PT1150970E - Derivados de (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina, processo para a sua obtenção e composições farmacêuticas contendo os mesmos - Google Patents

Derivados de (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina, processo para a sua obtenção e composições farmacêuticas contendo os mesmos Download PDF

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PT1150970E
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methyl
acid
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Vincenzo Proietto
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Jean Philippe Ducoux
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE (1-FENACI-3-FENIL-3-PIPERIDILETIL)PIPERIDINA, PROCESSO PARA A SUA OBTENÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS" A presente invenção tem por objectivo novos derivados de piperidina, um processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas contendo os mesmos como principio activo.
De um modo mais particular, a presente invenção refere-se a novos derivados de piperidina para utilização terapêutica nos fenómenos patológicos que implicam o sistema das taquicininas como, por exemplo, de um modo não limitativo: a dor (L. Urban et al., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin et ai., Pain, 1995, 61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), a alergia e a inflamação (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), os distúrbios gastro-intestinais (P. Holzer e U. Holzer-Petsche, Phamacol. Ther., 1997, 73, 173-217 e 219-263), os distúrbios respiratórios (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier et al., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier and X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), os distúrbios urinários (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), os distúrbios neurológicos, os distúrbios neuropsiquiátricos (C. A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka e K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308). 1
Nos últimos anos, foram realizados numerosos trabalhos de investigação sobre as taquicininas e seus receptores. As taquicininas estão distribuídas no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico. Os receptores de taquicininas foram reconhecidos e estão classificados em três tipos: NKi, NK2, NK3. A substância P (SP) é o ligando endógeno dos receptores NKi, a neurocinina A (NKA), o dos receptores NK2 e a neurocinina B (NKB) , o dos receptores NK3.
Os receptores NKi, NK2, NK3 foram detectados em diferentes espécies.
Um artigo de revisão de C. A. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) e um artigo de revisão de D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) fazem o ponto de situação dos receptores de taquicininas e seus antagonistas e apresentam os estudos farmacológicos e as aplicações em terapêutica humana.
Numerosas patentes ou pedidos de patente descrevem compostos activos nos receptores de taquicininas.
Assim, o pedido de patente europeia 0512901 refere-se a compostos de fórmula:
na qual, nomeadamente: 2 Q' representa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio, T' = -C(0)- ou -CH2-, e Y, Ar', Z', m', n', p' e q têm valores diferentes. 0 pedido de patente EP-0714891 refere-se a compostos de fórmula:
na qual: p" é 1, 2 ou 3; m'' e n'' são, independentemente, 0 a 6; W, Ra, Rb, Rc, Rd e Re têm valores diferentes.
Encontraram-se agora novos compostos que apresentam uma afinidade muito forte e uma grande selectividade para os receptores NKi humanos da substância P e que são antagonistas dos referidos receptores. 3
Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma boa biodisponibilidade quando são administrados por via oral.
Esses compostos podem ser utilizados para a preparação de medicamentos úteis no tratamento de qualquer patologia em que a substância P e os receptores NKi estão envolvidos, nomeadamente, no tratamento das patologias dos sistemas respiratório, gastro-intestinal, urinário, imunitário, cardiovascular, nervoso central, bem como no tratamento da dor, da enxaqueca, das inflamações, das náuseas e dos vómitos e das doenças da pele.
Assim, de acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula: CH-v
(I) na qual:
Ar representa um fenilo monossubstituído ou dissubstituido por um átomo de halogéneo; um alquilo(C1-C3); X representa um grupo Rj-N ; um grupo R2-ÇH;
Ri representa um átomo de cloro, átomo de bromo, alquilo(C1-C3) ou trifluorometilo; R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6; 4 R.3 e R4 representam o mesmo radical seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um cicloalquilo (C3-C6) ;
Rs e Rg representam cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo (C1-C3) ; ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterocíclico seleccionado de entre o azetidin-l-ilo, o pirrolidin-l-ilo, o piperidin-l-ilo, o morfolin-4-ilo, o tiomorfolin-4-ilo ou o per-hidroazepin-l-ilo; bem como os seus sais eventuais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, compreendem tanto os isómeros opticamente puros como as suas misturas em quaisquer proporções.
Podem formar-se sais dos compostos de fórmula (I).
Esses sais compreendem tanto aqueles com ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), tais como o ácido pícrico ou o ácido oxálico ou um ácido opticamente activo, por exemplo, um ácido mandélico ou canfossulfónico, como aqueles que formam sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, metanossulfonato, metilsulfato, 5 oxalato, maleato, fumarato, succinato, naftaleno-2-sulfonato, gluconato, citrato, benzenossulfonato, paratoluenossulfonato.
Por halogéneo, entende-se um átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo.
Na presente descrição, os grupos alquilo são lineares ou ramificados.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula:
Cl na qual X e Ri são tais como definidos para um composto de fórmula (I), bem como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula (I), na qual Ar representa 3, 4-diclorofenilo ou 3, 4-dimetilfenilo.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula (I), na qual os substituintes Ri representam um átomo de cloro, metilo, etilo ou trifluorometilo. 6
De acordo com a presente invenção, são preferidos os / compostos de fórmula (I) , na qual X representa um grupo R2-N , no qual R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6.
Particularmente, são preferidos os compostos nos quais R3 e R4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um ciclo-hexilo. Particularmente, também são preferidos os compostos nos quais R5 e R6 representam, cada um, hidrogénio ou metilo.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula (I), na qual X representa um grupo R2-ÇH, no qual R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6.
Particularmente, são preferidos os compostos nos quais R3 e R4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um ciclopropilo ou ciclo-hexilo.
Particularmente, também são preferidos os compostos nos quais R5 e R6 representam, cada um, hidrogénio ou metilo.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula: 7
Rf W N-CH2-CH -r
Cl
II 0 I N-C-CH, 2
R' R' (Γ) na qual: R'i representa um átomo de cloro, metilo, etilo ou trifluorometilo; R'3 e R'4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um ciclo-hexilo; R' 5 e R' 6 representam, cada um, hidrogénio ou metilo; bem como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula: CH„»
Cl 8 (I”) na qual: R'i representa um átomo de cloro, metilo, etilo ou trifluorometilo; R'3 e R'4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um ciclo-hexilo ou ciclopropilo; R'5 e R'6 representam, cada um, hidrogénio ou metilo; bem como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
De acordo com a presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula (I), (I'), (I'') sob a forma opticamente pura.
Os seguintes compostos: 3- [2 - [ 4 - (1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(l-N,N-dimetilcarbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2- (3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 9 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3, 4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-l-[2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero (+); 3-[2-[4-(1-carbamoilciclo-hexil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoilciclo-hexil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoilciclo-hexil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4 - (1-carbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero (+); 3-[2-[4- (1—N,N-dimetilcarbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il] etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2 — (3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero (+); 3-[2-[4-(1-carbamoilciclo-hexil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero (+); 10 3-[2-[4-(1-carbamoilciclo-hexil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-l-[2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero ( + ) ; 3-[2-[4-(1-carbamoilciclo-hexil)piperazin-l-il]etil]-3-(3, 4-diclorofenil)-1-[2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero (+); 3-[2-[4- (1-N,N-dimetilcarbamoil-l-metiletil)piperidin-1 il] etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2- (3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3 (3, 4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-l-il]etil] -3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1— [2— [3,5— bis (trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero ( + ) ; 3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-l-il]etil]-3-(3, 4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero (+); 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-3 (3, 4-diclorofenil)-1-[2-(3, 5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero (-); 11 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina; 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina; bem como os seus sais, os seus solvatos e/ou os seus hidratos são, mais particularmente, preferidos.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), dos seus sais, os seus solvatos e/ou os seus hidratos, caracterizado por: la) tratar-se um composto de fórmula:
na qual Ar é tal como definido para um composto de fórmula (I) e E representa o hidrogénio ou um grupo O-protetor, com um derivado funcional de um ácido de fórmula:
na qual Ri é tal como definido para um composto de fórmula (I), para obter um composto de fórmula: 12
2a) eventualmente, quando E representa um grupo protector, elimina-se este por acção de um ácido ou de uma base, para obter o álcool de fórmula:
(IV, E = H) ; 3a) tratar-se o álcool obtido no passo la) ou no passo 2a) de fórmula (IV, E = H) com um composto de fórmula: Y-S02-C1 (V) na qual Y representa um grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obter um composto de fórmula:
4a) fazer-se reagir o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula: X NH (VII) 13 na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I); 5a) e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
Quando E representa um grupo O-protector, este é seleccionado de entre os grupos O-protectores clássicos bem conhecidos pelo perito na técnica, tais como, por exemplo, tetra-hidropiran-2-ilo, benzoilo ou alquil(C1-C4)carbonilo.
No passo la) , como derivado funcional do ácido (III), utiliza-se o próprio ácido, ou um dos derivados funcionais que reagem com as aminas, por exemplo, um anidrido, anidrido misto, cloreto de ácido, ou um éster activado, como o éster de paranitrofenilo.
Quando se utiliza o próprio ácido de fórmula (III), procede-se na presença de um agente de acoplamento utilizado em química peptídica, tal como a 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida ou o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio na presença de uma base, tal como a trietilamina ou a Ν,Ν-diisopropiletilamina, num solvente inerte, tal como o diclorometano ou a N,N-dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Quando se utiliza um cloreto de ácido, a reacção realiza-se num solvente inerte, tal como o diclorometano ou o benzeno, na presença de uma base, tal como a trietilamina ou a N-metilmorfolina e a uma temperatura compreendida entre -60 °C e a temperatura ambiente. 14 0 composto de fórmula (IV) assim obtido é, eventualmente, desprotegido no passo 2a) de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica. Por exemplo, quando E representa um grupo tetra-hidropiran-2-ilo, a desprotecção realiza-se por hidrólise ácida utilizando o ácido clorídrico num solvente, tal como o éter, o metanol ou a mistura desses solventes, ou utilizando o p-toluenossulfonato de piridínio num solvente, tal como o metanol ou, ainda, utilizando uma resina Amberlyst® num solvente, tal como o metanol. A reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Quando E representa um grupo benzoílo ou um grupo alquil(Ci-C4)carbonilo, a desprotecção realiza-se por hidrólise em meio alcalino utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de lítio, num solvente inerte, tal como a água, o metanol, o etanol, o dioxano ou uma mistura desses solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente.
No passo 3a) , a reacção do álcool de fórmula (IV, E = H) com um cloreto de sulfonilo de fórmula (V) realiza-se na presença de uma base, tal como a trietilamina, a piridina, a N,N-diisopropiletilamina ou a N-metilmorfolina, num solvente inerte, tal como o diclorometano, o benzeno ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -20 °C e a temperatura de refluxo do solvente. O composto de fórmula (VI) assim obtido é feito reagir no passo 4a) com um composto de fórmula (VII). A reacção realiza-se num solvente inerte, tal como a N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo, o cloreto de metileno, o tolueno ou o isopropanol e na presença ou ausência de uma base. Quando se utiliza uma 15 base, esta é seleccionada de entre as bases orgânicas, tais como a trietilamina, a N,N-diisopropiletilamina ou a N-metilmorfolina ou de entre os carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, tais como o carbonato de potássio, o carbonato de sódio ou o bicarbonato de sódio. Na ausência de base, a reacção realiza-se utilizando um excesso do composto de fórmula (VII) e na presença de um iodeto de metal alcalino, tal como o iodeto de potássio ou o iodeto de sódio. A reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100 °C.
De acordo com uma variante do processo: lb) procede-se como no passo la) e, eventualmente, no passo 2a); 2b) oxida-se o composto de fórmula (IV, E = H) assim obtido para preparar um composto de fórmula:
(VIII); 3b) faz-se reagir o composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula (VII), tal como definido anteriormente, na presença de um ácido, e reduz-se o sal de imínio formado intermediariamente com um agente redutor; 4b) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico. 16
De acordo com a variante do processo, no passo 2b) submete-se um álcool de fórmula (IV, E = H) a uma oxidação para obter um aldeído de fórmula (VIII) . A reacção de oxidação realiza-se utilizando, por exemplo, o cloreto de oxalilo, o sulfóxido de dimetilo e a trietilamina num solvente, tal como diclorometano e a uma temperatura compreendida entre -78 °C e a temperatura ambiente.
Em seguida, no passo 3b), faz-se reagir o composto de fórmula (VII) com um aldeído de fórmula (VIII) na presença de um ácido, tal como o ácido acético, num solvente inerte, tal como o metanol ou o diclorometano, para formar, in situ, uma imina intermediária que é quimicamente reduzida utilizando, por exemplo, o cianoboro-hidreto de sódio ou o triacetoxiboro-hidreto de sódio, ou utilizando cataliticamente o hidrogénio e um catalisador, tal como o paládio em carvão ou o níquel de Raney®.
Obtém-se, finalmente, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos são isolados sob a forma de base livre ou de sal, de acordo com as técnicas clássicas.
Quando os compostos de fórmula (I) são obtidos sob a forma de base livre, a salificação é realizada por tratamento com o ácido seleccionado, num solvente orgânico. Por tratamento da base livre, dissolvida, por exemplo, num éter, tal como o éter dietílico ou num álcool, tal como o propan-2-ol ou em acetona ou em diclorometano, ou em acetato de etilo, com uma solução do ácido seleccionado num dos solventes precipitados, obtém-se o 17 sal correspondente que é isolado de acordo com as técnicas clássicas.
Assim, prepara-se, por exemplo, o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o di-hidrogenofosfato, o metanossulfonato, o metilsulfato, o oxalato, o maleato, o succinato, o fumarato, o naftaleno-2-sulfonato, o benzenossulfonato, o para-toluenossulfonato, o gluconato.
No fim da reacção, os compostos de fórmula (I) podem ser isolados sob a forma de um dos seus sais, por exemplo, o cloridrato ou o oxalato; neste caso, se for necessário, a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica, tal como o hidróxido de sódio ou a trietilamina ou com um carbonato ou bicarbonato alcalino, tal como o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.
Os compostos de fórmula (II) preparam-se por métodos conhecidos, em particular, os descritos nos pedidos EP-A-0512901, EP-A-0591040 ou EP-A-0714891.
Os compostos de fórmula (III) são comerciais ou preparados de acordo com métodos conhecidos.
Assim, por exemplo, preparam-se os compostos de fórmula (III) de acordo com o ESQUEMA 1 a seguir. 18 ESQUEMA 1
bl
cl ΚΊ frR: dl_ el w y u — U C02Me ch2oh 1 ch2-z (XII) (XIII) (XIV):Z = Cl,CH3S02-0- ÍL R1S frRi il R,Y^ rR| v y J ch2cn CHCOOH (XV) (III) Os passos al e bl do ESQUEMA 1 realizam-se de acordo com métodos descritos em J. Am . Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
No passo £l, prepara-se um éster de fórmula (XII) a partir de um ácido de fórmula (XI), de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica. 0 éster (XII) assim obtido é reduzido no passo dl a álcool de fórmula (XIII), de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica. 19
Os passos e^L e fl realizam-se de acordo com os métodos descritos em J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Os derivados fenilacetonitrilo de fórmula (XV) assim obtidos são hidrolisados, no passo gl, a compostos de fórmula (III) de acordo com os métodos descritos em J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 ou no documento EP-A-0714891.
Os derivados bromados de fórmula (IX) são conhecidos ou preparados de acordo com métodos conhecidos, tais como os descritos em J. Org. Chem., 1971, 36( 1), 193-196, ou em J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
Os compostos de fórmula (VII) na qual X representa / um grupo R2-N^ , no qual R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6, preparam-se de acordo com o ESQUEMA 2 a seguir: 20 ESQUEMA 2 Ο (XVI) cV ν' N 1 R3 K4 I l .NH -► 1 a2
N
(XVII) d2
X
CN R3 R4
N
(XVIII) N^COOH r^R4 ιλ-3 4 „ HNR-R, c2 \ 56 (XIX) (XX)
N
N ΓΝΟΝΗ,
X R, R4
N
e2 N CNONR5R6 Rj R4 (XXI)
(VII): R, = R, = H
No passo a_2 uma cetona de isobutironitrilo, Med. Chem., 1990, g2 (VII) do ESQUEMA 2, faz-se reagir o composto 1 com fórmula (XVI), na presença de 2-hidroxi-de acordo com o método descrito em Eur. J. 25, 609-615. é O derivado nitrilo hidrolisado no passo de fórmula (XVII) assim obtido b2, de acordo com os métodos 21 conhecidos pelo perito na técnica, para dar um derivado ácido de fórmula (XVIII). 0 ácido (XVIII) é feito reagir no passo c2_ com uma amina de fórmula (XIX), de acordo com os métodos clássicos do acoplamento peptidico para dar o derivado (XXI).
Em alternativa, hidrolisa-se, no passo d2, o derivado nitrilo de fórmula (XVII), de acordo com os métodos conhecidos, para obter o derivado carboxamida de fórmula (XX) que é, eventualmente, desprotegido no passo e2, de acordo com os métodos clássicos, para obter o composto (VII) no qual Rs = Re = H.
No passo f2_, por reacção do composto de fórmula (XX), na presença de uma base forte, respectivamente, com um halogeneto de alquilo (C1-C3) , ou sucessivamente com dois halogenetos de alquilo (C1-C3) , ou com um di-halogeneto de fórmula Hal-Rs-R6-Hal, de acordo com os métodos clássicos de alquilação, prepara-se um composto de fórmula (XXI), na qual, respectivamente, R5 representa um alquilo (C1-C3) e Rí = H, ou R5 e R6 representam cada um, independentemente, um alquilo (C1-C3), ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um heterociclo. 0 composto (XXI) assim obtido é desprotegido no passo g2, de acordo com os métodos conhecidos, para dar o composto (VII) desejado.
Os compostos de fórmula (VII) , na qual X representa um / grupo R2-ÇH > no qual R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6 preparam-se de acordo com o ESQUEMA 3 a seguir. 22 ESQUEMA 3
(VII) : R5 e/ou R6 É Η (XXIV) (VII). R5 = R6 = H
No passo a3_ do ESQUEMA 3, a reacção do composto 2_, na presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio ou o amideto de sódio com, respectivamente, um halogeneto de alquilo (C1-C4) linear, ou com um di-halogeneto de fórmula
Hal (CH2)m-Hal, na qual m = 2 a 5 e Hal representa um átomo de halogéneo, num solvente inerte, tal como a N,N-dimetilformamida ou o diclorometano e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, de acordo com os métodos clássicos de alquilação, permite obter o composto de fórmula (XXII), na qual, respectivamente, R3 e R4 representam, cada um, um alquilo (C1-C4) linear ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um cicloalquilo (C3-C6) . 23 0 derivado nitrilo (XXII) assim obtido é hidrolisado no passo b3, de acordo com os métodos conhecidos pelo perito na técnica, para dar o derivado carboxamida (XXIII).
Eventualmente, no passo c3_, submete-se a hidrogenação, na presença de um catalisador, tal como o óxido de platina, o ciclo piridina de acordo com os métodos clássicos, para obter um composto de fórmula (VII) na qual R5 e R6 = H.
No passo d5, por reacção de alquilaçâo, de acordo com os métodos clássicos anteriormente descritos, do composto de fórmula (XXIII) e redução, por hidrogenação catalítica clássica, do composto (XXIV) assim obtido, obtém-se um composto de fórmula (VII) na qual R5 e/ou R6 Φ H.
Também se podem obter os compostos de fórmula (VII), na qual X representa um grupo -CH-CR3R4CONR5R6 de acordo com o ESQUEMA 4 a seguir. 24 ESQUEMA 4
(VII)
(XXVII) (XXV)
No passo a_4 do ESQUEMA 4, a reacção do composto 3_ com um derivado de organolítio ou de organomagnésio apropriado, tal como, por exemplo, o metil-litio, o cloreto de etilmagnésio, o cloreto de propilmagnésio ou o pentano-1,5-di(cloreto de magnésio), de acordo com os métodos descritos no documento EP-A-0625509, permite obter o álcool de fórmula (XXV). 0 álcool (XXV) assim obtido é oxidado no passo b4_ a ácido de fórmula (XXVI) de acordo com o método descrito em Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439. 25 0 ácido (XXVI) é feito reagir no passo cA_ com uma amina de fórmula (XIX) de acordo com os métodos clássicos do acoplamento peptidico para dar o composto (XXVII). 0 composto (XXVII) é desprotegido no passo d_4, de acordo com os métodos conhecidos, para dar o composto (VII) desejado. 0 composto 3 prepara-se por reacção do isonipecotato de etilo com brometo de benzilo, na presença de uma base, de acordo com os métodos clássicos de alquilação.
Os compostos de fórmula (VII) são novos e fazem parte da invenção.
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem por objecto um composto de fórmula: (VII)
X NH na qual: X representa um grupo Rj-N ; um grupo R2-ÇH; R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6,· R3 e R4 representam o mesmo radical seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um cicloalquilo (C3-C6) ; 26 R5 e R6 representam cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo (C1-C3) ; ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterocíclico seleccionado de entre azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo ou per-hidroazepin-l-ilo; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos. A resolução das misturas racémicas dos compostos de fórmula (I) permite isolar os enantiómeros de fórmula:
(I*) na qual: significa que o átomo de carbono assim assinalado tem a configuração absoluta (S) ou (R) determinada; X, Ar e Ri são tais como definidos para um composto de fórmula (I) ; assim como os seus sais eventuais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
No entanto, é preferido realizar o desdobramento das misturas racémicas a partir do composto intermediário de 27 fórmula (II, E=H) útil para a preparação do composto de fórmula (I), tal como descrito nos pedidos de patente: EP-A-0512901, EP-A-0612716 e EP-A-0591040.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a um processo estereoespecífico para a preparação dos compostos de fórmula (I) tendo a configuração (S) , dos seus sais, dos seus solvatos e/ou hidratos, caracterizado por: ld) tratar-se o isómero (S) de um composto de fórmula:
Ar na qual Ar é tal como definido para um composto de fórmula (I), com um derivado funcional do ácido de fórmula:
(III) na qual Ri é tal como definido para um composto de fórmula (I), para obter um composto de fórmula:
28 2d) oxidar-se o composto de fórmula (IV*) para obter um composto de fórmula:
(VIII*) ; 3d) fazer-se reagir o composto de fórmula (VIII*) com um composto de fórmula:
na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I), na presença de um ácido, e reduzir-se o sal de iminio formado intermediariamente com um agente redutor; 4d) e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
Os compostos de fórmula (I) acima também compreendem aqueles em que um ou vários átomos de hidrogénio, ou de carbono, foram substituídos pelo seu isótopo radioactivo, por exemplo, o tritio, ou o carbono-14. Os referidos compostos marcados são úteis em trabalhos de investigação, de metabolismo ou de farmacocinética, em ensaios bioquímicos como ligando de receptores.
Os compostos de acordo com a invenção foram objecto de ensaios bioquímicos. 29 A afinidade dos compostos para os receptores de taquicininas foi avaliada in vitro com vários ensaios bioquímicos utilizando radioligandos: 1) A ligação de [125I] BH-SP (Substância P marcada com iodo-125 com o auxilio do reagente de Bolton-Hunter) aos receptores NKi das células linfoblásticas humanas (D. G. Payan et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265). 2) A ligação [125I] His-NKA aos receptores clonados NK2 humanos expressos por células CHO (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745) . 3) A ligação [125I] His [MePhe7] NKB aos receptores NK3 do córtex cerebral de rato, do córtex cerebral de cobaia e do córtex cerebral de gerbil bem como aos receptores clonados NK3 humanos expressos por células CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95) .
Os ensaios foram realizados de acordo com X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; Life Sei., 1995, 56, PL 27-32) .
Os compostos de acordo com a invenção inibem fortemente a ligação da substância P aos receptores NKi das células linfoblásticas humanas IM9. A constante de inibição Ki para os receptores das células linfoblásticas humanas é da ordem de 10”11 M. 30
As constantes de inibição Ki para os receptores clonados NK2 humanos são da ordem de 10“8 M e as constantes de inibição Ki para os receptores clonados NK3 humanos são superiores a IO"7 M.
Os compostos de fórmula (I) são antagonistas, potentes e selectivos, dos receptores NKi humanos da substância P.
Assim, os compostos de fórmula (I) também foram avaliados in vivo em modelos animais.
No cobaio, ao nível do estriato, a aplicação local de um agonista específico dos receptores NKi, por exemplo, [Sar9, Met(02)n; ] substância P, aumenta a libertação de acetilcolina. Esta libertação é inibida pela administração oral ou intraperitoneal dos compostos de acordo com a presente invenção. Este ensaio foi adaptado do método descrito por R. Steinberg et al., J. Neurochemistry, 1995, 65, 2543-2548.
Esses resultados mostram que os compostos de fórmula (I) são activos por via oral, que passam a barreira hematoencefálica e que são susceptíveis de bloquear, a nível do sistema nervoso central, a acção própria aos receptores NKi.
Os compostos de fórmula (I) foram avaliados no ensaio de broncoconstriçâo no cobaio, de acordo com o método descrito por X. Emonds-Alt et al., European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413. Os compostos de fórmula (I), administrados por via intravenosa, antagonizam fortemente a broncoconstriçâo induzida por administração intravenosa de "septide" no cobaio nessas condições experimentais. 31 A actividade farmacológica in vivo dos compostos de fórmula (I) também foi avaliada no modelo de hipotensão no cão, de acordo com o método descrito por X. Emonds-Alt et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413. Os compostos de fórmula (I), administrados por via intravenosa, inibem fortemente a hipotensão induzida por administração intravenosa de [Sar9, Met(02)n]substância P no cão anestesiado nessas condições experimentais.
Esses resultados mostram que os compostos de fórmula (I) bloqueiam, a nivel do sistema nervoso periférico, a acção própria aos receptores NKi.
Os compostos da presente invenção são, nomeadamente, princípios activos de composições farmacêuticas, cuja toxicidade é compatível com a sua utilização como medicamentos.
Os compostos de fórmula (I) acima podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 a 100 mg por quilo de peso corporal do mamífero a tratar, de um modo preferido, em doses diárias de 0,1 a 50 mg/kg.
No ser humano, a dose pode variar, de um modo preferido, de 0,1 a 4000 mg por dia, de um modo mais particular, de 0,5 a 1000 mg de acordo com a idade do indivíduo a tratar ou o tipo de tratamento: profiláctico ou curativo.
Para a sua utilização como medicamentos, os compostos de fórmula (I) são geralmente administrados em unidades de dosagem. As referidas unidades de dosagem são, de um modo preferido, formuladas em composições farmacêuticas nas quais o princípio activo é misturado com um ou vários excipientes farmacêuticos. 32
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo, como principio activo, um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção, para a administração por via oral, sublingual, inalada, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou rectal, os princípios activos podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, os aerossóis, as formas de administração tópica, os implantes, as formas de administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intra-ocular e as formas de administração rectal.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, adiciona-se ao princípio activo, micronizado ou não, uma mistura de excipientes farmacêuticos que pode ser constituída por diluentes como, por exemplo, a lactose, a celulose microcristalina, o amido, o fosfato dicálcico, ligantes como, por exemplo, a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose, desagregantes como a polivinilpirrolidona reticulada, a carboximetilcelulose reticulada, agentes de escoamento como a sílica, o talco, lubrificantes como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o tribeenato de glicerol, o estearilfumarato de sódio. 33
Agentes molhantes ou tensoactivos, tais como o laurilsulfato de sódio, o polissorbato 80, o poloxâmero 188 podem ser adicionados à formulação.
Os comprimidos podem ser preparados por diferentes técnicas, compressão directa, granulação seca, granulação húmida, fusão a quente (hot-melt).
Os comprimidos podem ser simples ou em drageias (por exemplo, com sacarose) ou revestidos com vários polímeros ou outras matérias apropriadas.
Os comprimidos podem ter uma libertação flash, retardada ou prolongada preparando matrizes poliméricas ou utilizando polímeros específicos a nível pelicular.
As cápsulas podem ser macias ou duras, com película ou não, de modo a terem uma actividade flash, prolongada ou retardada (por exemplo, por uma forma entérica).
Podem conter não só uma formulação sólida formulada como anteriormente, para os comprimidos, mas também líquidos ou semi- sólidos.
Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir pode conter o princípio activo em conjunto com um edulcorante, não calórico, de um modo preferido, metilparabeno e propilparabeno como antiséptico, bem como um agente aromatizante e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersíveis em água podem conter o princípio activo à mistura com agentes de dispersão, agentes 34 molhantes ou agentes para pôr em suspensão, como a polivinilpirrolidona, bem como com edulcorantes ou melhoradores de sabor.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para uma administração parentérica, intranasal ou intra-ocular, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções esterilizadas e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes solubilizantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, o propilenoglicol.
Assim, para preparar uma solução aquosa, injectável por via intravenosa, pode utilizar-se um co-solvente como, por exemplo, um álcool, tal como o etanol ou um glicol, tal como o polietilenoglicol ou o propilenoglicol, e um tensoactivo hidrófilo, tal como o polissorbato 80 ou o poloxâmero 188. Para preparar uma solução em óleo, injectável por via intramuscular, pode solubilizar-se o princípio activo com um triglicérido ou num éster de glicerol.
Para a administração local podem utilizar-se cremes, pomadas, géis, colírios, soluções para pulverização.
Para a administração transdérmica, podem utilizar-se adesivos sob a forma multilaminada ou com reservatório, no qual o princípio activo pode estar em solução alcoólica, soluções para pulverização. 35
Para uma administração por inalação, utiliza-se um aerossol contendo, por exemplo, trioleato de sorbitano ou ácido oléico bem como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, substituintes de fréons ou qualquer outro gás propulsor biologicamente compatível; também se pode utilizar um sistema contendo o princípio activo sozinho ou associado a um excipiente, sob a forma de pó. 0 princípio activo também pode ser apresentado sob a forma de complexo com uma ciclodextrina, por exemplo, α,β,γ-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. 0 princípio activo também pode ser formulado sob a forma de microcápsulas ou micro-esferas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
De entre as formas de libertação prolongada úteis no caso de tratamentos crónicos, podem utilizar-se implantes. Estes podem ser preparados sob a forma de suspensão em óleo ou sob a forma de suspensão de micro-esferas num meio isotónico.
Em cada unidade de dosagem, o princípio activo de fórmula (I) está presente nas quantidades adaptadas às doses diárias previstas. Em geral, cada unidade de dosagem é convenientemente ajustada, de acordo com a dosagem e o tipo de administração previsto, por exemplo, comprimidos, cápsulas e semelhantes, saquetas, ampolas, xaropes e semelhantes, gotas, de modo a que uma referida unidade de dosagem contenha de 0,1 a 1000 mg de princípio activo, de um modo preferido, de 0,5 a 250 mg tendo de ser administrados uma a quatro vezes por dia. 36
Apesar dessas dosagens serem exemplos de situações médias, pode haver casos, em particular, em que dosagens mais elevadas ou inferiores são apropriadas, as referidas dosagens também fazem parte da invenção.
De acordo com a prática corrente, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, a idade, o peso e a resposta do referido doente.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula (I), ou de um dos seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para tratar qualquer patologia em que estejam envolvidos a substância P e os receptores NKi humanos.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula (I), ou de um dos seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para tratar as patologias do sistema respiratório, gastro-intestinal, urinário, imunitário, cardiovascular e do sistema nervoso central bem como da dor, da enxaqueca, das inflamações, das náuseas e dos vómitos, das doenças da pele.
Por exemplo, e de modo não limitativo, os compostos de fórmula (I) são úteis: como analgésico, em particular, no tratamento de dores traumáticas, tais como as dores pós-operatórias; da nevralgia do plexo braquial; de dores crónicas, tais como as dores artríticas devido à osteoartrite, a artrite reumatóide ou a artrite 37 psoriática; de dores neuropáticas, tais como a nevralgia pós-herpética, a nevralgia do trigémeo, a nevralgia segmentai ou intercostal, a fibromialgia, a causalgia, a neuropatia periférica, a neuropatia diabética, as neuropatias induzidas por uma quimioterapia, as neuropatias relacionadas à SIDA, a nevralgia occipital, a nevralgia geniculada, a nevralgia glossofaríngea; de dores fantasma dos amputados; de diversas formas de dor de cabeça, tal como a enxaqueca crónica ou aguda, de dor temporomandibular, de dor do seio maxilar, da nevralgia facial, de odontalgia; de dor do canceroso; de dor de origem visceral; de dor gastro-intestinal; de dor devido à compressão nervosa, de dores devido à prática intensiva de um desporto; da dismenorreia; de dor menstrual; de dor devido a uma meningite, a uma aracnoidite; de dor músculo-esquelética; de dores no fundo das costas devido a uma estenose espinal, a um disco em prolapso, a uma ciática; de dor do anginoso; de dores devido a uma espondilite anquilosante; de dores relacionadas à gota; de dores relacionadas às queimaduras, à cicatrização, a uma dermatose pruriginosa; de dor talâmica; como anti-inflamatório, em particular, para tratar as inflamações na asma, na gripe, nas bronquites crónicas (em particular, a bronquite crónica obstrutiva, COPD do inglês chronic obstructive pulmonary disease), nas tosses, nas alergias, no broncoespasmo e na artrite reumatóide; as doenças inflamatórias do sistema gastro-intestinal, por exemplo, a doença de Crohn, as colites ulcerativas, as pancreatites, as gastrites, a inflamação dos intestinos, os distúrbios provocados pelos anti-inflamatórios não esteroidais, os efeitos inflamatórios e secretórios devido às infecções bacterianas, por exemplo, devido à Clostridium difficile; as doenças inflamatórias da pele, por exemplo, o herpes e o eczema; as 38 doenças inflamatórias da bexiga, tais como a cistite e a incontinência urinária; as inflamações oftálmicas, tais como a conjuntivite, a vitreoretinopatia; as inflamações dentárias, tais como gengivite e periodontite; no tratamento das doenças alérgicas, em particular, da pele como a urticária, as dermatites de contacto, as dermatites atópicas e das doenças respiratórias como as rinites; no tratamento das doenças do sistema nervoso central, em particular, das psicoses, tais como a esquizofrenia, a mania e a demência; dos distúrbios cognitivos, tal como a doença de Alzheimer, a ansiedade, a demência relacionada à SIDA; das neuropatias diabéticas; da depressão; da doença de Parkinson; da dependência de drogas; do abuso de substâncias; dos distúrbios da vigília, do sono, do ritmo circadiano, do humor, da epilepsia; do síndrome de Down; da coreia de Huntington; dos distúrbios somáticos relacionados ao stress; das doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Pick, a doença de Creutzfeldt-Jacob; dos distúrbios relacionados ao pânico, à fobia, ao stress; no tratamento das modificações da permeabilidade da barreira hemato-encefálica durante os processos inflamatórios e auto-imunes do sistema nervoso central, por exemplo, aquando das infecções relacionadas à SIDA; como miorrelaxante e anti-espasmódico; no tratamento das náuseas e vómitos agudos ou retardados e antecipados, por exemplo, as náuseas e vómitos induzidos por drogas, como os agentes utilizados em quimioterapia aquando de 39 um cancro; por terapias com raios aquando de irradiações do tórax ou do abdómen no tratamento do cancro, de sindrome carcinóide; por ingestão de veneno; por toxinas devido a distúrbios metabólicos ou infecciosos como as gastrites, ou produzidas aquando de infecção gastro-intestinal bacteriana ou virai; aquando de uma gravidez; aquando de distúrbios vestibulares, tais como o enjoo do movimento, as vertigens, o sindrome de Ménière; aquando das doenças pós-operatórias; as náuseas e vómitos induzidos por diálise, pelas prostaglandinas; por obstruções gastro-intestinais; aquando de motilidade gastrointestinal reduzida; aquando de dores viscerais por enfarte do miocárdio ou peritonite; aquando de enxaqueca; aquando do mal de altitude; por ingestão de analgésicos opiáceos como a morfina; aquando de refluxo gastro-esofágico; aquando de indigestão ácida ou de superconsumo de comida ou de bebida, aquando de acidez ou azia gástrica, regurgitação, queimadura no estômago, por exemplo, episódicas, nocturnas ou induzidas por uma refeição e dispepsia; no tratamento das doenças do sistema gastro-intestinal, tais como o sindrome do cólon irritável, úlceras gástricas e duodenais, úlceras esofágicas, diarreias, hipersecreções, linfomas, gastrites, refluxos gastro-esofágicos, incontinência fecal, doença de Hirschsprung, alergias alimentares; no tratamento das doenças da pele, tais como a psoriase, os pruridos, queimaduras, nomeadamente as insulações; no tratamento das doenças do sistema cardiovascular, tais como hipertensão, aspectos vasculares da enxaqueca, edemas, trombose, angina de peito, espasmos vasculares, doenças 40 circulatórias devidas a uma vasodilatação, doença de Raynaud, fibroses, doenças do colagénio, aterosclerose; no tratamento dos cancros das células pequenas do pulmão; tumores cerebrais, adenocarcinomas da esfera urogenital; as doenças de desmielinização, tais como esclerose múltipla ou a esclerose lateral amiotrófica; no tratamento das doenças do sistema imunitário relacionadas à supressão ou estimulação das funções das células imunes, por exemplo, artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn, diabetes, lúpus, reacções de rejeição após transplante; no tratamento dos distúrbios da micção, em particular, a polaquiúria; no tratamento da reticulose histiocitária como nos tecidos linfáticos; como anorexigeno; no tratamento do enfisema; sindrome de Reiter; hemorroidas; no tratamento dos distúrbios oculares, tais como glaucoma, hipertensão ocular, miose, excesso de lágrimas; no tratamento ou prevenção de um ataque, epilepsia, traumatismos cranianos, traumatismos da medula espinal, lesões isquémicas cerebrais devido a um ataque ou a uma oclusão vascular; 41 no tratamento dos distúrbios da frequência e do ritmo cardíaco, em particular, os que são provocados pela dor ou pelo stress; no tratamento das peles sensíveis e para prevenir ou combater as irritações da pele ou das mucosas, a caspa, os eritemas ou os pruridos; no tratamento dos distúrbios neurológicos da pele, tais como líquenes, prurigos, toxidermias pruriginosas, pruridos graves de origem neurogénica; no tratamento das úlceras e de todas as doenças provocadas por Helicobacter pylorí ou uma bactéria urease positiva gram negativa; no tratamento das doenças provocadas pela angiogénese ou em que a angiogénese é um sintoma; no tratamento das algias oculares e/ou palpebrais e/ou as disestesias oculares ou palpebrais; como antitranspirante. A presente invenção também inclui um método para tratar as referidas afecções nas doses indicadas acima.
As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, também podem conter outros produtos activos úteis para tratar as doenças ou distúrbios indicados acima, por exemplo, broncodilatadores, antitússicos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, antieméticos, agentes de quimioterapia. 42
Nas Preparações e nos Exemplos utilizam-se as seguintes abreviaturas: DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo DCM: diclorometano THF: tetra-hidrofurano éter: éter dietílico éter clorídrico: solução saturada de ácido clorídrico em éter dietílico BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil- amino)fosfónio F: ponto de fusão
Teb: temperatura de ebulição TA: temperatura ambiente sílica H: sílica gel 60H comercializada pela Merck (DARMSTAD)
Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN de 1H) são registados a 200 MHz em DMSO-d6, utilizando o pico do DMSO-dg como referência. Os desvios químicos δ são indicados em partes por milhão (ppm). Os sinais observados são 43 expressos assim: s: singleto; se: singleto largo; t: qd: quarteto; m: multipleto. tripleto; PREPARAÇÃO 1.1 3- (3, 4-Diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)piperidina, isómero (II*) : E = H ; Ar =
Cl
Cl A preparação desse composto está descrita no patente EP-A-0591040. pedido de PREPARAÇÃO 1.2 3- (3, 4-Dimetilfenil)-3-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]piperidina. (II) : E =
ÍX.
Me
Me 44 A) 2-(3, 4-Dimetilfenil)-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)butanonitrilo. A uma solução de 20 g de 3,4-dimetilfenilacetonitrilo em 100 mL de THF anidro, adiciona-se, à TA e em porções, 6,6 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Adiciona-se, em seguida, gota a gota, 29 g de l-bromo-2- (tetra-hidropiran-2-iloxi)etano e deixa-se 2 dias sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, extrai-se com
AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com tolueno e com o gradiente da mistura tolueno/AcOEt de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). Obtém-se 17 g do produto desejado. B) 4-Ciano-4-(3, 4-dimetilfenil)-6-(tetra-hidropiran-2-iloxi)hexanoato de metilo. A um mistura de 17 g do composto obtido no passo anterior e 11 mL de acrilato de metilo em 30 mL de dioxano, adiciona-se 0,3 ml de uma solução de hidróxido de benziltrimetilamónio a 40% (Triton®B) em MeOH e deixa-se 48 horas sob agitação à TA. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução aquosa de HC1 a 0,5 N, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de Na2C03 a 10%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 23 g do produto desejado. 45 C) 5-(3,4-Dimetilfenil)-5-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]piperid-2-ona. A uma solução de 23 g do composto obtido no passo anterior em 250 mL de EtOH a 95%, adiciona-se 40 mL de uma solução de amoníaco a 20% e introduz-se o níquel de Raney®. Em seguida, submete-se a hidrogenação durante 24 horas a 40 °C e sob uma pressão de 16 bar. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 22 g do produto desejado. D) 3-(3, 4-Dimetilfenil)-3-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]piperidina. A uma suspensão de 10 g de hidreto de alumínio e lítio em 200 mL de THF, adiciona-se 22 g do composto obtido no passo anterior e aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à TA, adiciona-se 10 mL de água e 80 mL de THF, em seguida, 10 mL de NaOH a 4 N e 30 mL de água. Filtram-se os sais minerais sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 15 g do produto desejado. PREPARAÇÃO 2.1 Ácido 3,5-diclorofenilacético. (III) : Ri = Cl. 46 A) Cloreto de 3,5-diclorobenzilo. A uma solução de 14,5 g de álcool 3,5-diclorobenzílico em 150 mL de clorofórmio, adiciona-se, gota a gota à TA, uma solução de 12,5 g de cloreto de tionilo em 20 mL de clorofórmio, e aquece-se a 40-50 °C, durante 8 horas, e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo e obtém-se 16 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. B) 3,5-Diclorofenilacetonitrilo. A uma solução de 16 g do composto obtido no passo anterior em 50 mL de EtOH, adiciona-se uma solução de 6,5 g de cianeto de potássio em 50 mL de água e aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica H eluindo com a mistura heptano/tolueno (50/50; v/v) e com tolueno. Obtém-se 7 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) Ácido 3,5-diclorofenilacético. A uma solução de 7 g do composto obtido no passo anterior em 50 mL de EtOH, adiciona-se uma solução de 8,4 g de KOH em 10 mL de água, e aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, lava-se a fase aquosa com éter, acidifica-se a fase aquosa a pH = 1 por adição de HC1 concentrado, e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Enxagua-se o produto cristalizado formado, lava-se com água e seca-se sob vácuo a 60 °C. Obtém-se 7 g do produto desejado, F = 112-114,5 °C. 47 PREPARAÇÃO 2.2 Ácido 3,5-dietilfenilacético. (III) : Ri = Et. A) 3,5-Dietilbromobenzeno.
Arrefece-se, a -5 °C, uma mistura de 20 g de 4-bromo-2,6-dietilanilina, 160 mL de ácido acético, 100 mL de uma solução de HC1 concentrado, 30 mL de água e 100 mL de EtOH, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6,6 g de nitrito de sódio em 25 mL de água e deixa-se 30 minutos sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional em 170 mL de H3P02 a 50% arrefecido a 0 °C, deixa-se 2 horas sob agitação a 0 °C e 48 horas à TA. Extrai-se a mistura reaccional com éter, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de NaOH a 1 N, com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com ciclo-hexano. Obtém-se 18 g do produto desejado. B) 3,5-Dietilbenzonitrilo.
Aquece-se ao refluxo, durante 15 horas, uma mistura de 24,7 g do composto obtido no passo anterior e 12 g de cianeto cuproso em 70 mL de DMF. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional em 50 mL de água e deixa-se sob agitação à TA até formação de uma goma. Arrefece-se a mistura em banho de gelo, adiciona-se 150 mL de etilenodiamina e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Extrai-se a mistura com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente 48 sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com a mistura ciclo-hexano/AcOEt (95/5; v/v). Obtém-se 12 g do produto desejado. C) Ácido 3,5-dietilbenzóico. A uma solução de 12 g do composto obtido no passo anterior em 60 mL de EtOH, adiciona-se uma solução de 22 g de KOH em 15 mL de água e aquece-se ao refluxo durante 24 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, extrai-se o resíduo com água, lava-se a fase aquosa com éter, acidifica-se a fase aquosa a pH = 2 por adição de HC1 concentrado, enxagua-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 13 g do produto desejado. D) Éster metílico do ácido 3,5-dietilbenzóico.
Aquece-se ao refluxo, durante 48 horas, uma mistura de 13 g do composto obtido no passo anterior em 90 mL de MeOH e 10 gotas de H2SO4. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, neutraliza-se por adição de uma solução de NaHCCL a 10%, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaHCCb a 10%, com água, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 12 g do produto desejado. E) Álcool 3,5-dietilbenzílico.
Arrefece-se a 0 °C uma suspensão de 2,5 g de hidreto de alumínio e lítio em 50 mL de THF, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 12 g do composto obtido no passo anterior em 50 mL de THF e deixa-se 30 minutos sob agitação. Hidrolisa-se a 49 mistura reaccional por adição de 2,5 mL de água, 2,5 mL de NaOH a 4 N e 7,5 mL de água. Filtram-se os sais minerais e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 10,9 g do produto desejado que é utilizado tal e qual. F) Metanossulfonato de 3,5-dietilbenzilo. A uma solução de 10,9 g do composto obtido no passo anterior e 7,4 g de trietilamina em 100 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota à TA, uma solução de 8,4 g de cloreto de metanossulfonilo em 50 mL de DCM e deixa-se 30 minutos sob agitação. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 16 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. G) 3, 5-Dietilfenilacetonitrilo. A uma solução de 16 g do composto obtido no passo anterior em 100 mL de DMF, adiciona-se uma solução de 5,15 g de cianeto de potássio em 20 mL de água e aquece-se a 80 °C durante 1 hora. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM. Obtém-se 3 g do produto desejado. H) Ácido 3,5-dietilfenilacético. A uma solução de 3 g do composto obtido no passo anterior em 50 mL de EtOH, adiciona-se uma solução de 7,8 g de KOH em 50 10 mL de água, e aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Concentra-se sob vácuo, toma-se novamente o resíduo em água, lava-se a fase aquosa com éter, acidifica-se a fase aquosa a pH = 1 por adição de HC1 concentrado e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Enxagua-se o produto cristalizado formado, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtém-se 2,5 g do produto desejado. RMN de 2Η: δ (ppm) : 1,1: t: 6H; 2,4: qd: 4H; 3,4: s: 2H; 6,8: m: 3H; 12,2: se: 1H. PREPARAÇÃO 3.1
Cloridrato de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida. (VII), HC1: X = -CH-C(CH3)2-CONH2.
I A) 2-Metil-2-(piridin-4-il)propionitrilo.
Arrefece-se a 0 °C uma mistura de 3 g de cloridrato de piridin-4-ilacetonitrilo em 50 mL de DMF, adiciona-se, em pequenas porções, 2,6 g de hidreto de sódio a 60% em óleo, e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Arrefece-se a mistura reaccional em banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, 6 g de iodeto de metilo e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional numa mistura água/gelo, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgSCL, filtra-se e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM e com a mistura DCM/MeOH (98/2; v/v). Obtém-se 2,39 g do produto desejado sob a forma de óleo que cristaliza. 51 B) Cloridrato de 2-(piridin-4-il)isobutiramida.
Aquece-se a 100 °C durante 15 minutos, uma mistura de 2,39 g do composto obtido no passo anterior e 10 mL de uma solução de H2S04 concentrado. Arrefece-se a mistura reaccional à TA, adiciona-se 50 g de gelo, torna-se alcalino a pH = 14 por adição de uma solução concentrada de NaOH, filtram-se os sais minerais, extrai-se o filtrado com AcOEt e com DCM, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre MgS04, filtram-se e evaporam-se os solventes sob vácuo (F = 134 °C, base). Dissolve-se o produto obtido em acetona, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 2,9 g do produto desejado. C) Cloridrato de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida.
Submete-se a hidrogenação durante 3 dias, a 60 °C, sob uma pressão de 60 bar, uma mistura de 2,9 g do composto obtido no passo anterior, 1 g de Pt02 e 50 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador sobre Celite®, lave-se com MeOH e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em acetonitrilo, enxagua-se o precipitado formado, lava-se com acetonitrilo e com éter. Obtém-se 2,5 g do produto desejado, F > 260 °C. 52 PREPARAÇÃO 3.2
Dicloridrato de 2- (piperazin-l-il)isobutiramida. (VII), 2HC1:X = -N-C(CH3) 2-CONH2.
I A) 2- (4-Benzilpiperazin-l-il)-2-metilpropionitrilo.
Mistura-se 4,5 mL de acetona, 20 g de MgS04 seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g de 1-benzilpiperazina e 9,5 mL de 2-hidroxi-isobutironitrilo e aquece-se a 45 °C durante 48 horas sob agitação vigorosa. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo e deixa-se 30 minutos sob agitação. Extrai-se a mistura com éter, lava-se várias vezes a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 13 g do produto desejado. B) Dicloridrato de 2-(4-benzilpiperazin-l-il)isobutiramida.
Aquece-se rapidamente, a 110 °C durante 30 minutos, uma mistura de 13 g do composto obtido no passo anterior e 130 mL de uma solução de H2SO4 a 90%. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional sobre gelo, torna-se alcalino a pH = 10 por adição de uma solução concentrada de NH4OH e enxagua-se o produto cristalizado formado. Dissolve-se o produto em DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o produto em éter clorídrico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 9,5 g do produto desejado. 53 C) Dicloridrato de 2-(piperazin-l-il)isobutiramida.
Submete-se a hidrogenação durante uma noite, à TA e à pressão atmosférica, uma mistura de 1,3 g do composto obtido no passo anterior e 0,18 g de Paládio em carvão a 10% em 30 mL de EtOH 95. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 0,6 g do produto desejado. PREPARAÇÃO 3.3
Dicloridrato de 1-(piperazin-l-il)ciclo-hexanocarboxamida. (VII),
/ A) 1-(4-Benzilpiperazin-l-il)cilo-hexanocarbonitrilo.
Mistura-se 5,7 g de ciclo-hexanona, 20 g de MgS04 seco, 10 g de N, N-dimetilacetamida, 10 g de 1-benzilpiperazina e 9,5 mL de 2-hidroxi-isobutironitrilo e aquece-se a 45 °C durante 48 horas sob agitação vigorosa. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo e deixa-se 30 minutos sob agitação. Extrai-se a mistura com éter, lava-se várias vezes a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 15 g do produto desejado. 54 B) Dicloridrato de 1-(4-benzilpiperazin-l-il)ciclo-hexanocarboxamida.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo B da Preparação 3.2, a partir de 15 g do composto obtido no passo anterior e 50 mL de uma solução de H2S04 a 90%.
Obtém-se 5,5 g do produto desejado. C) Dicloridrato de 1-(piperazin-l-il)ciclo-hexanocarboxamida.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C da Preparação 3.2, a partir de 2,3 g do composto obtido no passo anterior, 0,3 g de paládio em carvão a 10% em 30 mL de EtOH 95. Obtém-se 1,6 g do produto desejado. PREPARAÇÃO 3.4
Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-l-il)isobutiramida. (VII), 2HC02H: X = -N-C (CH3) 2-CON (Me) 2.
I A) N,N-dimetil-2-(4-benzilpiperazin-l-il)isobutiramida. A uma mistura de 2,6 g de composto obtido no passo B da Preparação 3.2 (base livre) em 50 mL de THF anidro, adiciona-se em porções 1,44 g de hidreto de sódio a 60% em óleo. Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 1,3 mL de iodeto de metilo e deixa-se 4 horas sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional em água, extrai-se com éter, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e 55 evaporam-se os solventes sob vácuo. Obtém-se 1,8 g do produto desejado. B) Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1- il)isobutiramida. A uma solução de 1,8 g do composto obtido no passo anterior em 30 mL de MeOH, adiciona-se 2 g de formiato de amónio, 0,5 g de paládio em carvão a 5% e deixa-se 4 horas sob agitação à TA. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o residuo em AcOEt, enxagua-se o precipitado formado, lava-se com AcOEt e seca-se. Obtém-se 1,2 g do produto desejado. PREPARAÇÃO 3.5
Cloridrato de 1-(piperidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida. (VII)
A) 1-(Piridin-4-il)ciclo-hexanocarbonitrilo.
Arrefece-se a 0 °C uma mistura de 3 g de cloridrato de piridin-4-ilacetonitrilo em 50 mL de DMF, adiciona-se, em pequenas porções, 2,6 g de hidreto de sódio a 60% em óleo e deixa-se 1 hora 30 minutos sob agitação à TA. Arrefece-se a mistura reaccional em banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, 2,7 mL de 1,5-dibromopentano e deixa-se 48 horas sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução saturada de NH4C1, 56 extrai-se com éter, lava-se três vezes a fase orgânica com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM e com a mistura DCM/MeOH (98/2; v/v). Obtém-se 2,5 g do produto desejado, F = 79 °C. B) Cloridrato de 1-(piridin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida.
Aquece-se a 100 °C durante 15 minutos uma mistura de 2,5 g do composto obtido no passo anterior e 15 mL de uma solução concentrada de H2S04. Arrefece-se a mistura reaccional à TA, verte-se sobre gelo, torna-se alcalino a pH = 14 por adição de uma solução concentrada de NaOH, enxagua-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se. Dissolve-se o produto obtido em acetona, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico, deixa-se 30 minutos sob agitação à TA e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 3 g do produto desejado, F = 224 °C (dec.). C) Cloridrato de 1-(piperidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida.
Submete-se a hidrogenação durante 3 dias, a 60 °C, sob uma pressão de 80 bar, uma mistura de 2,9 g do composto obtido no passo anterior, 0,5 g de Pt02 e 50 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador sobre Celite®, e concentra-se o filtrado sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em acetonitrilo, deixa-se 1 hora sob agitação à TA, e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 2,7 g do produto desejado, F = 235 °C. 57 PREPARAÇÃO 3.6
Cloridrato de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida. (VII), HC1: X = -CH-C (CH3)2-CON(CH3)2
I A) Éster etílico do ácido l-benzilpiperidino-4-carboxílico. A uma mistura de 25 g de isonipecotato de etilo e 25 g de K2C03 em 125 mL de DMF, adiciona-se, gota a gota, 30 g de brometo de benzilo mantendo a temperatura da mistura reaccional entre 25 e 30 °C, e deixa-se 1 hora sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional em 1 litro de água gelada, extrai-se duas vezes com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Destila-se o óleo resultante obtido sob pressão reduzida. Obtém-se 29,2 g do produto desejado, Teb = 120-122 °C sob 2,7 Pa. B) 2-(l-Benzilpiperidin-4-il)propan-2-ol. A 200 mL de uma solução de metil-lítio a 1,5 M, como complexo com brometo de lítio, em éter, adiciona-se, sob atmosfera de árgon, gota a gota e mantendo a temperatura do meio entre 25 e 30 °C, uma solução de 24,73 g do composto obtido no passo anterior em 100 mL de benzeno, e aquece-se ao refluxo durante 48 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à TA, e verte-se em 400 mL de uma solução saturada de NH4C1 em água previamente arrefecida em banho de gelo. Extrai-se a mistura três vezes com éter, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre MgS04 e concentra-se o solvente sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em 100 mL de acetona, arrefece-se a 10 °C, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico, enxagua-se o precipitado formado 58 e lava-se com uma mistura de acetona/éter (50/50; v/v). Obtém-se 24,5 g do produto desejado sob a forma de cloridrato, F = 204 °C. Para libertar a base, toma-se novamente o cloridrato numa solução concentrada de NaOH, extrai-se com éter, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 21 g do produto desejado, F = 66 °C. C) Ácido 2-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-metilpropiónico.
Arrefece-se a 3 °C uma mistura de 5,98 g de ácido sulfúrico a 95% e 4,42 g de ácido sulfúrico fumante a 30% em S03, adiciona-se, gota a gota e mantendo a temperatura abaixo de 10 °C, uma solução de 2 g do composto obtido no passo anterior em 1,55 g de ácido fórmico a 100%. Deixa-se 2 horas sob agitação a 3-5 °C, e deixa-se subir a temperatura à TA e deixa-se uma noite à TA. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo, leva-se a pH = 6,5 por adição de uma solução concentrada de NaOH e por adição de uma solução concentrada de NH4OH, extrai-se três vezes com DCM, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre MgS04 e concentra-se o solvente sob vácuo. Toma-se novamente o residuo em acetona, enxagua-se o precipitado e seca-se. Obtém-se 1,22 g do produto desejado, F = 195 °C. D) Cloridrato de N,N-dimetil-2-(l-benzilpiperidin-4-il)isobutiramida.
Deixa-se 1 hora, sob agitação à TA, uma mistura de 1,2 g do composto obtido no passo anterior, 0,8 mL de trietilamina, 2,8 mL de uma solução de dimetilamina a 2 M em THF e 2,5 g de BOP em 20 mL de DCM. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o residuo em éter, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de NaOH a 1 N, com uma 59 solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgSC>4 e concentra-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM, e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Dissolve-se o produto obtido em acetona, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico, enxagua-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se 0,8 g do produto desejado, F = 229 °C. E) Cloridrato de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida.
Submete-se a hidrogenação durante uma noite, sob pressão atmosférica e à TA, uma mistura de 0,8 g do composto obtido no passo anterior e 0,2 g de paládio em carvão a 10% em 20 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em acetonitrilo, adiciona-se éter, enxagua-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se 0,51 g do produto desejado, F = 258 °C. PREPARAÇÃO 3.7
Cloridrato de 1-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida. (VII),
/ A) 1-(Piridin-4-il)ciclopropanocarbonitrilo. A uma mistura de 2,5 g de amideto de sódio em 80 mL de DCM, adiciona-se 3,5 g de piridin-4-ilacetonitrilo e 2,6 mL de 1,2-dibromoetano e deixa-se uma noite sob agitação à TA. 60
Verte-se a mistura reaccional em água, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2SC>4 e evaporam-se os solventes sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatograf ia em silica gel eluindo com DCM e com a mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Obtém-se 2,5 g do produto desejado. B) Cloridrato de 1-(piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
Aquece-se rapidamente, a 100 °C, uma mistura de 2,5 g do composto obtido no passo anterior e 20 mL de uma solução de H2SO4 a 96% e deixa-se 1 hora sob agitação a 100 °C. Após arrefecimento à TA, verte-se a mistura reaccional sobre gelo, neutraliza-se a pH = 7 por adição de uma solução de NH4OH a 20%, enxagua-se 0 precipitado formado, lava-se com água e seca-se. Dissolve-se o precipitado em DCM, acidifica-se a pH = 1, por adição de éter clorídrico, e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 1,8 g do produto desejado. C) Cloridrato de 1-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
Submete-se a hidrogenação durante 15 horas, a 80 °C e sob uma pressão de 100 bar, uma mistura de 1,8 g do composto obtido no passo anterior e 0,6 g de Pt02 em 50 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador sobre Celite®, concentra-se o filtrado sob vácuo até um volume de 5 mL, e adiciona-se acetonitrilo até cristalização. Obtém-se 1,7 g do produto desejado após enxaguamento e secagem. 61 PREPARAÇÃO 3.8
Cloridrato de 2-metil-l-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-l-ona.
Me. Me (VII),
/ w A) Cloridrato de 2-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-metil-(morfolin-4-il)propan-l-ona.
Aquece-se a 80 °C durante 3 horas, uma mistura de 1 g do composto obtido no passo C da Preparação 3.6 e 1,2 mL de cloreto de tionilo em 20 mL de 1,2-dicloroetano. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, dissolve-se o cloreto de ácido assim obtido em 20 mL de DCM, adiciona-se esta solução a uma mistura de 0,7 g de morfolina, 1,6 mL de trietilamina em 20 mL de DCM previamente arrefecido a 0 °C e deixa-se 24 horas sob agitação à TA. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, extrai-se o resíduo com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaOH a 1 N, com água, seca-se sobre MgSCh e evapora-se o solvente sob vácuo. Dissolve-se o produto obtido em acetona, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico, enxagua-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se 0,7 g do produto desejado. B) Cloridrato de 2-metil-l-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-l-ona.
Deixa-se 4 horas sob agitação à TA uma mistura de 0,7 g do composto obtido no passo anterior, 0,7 g de formiato de amónio e 0,2 g de paládio em carvão a 10% em 10 mL de MeOH. Filtra-se o catalisador sobre Celite® e concentra-se o filtrado sob vácuo. 62
Dissolve-se o resíduo em acetonitrilo, adiciona-se éter, enxagua-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se 0,46 g do produto desejado, F = 225 °C. EXEMPLO 1
Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2 — (3,5 — dimetilfenil)acetil]piperidina, mono-hidratado, isómero (-) . (I), HC1: X = H2NCO-C(CH3)2-CH-, Ri = Me; Ar = -U V~C1
1 wT
Cl A) 3-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)—1— [2— (3,5— dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero único. A uma mistura de 2,0 g de ácido 3,5-dimetilfenilacético em 100 mL de DCM, adiciona-se à TA, 2,3 mL de trietilamina e 3 g do composto obtido na Preparação 1 e 5,3 g de BOP, e deixa-se 1 hora sob agitação à TA. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, extrai-se o resíduo com éter, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de HC1 a 2 N, com água, com uma solução de NaOH a 10% em água, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se o filtrado sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM, e com a mistura DCM/MeOH (98/2; v/v). Obtém-se 3,9 g do produto desejado que é utilizado tal e qual no passo seguinte. 63 Β) 3-(3,4-Diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero único.
Arrefece-se a -70 °C, sob atmosfera de azoto, uma solução de 0,25 mL de cloreto de oxalilo em 3 mL de DCM, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,35 mL de DMSO em 3 mL de DCM, e uma solução de 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 5 mL de DCM e deixa-se 15 minutos sob agitação a -50 °C. Em seguida, adiciona-se 0,9 mL de trietilamina e deixa-se sob agitação deixando a temperatura subir até à TA. Lava-se a mistura reaccional com água, com uma solução de HC1 a 1 N, com uma solução de NaHC03 a 10%, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se o filtrado sob vácuo. Obtém-se 0,5 g do produto desejado que se utiliza tal e qual no passo seguinte. C) Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3, 5-dimetilfenil)acetil]piperidina, mono-hidratado, isómero (-). A uma solução de 0,24 g do composto obtido na Preparação 3.1 (base livre) em 3 mL de Me OH, adiciona-se à TA e sob atmosfera de azoto, 0,08 mL de ácido acético e uma solução de 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 5 mL de MeOH. Após 5 minutos, adiciona-se 0,08 g de cianoboro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução de NaHC03 a 10% em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se o filtrado sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em silica gel H eluindo com DCM, e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1: v/v) a (90/10; v/v) . Dissolve-se o produto obtido em DCM, acidifica-se até pH = 1 por 64 adição de éter clorídrico e concentra-se sob vácuo. Obtém-se 0,5 g do produto desejado após trituração em éter, enxaguamento e secagem sob vácuo. a20D = -27,7o (c = 1; MeOH) . RMN de 1H: δ (ppm) : 0,7 a 1,2: se: 6H; 1,2 a 2,4: m: 16H; 2,5 a 4,8: m: 12H; 6,5 a 8,0: m: 8H; 10,2: se: 1H. EXEMPLO 2
Dicloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperazin-1 —il]etil]—3—(3,4-diclorofenil)—1—[2— (3,5 — dimetilfenil)acetil]piperidina, 2,7 H20, isómero (-). (I), 2HC1:X = H2NCO-C(CH3)2-N-; Ri = Me; Ar V % >-ciCl A uma solução de 0,5 g do composto obtido no passo B do Exemplo 1 em 20 mL de DCM, adiciona-se, à TA e sob atmosfera de azoto, 0,23 g do composto obtido na Preparação 3.2 (base livre) e 0,1 mL de ácido acético e deixa-se 30 minutos sob agitação à TA. Em seguida, adiciona-se 0,55 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de Na2C03 a 10% em água e deixa-se 15 minutos sob agitação à TA. Extrai-se a mistura reaccional com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução de Na2C03 a 10% em água, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se o filtrado sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com DCM, e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Dissolve-se o 65 produto obtido em DCM, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico, enxagua-se o precipitado formado, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se 0,4 g do produto desejado. oí20d = -37° (c = 1; MeOH) . RMN de 1H: δ (ppm) : 0,6 a 2,3: m: 18H; 2,3 a 4,7: m: 16H; 6,4 a 8,0: m: 8H. EXEMPLO 3
Dicloridrato de 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2—(3,5— dimetilfenil)acetil]piperidina, 1,25 H20, isómero (-). (I), 2HC1: X = (CH3) 2NCO-C (CH3) 2-N-; Ri = Me; Ar V % KC1 Cl
Em 20 mL de MeOH, adiciona-se à TA, 0,6 g do composto obtido no passo B do Exemplo 1, 0,3 g do composto obtido na Preparação 3.4, 0,1 mL de ácido acético e 0,12 g de cianoboro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de Na2C03 a 10% em água e deixa-se 15 minutos sob agitação. Extrai-se a mistura com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução de Na2C03 a 10% em água, com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com DCM, e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Dissolve-se o produto obtido em DCM, acidifica-se até pH = 1 por adição de éter clorídrico, enxagua-se o 66 precipitado formado, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se 0,4 g do produto desejado. oí20d = -28,4° (c = 1; MeOH) . RMN de 1H: δ (ppm): 0,7 a 2,3: m: 18H; 2,35 a 4,7: m: 22H; 6,5 a 7,8: m: 6H; 10,3: s: 1H. EXEMPLO 4
Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2 — (3,5 — diclorofenil)acetil]piperidina, sesqui-hidratado, isómero (-). >-ci Cl (I), HC1: X = H2NCO-C(CH3)2-CH-; Ri = Cl; Ar A) 3-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1- [2- (3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero único.
Em 150 mL de DCM adiciona-se, à TA, 4,75 g do composto obtido na Preparação 1, 3,55 g do composto obtido na Preparação 2.1, 3,6 mL de trietilamina e 8,4 g de BOP e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, extrai-se o resíduo com AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N, com água, com uma solução de NaOH a 1 N, com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 8 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 67 Β) 3-(3, 4-Diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero único.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo B do Exemplo 1 a partir de 0,25 mL de cloreto de oxalilo em 6 mL de DCM, 0,38 mL de DMSO em 3 mL de DCM, 1 g do composto obtido no passo anterior em 6 mL de DCM e 1,5 mL de trietilamina. Obtém-se 1,0 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2—(3,5— diclorofenil)acetil]piperidina, sesqui-hidratado, isómero (-).
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 1 a partir de 0,25 g do composto obtido na Preparação 3.1 (base livre) em 3 mL de MeOH, 0,08 mL de ácido acético, 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 5 mL de MeOH e 0,08 g de cianoboro-hidreto de sódio. Obtém-se 0,52 g do produto desejado. a20D = -0,6° (c = 1; MeOH) . 68 EXEMPLO 5
Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2- [3,5- bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, mono-hidratado, isómero (+). >-ci Cl (I), HC1: X = H2NCO-C(CH3)2-CH-; Ri = CF3; Ar = A) 3-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1-[2-[3,5- bis (trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero único.
Em 50 mL de DCM, adiciona-se à TA, 1,2 g do composto obtido na Preparação 1, 1,2 g de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilacético, 1,7 mL de trietilamina e 2,16 g de BOP e deixa-se 15 minutos sob agitação. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução de HC1 a 1 N, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N, com água, com uma solução de NaOH a 1 N, com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 2,1 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. B) 3-(3, 4-Diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero único.
Arrefece-se, a -78 °C, 20 mL de DCM, adiciona-se, sob atmosfera de azoto, 1,5 g do composto obtido no passo anterior, 0,45 mL de DMSO e 0,3 mL de cloreto de oxalilo e deixa-se 30 minutos sob agitação a -78 °C. Em seguida, adiciona-se 2 mL de trietilamina e deixa-se sob agitação deixando a temperatura 69 subir até à TA. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de HC1 a 1 N, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N, com água, com uma solução de Na2C03 a 10% em água, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 1,5 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-l-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, mono-hidratado, isómero (+).
Leva-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,35 g do composto obtido na Preparação 3.1 e 0,4 g de K2C03 em 10 mL de acetonitrilo. Filtra-se um insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Dissolve-se o produto da Preparação 3.1 sob a forma de base livre assim obtido em 3 mL de MeOH, adiciona-se 0,08 mL de ácido acético e uma solução de 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 5 mL de MeOH e deixa-se 5 minutos sob agitação à TA. Em seguida, adiciona-se 0,08 g de cianoboro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução de NaHC03 a 10% em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). Dissolve-se o produto obtido em DCM, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,54 g do produto obtido após secagem sob vácuo. oí20d = +28,2° (c = 1; MeOH) . 70 RMN de 1H: δ (ppm) : 0,6 a 2,2: m: 16H; 2,3 a 4,2: m: 12H; 6,6 a 8,0: m: 8H; 10,3: s: 1H. EXEMPLO 6
Cloridrato de 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2—(3,5— dimetilfenil)acetil]piperidina, hemi-hidrato, isómero (-).
(I), HC1: X (CH3)2NCO-C (CH3
2-CH-; I
Ri = Me; Ar y-cici
Leva-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,35 g do composto obtido na Preparação 3.6 e 0,4 g de K2C03 em 10 mL de acetonitrilo. Filtra-se um insolúvel e concentra-se o filtrado sob vácuo. Dissolve-se o produto da Preparação 3.6 sob a forma de base livre assim obtido em 3 mL de MeOH, adiciona-se 0,1 mL de ácido acético e uma solução de 0,6 g do composto obtido no passo B do Exemplo 1 em 5 mL de MeOH e deixa-se 5 minutos sob agitação à TA. Em seguida, adiciona-se 0,1 g de cianoboro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução de NaHC03 a 10% em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H, eluindo com DCM e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). Dissolve-se o produto obtido em DCM, acidifica-se a pH = 1, por adição de éter clorídrico, e concentram-se os solventes sob vácuo. Obtém-se 0,68 g do produto desejado após trituração em éter, enxaguamento e secagem, F = 202 °C. 71 α2% = -27,Io (c = 1; MeOH). RMN de 1H: δ (ppm) : 0,6 a 2,5: m: 23H; 2,5 a 4,6: m: 18H; 6,4 a 7,8: m: 6H; 10,1: s: 1H. EXEMPLO 7
Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2- (3,5 — dietilfenil)acetil]piperidina, hemi-hidratado, isómero (-). (I), HC1: X = H2NCO-C(CH3)2-ÇH-; Ri = Et; Ar = -^ \-Cl Ό A) 3-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero único. A uma mistura de 1,64 g do composto obtido na Preparação 1 em 30 mL de DCM, adiciona-se à TA 1,15 g de ácido 3,5-dietilfenilacético, e 3 mL de trietilamina e 3,2 g de BOP e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução de HC1 a 1 N, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N, com água, com uma solução de NaOH a 1 N, com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Obtém-se 1,1 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. 72 Β) 3-(3, 4-Diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero único.
Arrefece-se a -78 °C, sob atmosfera de azoto, uma solução de 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 10 mL de DCM, adiciona-se 0,23 mL de DMSO e 0,16 mL de cloreto de oxalilo e deixa-se 30 minutos sob agitação a -78 °C. Em seguida, adiciona-se 0,95 mL de trietilamina e deixa-se sob agitação deixando a temperatura subir até à TA. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de HC1 a 1 N, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com uma solução de HC1 a 1 N, com água, com uma solução de Na2C03 a 10%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,5 g do produto desejado que se utiliza tal e qual. C) Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3, (3, 4-diclorofenil) —1—[2 — (3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, hemi-hidratado, isómero (-). A uma solução de 0,23 g do composto obtido na Preparação 3.1 (base livre) em 3 mL de MeOH, adiciona-se à TA e sob atmosfera de azoto, 0,08 mL de ácido acético e uma solução de 0,5 g do composto obtido no passo anterior em 5 mL de MeOH. Após 5 minutos, adiciona-se 0,08 g de cianoboro-hidreto de sódio e deixa-se uma noite sob agitação à TA. Verte-se a mistura reaccional numa solução de NaHC03 a 10% em água, extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel H eluindo com DCM e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (93/7; v/v). Dissolve-se o produto obtido em DCM, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico e concentram-se os solventes sob vácuo. Obtém-se 73 0,51 g do produto desejado após trituração em éter, enxaguamento e secagem. a2% = -30,5o (c = 1; MeOH). RMN de 1H: δ (ppm): 0,5 a 2,2: m: 23H; 2,2 a 4,65: m: 16H; 6,4 a 7,8: m: 8H; 9,85: s: 1H.
Procedendo de acordo com os processos descritos nos Exemplos anteriores, preparam-se os compostos de acordo com a invenção reunidos na Tabela I a seguir.
TABELA I
-CH
2V
CH, CH
X n-ch2-ch2-c
CH ^ N -C-CH2 2 II 0 (I) R.
Cl
Cl
74 (continuação) 9 (b) h2nc 0 N / s Me 2HC1, 1,5 H20 RMN -26,6o 10 (c) Q h2nco c H s Cl HC1, 0,5 H20 RMN -0,4° 11 (d) Me Me X. h2nco Cl 2HC1, 0,55 H20 RMN + 32° 12 (e) Me Me V Me^ XX / ^NCO Me Cl 2HC1, 1,25 H20 RMN +2,4° 13 (f) H2NC 0 N s Cl 2HC1, 1,8 H20 RMN +28,4° 14 (g) Q h2nco c s H s cf3 HC1, 1,5 H20 RMN +25,7° 15 (h) h2nc 0 N / cf3 2HC1, 1,75 H20 RMN +25,2° 16 (i) "y7 HjNCO CH^ Me HC1, 1,6 H20 RMN -24,2° 75 (continuação) 17 (j) "y7 HjNCO Ch( cf3 HC1, 1,45 H20 RMN +28,2° 18 (k) "y7 HjNCO Ch( Cl HC1 RMN +37,2° 19 (D Me. ,Με X / h2nco Et 2HC1, 0,65 H20 RMN -32,8° 20 (m) Me Me ΓΛ X / o n-co ch; Me HC1 RMN isómero único
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 1 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 1 e do composto obtido na Preparação 3.5 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 1 e do composto obtido na Preparação 3.3 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 4 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 4 e do composto obtido na Preparação 3.5 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 4 76 e do composto obtido na Preparação 3.2 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 4 e do composto obtido na Preparação 3.4.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 4 e do composto obtido na Preparação 3.3 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 5 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 5 e do composto obtido na Preparação 3.5.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 5 e do composto obtido na Preparação 3.3 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no Exemplo 2 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 1 e do composto obtido na Preparação 3.7 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 5 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 5 e do composto obtido na Preparação 3.7.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 4 a partir do composto obtido no passo B 77 do Exemplo 4 e do composto obtido na Preparação 3.7 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 7 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 7 e do composto obtido na Preparação 3.2 sob a forma de base livre.
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo C do Exemplo 1 a partir do composto obtido no passo B do Exemplo 1 e do composto obtido na Preparação 3.8 sob a forma de base livre.
Exemplo 8: RMN de 1H: δ (ppm): 0,7 a 2,2 m: 27H; 2,3 a 4,6: m: 14H; 6,4 a 7,7: m: 8H; 10,1: s: 1H.
Exemplo 9: RMN de 1H: δ (ppm) : 0,6 a 2,35: m: 22H; 2,4 4,6: m: 14H; 6,4 a 8, 2: m: 8H. Exemplo 10: RMN de δ (ppm): 0,7 a 2,25: m: 21H; 2,3 4,4: m: 12H; 6,7 a 7, 8: m: 8H; ca 1—1 cn I—1 0 1 1 Exemplo 11: RMN de δ (ppm) : 0,6 a 2,2: m: 12H; 2,3 4,4: m: 16H; 6,8 a 8, 0: m: 8H. Exemplo 12: RMN de 1H: δ (ppm): 0,8a 2,3: m: 12H; 2,35 4,4: m: 22H; 7,0 a 7, 9: m: 6H; 10,6: s: 1H. Exemplo 13: RMN de δ (ppm) : 0,9 a 2,3: m: 16H; 2,35 4,5: m: 16H; 7,0 a 7, 9: m: 8H. a a a a a 78
Exemplo 14 : RMN de δ 4,3: m: 12H; CO CO 1: m : 8H; Exemplo 15: RMN de δ 4,5: m: 16H; 6,9 a 8, 1: m : 8H; Exemplo 16: RMN de ’ή: δ 4,6: m: 13H; 6,5 a 7, 7: m : 8H; Exemplo 17: RMN de δ 4,4: m: 13H; 6,5 a 7, 8: m : 8H; Exemplo 18: RMN de δ 4,4: m: 13H; 6,6 a 7, 8: m : 8H; Exemplo 19: RMN de δ CO m: 16H; CO LO Í3D 0: m : 10H Exemplo 20: RMN de ' lH : δ 4,6: m: 21H; 6,4 a 7, 7: m : 6H; (ppm): 0,7 a 10,4: s: 1H. (ppm) : 0,9 a 10,0: s: 1H. (ppm): 1,0 a 11,0: se: 1H. (ppm): 0,4 a 9,6: s: 1H. (ppm): 0,4 a 9,9: s: 1H. (ppm): 0,4 a 9,9: s: 1H. (ppm) : 0,6 a 2,3: : 21H; 2,4 a 2,4: 2,3: 2,2: 2,2: 2,6: 2,25: : 16H; 2,5 a : 2OH; 2,4 a : 14H; 2,3 a : 14H; 2,3 a : 22H; 2,6 a : 22H; 2,3 a 79 EXEMPLO 21
Cloridrato de 3-[2-[4(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)—1—[2 — (3,5-diclorofenil)acetil]piperidina. (I), HC1:X = H2NCO-C(CH3)2-CH-; R2 = Cl; Ar = -U V“CH, ch3 A) 1-[2-(3, 5-Diclorofenil)acetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]piperidina.
Deixa-se 2 horas sob agitação à TA uma mistura de 3 g do composto obtido na Preparação 1.2, 1,3 g do composto obtido na Preparação 2.1, 3,2 mL de trietilamina e 4,8 g de BOP em 100 mL de DCM. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o resíduo numa solução de HC1 a 1 N, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de NaOH a 1 N, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 4,5 g do produto desejado. B) 1- [2- (3,5-Diclorofenil)acetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-(2-hidroxietil)piperidina.
Deixa-se 2 horas sob agitação a TA uma mistura de 4,5 g do composto obtido no passo anterior e 2 mL de uma solução de HC1 concentrado em 10 mL de MeOH. Concentra-se a mistura reaccional sob vácuo, toma-se novamente o residuo em MeOH e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel eluindo com DCM e com o gradiente da mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Obtém-se 3 g do produto desejado. 80 C) 1-[2-(3, 5-Diclorofenil)acetil]-3-(formilmetil)-3-(3,4-dimetilfenil)piperidina.
Arrefece-se, a -78 °C, 10 mL de DCM, adiciona-se, sob atmosfera de azoto, 0,5 g do composto obtido no passo anterior, 0,18 mL de DMSO e 0,13 mL de cloreto de oxalilo e deixa-se 30 minutos sob agitação a -78 °C. Em seguida, adiciona-se 0,75 mL de trietilamina e deixa-se sob agitação, deixando a temperatura subir até à TA. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de HC1 a 1 N, extrai-se com DCM, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de Na2C03 a 10%, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 0,5 g do produto desejado. D) Cloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil) —1—[2—(3, 5— diclorofenil)acetil]piperidina.
Deixa-se uma noite sob agitação, à TA, uma mistura de 0,5 g do composto obtido no passo anterior, 0,35 g do composto obtido na Preparação 3.1 (base livre), 0,1 mL de ácido acético e 0,15 g de cianoboro-hidreto de sódio em 30 mL de MeOH. Adiciona-se, à mistura reaccional, uma solução de Na2C03 a 10%, deixa-se 15 minutos sob agitação, extrai-se com AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com DCM e com o gradiente da mistura DCM/MeOH (99/1; v/v) a (95/5; v/v) . Dissolve-se o produto obtido em DCM, acidifica-se a pH = 1 por adição de éter clorídrico e enxagua-se o precipitado formado. Obtém-se 0,35 g do produto desejado. 81 RMN de 1H: δ (ppm) : 0,8 a 2,3: m: 22H; 2,3 a 4,0: m: 13H; 6,5 a 7,6: m: 8H; 9,5: s: 1H. EXEMPLO 22
Dicloridrato de 3-[2-[4-(1-carbamoil-l-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2- (3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, 1 H20 .
(I), 2HC1: X = H2NCO-C (CH3) 2-N-; Ri = Cl; Ar =
I
Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no passo D do Exemplo 21 a partir do composto obtido no passo C do Exemplo 21 e do composto obtido na Preparação 3.2 (base livre). RMN de 1H: δ (ppm): 1,4: ls: 6H; 2,2: 2s: 6H; 1,3 a 4,0: m: 26H; 7,0 a 8,0: m: 6H.
Lisboa, 22 de Outubro de 2007 82

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: X
    R, R (I) na qual: X representa um grupo R2-N ; um grupo R2-ÇH ' Ar representa um fenilo monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de halogéneo; um alquilo(C1-C3); Ri representa átomo de cloro, átomo de bromo, alquilo(C1-C3) ou trifluorometilo; R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6; R3 e R4 representam o mesmo radical seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um cicloalquilo(C3-C6) ; R5 e R6 representam cada um, independentemente, um hidrogénio; um alquilo(C1-C3); 1 ou R5 e Rg, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterociclico seleccionado de entre azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo ou per-hidroazepin-l-ilo; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Ar representa um 3,4-diclorofenilo ou 3,4-dimetilfenilo 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual os substituintes Ri representam um átomo de cloro, metilo, etilo ou trifluorometilo. 4 . Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual X representa um grupo R2-N , no qual R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6.
  3. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual R3 e R4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem ciclo-hexilo.
  4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual X representa um grupo R2-CH < no qual R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6.
  5. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, no qual R3 e R4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um ciclo-hexilo ou um ciclopropilo. 2
  6. 8. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou a reivindicação 6, no qual Rs e Rê representam, cada um, hidrogénio ou metilo.
  7. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula: CH„n
    Cl (Γ) na qual: R'i representa um átomo de cloro, metilo, etilo ou trifluorometilo; R'3 e R'4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um ciclo-hexilo; R' 5 e R' 6 representam, cada um, hidrogénio ou metilo; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos. 3
  8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:
    Cl na qual: R'i representa um átomo de cloro, metilo, etilo ou trifluorometilo; R'3 e R'4 representam, cada um, metilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem ciclo-hexilo ou ciclopropilo; R'5 e R'6 representam, cada um, hidrogénio ou metilo; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
  9. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 de fórmula (I), (I'), (I'') sob a forma opticamente pura. 12. 3—[2—[4—(1-Carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5- dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-) , os seus sais, os seus solvatos e/ou os seus hidratos. 4 13. 3—[2—[4—(1-N,N-Dimetilcarbamoil-l-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2- (3,5- dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-) , os seus sais, os seus solvatos e/ou os seus hidratos. 14. 3—[2—[4 — (1-Carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-l-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero (-) , os seus sais, os seus solvatos e/ou os seus hidratos. 15. 3—[2—[4 —(1-Carbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)—1—[2—[3,5— bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero (+) , os seus sais, os seus solvatos e/ou os seus hidratos.
  10. 16. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, dos seus sais, dos seus solvatos e/ou dos seus hidratos, caracterizado por: la) tratar-se um composto de fórmula:
    na qual Ar é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, e E representa o hidrogénio ou um grupo O-protetor, com um derivado funcional de um ácido de fórmula: 5 (III)
    na qual Ri é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula:
    (IV) ; 2a) eventualmente, quando E representa um grupo protector, elimina-se este por acção de um ácido ou de uma base, para obter o álcool de fórmula:
    (IV, E = H) ; 3a) tratar-se o álcool obtido no passo la) ou no passo 2a) de fórmula (IV, E = H) com um composto de fórmula: Y-S02-C1 (V) na qual Y representa um grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obter um composto de fórmula: 6 y-so2-o-ch2ch2 η Ar N-CO-CH,
    R
    R 4a) fazer-se reagir o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula: X NH (VII) na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1; 5a) e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
  11. 17. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, dos seus sais, dos seus solvatos e/ou dos seus hidratos, caracterizado por: lb) tratar-se o composto de fórmula:
    Ar (II) na qual Ar é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, e E representa o hidrogénio ou um grupo O-protetor, com um derivado funcional de um ácido de fórmula: 7 (III)
    na qual Ri é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula:
    (IV) ; eventualmente, quando E representa um grupo protector, elimina-se este por acção de um ácido ou de uma base, para obter o álcool de fórmula:
    (IV, E = H) ; 2b) oxidar-se o composto de fórmula (IV, E = H) assim obtido para preparar um composto de fórmula:
    (VIII) 3b) fazer-se reagir o composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula: 8 X NH (VII) na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, na presença de um ácido, e reduzir-se o sal de iminio formado intermediariamente com um agente redutor; 4b) e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
  12. 18. Processo estereoespecifico para a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, tendo a configuração (S) , dos seus sais, dos seus solvatos e/ou hidratos, caracterizado por: ld) tratar-se o isómero (S) de um composto de fórmula:
    Ar na qual Ar é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, com um derivado funcional do ácido de fórmula:
    9 na qual Ri é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula:
    (IV*, E=H); 2d) oxidar-se o composto de fórmula (IV*) para obter um composto de fórmula: .(S) 1 0 II H-C-CH, N-CO-CH (VIII*) ; Ar 3d) fazer-se reagir o composto de fórmula (VIII*) com um composto de fórmula: (VII) ; X NH na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I), na reivindicação 1, na presença de um ácido, e reduzir-se o sal de imínio formado intermediariamente com um agente redutor; 4d) e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico. 10
  13. 19. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, dos seus sais, dos seus solvatos e/ou hidratos, caracterizado por: fazer-se reagir um composto de fórmula: R. y-so2-o-ch2ch2
    N-CO-CK ^ /7
    (VI) R. na qual: Ar representa um fenilo monossubstituido ou dissubstituido com um átomo de halogéneo; um alquilo(C1-C3); Y representa um grupo metilo, fenilo, tolilo ou trifluorometilo; Ri representa um átomo de cloro, átomo de bromo, alquilo (C1-C3) ou trifluorometilo; com um composto de fórmula: X NH (VII) W na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1 e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico. 11
  14. 20. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, dos seus sais, dos seus solvatos e/ou os seus hidratos, caracterizado por: fazer-se reagir o composto de fórmula:
    (VIII) na qual Ar e Fq são tais como definidos para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1, com um composto de fórmula: X NH (VII) v_y na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1, na presença de um ácido e reduzir-se o sal de iminio formado intermediariamente com um agente redutor e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
  15. 21. Processo estereoespecifico para a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, tendo a configuração (S) , dos seus sais, dos seus solvatos e/ou hidratos, caracterizado por: Se fazer reagir o composto da fórmula:
    12 (VIII*) na qual Ar e R3 são tais como definidos para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1, com um composto de fórmula: X NH (VII) W na qual X é tal como definido para um composto de fórmula (I) na reivindicação 1, na presença de um ácido e reduzir-se o sal de iminio formado intermediariamente com um agente redutor e, eventualmente, transformar-se o composto assim obtido num dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico.
  16. 22. Composto de fórmula: X NH (VII) na qual: X representa um grupo R2-N^; um grupo R2-ÇH; R2 representa um grupo -CR3R4CONR5R6; R3 e R4 representam o mesmo radical seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, constituem um cicloalquilo(C3-C6) ; 13 Rs e Rg representam cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo(C1-C3) ; ou R5 e Rê, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical heterociclico seleccionado de entre azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo ou per-hidroazepin-l-ilo; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos.
  17. 23. Composição farmacêutica compreendendo, como princípio activo, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um dos seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
  18. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, contendo de 0,1 a 1000 mg de princípio activo, sob a forma de unidade de dosagem, na qual o princípio activo está misturado com, pelo menos, um excipiente farmacêutico.
  19. 25. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou de um dos seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para tratar qualquer patologia em que estão envolvidos a Substância P e os receptores NKi humanos.
  20. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 25, para a preparação de medicamentos para tratar as patologias do sistema respiratório, gastro-intestinal, urinário, imunitário, cardiovascular, sistema nervoso central bem 14 como dor, enxaqueca, inflamações, náuseas e vómitos, doenças da pele.
  21. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 26 para a preparação de medicamentos para tratar a bronquite crónica obstrutiva, asma, incontinência urinária, sindrome do cólon irritável, doença de Crohn, colites ulcerativas, depressão, ansiedade. Lisboa, 22 de Outubro de 2007 15
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