sportskom aktivnošću, bolna menstruacija, menstrualni bol, bol izazvan meningitisom ili arahnoiditisom, mišićno-skeletni bol, bol u krstima izazvan stenozom kičme, iščašenim pršljenom ili išijasom, bol koji trpe bolesnici od angine, bol izazvan zapaljenjem i ukrućenjem kičme i zglobova, bol povezan sa gihtom, bol povezan sa opekotinama, zarašćivanjem sa ožiljkom ili dematozom sa jakim svrabom, talamusni bol, - kao sredstva protiv zapaljenja, posebno za lečenje zapaljcnja kod astme, gripa, hroničnog bronhitisa (naročito opstruktivnog hroničnog bronhitisa i COPD (hronično obstruktivno plućno oboljenje)), kašlja, alergije, grčenja bronhija i reumatoidnog artritisa, zapaljenjska oboljenja gastrointestinalnog sistema, na primer Kronova bolest, ulcerozni kolitis (gnojno zapaljenje debelog creva), pankreatitis, gastritis, zapaljenje creva, poremećaji izazvani nesteroidnim protivzapaljenjskim sredstvim, zapaljenjske i sekretorske pojave izazvane bakterijskim infekcijama, na primer izazvane bakterijama Clostridium difficile, zapaljenjska kožna oboljenja, na primer herpes i ekscemi, zapaljenjska oboljenja bešike kao što je cistitis i nektrolisano mokrenje, zapaljenja očiju kao što je konjunktivitis i vitreoretinopatija, zubna zapaljenja kao što je zapaljenje desni i upala ozublja, - kod lečenja alergijskih oboljenja, posebno kože, kao što jc koprivnjača, kontaktni dermatitis, nasleđen dermatitis i oboljenja respiratornog trakta kao što je rinitis, - kod lečenja oboljenja centralnog nervnog sistema, posebno psihoza kao što su šizofrenija, manija i demencija, poremećaji spoznaje kao što je Alchaj-merova bolest, uznemirenost, demencija povezana sa AIDS-om, dijabetičke neuropatije, depresija, Parkinsonova bolest, zavisnost od droge, zloupotreba supstancc, poremećaji svesti, poremećaji spavanja, poremećaji ritma elan-noć, poremećaji raspoloženja i epilepsija, Daunov sindrom, Hantingtonova horeja, somatski poremećaji povezani sa stresom, neurodegenerativne bolesti kao što jc Pikova bolest i Krojfeld-Jakobova bolest, poremećaji povezani sa panikom, fobijom ili stresom, - kod lečenja promena propustljivosti pregrade krv-mozak tokom zapaljenjskih i autoimunskih procesa centralnog nervnog sistema, na primer tokom infekcija povezanih sa AIDS-om,
- kao sredstvo za opuštanje mišiča i kao sredstvo protiv grčeva,
- kod lečenja akutnih ili odloženih a očekivanih mučnina i povraćanja, na primer mučnina i povraćanje izazvano lekovima kao što su sredstva koja se koriste u hemoterapiji u slučaju raka, kod terapije zračenjem tokom ozračavanja grudnog koša ili trbuha kod lečenja raka ili tumora gastrointestinalnog trakta, kod gutanja otrova, kod toksina izazvanih metaboličkim ili infektivnim poremećajima kao što je gastritis, ili proizvedenih tokom neke bakterijske ili virusne gastrointestinalne infekcije, tokom trudnoće, tokom vestibularnih poremećaja kao što je strah od putovanja, vrtoglavica ili Menijerova bolst, kod post-operativnih oboljenja, mučnina i povraćanje izazvani dijalizom ili prostaglandinima, kod gastrointestinalnih opstrukcija, kod smanjene gastrointestinalne pokretljivosti, bolova u utrobi izazvanih infarktom miokarda ili peritonitisom, kod migrene, kod visinske bolesti, kod gutanja opijatskog analgetika kao što je morfijum, kod želudačnojednjačkog vraćanja, kod kiselinskog poremećaja varenja ili preteranog uzimanja hrane ili pića, kod kiseline u želucu ili podrigivanja, povraćanja nesvarene hrane i gorušice, na primer povremene ili noćne gorušice, gorušice izazvane nekim jelom i dispepsijom, - kod lečenja oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što su sindrom uznemiranih creva, čir u želucu i čir na dvanaestopalačnom crevu, čir na jednjaku, proliv, preterano lučenje, limfomi, gastritis, želudačnojednjačko vraćanje, nezadržano izbacivanje izmeta, Hirššprungova bolest i alergije na hranu, - kod lečenja kožnih oboljenja kao što je psorijaza, svrab i opekotine, posebno opekotine od sunčanja, - kod lečenja oboljenja kardiovaskularnog sistema kao što su povišen krvni pritisak, vaskularni aspekti migrene, otoci, tromboza, angina pektoris, vaskularni grčevi, oboljenja krvotoka izazvana širenjem krvnih sudova, Renoovom bolešću, fibrozom, kolagenskim oboljenjima i aterosklerozom, - kod lečenja raka malih plućnih ćelija, cerebralnih tumora i adenokarcinoma urogenitalne sfere, - demijelaciona oboljenja kao što je multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza, - kod lečenja oboljenja imunskog sistema povezanih sa suzbijanjem ili stimulisanjem funkcija imunskih ćelija kao, na primer, reumatoidnog artritisa, psorijaze, Kronove bolesti, dijabetesa, lupusa i reakcija odbacivanja posle transplantacije,
- kod lečenja poremećaja mokrenja, posebno čestog mokrenja,
- kod lečenja histiocitne retikuloze, na primer u limfnim tkivima,
- kao sredstvo za smanivanje apetita,
- kod lečenja emfizema, Rajterovc bolesti, hemoroida,
- kod lečenja očnih oboljenja kao što su glaukom, povišen očni pritisak, suženjc ženica i prekomerno lučenic sii7n - kod lečenja ili sprečavanja epileptičkih napada, povrede lobanje, povrede kičmene moždine, ishemijske lezije mozga izazvane vaskularnim napadima ili začepljenjima, - kod lečenja poremećaja brzine srčanog otkucaja i srčanog ritma, naro-čito onih izazvanih bolom ili stresom, - kod lečenja osetljive kože i za sprečavanje i lečenje nadražaja kože ili sluznica, peruti, crvenila kože ili svraba, - kod lečenja neuroloških kožnih poremećaja kao što su lišaji, svrab, toksidermia praćena svrabom i jak svrab neurogenskog porekla, - kod lečenja ulkusa i svih bolesti izazvanih bakterijama Helicobacter pylori ili ureaza-pozitivnim gram-negativnim bakterijama, - kod lečenja oboljenja izazvanih angiogenezom (formiranje krvnih sudova) ili kod kojih je angigeneza simptom, - kod lečenja očnih bolova i/ili bolova očnih kapaka i/ili dizestezije očiju ili očnih kapaka,
- kao sredstvo protiv znojenja.
Ovaj pronalazak takođe uključuje postupak za lečenje pomenutih oboljenja pri napred naznačenin dozama.
Faarmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu sadr-žati druge aktivne proizvode koji su korisni za lečenje napred pomenutih oboljenja ili poremećaja, na primer bronhodilatatore, sredstva protiv kašljanja, antihi-stamine, protivzapaljenjska sredstva, sredstva protiv povraćanja i hemoterape-utska sredstva.
Sledeće se skraćenice koriste u Preparatima i u Primerima:
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
DCM: dihlormetan
THF: tetrahidrofuran
etar: dietil etar
etar hlorovodonične kiseline: zasićen rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru
BOP: benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat
t.t. - tačka topljenja
b.p. - tačka ključanja
RT - sobna temperatura
silika H - 60H silikagel koji prodaje Merck (Darmstadt).
Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance ('H NMR) beleže se na 200 MHz u DMSO-d6, koristeći DMSO-d6maksimum kao reper. Hemijski po-meraji 5 naznačeni su u delovima na milion (ppm). Zapaženi signali su izraženi na sledeći način: s: singlet, bs: širok singlet, t: triplet, q: kvartet, m: multiplet.
PREPARAT 1.1
3-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-hidroksietil)piperidin, (-) izomer
Pripremanje ovog jedinjenja opisano je u patentnoj prijavi EP-A-0 591 040.
PREPARAT 1.2
3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloksi)etil]piperidin
A) 2-(3,4-dimetilfenil)-4-(2-tetrahidropiraniloksi)-butannitril
6,6 g 60% natrijum hidrida u ulju dodato je po delovima na sobnoj temperaturi rastvoru 20 g 3,4-dimetilfenilacetonitrila u 100 ml bezvodnog THF, pa je smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Potom je ukapavanjem dodano 29 g l-bromo-2-(2-tetrahidtopiraniloksi)etana i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na led i ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04, pa je rastvarač isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, ispran toluenom a potom gradijentom mešavine toluen/EtOC<*>Ac od (99/1 zapr.) do (90/10 zapr.). Dobijeno je 17 g traženog proizvoda.
B) Metil 4-cijano-4-(3,4-dimetilfenil)-6-)2-tetrahidropiraniloksi)heksanoat
0,3 ml 40% rastvora benziltrimetilamonijum hidroksida (Triton<®>) u MeOH dodano je smeši od 17 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 11 ml metil akrilata u 30 ml dioksana, pa je mešavina mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodeni rastvor 0,5N HC1 i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodenim rastvorom 10% Na2C03i sušena preko Na2S04, pa je rastvarač isparen u vakuumu. Dobijeno je 23 grama željenog proizvoda.
C) 5-(3,4-dimetilfeniI)-5-[2-(20tetrahidropiraniloksi)etil]-2-piperidon
40 ml 205 vodenog rastvora amonijaka dodano je rastvoru 23 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 250 ml 95% Et=H, posle čega jc dodan Raney<®.>Ova je smeša hidrogenovana 24 Časa na 40°C i pos pritiskom od 16 bar. Katalizator je isfiltriran preko Celitc<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu, dobijeno je 22 g željenog proizvoda.
D) 3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniIoksi)etil]piperidin
22 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu dodano je suspenziji 10 g litijum aluminijum hidrida u 200 ml THF, posle čega je smeša grejana na temperaturi refluksovanja tokom 2 časa. Posle hlađenja na sobnu temperatuuru, dodano je 10 ml vode i 80 ml THF, a zatim 10 ml 4N NaOH i 30 ml vode. Mineralne su soli isfiltrirane preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu.Dobijeno je 15 g željenog proizvoda.
PREPARAT 2.1
3,5-diflorofenilsirćetna kiselina
(III) : R: = Cl.
A) 3,5-dihlorobenzil hlorid
Rastvor 12,5 g tionil hlorida u 20 ml hloroforma dodan je ukapavanjem, na sobnoj temperaturi, u rastvor 14,5 g 3,5-fihlorobenzil alkohola u 150 ml hloroforma, a zatim grejano 8 časova na 40-50°C i mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 16 g đeljenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
B) 3,5-dihlorofenilacetonitril
Rastvor 6,5 g kalijum cijanida u 50 ml vode dodan je rastvoru 16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml EtOH pa je mešavina držana 4 časa na temperaturi refluksovanja. Dobijena je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika H, ispran mešavinom heptan/toluen (50 50 zapr.) a potom toluenom. Dobijeno je 7 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
C) 3,5-dihlorofenilsirćetna kiselina
Rastvor 8,4 g kOH u 10 ml vode dodan je rastvoru 7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml EtOH, a potom je sve grejano 5 časova na temperaturi refluksovanja. Ta je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu a vodena je faza isprana etrom, okiseljena na pH = 1 dodavanjem koncentrovane HCI i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Obrazovan kristalni proizvod je osušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen pod vakuumom na 60°C. Dobijeno je 7 g željenog proizvoda, t.t. = 112-114,5°C.
PREPARAT 2.2
3,5-dietilfenilsirćetna kiselina
(III): Rt= Et.
A) 3,5-dietiIbromohenzen
Mešavina 20 4-bromo-2,6-dietil-anilina, 160 ml sirčetne kiseline, 100 ml koncentrovanoh rastvor HCI, 30 ml vode i 100 ml EtOH ohlađena ie na -5°C ukapavanjem je dodan rastvor natrijum nitrita u 25 ml vode pa je mešavina mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u 170 ml 50% H3P02, ohlađena na 0°C, mešana 2 Časa na 0°C a potom 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ekstrahovana etrom, organska je faza ispran avodom, rastvorom IN NaOH, vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isoaren u vakuumu, Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran cikloheksanom. Dobijeno je 18 g željenog proizvoda.
B) 3,5-dietilbenzonitril
Mešavina 24,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 12 g kuprocijanida u 70 ml DMF grejana je na temperaturi refluksovanja 15 časova. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reagujuća je smeša sipana u 50 ml vode i mešana na sobnoj temperatri sve dok se nije obrazovala smola. Smeša je hlaćena na ledenom kupatilu, dodano je 150 ml etilendiamina pa je ta smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa mešavinom cikloheksan/EtOAc (95/5 zapr.). Dobijeno je 12 g željenog proizvoda.
C) 3,5-đietilbenzojeva kiselina
Rastvor 22 g KOH u 15 ml vode dodan je rastvoru 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 60 ml EtOH, posle čega je sve to grejano 24 časa na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ispran vodom, vodena je faza isprana etrom i okiseljena do pH = 2 dodavanjem koncentrovane HCI, a dobijeni je talog sušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 13 g željenog proizvoda.
D) Metil 3,5-dietilbenzoat
Smeša 13 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 90 ml MeOH i 10 kapi H2S04grejano je na temperaturi refluksovanja 48 časova. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, neutralisan dodavanjem 10% rastvora NaHC03i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana 10% rastvorom NaHC03, vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isparen u vakuumu, Dobijeno je 12 g željenog proizvoda.
E) 3,5-dietilbenzil alkohol
Suspenzija 2,5 g litijum aluminijum hidrida u 50 ml THF ohlađena je na 0°C, doda je ukapavanjem rastvor 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml THF, pa je smeša mešana 30 min. Regujuća je smeša hidrolizovana dodavanje, 2,5 ml vode, 2,5 ml 4N NaOH i 7,5 ml vode. Minerlne su soli isfiltrirane a fitrat je koncentrisan u vakuumu. Dobijeno je 10,9 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
F) 3,5-dietilbenzil metansulfonat
Rastvor 8,4 g metansulfonil hlorida u 50 ml DCM dodavan je ukapavanjem na sobnoj temperaturi rastvoru 10,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u i 7,4 g trictilamina u 100 ml DCM, pa je mešavina mešana 30 min. Reagujuća je mešavina koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i osušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 16 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
G) 3,5-dietilfenilacetonitril
Rastvor 5,15 g kalijum cijanida u 20 ml vode dodan je rastvoru 16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 100 ml DMF pa je smeša grejana 1 čas na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak jc hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM. Dobijena su 3 g željenog proizvoda.
H) 3,5-dietilfeniIsirćetna kiselina
Rastvor 7,8 KOH u 10 ml vode dodan je rastvoru 3g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml EtOH, posle čega je smeša grejana 5 časova na temperaturi refluksovanja. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu a vodena je faza isprana etrom, okiseljena do pH = 1 dodavanjem koncentrovane HCI i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Obrazovan kristalni proizvod je sušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen u vakuumu Dobijena su 2,5 g željenog proizvoda.
<l>H NMR: 5 (ppm): 1,1 : 2 : 6H ; 2,4 : q : 4H ; 3,4 : s : 2H ; 6,8 : m : 3H ; 12,2 : bs :
IH.
PREPARAT 3.1
2-(4-piperidil) izobutiramid hidrohlorid
(VII), HCI: X=-CH-C(CH3)2-CONH2
A) 2-metil-2-(4-piiridil) propionitril
Mešavina 3 g 4-piridilacetonitril hidrohlorida u 50 ml DMF ohlađena je na 0°C, dodano je po delovima 2,6 g 60% natrijum hidrida u ulju pa je mešavina mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ohlađena na ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodano 6 g metil jodida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na mešavinu vode i leda i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko MgS04i filtriranam a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM a potom sa mešavinom DCM/MeOH (98/4 zapr.). Dobijeno je 2,39 g željenog proizvoda u vidu ulja koje kristališe.
B) 2-(4-piridil) izobutiramid hidrihlorid
Mešavina 2,39 g dobijenog u prethodnom stepenu i 10 ml koncentrovanog rastvora H2S04grejano je 15 min na 100°C Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodano je 50 g leda, ta je mešavina olužena na pl I = 14 dodavanjem rastvora koncentrovanog NaOH, mineralne su soli isfiltrirane, filtrat je ekstrahovan sa EtOAc a potom sa DCM, kombinovane su organske faze sušene preko MgS04i filtrirane, a rastvarači su ispareni u vakuumu (t.t. = 134°C, baza). Dobijen proizvod je rastvoren u acetonu i okiseljen do pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 2,9 g željenog proizvoda.
C) 2-(4-piperidil) izobutiamid hidrohlorid
Mešavina 2,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 1 g Pt02i 50 ml MeOH hidrogenovano je 3 dana na 60°C pod pritiskom od 60 bar. Katalizator je fitriran preko preko Celite<®->a i ispran sa MeOH a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u acetonitril a dobijeni je talog sušen centrifugiranjem i ispran acetonitrilom a potom etrom. Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda; t.t.> 260°C.
PREPARAT 3.2
2-(l-piperazinil) izobutiramid dihidrohlorid
(VII), 2HC1: X=-N-C(CH3)2CONH2
A) 2-(4-benzil-I-piperazinil)-2-metilpropionitriI
4,5 ml acetona, 20 g bezvodnog MgS04, 10 g N,N-dimetilacectamida, 10 g 1-benzilpiperazina i 9,5 ml 2-hidroksiizobutironitrila pomešano je grejano 48 časova na 45°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša sipana na led i mešana 30 min. Smeša je ekstrahovana etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom i sušena preko NaaS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 13 g željenog proizvoda.
B) 2-(4-benzil-l-piperazinil) izobutiramid
Mešavina 13 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 130 ml 90% rastvora H2S04naglo je grejano 30 min na 110°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reagujuća je smeša sipana na led i olužena na pH = 10 dodavanjem koncentrovanog rastvora NH4OH, a obrazova kristalan proizvod sušen je centrifugiranjem. Proizvod je rastvoren u DCM, organska je faza sušena preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Proizvod je sipan u etar hlorovodonične kiseline a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 9,5 g željenog proizvoda.
C) 2-(l-piperazinil)izobutiramid dihidrohlorid
Mešavina 1,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,18 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 30 ml 95% EtOH hidrogenovano je preko noći na sobnoj temperaturi i na atmosferskom pritisku. Kalizator jc isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je 0,6 g željenog proizvoda.
PREPARAT 3.3
l-(l-piperazinil)cikloheksankarboksamid dihidrohlorid
(VII), 2HC1 : X =
A) l-(4-benzil-l-piperazinil)cikloheksankarbonitriI
5,7 g cikloheksanona, 20 g bezvodnog MgS04, 10 g N,N-dimetilacet-amida, 10 g 1-benzil- piperazina i 9,5 ml 2-hidroksiizobutironitrila pomešano je i grejano 48 časova na 45°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša sipana na led i mešana 30 min. Smeša je ekstrahovana etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 15 g željenog proizvoda.
B) l-(4-benzil- l-piperazinil)cikloheksankarboksamid dihidrohlorid
Ovo se jedinjenje dobija prema proceduri opisanoj u stepenu B Preparata 3.2, polazeći od 15 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 50 ml 90% rastvora H2S04. Dobija se 5,5 g željenog proizvoda.
C) l-(l-piperazinil) cikloheksankarboksamid dihidrohlorid
Ovo se jedinjenje dobija prema proceduri opisanoj u stepenu C. Preparata 3.2, polazeći od 2,3 g jedinjenja dobijenog u orethodnom stepenu i 0,3 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 30 ml EtOH. Dobijeno je 1,6 g željenog proizvoda.
PREPARAT 3.4
N,N-dimetil-2-(l-piperazinil) izobutiramid diformijat
(VII), 2HC02H: X=-N-C(CH3)2-CON(Me)2
A) N,N-dimetil-2-(4-benzil-l-piperazinil) izobutiramid
1,44 g 60% natrijum hidrida u ulju dodano je po delovima mešavini 2,6 g jedinjenja dobijenog u stepenu B Preparata 3.2 (slobodna baza) u 50 ml bezvodnog THF. Potom je ukapavanjem dodano 1,3 ml metil jodida pa je ta mešavina mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu i ekstrahovana etrom, organska je faza sušena preko MgS04a rastvarači su ispareni u vakuumu. Dobijeno je 1,8 g željenog proizvoda.
B) N,N-dimetiI-2-(l-piperaziniI)izobutiramid diformijat
2 g amonijum formijata i 0,5 g 5% paladijuma na drvenom uglju dodano je rastvoru 1,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 30 ml MeOH i smeša jc mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat jc koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u F.tOAc a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem, ispran sa EtOAc i sušen. Dobijeno je 1,2 g željenog proizvoda.
PREPARAT 3.5
l-(4-piperidil) cikloheksankarboksamid hidrohlorid
(VII), HCI: X =
A) l-(4-piridil) cikloheksankarbonitril
Mešavina 3 g 4-piridilacetonitril hidrohlorida u 50 ml DMF ohlađena je na 0°C, po delovima je dodano 2,6 g 60% natrijum hidrida u ulju pa je mešavina mešana 90 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša hlađena na ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodano 2,7 ml 1,5-dibromopentana pa je ta smeša mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u zasićen rastvor NH4C1 i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana tri puta vodom i sušena preko MgS04a rastvor je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM, a potom mešavinom DCM/MeOH (98/2 zapr.). Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda; t.t. = 79°C.
B) l-(4-piridil) cikloheksankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 15 ml koncentrovanog rastvora H2S04grejana je 15 min na 100°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na led i olužena na pH = 14 dodavanjem koncentrovanog rastvora NaOH, a obrazovan talog je osušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen. Dobijeni je proizvod rastvoren u acetonu, okiseljen do pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline i mešan 30 min na sobnoj temperaturi, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 3 g željenog proizvoda; t.t. = 224°C (razlaganje).
C) l-(4-piperidil)cikloheksankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 2,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,5 g Pt02i 50 ml MeOH hidrogenovano je 3 dana na 60°C i na pritisku od 80 bar. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u aaacetonitril i mešan je 1 čas na sobnoj temperaturi pa je obrazovan talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 2,7 g željenog proizvoda; t.t.= 235°C.
PREPARAT 3.6
N,N-dimetil-2-(4-piperidil) izobutiramid hidrohlorid
(VII), HCL: X=-CH-C(CH3)2-<C>ON(CH3)2
A) Etil l-benzil-4-piperiđinkarboksilat
30 g benzilbromida dodano je ukapavanjem u mešavinu 25 g etil izonipekoata i 25 g K2C03u 125 ml DMF, pri čemu je temperatura reagujuće smeše održavana n a 25 do 30°C, a dobijena je mešavina mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na 1 1 ledeno hladne vode i dva puta ekstrahovana etrom, odganska je faza isprana vodom i sušena preko MgSO<4>a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je ulje destilisano pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 29,2 g željenog proizvoda; t.k. = 160-122°C na 2,5 Pa.
B) 2-(l-benzil-4-piperidil)-2-propanoI
Rastvor 24,73 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 100 ml benzena dodan je ukapavanjem, uz održavanje temperature medijuma između 25 i 30°C, u 200 ml 1,5 M rastvora metillitijuma, u vidu kompleksa sa litijumbromidom, u etru, pod atmosferom argona, posle čega je sve grejano 48 časova na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa potom sipana u 400 ml zasićenog rastvora NH4C1 vodu koji je prethodno ohčaden u ledenom kupatilu. Smeša je tri puta ekstrahovana etrom, kombinovane su organske faze sušene preko MgS04rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 100 ml acetona, ohlađen na 10°C i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem i ispran mešavinom acetona/etra (50/50 zapr.). Dobijeno je 24,5 g proizvoda u vidu hidrohlorida; t.t. = 204°C. Da bi se oslobodila baza, hidrohlorid je sipan u koncentrovan rastvor NaOH, ekstrahovan etrom i sušen preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 21 g željenog proizvoda; t.t. = 66°C.
C) 2-(l-benzil-4-piperidil)-2-metiIpropionska kiselina
Mešavina 5,98 g 95% sumporne kiseline i 4,42 g pušljive sumporne kiseline koja je sadržala 30% S03ohlađeno je na 3°C pa je ukapavanjem dodan rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu 8 1,55 g 100% mravlje kiseline, uz zadržavanje temperature ispod 10°C. Smeša je mešana 2 časa na 3-5°C pa je potom puštena da se vrati na sobnu temperaturu i ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na led, pH je dovedeno na 6,5 dodavanjem koncentrovanog rastvora NaOH i ekstrahovana je tri puta sa DCM, kombinovane organske faze su sušene preko MgS04a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u aceton a talog je centrifugiran i sušen, dobijeno je 1,22 g željenog jedinjenja, t.t. = 195°C.
D) N,N-dimetil-2-(l-benzil-4-piperidil) izobutiramid hidrohlorid
Mešavina 1,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,8 ml trietilamina, 2,8 ml 2M rastvora dimetilamina u THF i 2,5 g BOP u 20 ml DCM mešana je 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u etar, organska je faza isprana vodom, IN rastvorom NaOH, zasićenim rastvorom NaVl i sušena preko MgS04a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatizovan na H silikagelu, ispran sa DCM a potom gradijentom mešavine DCM/MeOH (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.), Dobijen je proizvod rastvoren u acetonu i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, pa je obrazovan talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,8 g željenog proizvoda; t.t. = 229°C
E) N,N-dimetil-2-(4-piperidil) izobutiramid hidrohlorid
Mešavina 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,2 10% paladijuma na drvenom uglju u 20 ml MeOH hidrogenovana je preko noći na atmosferskom pritisku i na sobnoj temperaturi. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu, dodan je etar a obrazon talog je centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,51 g željenog proizvoda; t.t. = 258°C
PREPARAT 3.7
l-(4-piperidil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid
(VII), HCI: X =
A) l-(4-piridil) ciklopropankarbonitril
3,3 g 4-piridilacetonitrila dodano je mešavini 2,5 g natrijum amida u 80 ml DCM, a potom 2,6 ml 1,2-dibromometana, pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarači su ispareni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM a potom mešavinom DCM/MeOH od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno je 2,5 g želje-nog proizvoda.
B) l-(4-piridil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 20 ml 96% rastvora H2S04zagrejana je naglo na 100°C i mešana 1 čas na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reagujuća je smeša sipana na led i neutralisana do pH=7 sodavanejm 20% rastvora NH4OII, a obrazona talog je sušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen. Talog je rastvoren u DCM, okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline a obrazovan talog jw sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 1,8 g željenog proizvoda.
C) l-(4-piperidil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 1,8 jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,6 g Pt02 u 50 ml MeOH hidrogenovana je 15 časova na 80°C i na pritisku od 100 bar. Katalizator je isfiltriran preko Celitc<®->a, filtrat je koncentrovan u vakuumu na zapreminu od 5 ml pa je dodavan acetonitril dok nije došlo do kristalizacije. Dobijeno je 1,7 g željenog proizvoda posle centrifugiranja i sušenja.
PREPARAT 3.8
2-metil-l-(4-morfolinil)-2-(4-piperidil)-l-propanon hidrohlorid
(VII), HCI: X =
A) 2-(l-benzil-4-piperidil)-2-metil-l-(4-morfolinil)-l-propanon hidrohlorid
Mešavina 1 g jedinjenja dobijenog u stepenu C Preparata 3.6 i 1,2 ml tionil hlorida u 20 ml 1,2-dihloretana grejano je 3 časa na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovama u vakuumu, ovako dobijen kiseli hlorid rastvoren je u 20 ml DCM, taj je rastvor dodan mešavini 0,7 g morfolina i 1,6 ml trietilamina u 20 ml DCM prethodno ohlađenog na 0°C pa jedobijena mešavina mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan etrom, organska je faza isprana sa IN rastvorom NaOH, vodom i sušena je preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijen je proizvod rastvoren u acetonu i oksieljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovani je talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,7 g željenog proizvoda.
B) 2-metil-l-(4-morfoIinil)-2-(4-piperidil)-l-propanon hidrohlorid
Mešavina 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,7 g amonijum formijata i 0,2 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 10 ml MeOH međano je 4 časa na RT. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu, dodan je etar pa je obrazovan talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je o,46 g željenog proizvoda;
t.t. - 225°C.
PRIMER 1
3-[2-[4-(l-karbaoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofrnil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin hidrohlorid monohidrat, (-) izomer
(I), HCI:
A) 3-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-l-[2-(3,5-dimetilfrnl)acetil]pipcridin, jedan izomer
2,3 ml tridetilamina dodano je mešavini 2,0 g 3,5-dimetilfenilsirćctnc kiseline u 100 ml DCM na sobnoj temperaturi, a potom jc dodano 3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1 i 5,3 g BOP, pa jc ta mešavina mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom, 2N rastvorom HCI, vodom,
vodenim 10% rastvorom NaOH, sušena preko Na2S04i filtrirana a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM, pa sa mešavinom DCM/MeOH (98/2, zapr.). Dobijeno je 3,9 g željenog proizvoda koji je korišćen u sledećem stepenu bez dalje obrade.
B) 3-(3,4-dihlorofenil)-3-(fotmilmctil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, jedan izomer
Rastvor 0,25 ml oksalil hlorida u 3 ml DCM ohlađen je na -70°C u atmosferi azota, rastvor 0,35 ml DMSO u 3 ml DCM dodan je ukapavanjem, a potom rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml DCM, pa je mešavima mešana 5 min na -50°C. Potom je dodano 0,9 ml trietilamina pa je mešavina mešana dok nije dostigla sobnu temperaturu. Reaguhuča je smeša oprana vodom, IN rastvorom HCI i 10% rastvormom NaHC03, organska je faza sušena preko Na2S04i filtrirana, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je 0,5 g željenog proizvoda koji je korišćen u sledećem stepenu bez dalje obrade.
C) 3-[2-[4-(l-karbaoil-l-metiletiI)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofrnil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin hidrohlorid monohidrat, (-) izomer
0,08 ml sirćetne kiseline dodano je na sobnoj temperaturi i u azotnoj atmosferi rastvoru 0,24 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) u 3 ml MeOH, potom je dodan rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH. Posle 5 min dodano je 0,08 g natrijum cijanoborhidrida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodeni 105 rastvor NaHC03i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana vodom, sušena preko NajSO,) i filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na H silika gelu, ispran sa DCM a potom sa gradijentom mešavine DCM/MeOH od (99/1 zapr.) do (90/10 zapr.). Dobijen je proizvod rastvoren u DCM, okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline i koncentrovan u vakuumu. Posle triturisanja iz etra, centrifugiranja i sušenja u vakumu dobijeno je 0,5 g željenog proizvoda.
a<20>D= - 27,7° (c = 1; MeOH)
<l>HNMR : 8 (ppm) : 0,7 do 1,2 ; bs ; 6H; 1,2 do 2,4 ; m : 16H; 2,5 do 4,8 : m : 12H; 6,5 do 8,0 : m : 8H; 10,2 : bi : IH.
PRIMER 2
3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperazinil]etil-3-(3.4-dihlorfeniI)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-piperidin dihidrohlorid . 2,7 HzO, (-) izomer (I), 2HC1:
0,23 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 (slobodna baza) dodano jc. na sobnoj temperaturi i u azotnoj atmosferi), rastvoru 0,5 g jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 u 20 ml DCM, a potom i 0,1 ml sirćetne kiselina, pa je
mešavina mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Potom je dodano 0,55 g natrijum triacetoksiborhidrida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodan je vodeni 10% rastvor Na2C03pa je reagujuća smeša mešana 15 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana vodenim 10% rastvorom Na2C03, sušena preko Na2S04i filtrirana pa je filtar koncentrovan u vakzzmu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugom, ispran etrom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 0,4 g željenog proizvoda.
a<20>D= . 37<0>(c = 1; MeOH)
<l>H NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,3 ; m ; 18H; 2,3 do 4,7 : m : 16H; 6,4 do 8,0 : m: 811.
PRIMER 3
3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiletil)-l-piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlor-fenil)-l-[2-(3,5-đimetilfenil)acetil)piperidin dihidrohlorid . 1,25 H20, (-) izomer (I), 2HC1: X =
0,6 g jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1, 0,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3,4, 0,2 ml sirćetne kiseline i 0,12 g natrijum cijanoborhidrida, na sobnoj temperaturi, dodano je u 20 ml MeOH i mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujućoj je smeši dodan vodeni 10% rastvor Na2C03pa je reagujuća smeša mešana 15 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOH, organska je faza isprana vodenim 10% rastvorom Na2C03, vodom, zasićenim rastvorm NaCl i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugom, ispran etrom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 0,4 g željenog proizvoda.
a<20>D= - 28,4° (c = 1; MeOH)
<l>H NMR : 8 (ppm) : 0,7 do 2,3 ; m ; 18H; 2,35 do 4,7 : m : 22H; 6,5 do 7,8 : m: 6H; 10,3 : s: IH.
PRIMER 4
3-[2-[4-(l-karbamoi]4-metiletil)4-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorfenil)-l-(2-(3,5-dihlorfcnil)acetil]piperidin hidrohlorid seskihidrat, (-) izomer
(I), HCI:
A) 3-(3,4-dihlorfenil)-3-(2-hidroksietil)-l-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil]piperidin, jedan izomer
4,75 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1, 3,55 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.2, 3,6 ml trietilamina i 8,4 g BOP dodano je, na sobnoj temperaturi, u 150 ml DCM pa je mešavina mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana pod vakuumom, ostatak je ekstrahovan sa EtOAc, organska je faza oprana IN rastvorom HCI, vodom, IN rastvorom NaOH, vodom, zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 8 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
B) 3-(3,4-dihlorfenil)-3-(formilmetil)-l-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil]piperidin, jedan izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu B Primera 1, polazeći od 0,25 ml oksalil hlorida u 6 ml DCM, 0,38 ml DMSO u 3 ml DCM, 1 g jedinjenja dobijenog prethodnom stepenu u 6 ml DCM i 1,5 ml trietilamina. Dobijen je 1,0 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
C) 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorfenil)-l-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil]piperidin hidrohlorid seskihidrat, (-) izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 1, polazeći od 0,25 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) u 3 ml MeOH, 0,08 ml sirćetne kiselina, 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH i 0,08 g natrijum cijanborhidrida. Dobijeno je 0,52 g željenog proizvoda.
a<20>D= - 0,6° (c = 1; MeOH)
PRIMER 5
3-l2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidin hidrohlorid monohidrat. (+) izomer
(I), HCI:
A) 3-(3,4-dihlorfeniI)-3-(2-hidrokdietiI)-l-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetilj-piperidin, jedan izomer 1,2 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1, 1,2 g 3,5-bis(trifluoromctil)feniI-sirćetne kiseline, 1,7 ml trictilamina i 2,16 g BOP dodano jc, na sobnoj temperaturi, u 50 ml DCM i mešavina je mešana 15 min. Reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc sipan u IN rastvor IlOl i ekstrahovan etrom, organska jc faza isprana sa IN rastvorom MCI, vodom, IN rastvorom NaOH, vodom i sušena je preko Na3S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 2,1 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. B) 3-(3,4-dihlorfcnil)-3-(formilmetil)-l-[2-(3,5-bis(trifluoromctil)feniI|acctilj-piperidin, jedan izomer 20 ml DCM ohlađeno jc na -78°C, i tome je pod atmosferom azota, dodano 1,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,45 ml DMSO i 0,3 ml oksalil hlorida, pa je smeša mešana 30 min na -78°C. Potom jc dodano 2 ml trietilamina pa je smeša mešana do dostizanja sobne temperature. Reagujućoj jc smeši dodan IN rastvor HCI, dobijena je smeša ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana sa IN rastvorom HCI, vodom, sa vodenim 10% rastvorom Na2C03i sušena preko Na>S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno jc 1,5 g željenog proizvoda koji jc korišćen bez dalje obrade.
C) 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-|2-[3,5- bis(trifluoromctil)feniI]acctil]piperidin hidrohlorid monohidrat. ( + ) izomer
Mešavina 0,35 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 i 0,4 g KiCO, u 10 ml acetonitrila grejano jc 3 časa na temperaturi refluksovanja. Nerastvorljiv jc materijal isfiltriran a filtrat jc koncentrovan u vakuumu. Ovako dobijen proizvod Preparata 3.1 u vidu slobodne baze rastvoren je u 3 ml MeOH, dodano jc 0,08 ml sirćetne kiselina, a potom rastvor 0,5 jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH, pa je smeša mešana 5 min na sobnoj temperaturi. Dodano jc 0,08 g natrijum cijanoborhidrida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na voodeni 10% rastvor NaIICO;i rkstrahovana je etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na H silika gelu, ispran sa DCM pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pll = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugom. Dobijeno je 0,54 g željenog proizvoda posle sušenja u vakuumu.
a20D = -28,2°(c = 1; MeOH)
<1>I I NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,4 ; m ; 1811; 2,3 do 4,2 : m : 12H; 6,6 do 8,0 : m: 811; 10,3 : s : III.
PRIMER 6
3-[2-[4-( 1 -N,N-dimctilkarhamoil-1 -mctilctil)- l-piperidil jetil |-3-(3,4-dihlorfcnil )-l-[2-(3,5-dimetilfcnil)acctil]pipcridin hidrohlorid poluhidrat, (-) izomer
(I), HCI:
Mešavina 0,35 jedinjenja dobijenog u preparatu 3.6 i 0,4 g K2CO. u 10 ml acetonitrila grejana je na temperaturi refluksovanja tokom 3 ćasa. Nerastvorljiv materijal je isfiltrirana a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ovako dobijen proizvod Preparata 3.6 u vidu slobodne baze rastvoren je u 3 ml MeOH, pa jc dodano 0,1 ml sirćetne kiselina, a zatim rastvor 0,6 g jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 u 5 ml MeOH, pa je smeša mešana 5 min na sobnoj temperaturi. Dodan je 0,1 g natrijum cijanborhidrida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodeni 10% rastvor NaHCO, i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silika gelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH=1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a rastvarači su ispareni u vakuumu. Dobijeno jc 0,68 g željenog proizvoda posle triturisanja iz etra, centrifugiranja i sušenja; t.t. = 202°C.
a20D = -27,l°(c = EMeOII)
'H NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,5 ; m ; 2311; 2,5 do 4,8 : m : 18H; 6,4 do 7,8 : m: 6H: 10,1 : s : IH.
PRIMER 7
3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletiI)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorfenil)-l-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidin hidrohlorid poluhidrat, (-) izomer
(I), HCI: X -
A) 3-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-l-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidin, jedan izomer
1,15 g 3,5-dietilfcnilsirćctnc kiselins dodano jc, na sobnoj temperaturi, mešavin 1,64 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1 u 30 ml DCM, potom jc dodano 3 ml trietilamina i 3,2 g BOP, pa jc mešavna mešana 2 časa na sobnoj temperaturi, reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc sipan u IN rastvor HCI i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana sa IN rastvorom HC.m vodom, sa IN rastvorom NaOH, vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na,S04a rastvarač jc isparen pod vakuumom. Ostatak jc hromatografisan na silikagelu, ispran sa gradijentom jedne DCM/MeOH
mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno jc 1,1 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
R) 3-(3,4-dihlorfenil)-3-(formilmctil)-l-(2-(3,5-dictilfcnil)acctil|piperidin, jedan izomer
Rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 10 ml DCM ohlađen je na -78°C, u atmosferi azota, pa jc dodano 0,23 ml DMSO, a onda 0,16 ml oksalil hlorida, pa je smeša mešana 30 min na -78°C. Dodano je 0,95 ml trictilamina pa je smeša mešana dok nije postigla sobnu temperaturu. IN rastvor I IĆI dodan je reagujućoj smeši, pa je dobijena smeša ekstrahovana sa DCM, organska jc faza isprana sa IN rastvorom MCI, vodom, sa 10% rastvorom Na2CO, i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 0,5 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
C)3-(2-(4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorfenil)-l-|2-(3,5-dietilfcnil)acetil]piperidin hidrohlorid poluhidrat, (-) izomer
0,08 ml sirćetne kiseline dodano je, na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota, rastvoru 0,23 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) u 3 ml MeOH, a zatim i rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH. Posle 5 min dodano je 0,08 g natrijum cijanoborhidrida i smeša jc mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća jc smeđa sipana u vodeni 10%. rastvor NaHC03i ektrahovana etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (93/7 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a rastvarači su ispareni u vakuumu. Dobijeno je 0,51 g željenog proizvoda posle triturisanja iz etra, centrifugiranja i sušenja.
cr"D = -30,5° (c = 1; MeOH)
<l>H NMR : 5 (ppm) : 0,5 do 2,2 ; m ; 23H; 2,2 do 4,65 : m : 16H; 6,4 do 7,8 : m: 8H; 9,85 : s : IH.
Postupajući prema procedurama opisanim u prethodnim primerima, pripremljena su jedinjenja prema pronalasku navedena u sledećoj tabeli I.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 4, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.4.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u obliku slobodne baze.
Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenuCPrimera 5, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 5 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 5 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.7 u obliku slobodne baze.
Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 5, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 5 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.7.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 4, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.7 u obliku slobodne baze.
Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 7, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 7 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.8 u obliku slobodne baze.
Primer 8:<l>II NMR : 8 (ppm) : 0,7 do 2,2 ; m ; 27H; 2,3 do 4,6 : m : 1411; 6,4 do 7.7 :m: 811; 10,1 :s: III.
Primer 9: 'H NMR : 8 (ppm) : 0,6 do 2,35 ; m ; 22H; 2,4 do 4,6 : m : 1411; 6,4 do 8,2 : m: 8H.
Primer 10:<l>H NMR : 8 (ppm): 0,7 do 2,25 ; m ; 21H; 2,3 do 4,4 : m : 12H; 6,7 do 7.8 : m: 8H; 10,1 : s: IH.
Primer 11:<l>ll NMR : 8 (ppm) : 0,6 do 2,2 ; m ; 1211; 2,3 do 4,4 : m : 16H; 6,8 do 8.0 : m: 811.
Primer 12: lH NMR : 8 (ppm) : 0,8 do 2,3 ; m ; 12H; 2,35 do 4,4 : m : 22H; 7,0 do 7.9 : m: 611; 10,6 : s : 111.
Primer 13: 1I I NMR : 8 (ppm) : 0,9 do 2,3 ; m ; 16H; 2,35 do 4,5 : m : 1611; 7,0 do 7,9 : m: 811.
Primer 14:<1>11 NMR : 5 (ppm) : 0,9 do 2,3 : m ; 21I I; 2,4 do 4,3 : m : 1211; 6,8 do 8.1 : m: 811; 10,0 : s : III.
Primer 15:<1>11 NMR : 8 (ppm) : 1,0 do 2,4 ; m ; 1611; 2,5 do 4,5 : m : 1611: 6,9 do 8,1 : m: 811; 11,0 : bs : III.
Primer 16: 'li NMR : 5 (ppm) : 0,4 do 2,3 ; m ; 20H; 2,4 do 4,6 : m : 1311; 6,5 do 7,7:m:8H; 9,6 : s : IH.
Primer 17:<l>H NMR : 5 (ppm) : 0,4 do 2,2 ; m ; 14H; 2,3 do 4,4 : m : 13H; 6,5 do 7,8 : m: 8H; 9,9 : s : IH.
Primer 18:<l>H NMR : 5 (ppm) : 0,4 do 2,2 ; m ; 14H; 2,3 do 4,4 : m : 13H; 6,6 do 7,8 : m: 8H; 9,9 : s : III.
Primer 19:<l>H NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,6 ; m ; 22H; 2,6 do 4,8 : m : 16H; 6,5 do 8,0: m: 10H.
Primer20: XHNMR : 5 (ppm): 0,7 do 2,25 ; m ; 22H; 2,3 do 4,6 : m : 2111; 6,4 do 7,7 : m: 6H; 10,4 : s : IH.
PRIMER 21
3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)acetil]piperidin hidrohlorid
(I), HCI:
A) l-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloksi)-etil]piperidin
Mešavina 3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.2, 1,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1, 3,2 ml trietilamina i 4,8 g BOP u 100 ml DCM mešano je 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu,ostatak je sipan u IN rastvor HCL i ekstrahovan sa EtOAc, organska je faza isprana vodom, sa IN rastvorom NaOHm sa zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04a rastvor je isparen u vakuumu. Dobijeno je 4,5 g željenog proizvoda.
B) l-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-(2-hidroksietil)piperidin
Mešavina 4,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 2 ml koncentrovanog rastvora HCI u 10 ml MeOH mešana je 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc sipan u MeOH a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na II silikagelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno je 3 g željenog proizvoda.
C) l-[2-(3,5-dihlorfenil)acctil|-3-(frmilmctil)-l-(3,4-dimctilfenil)pipcridin
10 ml DCM ohlađeno jc na -78°C, dodano jc, u atmosferi azota, 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,18 ml DMSO, pa zatim 0,13 ml oksalil hlorida, pa je smeša mešana 30 min na -78°C. Zatim je dodano 0,75 ml trietilamina i smeša jc mešana sve dok sc nije zagrejala do sobne temperature.
Reagujućoj je smcši dodan IN rastvor MCI, dobijena smeša jc ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana vodom, sa 10% rastvorom Na2CO, i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno jc 0,5 g željenog proizvoda.
D) 3-[244-(l-karbamoil-l-metiIetil)-l-piperidil]etil|-3-(3,4-dimctilfenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)acctil]piperidin hidrohlorid
Mešavina 0.5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0.35 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza), 0,1 ml sirćetne kiseline i 0,15 g natrijum cijanoborhidrida u 30 ml MeOH mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujućoj jc smeši dodan 10% rastvor Na3C03, dobijena jc smeša mešana 15 min i ekstrahovana je sa EtOAc, organska je faza isprana vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04a rastvarač jc isparen u vakuumu. Ostatak jc hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 0,35 g željenog proizvoda.
'H NMR : S (ppm) : 0,8 do 2,3 ; m ; 22H; 2,3 do 4,0 : m : 13H; 6,5 do 7,6 : m: 811; 9,5 : s : IH.
PRIMER 22
342-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperazinilJetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-l-[2-(3,5-dihlorfenil)acctil]piperidin dihidrohlorid, 1 H,0
(I), 2HCL:
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu D Primera 21, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu C Primera 21 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 (slobodna baza).
<l>HNMR : 5 (ppm): 1,4 ; ls ; 6H; 2,2 : 2s ; 6H; 1,3 do 4,0 : m: 26H; 7,0 do 8,0: m :6H.

Claims (27)

1. Jedinjenje formule: gde - Ar predstavlja jedan fenil monosupstituisan ili dvostruko supstituisan jednim atomom halogena, ili (CrC3)alkilom, / / - X predstavlja jednu grupu R,-N ili grupu R2-CH, \<\>- R!predstavlja jedan atom hlora, atom broma, (C,-C3) alkil ili trifluorometil, - R2predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6, - R3i R4predstavljauju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila, - ili, alternativno, R3i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani sačinjavaju jedan (C3-C5) cikloalkil, - R5i Rfi svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (Q-Cj) alkil, - ili, alternativno, R5i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila. kao i njegove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.
2. Jedinjenje prema zhtcvu 1, kod koga Ar predstavlja 3,4-dihlorofenil ili 3,4-dimetilfenil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, kod koga supstituenti Rjpredstavljaju atom hlora, metil, etil ili trifluorometil. /
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, kod koga X predstavlja grupu R2-N u kojoj \ R2predstavlja grupu -CR3R4CONR5R6.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, kod koga R3i R4svaki predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil. /
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, kod koga X predstavlja grupu R3-CII u kojoj \ R2predstavlja grupu -CR,R4CONR4^,
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što R3i R4svaki za sebe predstavlja metili ili, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju ciklopropil ili cikloheksil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili 6, naznačeno time, što R5i Rćsvaki za sebe predstavlja vodonik ili metil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule: gde - R'ipredstavlja atom hora, metil, etil ili trifluorometil, - R'3i R'4svaki za sebe predstavlja metili ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil, - R'5i R'6svaki za sebe predstavljaju vodonik i metil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinima, i njihovi solvati i/ili hidrati.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: gde - R'ipredstavlja atom hlora, metil, etil ili trifuorometil, - R'3i R'4predstavljaju svaki za sebe metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil ili ciklopropil, - R'5i R'ćsvaki za sebe predstavljaju vodonik ili metil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10, formule (I), (I') ili (I") u optički čistom obliku.
12. 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
13. 3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbanioil-l-metiIetil)-l-piridil]etill-3-(3,4-dihlorofenil)- l-[2-(3,5-dimetilfenU)acetil]piperidin, (-) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
14. 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil)etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfcnil)-acetil]piperidin, (-) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
15. 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidiljetil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-acetil]piperidin, (+) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
16. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time: la) što se jedinjenje formule: kod koga Ar je kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1 a E predstavlja vodonik ili neku O-zaštitnu grupu, obrađuje jednim funkcionalnim derivatom neke kiseline formule: gde je R( kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, da bi se dobilo jedno jedinjenje formule:
2) ako se želi, kada E predstavlja jednu zaštitnu grupu ona se uklanja delovanjem neke soli ili neke baze da bi se dobio alkohol formule: 3a) alkohol dobijen u stepenu la) ili u stepenu 2a) formule (IV, E = H) obraduje sc jednim jedinjenjem formule: gde Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule: 4a) jedinjenje formule (VI) reaguje se sa jednim jedinjenjem formule: u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, 5a) i, po želji, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
17. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time: lb) što se jedinjenje formule: kod koga Ar je kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1 a E predstavlja vodonik ili neku O-zaštitnu grupu, obrađuje jednim funkcionalnim derivatom neke kiseline formule: gde je Rjkako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, da bi se dobilo jedno jedinjenje formule: ako se želi, kada H predstavlja jednu zaštitnu grupu ona se uklanja delovanjcm neke soli ili neke baze da bi se dobio alkohol formule: 2b) ovako dobijeno jedinjenje formule (IV, E=H) oksidiše se da bi se pripremilo jedinjenje formule: 3b) jedinjenje formule (VIII) reaguje se sa jedinjenjem formule: u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukovanje obrazovanog međuproizvoda, iminijumske soli, nekim sredstvom za redukovanje, 4b) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
18. Stereospecifičan proces za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 koja imaju (S) konfiguraciju, na njihove soli i na njihove solvate i/ili hidrate, naznačen time: ld) što se (S) izomer jednog jedinjenja formule: gde je Ar kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I) zahtevu 1, obrađuje sa jednim funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde R, je kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I), da bi sc dobilo jedinjenje formule: 2d) jedinjenje formule (IV<*>) se oksidiše da bi se dobilo jedinjenje formule: 3d) jedinjenje formule (VIII<*>) reaguje sa jednim jedinjenjem formule: kod koga je X kako je defmisano za jedno jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukcija međuproizvoda, iminijumske soli, pomoću nekog sredstva za redukovanje, 4d) i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u jednu od svojih soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
19. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time: što se jedinjenje formule: gde - Ar predstavlja jedan fenil monosupstituisan ili disupstituisa, jednim halogenim atomom; jedan (C1-C3) alkil, - Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, - R| predstavlja atom hlora, atom broma, (C|-C3)alkil ili trifluorometil, reaguje se sa jednim jedinjenjem formule: u kome je X kako je definisan za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
20. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time, što se jedinjenje formule: gde su Ar i Rikao što je defmisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem formule: u kome je X kao što definisan za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukovanje obrazovanog međuproizvoda, iminijumske soli, nekim sredstvom za redukovanje, i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u jednu od svojih soli pomoću neorganske ili organske kiseline.
21. Stereospecifičan proces za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 koja imaju (S) konfiguraciju, na njihove soli i na njihove solvate i/ili hidrate, naznačen time: što se jedinjenje formule: kod koga Ar i R]su kako su definisani za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, reaguje sa jednim jedinjenjem formule: kod koga je X kako je defmisano za jedno jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukcija međuproizvoda, iminijumske soli, pomoću nekog sredstva za redukovanje, i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u jednu od svojih soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
22. Jedinjenje formule: gde - X predstavlja grupu ili grupu - R2predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6, - R3i R4predstavljaju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila, Ili R3i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani sčine (C3-C6)cikloalkil, - Rsi Rćsvaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-C3) alkil, ili, alternativno, R5 i Rć, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju heterociklićan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-1 -azepinila. kao i njegove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.
23. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivno sredstvo, jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 15, ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata.
24. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 23, koja sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivnog jedinjenja, u obliku jedinične doze, u kojoj je aktivno jedinjenje pomešano bar sa jednim farmaceutskim dodatkom.
25. Primena jednog jedinjenja jednom od zahteva 1 do 15, ili jedne od njegovih soli, solvata i/ili hidrata, za pripremanje medicinskih proizvoda namenjenh za lečenje svih patologija koje su povezane sa supstancom P i humanim NKireceptorima.
26. Primena prema zahtevu 25, za pripremanje medicinskih proizvoda za lečenje patologija respiratornog, gastrointestinalnog, urinarnog, imunskog ili kardiovaskularnog sistema ili centralnog nervnog sistema, kao i za lečenje bola, migrene, zapaljenja, mučnina i povraćanja i kožnih bolesti.
27. Primena prema zahtevu 26, za pripremanje medicinskih proizvoda za lečenje opstruktivnog hroničnog bronhitisa, astme, nekontrolisanog mokrenja, sindroma nadraženih creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, depresije i uznemirenosti.
YUP-564/01A 1999-02-10 2000-02-08 Derivati (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil) piperidina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS50210B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901593A FR2789389B3 (fr) 1999-02-10 1999-02-10 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9904429A FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 1999-04-07 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU56401A YU56401A (sh) 2004-03-12
RS50210B true RS50210B (sr) 2009-07-15

Family

ID=26234812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-564/01A RS50210B (sr) 1999-02-10 2000-02-08 Derivati (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil) piperidina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6642233B1 (sr)
EP (1) EP1150970B1 (sr)
JP (1) JP4648544B2 (sr)
KR (1) KR100611261B1 (sr)
CN (1) CN1273463C (sr)
AR (1) AR028813A1 (sr)
AT (1) ATE370942T1 (sr)
AU (1) AU763716B2 (sr)
BG (1) BG65031B1 (sr)
BR (1) BR0008067A (sr)
CA (1) CA2360894C (sr)
CO (1) CO4980896A1 (sr)
CZ (1) CZ300765B6 (sr)
DE (1) DE60036081T2 (sr)
DK (1) DK1150970T3 (sr)
EE (1) EE04437B1 (sr)
ES (1) ES2291187T3 (sr)
FR (1) FR2789390B3 (sr)
HR (1) HRP20010566A2 (sr)
HU (1) HUP0201281A3 (sr)
ID (1) ID29219A (sr)
IL (2) IL144363A0 (sr)
ME (1) MEP11908A (sr)
NO (2) NO321149B1 (sr)
NZ (1) NZ513053A (sr)
PE (1) PE20001463A1 (sr)
PL (1) PL198561B1 (sr)
PT (1) PT1150970E (sr)
RS (1) RS50210B (sr)
RU (1) RU2220956C2 (sr)
SI (1) SI1150970T1 (sr)
SK (1) SK286401B6 (sr)
TR (1) TR200102331T2 (sr)
TW (1) TWI254712B (sr)
UA (1) UA70986C2 (sr)
WO (1) WO2000047572A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009798A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
AU2003217535A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
US20070129328A1 (en) * 2004-01-30 2007-06-07 BOETTNER Wayne Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2452696B (en) * 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
DE102008015426A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridyn-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid zu Reduktion von Hautrötungen
DE102008015425A1 (de) * 2008-03-20 2010-01-21 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Verringerung von Juckreiz und anderen dermatologischen Missempfindungen, die insbesondere bei Altershaut auftreten können, mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid
DE102008015428A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende Zubereitungen für den humanen Haut- und/oder Schleimhautkontakt mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US512901A (en) * 1894-01-16 Folding bed
GB821012A (en) * 1957-01-15 1959-09-30 Rhone Poulenc Sa New phenthiazine derivatives and processes for their preparation
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DE69508093T2 (de) * 1994-08-25 1999-07-15 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002536442A (ja) 2002-10-29
HK1038927A1 (en) 2002-04-04
KR100611261B1 (ko) 2006-08-10
MEP11908A (en) 2010-06-10
ID29219A (id) 2001-08-16
FR2789390A1 (fr) 2000-08-11
US6642233B1 (en) 2003-11-04
FR2789390B3 (fr) 2001-03-09
ATE370942T1 (de) 2007-09-15
AU763716B2 (en) 2003-07-31
DE60036081D1 (de) 2007-10-04
ES2291187T3 (es) 2008-03-01
NO321149B1 (no) 2006-03-27
DE60036081T2 (de) 2008-05-15
SI1150970T1 (sl) 2008-02-29
TWI254712B (en) 2006-05-11
HUP0201281A3 (en) 2003-05-28
BG65031B1 (bg) 2006-12-29
TR200102331T2 (tr) 2002-03-21
PT1150970E (pt) 2007-11-07
WO2000047572A1 (fr) 2000-08-17
IL144363A0 (en) 2002-05-23
CA2360894A1 (en) 2000-08-17
NO20051958L (no) 2001-10-10
IL180579A0 (en) 2007-06-03
UA70986C2 (uk) 2004-11-15
YU56401A (sh) 2004-03-12
US20040072840A1 (en) 2004-04-15
DK1150970T3 (da) 2007-12-17
RU2220956C2 (ru) 2004-01-10
CO4980896A1 (es) 2000-11-27
NO20013878L (no) 2001-10-10
AU2553100A (en) 2000-08-29
CZ300765B6 (cs) 2009-08-05
EE04437B1 (et) 2005-02-15
HRP20010566A2 (en) 2002-08-31
SK286401B6 (sk) 2008-09-05
SK11392001A3 (sk) 2002-02-05
PL350243A1 (en) 2002-12-02
PE20001463A1 (es) 2001-02-21
JP4648544B2 (ja) 2011-03-09
BR0008067A (pt) 2001-11-06
CA2360894C (en) 2009-09-22
AR028813A1 (es) 2003-05-28
CN1273463C (zh) 2006-09-06
HUP0201281A2 (en) 2002-09-28
EP1150970B1 (fr) 2007-08-22
PL198561B1 (pl) 2008-06-30
CN1345317A (zh) 2002-04-17
NO20013878D0 (no) 2001-08-08
EE200100417A (et) 2002-12-16
CZ20012888A3 (cs) 2001-11-14
EP1150970A1 (fr) 2001-11-07
BG105794A (en) 2002-05-31
US6951940B2 (en) 2005-10-04
NZ513053A (en) 2002-10-25
KR20010101818A (ko) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56401B1 (sr) Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje
RS50210B (sr) Derivati (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil) piperidina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
EP1165528B1 (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUP0401563A2 (hu) Új piperidinarboxamid-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2873373A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HK1038927B (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl) piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same