CZ300765B6 - Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ300765B6
CZ300765B6 CZ20012888A CZ20012888A CZ300765B6 CZ 300765 B6 CZ300765 B6 CZ 300765B6 CZ 20012888 A CZ20012888 A CZ 20012888A CZ 20012888 A CZ20012888 A CZ 20012888A CZ 300765 B6 CZ300765 B6 CZ 300765B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
salts
Prior art date
Application number
CZ20012888A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012888A3 (cs
Inventor
Philippe Ducoux@Jean
Emonds-Alt@Xavier
Gueule@Patrick
Proietto@Vincenzo
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901593A external-priority patent/FR2789389B3/fr
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ20012888A3 publication Critical patent/CZ20012888A3/cs
Publication of CZ300765B6 publication Critical patent/CZ300765B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty piperidinu vzorce I a jejich soli s minerálními a organickými kyselinami, jejich soli s minerálními a organickými kyselinami, jejich soli a/nebo hydráty, vykazují vysokou afinitu a selektivitu k lidským NK.sub.1.n. receptorum látky P. Zpusob jejich prípravy, meziprodukt prípravy vzorce VII, farmaceutické prostredky, které obsahují uvedené slouceniny a jejich použití pri príprave léku k lécení všech patologických stavu, kterých se úcastní látka P a lidské NK.sub.1.n. receptory.

Description

Deriváty (l-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)pÍperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů piperidinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku.
Konkrétněji se předkládaný vynález týká nových derivátů piperidinu pro léčení patologických jevů souvisejících s tachykininovým systémem, jako jsou (ale nejen): bolest (L. Urban a další, T1NS, 1994, 17, 432-438; L.Seguin a další, bolest, 1995, 61, 325-343; S.H.Buck, 1994, Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), alergie a záněty (S.H. Buck, 1994, Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), gastrointestinální poruchy (P. Holzer a U. Holzer- Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 a 219-263), dýchací poruchy (J. Mizrahi a další, Pharmacology, 1982,25, 39-50; C. Advenier a další, Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier a X. Edmonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329— 333), urologické poruchy (S,H. Buck, 1994, Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, NewJersey; C.A. Maggi, progrese v Neurobíology, 1995, 45, 1-98), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (C.A. Maggi a další, J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka a K. Yoshioka, Fysiol. Rev. 1993,73,229-308).
Dosavadní stav techniky
Na tachykininech a jejich receptorech bylo v posledních letech provedeno mnoho výzkumů. Tachykininy se vyskytují v centrální nervové soustavě i v periferním nervovém systému. Receptory tachykininu rozdělujeme do tří typů: NK|, NK2 a NK3. Látka P (SP) je endogenní ligand NK| receptorů, neurokinin A (NKA) je endogenní ligand NK2 receptorů a neurokinin B (NKb) je endogenní ligand NK3 receptorů.
NK|, NK2 a NK3 receptory byly nalezeny u různých druhů, přehledný článek (C.A. Maggi a další; J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93) a (D. Regoli a další; Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) diskutují receptory tachykininu a jejich protilátky a prezentují současné farmakologické studie a aplikace v lidské medicíně.
Řada patentů a přihlášek popisuje sloučeniny, které jsou aktivní vůči receptorům tachykininu. Například evropská patentová přihláška EP 0 512 901 popisuje sloučeniny vzorce:
/-\
Y N-ťCHjVC:
/(“ΑγΟ· (A)
Ať kde
Q' je atom kyslíku nebo dva atomy vodíku T' je skupina -C(Q)- nebo skupina -CHt- a Y, Ar', Z', m', n', p' a q mají různé významy.
Patentová přihláška EP 0 714 891 popisuje sloučeniny vzorce:
kde:
p je číslo 1,2 nebo 3;
m” a n” jsou nezávisle Čísla 0 až 6;
s W, Ra, Rb, Rc, Rd a Re mají různé významy.
Podstata vynálezu ío Nyní byly objeveny nové sloučeniny, které mají velmi silnou afinitu a vysokou selektivitu k lidským NK| receptorům látky P a které jsou protilátkou uvedených receptorů.
Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují dobrou biologickou dostupnost při perorálním podávání.
Tyto sloučeniny lze použít k přípravě léků, které jsou vhodné při léčení všech patologických stavů, kde se účastní látka P a receptory NK| - zejména při léčení poruch dýchacího, gastrointestinálního, močopohlavního, imunitního, kardiovaskulárního a centrálního nervového systému a při léčení bolesti, migrén, zánětů, nauzey a zvracení a kožních chorob.
Předkládaný vynález se proto týká v jednom aspektu sloučenin obecného vzorce I:
kde:
Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu; alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíky;
r2-i/. «rCl(
X je skupina skupina '7
Ri je atom chloru, bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylo30 vá skupina;
R2 je skupina -CRíRiCONRjRí;
Rj a R4 jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina nebo n-butylová skupina; nebo alternativně R; a R- tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
Rj a R« jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo alternativně R5 a Ra spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-morfolinylovou skupinu;
ajejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami ajejich solváty a/nebo hydráty.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnují opticky Čisté izomery i jejich směsi ve všech poměrech.
Sloučeniny vzorce I mohou tvořit soli. Tyto soli obsahují soli s anorganickými nebo organickými io kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo kiystalizaci sloučenin vzorce I, jako je kyselina pikrová nebo šťavelová nebo opticky aktivní kyseliny například mandlová nebo kafřsulfonová kyselina, a kyseliny, které tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, methansulfonáty, methylsulfáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, sukcináty, 2-naftaIensulfonáty, glukonáty, citráty, benzensulfonáty nebo paratoluensulfonaty.
Termín „halogen“ znamená chlor, brom, fluor nebo jod.
V předkládaném popisu jsou alkylové skupiny lineární nebo rozvětvené.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce Ia:
kde X a R[ jsou definovány u sloučenin vzorce I, ajejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami ajejich solváty a/nebo hydráty.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce I ty, kde Ar je 3,4-dichlorfenylová skupina nebo a 3,4-dimethylfenyIová skupina.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce I ty, kde Ri je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
r2~nC
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce Ϊ ty, kde X je skupina · kde R2je skupina -CR3R4CONR5IU
Zejména výhodné jsou sloučeniny, kde je každý zbytek R?, a R4 methylová skupina nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří cyklohexylovou skupinu.
Zejména výhodné sloučeniny jsou ty, kde je každý zbytek R5 a R$ atom vodíku nebo methylová skupina.
/
R,-CH \
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde X je skupina ' kde R2 je skupina -CR3R4CONR5R6.
-3 CZ 300765 B6
Zejména výhodné jsou ty sloučeniny, kde je každý zbytek R3 a Rt methylová skupina nebo alternativně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropylovou nebo cyklohexylovou skupinu. Zejména výhodné jsou i sloučeniny, kde je každý zbytek R5 a R« atom vodíku nebo methylová skupina.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce Γ:
io kde
R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trífluormethylová skupina;
R'; a R'4 je každý methylová skupina nebo alternativně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cyklohexylovou skupinu;
R'í a R'6 je každý atom vodíku nebo methylová skupina;
a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami ajejich solváty a/nebo hydráty.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce Γ':
kde
R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trífluormethylová skupina;
R'3 a R'4 je každý methylová skupina nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou nebo cyklopropylovou skupinu;
R'5 a R'6 je každý atom vodíku nebo methylová skupina;
ajejich sol i s anorganickými nebo organickými kyselinami ajejich solváty a/nebo hydráty.
Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorců I, Γ a I v opticky čisté formě.
Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny ajejich soli ajejich solváty a/nebo hydráty:
3-[2-[4-(1 -karbamoyl-l-methylethyl}-l —piperidy ljethy 1]—3—(3 T4—d ich lorfeny I)— 1 -(2-(3,530 dímethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-(2-(4-( 1-karbamoyl-1 -methylethyl)-1 -piperaziny)]-ethyl]-3-(3,4-dichlorfeny])-l -(2-(3,5dimethylfenyljacetyljpiperidin, (-) izomer;
3-[2-[4-(l-N,N-dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3--(3,4dichlorfenyl)-l-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]-piperidin, (-) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoyI-l-methyIethyI)-l-piperidyI]ethyl]-3-(3,4-dichiorfenyl)-l-[2-(3,5dichiorfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyI)-l-[2-(3,5bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]-piperidin, (+) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl}-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4~dichlorfenyl)-l-[2-(3,5io dimethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-(2-(4-( 1 -karbamoylcyklohexyl)-l~piperazinylethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-(3,5dimethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-(2-(4-( 1 -karbamoylcyklohexyl)piperid-l -yl]ethylJ-3-(3,4-dichlorfeny 1 )-1-(2-(3,5dichlorfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-(2-(4-( l-karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l —y !]ethy 1]—3—(3,4—dí chlorfeny 1)— 1 -(2-(3,5dichlorfenyl)acetyl]piperidin, (+) izomer,
3-[2-[4-(l-N,N-dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)-l-pÍperazinyl]ethyl]-3-(3,4dichlorfenyl)-l-[2-(3,5-dichlorfenyÍ)acetyl]piperidin, (+) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoyIcykIohexyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-(3,520 dichlorfenyl)acetyl]piperidin, (+) izomer;
3-(2-(4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperidyi]ethyl]-3-(3,4-dichIorfenyl)-l-[2-[3,5bis(trifluonnethyl)fenyl]acetyi]piperidin, (+) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyI)-l-[2-[3s5bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]piperidin, (+) izomer;
3-(2-(4-( l-N,N-dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)-1 —piperidy l]ethy 1]—3—(3,4-díchlorfenyl)1-(2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl}-l-[2-(3,5diethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-(2-(4-( 1 -karbamoy lcy klopropy 1)-1 -piperidyljethy 1]—3—(3,4-dichlorfenyl)- í -(2-(3,530 dimethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-[2-[4-(l-karbanioylcyklopropyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-[3,5~ bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]piperidin, (+) izomer;
3-(2-(4-( 1-karbamoy lcy klopropy 1)-1 - p iperidy Ijethy 1]-3-(3,4-dichlorfenyl)-1 - [2-(3,5dichlorfenyl)acetyljpiperidin, (+) izomer;
s 3-(2-(4-( 1 -karbamoyl-1 -methylethyl)-1 -piperaziny 1] ethy I ]—3 (3,4-dichlorfenyl)-1—[2—(3,5— diethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer;
3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dimethyifenyl)-l-[2-(3,5dichlorfenyl)acetyl]piperidin;
3-[2-[4~(l-karbamoyl-t-methylethyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-(3,4-dÍmethylfenyl)-l-[2-(3,540 dichlorfenyl)acetyl]piperidin;
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I, jejich solí jejich solvátů a/nebo hydrátů, který zahrnuje
1 a) reakci sloučeniny vzorce II
- 4 CZ 300765 B6
E-O-CH,CH, .NH
Ar (W, kde skupina Ar je definována u sloučeniny vzorce I a E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, s funkčním derivátem kyseliny vzorce III:
(III), kde zbytek Ri je definován u sloučeniny vzorce I, za získání sloučenin vzorce IV:
(IV) ;
2a) popřípadě, pokud E je chránící skupina, její odstranění působením kyseliny nebo báze, za získání alkoholu vzorce:
(IV, Ε = H)
3a) reakci alkoholu získaného v krok 1 a) nebo v kroku 2a) vzorce IV (Ε = H) se sloučeninou vzorce V:
Y-SO2-C1 (V), kde Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina, za získání sloučeniny vzorce VI;
(VI)
4a) reakci sloučeniny vzorce (VI) se sloučeninou vzorce VII:
X NH \_Z kde skupina X je definována u sloučeniny vzorce 1;
(VII),
5a) a popřípadě převedení takto získané sloučeniny na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Pokud je E O-chránict skupina, je vybrána z běžných O-chránicích skupin, které jsou odborníkům dobře známé, jako je například 2-tetrahydropyranylová skupina, benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
V kroku la) je použitým funkčním derivátem kyseliny III bud1 samotná kyselina nebo alternativně některý funkční derivát, který reaguje s aminem, například anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester jako je para-nitrofeny lester.
Pokud se použije samotná kyselina vzorce III, provádí se postup v přítomnosti spojovacího ío činidla používaného vpeptidové chemii, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol- 1-yloxytris (dimethylamino) fosfoniumhexafluorfosfát v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo N,Ndimethylformamid při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
Pokud se použije chlorid kyseliny, reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo benzen v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin a při teplotě mezi -60 °C a teplotou místnosti.
Takto získaná sloučenina vzorce IV se popřípadě odehrání v kroku 2a) způsobem, který je odborníkům známý. Například, pokud E je 2-tetrahydropyranylová skupina, provede se odchránění kyselou hydrolýzou za použití chlorovodíkové kyseliny v rozpouštědle jako je ether, methanol nebo směs těchto rozpouštědel nebo za použití pyridinium-p-toluensulfonátu v rozpouštědle jako je methanol nebo alternativně za použití pryskyřice Amberlyst® v rozpouštědle jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla. Pokud je E benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, provede se odchránění hydrolýzou v alkalickém médiu například hydroxidu alkylického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný v inertním rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel při teplotě 0 °C až teplotě varu rozpouštědla.
V kroku 3a) se reakce alkoholu vzorce IV (Ε = H) a sulfonylchloridu vzorce V provádí v přítomnosti báze jako je triethylamin, pyridin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, benzen nebo toluen při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla.
Takto získaná sloučenina vzorce VI reaguje v kroku 4a) se sloučeninou vzorce VII. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, methylenchlorid, toluen nebo isopropanol a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Pokud se použije báze, je to buď organická báze jako triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, nebo N-methylmorfolin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu jako uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Pokud se nepoužije báze, reakce se provádí v přebytku sloučeniny vzorce VII a v přítomnosti jodidu alkalického kovu jako je jodid draselný nebo jodid sodný. Reakce se provádí při teplotě od teploty místnosti do 100 °C.
Další variantou způsobu přípravy je postup, který tvoří lb) reakce stejná jako v kroku la) a popřípadě v kroku 2a);
2b) oxidace získané sloučeniny vzorce IV (Ε = H) za účelem přípravy sloučeniny vzorce VIII:
(VIII) .7 CZ 300765 B6
3b) reakce sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce VII definovanou výše v přítomnosti kyseliny a následná redukce vzniklé iminiové soli redukčním činidlem;
4b) popřípadě převedení takto získané sloučeniny na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Při této variantě se v kroku 2b) alkohol vzorce IV (Ε = H) oxiduje za získání aldehydu vzorce VIII. Oxidační reakce se provádí například za použití oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu v rozpouštědle jako je dichlormethan a při teplotě mezi -78 °C a teplotě místnosti.
Potom v kroku 3b) reaguje sloučenina vzorce VII s aldehydem vzorce VIII v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová v inertním rozpouštědle jako je methanol nebo dichlormethan, ío přičemž insitu vzniká intermediát- imin, který se redukuje chemicky za použití například natriumkyanoborohydridu nebo natriumtriacetoxyborohydridu, nebo katalyticky za použití vodíku a katalyzátoru jako je palladium na uhlí nebo Raney® nikl.
Nakonec se získá sloučenina vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Takto získané sloučeniny vzorce I se konvenčními technikami izolují ve formě volné báze nebo soli.
Pokud se sloučeniny vzorce 1 získají ve formě volné báze, převedou se na sůl působením vybrané kyseliny v organickém rozpouštědle. Reakce volné báze (rozpuštěné například v etheru jako je diethylether nebo alkoholu jako je 2-propanol nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu) s roztokem vybrané kyseliny vjednom zvýše uvedených rozpouštědel poskytne odpovídající sůl, která se izoluje konvenčními technikami.
Tak se například připraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalensuIfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát nebo glukonát.
Na konci reakce se sloučeniny vzorce I izolují ve formě jedné zjejích solí například hydrochloridu nebo oxalátu; v tom případě (v případě potřeby) lze připravit volnou bázi neutralizací uvedené soli anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny vzorce II se připraví známými způsoby, zejména popsanými v patentových přihláškách EP-A-D 512 901, EP-A-0 591 040 nebo EP-A-0 714 891.
Sloučeniny vzorce HI jsou komerčně dostupné nebo se připraví známými postupy. Tak například sloučeniny vzorce III se připraví podle schématu 1 uvedeného níže.
Schéma 1
(XHI) (XTV): Z = O, CH3SQ2-OCZ 300765 B6
Kroky al a bl ve schématu 1 se provádí podle popisu v J. Am, Chem. Soc., 1941, 63, 3 2803282.
s V kroku cl se ester vzorce XII připraví z kyseliny vzorce XI způsobem odborníkům známým.
Takto získaný ester XII se redukuje v kroku dl na alkohol vzorce XIII způsobem odborníkům známým.
Kroky el a fl se provádí způsoby popsanými v J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Takto získané deriváty fenylacetonitrilu vzorce XV se hydrolyzují v kroku gl na sloučeniny vzorce III způsoby popsanými v J. Org. Chem., 1968,33,4 288 nebo v EP-A-0 714 891.
Bromderiváty vzorce IX jsou známé nebo se připraví známými způsoby (např. J. Org. Chem., 15 1971,36(1), 193-196, neboj. Am. Chem. Soc., 1941,63,3 280-3282).
/
R2~N. .. ,
Sloučeniny vzorce VII, kde X je i kde R2 je skupina -CR3R4CONR5R6, se připraví podle schématu 2 níže:
Schéma 2
(VID-.Rj-R^H
-9CZ 300765 B6
V kroku a2 schématu 2 reaguje sloučenina 1 s ketonem vzorce XVI v přítomnosti 2-hydroxyisobutyronitrilu způsobem popsaným v Eur. J. Med. Chem., 1990,25,609-615.
Takto získaný derivát nitrilu vzorce XVII se hydrolyzuje v kroku b2 způsoby odborníkům známými za získání derivátu kyseliny vzorce XVIII.
Kyselina XVIII reaguje v kroku c2 s aminem vzorce XIX obvyklým způsobem známým ze syntézy peptidů za získání derivátu XXI.
io
Alternativně se v kroku d2 derivát nitrilu vzorce XVII hydrolyzuje známým způsobem za získání karboxamidového derivátu vzorce XX, který se popřípadě odehrání v kroku e2 známým způsobem za získání sloučeniny VII, kde R5 = R<, = atom vodíku.
V kroku f2 se připraví, reakcí sloučeniny vzorce XX v přítomnosti silné báze aíkylhalogenidem obsahujícím v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (nebo postupně se dvěmi alkylhalogenidy obsahujícími v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku) nebo s dihalogenidem vzorce Hal-R;-R«-Hal za podmínek konvenční alkylace, sloučenina vzorce XXI, kde R5 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a IC, je atom vodíku nebo R5 a Rft každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy nebo R; a R« spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři heterocyklus.
Takto získaná sloučenina XXI se odehrání v kroku g2 známým způsobem za získání očekávané sloučeniny VII.
/
R,-CH
Sloučenina vzorce VII, kde X je x · kde R2 je skupina -CR3R4CONR5R6, se připraví podle schématu 3 uvedeného níže.
Schéma 3
(VII) : Rs a/nebo R6 # Η (XXIV) (VII) : R5=R6=H
V kroku a3 schématu 3 poskytne reakce sloučeniny 2 v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný nebo amid s lineárním alkylhalogenidem (obsahujícím v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku) nebo s dihalogenidem vzorce Hal(CH2)raHal, kde m = 2 až 5 a Hal je atom halogenu v inertním rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo díchlormethan pří teplotě mezi
0 °C a teplotou místnosti za podmínek běžné alkylace, sloučeninu vzorce XXII, kde R3 a FU je každý lineární alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Takto získaný derivát nitrilu XXII se hydrolyzuje v kroku b3 odborníkům známým způsobem za io získání karboxamidového derivátu XXIII. Popřípadě se v kroku c3 hydrogenuje známým způsobem pyridinový kruh v přítomnosti katalyzátoru jako je oxid platičitý za získání sloučeniny vzorce VII, kde Rj a R, jsou atomy vodíku.
V kroku d5 poskytne alkylační reakce sloučeniny vzorce XXIII výše popsaným známým způso15 bem a následná redukce konvenční katalytickou hydrogenací takto získané sloučeniny XXIV sloučeninu vzorce VII, kde Rs a/nebo R« není vodík.
Podle schématu 4 uvedeného níže lze získat rovněž sloučeninu vzorce VII, kde X je CR3R4CONR5Rí
Schéma 4
* C (XXVÍI) (XXVI)
-11CZ 300765 B6
V kroku a4 schématu 4 poskytne reakce sloučeniny 3 s vhodným organolíthným nebo organohořečnatým derivátem jako je například methylithium, ethylmagnesiumchlorid, propylmagnesiumchlorid nebo pentan-1,5-di(magnesiumchlorid) způsobem popsaným v EP-A-0 625 509 alkohol vzorce XXV.
Takto získaný alkohol XXV se oxiduje v kroku b4 na kyselinu vzorce XXVI postupem popsaným v Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439.
Kyselina XXVI reaguje v kroku c4 s aminem vzorce XIX známým způsobem z chemie peptidů io za získání sloučeniny XXVII.
Sloučenina XXVII se odehrání v kroku d4 známým způsobem za získání očekávané sloučeniny VII.
Sloučenina 3 se připraví reakcí ethylisonipekotátu s benzylbromidem v přítomnosti báze za podmínek konvenčni alkylace.
Sloučeniny vzorce VII jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu.
Proto je v dalším aspektu předmětem předkládaného vynálezu sloučenina vzorce VII:
X NH \_Z (VII), kde r2-ch skupina
R2-N
X je skupina R2 je skupina -CRjRjCONRsRe;
R3 a R, jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina nebo n-butylová skupina; nebo Rj a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
Rs a R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující I až 3 atomy uhlíku; nebo alternativně R5 a Rj spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-morfolinylovou skupinu;
ajejich soli s anorganickými nebo organickými.
Rozštěpení racemické směsi sloučeniny vzorce I umožňuje izolovat enantiomery vzorce I* kde
(I*), „*“ znamená, že takto označený atom uhlíku má definovanou S nebo R absolutní konfiguraci;
X, Ar a Ri jsou definovány u sloučenin vzorce I;
a jejich možné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a jejich solváty a/nebo hydráty.
Výhodné je ale provést štěpení racemické směsi intermediátu vzorce II (E=H), který je vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, jak popisují patentové přihlášky EP-A 0 512 901, EPA 0 612 716 a EP-AO 591 040.
V dalším aspektu je předmětem předkládaného vynálezu stereospecifický způsob přípravy sloučenin vzorce I v konfiguraci S, jejich solí a jejich solvátů a/nebo hydrátů, který zahrnuje:
ld) reakci s izomeru sloučeniny vzorce II*
HO-CH2-CH;
Ar
Γί S) NH (II*, Ε = H), io kde skupina Ar je definována u sloučenin vzorce I s funkčním derivátem kyseliny vzorce III
HO-CO-CH2— R‘ (III), kde zbytek Ri je definován u sloučenin vzorce 1, za získání sloučenin vzorce IV*
(IV*, Ε = H)
2d) oxidaci sloučeniny vzorce IV* za získání sloučeniny vzorce VIII*
3d) reakci sloučeniny vzorce Vlil* se sloučeninou vzorce VII
NH (VII), kde skupina X je definována u sloučenin vzorce I, v přítomnosti kyseliny a pak redukci meziproduktu - iminiové soli redukčním činidlem;
4d) a popřípadě převedení takto získané sloučeniny na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Sloučeniny vzorce I uvedené výše zahrnují i takové, kde je jeden nebo několik atomů vodíku nebo uhlíku nahrazeno jejich radioaktivními izotopy například tritiem nebo uhlíkem-14. Takové značené sloučeniny jsou vhodné pro vědecký výzkum metabolismu nebo farmakokinetiky a pro biochemické testy jako ligandy receptorů.
-13.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.
Afinita sloučenin k receptorům tachykininu byla hodnocena in vitro prostřednictvím několika biochemických testů za použití radioligandů:
1) vazba [I25I] BH-SP (látka P značená jodem-125 za použití činidla Bolton-Hunter) na NKi receptory lidských lymfoblastových buněk (D.G. Payan a další, J. Immunol., 1984, 133, 32603265).
2) vazba [l25I] His-NKA na lidské NK2 klonované receptory za exprese CHO buňkami ίο (Y. Takeda a další, J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).
3) vazba [l2íI] His [MePhe7] NKb naNK3 receptory krysí mozkové kůry, mozkové kůry morčat a mozkové kůry piskomilů a na lidské NIC klonované receptory za exprese CHO buňkami (Buel a další, FEBS Letters, 1992,299,90-95).
Testy byly provedeny podle práce X. Emonds-Alt a dalších (Eur. J. Pharmacol., 1993,250, 403413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu silně inhibují vazbu látky P na NK,. Inhibiční
2o konstanta Ki pro receptory lidských IM9 lymfoblastových buněk je v řádu 10“11 M,
Inhibiční konstanty Ki lidských NK2 klonovaných receptorů jsou v řádu 10 8 M a inhibiční konstanty Ki lidských NK3 klonovaných receptorů jsou větší než 10”7 M.
Sloučeniny vzorce I jsou silné selektivní protilátky lidských NKt receptorů.
Sloučeniny vzorce I byly také hodnoceny in vivo na zvířecích modelech.
U žíhaných morčat zvyšuje lokální aplikace protilátek, které jsou specifické pro NKi receptory, uvolnění acetylcholínu. Toto uvolnění je inhibováno orálním nebo intraperitoneálním podáváním sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tento test byl upraven podle metody popsané v práci
R. Steinberg a další, J. Neurochemistry, 1995,65,2543-2548.
Tyto výsledky ukazují, že jsou sloučeniny vzorce I aktivní perorálně, že překračují bariéru krevmozek a že jsou schopné specificky blokovat působení na NKi receptory v centrálním nervovém systému.
3s Sloučeniny vzorce I byly hodnoceny v testu bronchokonstrikce u morčat metodou popsanou v práci X. Emonds-Alt a další, European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403—413. Sloučeniny vzorce I podávané nitrožilně silně inhibují za těchto experimentálních podmínek bronchokonstrikci vyvolanou nitrožilním podáním septidu morčatům.
In vivo farmakologická aktivita sloučenin vzorce 1 byla rovněž hodnocena v modelu u psů s nízkým tlakem metodou popsanou v práci X. Emonds-Alt a další, Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413, Sloučeniny vzorce I podávané nitrožilně silně inhibují za těchto experimentálních podmínek nízký tlak vyvolaný nitrožilním podáváním [Sar9, Met(O2)]látky P u psů v anestézi.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny vzorce I blokují specificky působení na NKt receptory periferního nervového systému.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména aktivní složkou farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako medicinálních produktů.
Sloučeniny vzorce I lze použít s denním dávkováním od 0,01 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti léčených savců, výhodně s denním dávkováním od 0,1 do 50mg/kg. U člověka jsou výhodné dávky od 0,1 do 4000 mg za den, výhodněji od 0,5 do 1000 mg v závislosti na věku léčeného jedince nebo typu léčení: buď profylaktickém, nebo léčebném.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se s výhodou podávají v jednotkové dávkovači formě.
Výše uvedené dávkovači jednotky se s výhodou formulují do farmaceutických kompozic, ve kterých je aktivní látka smí sena s farmaceutickou přísadou.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo jednu z jejích farmaceuticky upotřebitelných solí, jejich i o solvátů a/nebo hydrátů.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro perorální, podjazykové, inhalační, podkožní svalové, nitrožilní, transdermální, lokální nebo rektální podávání lze aktivní složku podávat v jednotkové formě, ve směsi s konvenčními farmaceutickými přísadami, zvířa15 tům a lidem. Vhodné jednotkové formy pro podávání zahrnují perorální formy jako tablety, gelové kapsule, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, podjazykové formy, aerosoly, formy pro topícké podávání, implantáty, podkožní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo oční formy a rektální formy.
Při přípravě pevných prostředků ve formě tablet nebo gelových kapsulí se k mikronizované nebo nemikronizované aktivní složce přidává směs farmaceutických přísad, které mohou tvořit ředidla jako například laktosa, mikrokrystalická celulosa, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, pojivá jako například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa, potahovací činidla jako zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěná karboxymethylcelulosa, klouzky jako je křemelina nebo mastek a lubrikanty jako je stearan hořečnatý, stearová kyselina, glyceryltribehenát nebo stearylfumarát sodný.
Do prostředku lze přidat zvlhčovadla nebo povrchově aktivní látky jako laurylsulfát sodný, polysorbát 80 nebo poloxamer 188.
Tablety lze připravit různými technikami: přímé tabletování, suchá granulace, vlhká granulace, formování za tepla.
Tablety mohou být bez potahu nebo potahované cukrem (například sacharosou) nebo různými polymeiy nebo dalšími vhodnými látkami.
Tablety mohou mít rychlé, zpožděné nebo pomalé uvolňování v závislosti na polymemí matrici nebo při použití specifických filmových polymerů.
Gelové kapsule mohou být měkké nebo tvrdé a potahované filmem nebo jinak, takže mají rychlý, zpožděný nebo trvající účinek (například přes enterickou formu).
Prostředky mohou zahrnovat nejen pevné prostředky jako výše uvedené tablety ale také tekutiny nebo částečně pevné prostředky.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní látku ve směsi se sladidlem, s výhodou nízkokalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickou látkou a také látku zlepšující chuť a vhodné barvivo.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku ve směsi s dispergačními činidly, zvlhčujícími činidly nebo suspendujícími činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, také se sladidly a látkami upravujícími chuť.
Pro rektální podávání se používají čípky, které se připraví pomocí pojiv, které se rozpouštějí při rektální teplotě, jako je kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
- 15 .
Pro parenterální, intranasální nebo nitrooční podávání se používají vodné suspenze, roztoky isotonického šalinu nebo sterilní a injektovatelné roztoky, které obsahují farmaceuticky kompatibilní dispergační činidla a/nebo rozpouštěcí činidla, například propylenglykol.
Pro přípravu vodného injektovatelného roztoku pro nitrožilní použití se může použít další rozpouštědlo (kosolvent), jako je alkohol, například ethanol, nebo glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol a hydrofilní povrchově aktivní látka, jako je polysorbáty 80 nebo lze použít implantáty. Ty se připraví ve formě olejové suspenze nebo suspenze mikrokulíček v izotonickém ío roztoku.
V každé dávkovači jednotce je aktivní látka vzorce I přítomna v množství upraveném na předpokládanou denní dávku. Obecně je každá dávkovači jednotka vhodně upravena podle dávky a typu předpokládaného podávání, například do tablet, tobolek a podobně, sáčků, ampulí, sirupů a podobně, nebo kapek tak, že tyto dávkovači jednotky obsahují v dané dávkovači jednotce 0,1 až
1000 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 až 250 mg, která se podává jednou až čtyřikrát denně.
Přestože jsou uvedené příklady nej častější, mohou být v určitých případech vhodné vyšší nebo nižší dávky, které také tvoří součást předkládaného vynálezu. Jak jej obvyklé, vhodné dávkování pro každého pacienta určí lékař podle způsobu podávání, věku, hmotnosti a reakce daného
2o pacienta.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučenin vzorce I nebo jedné z jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, solvátů a/nebo hydrátů pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčení všech patologických stavů, které ovlivňuje látka P a lidské NKi receptory.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučenin vzorce 1 nebo jedné z jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, solvátů a/nebo hydrátů pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčení poruch dýchacího, gastrointestinálního, močopohlavního, imunitního, kardiovaskulárního a centrálního nervového systému a při léčení bolesti, migrén, zánětů, nauzey a zvracení a kožních chorob.
Sloučeniny vzorce I jsou vhodné například (ale nejen) jako:
- analgetika, zejména při léčení traumatické bolesti jako je pooperační bolest; neuralgie brachiálního plexu; chronická bolest jako artritická bolest způsobená osteoartritidou, rheumatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou; neuropatická bolest jako post-herpetická neuralgie, trigeminální neuralgie, segmentová nebo interkostální neuralgie, fibromyaigie, kauzalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatíe, neuropatie při chemoterapii, neuropatie při AIDS, okcipitální neuralgie, genikulátní neuralgie nebo glosofaryngeální neuralgie; fantomová bolest po amputaci; různé formy bolesti hlavy jako je chronická nebo akutní migréna, temporomandibulámí bolest, maxilámí sinusová bolest, faciální neuralgismus nebo odontalgie; bolest při rakovině; bolesti vnitřností; gastrointestinální bolest; bolest způsobená stlačením nervu, bolest způsobená intenzivní sportovní aktivitou; dysmenora; menstruační bolest; bolest pří meningitidě nebo arachnoiditidě; muskuloskeletální bolest; bolest v zádech způsobená spinální stenózou, vyhřezlou ploténkou nebo kyčlemi bolest při angíně; bolest při ankylozní spondylitidě; bolest při dně; bolest při popáleninách, jizvách nebo prurigní dermatóze; talamická bolest;
- protizánětlivá činidla zejména při léčení astematu, chřipky, chronické bronchitidy (zejména při obstruktivní chronické bronchitidě a COPD (chronická obstruktivní plicní choroba)), kašli, alergii, bronchospasmu a revmatoidní arthritidě; zánětlivých chorobách gastrointestinálního systému, například při Crohnově chorobě, ulcerativní kolitidě, pankreatitidě, gastritidě, intestinálních zánét, poruchách způsobených nesteroidními protizánětlivými činidly, zánětech a sekretech při bakteriálních infekcích, například způsobených Clostriďium difficile; zánětech kůže například při herpes a ekzémech; při zánětu měchýře jako je cystická a močová inkontinence; při očních zánětech jako je konjunktívitida a vitreoretinopatie; při zánětech zubů jako je gingivitida a periodontítida;
- při léčení alergických chorob zejména kůže jako je urtikarie, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida a dýchacích chorobách jako je rinitida;
- při léčení chorob centrálního nervového systému zejména psychóz jako je schizofrenie, mánie a demence; kognitivní choroby jako je Alzheimerova choroba, úzkost demence při AIDS, diabetické neuropatie; deprese; Parkinsonova choroba; závislost na drogách; zneužívání léků;
poruchy vědomí, spánku, denního rytmu, poruchy nálady a epilepsie; Downův syndrom; Huntingtonova choroba; somatické poruchy při stresu; neurodegenerativní poruchy jako Pickova choroba nebo Creutzfeldt-Jacobova choroba; poruchy spojené s panikou, fóbií nebo stresem;
- při léčení poruch přestupu mezi krví a mozkem během zánětlivých a autoimunních procesů centrálního nervového systému například při infekcích při AIDS;
-jako svalový relaxant a antíspasmodické činidlo;
- při léčení akutní nebo zpožděné nauzey a zvracení například vyvolaných léčivy jako jsou činidla při chemoterapii v případě rakoviny; při ozařování hrudníku nebo břicha při léčení rakoviny nebo karcinoidózy; při požití jedu; při toxiny vyvolaných metabolických nebo infekčních poruchách jako je gastritida nebo produkovaných při bakteriální nebo virové gastrointestinální infekci; při těhotenství; pří vestibulámích poruchách jako je cestovní nevolnost, závrat nebo Méniérova choroba; u pooperačních stavů; u nevolnosti a zvracení při dialýze nebo léčbě prostaglandiny; při gastrointestinálních obstrukcich; při snížené gastrointestinální pohyblivosti; při bolestech vnitřností při infarktu myokardu nebo peritonitidě; při migréně; při nevolnosti ve vyšších nadmořských výškách; při požití opiových analgetik jako je morfín; při gastro-oesofagetickém refluxu; při kyselé dispepsii nebo při požití nadměrného množství jídla nebo nápojů, při překyselení žaludku nebo akoru, při regurgiťaci, při pálení žáhy například epizodickém nebo nočním pálení žáhy nebo při pálení žáhy při jídle a dyspepsii;
- při léčení chorob gastrointestinálního systému jako je syndrom dráždivého střeva, gastrické a dvanáctníkové vředy, oesofagické vředy, průjem, hypersekrece, lymfomy, gastritida, gastrooesofagický reflux, fekální inkontinence, Hirschsprungova choroba a alergie na jídlo;
- při léčení nemocí kůže jako je psoriáza, svědění a spálení zejména spáleni sluncem;
- při léčení chorob kardiovaskulárního systému jako je hypertenze, vaskulámí aspekty migrény, edémy, trombózy, angína pektoris, svalový spaztnus, poruchy oběhu způsobené vazodilatací,
Raynaudova choroba, fibróza, kolagenové choroby a ateroskleróza;
- při léčení plicní rakoviny malých buněk; mozkových nádorů a adenokarcinomů v urogenitální oblasti;
- při léčení demyelinace jako je roztroušená skleróza nebo amyotrofická laterální skleróza;
-při léčení chorob imunitního systému při potlačení nebo stimulaci funkce imunitních buněk například při reumatoidní artritidě, psoriáze, Crohnově chorobě, diabetů, lupu a odmítavé reakci po transplantaci;
- při léčení poruch močení zejména při pollakiurií;
- při léčení histiocytické retikulózy například lymfatických tkání -jako anorexigenické činidlo;
-17.
- při léčení emfyzému; Reíterovy choroby; hemeroidů;
- při léčení očních chorob jako je glaukom, oční hypertenze, myóza a nadměrná sekrece slz;
při léčení nebo prevenci epileptických záchvatů, lebečních traumat, páteřních traumat, mozkovém ischemickém zranění způsobeném vaskulámím atakem nebo okluzí;
- při léčení poruch srdečního rytmu zejména při bolesti nebo stresu;
- při léčení citlivé kůže a pro prevenci nebo potlačení podrážděné kůže nebo mukózních membrán, lupů, erytému nebo svědění;
- při léčení neurologických kožních chorob jako je lišej, vyrážka, svědivá taxidermie a silné svědění neurogenního původu;
-při léčení vředů při všech chorobách způsobených Helicobacter pylori nebo a ureasapozitivními gram-negativními bakteriemi;
- při léčení chorob způsobených angiogenezi nebo když je angiogeneze symptomem;
- při léčení oční a/nebo palbebrální algie a/nebo oční nebo palbebrální dysestézie;
-jako antiperspirant.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení těchto potíží při dávkování uvedeném výše.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat další aktivní produkty, které jsou vhodné pro léčení výše uvedených chorob nebo poruch, například bronchodilatátory, činidla proti kašli, antihistaminika, protizánětlívá činidla, antiemetika a činidla pro chemoterapii.
Příklady provedení vynálezu
V příkladech a přípravách jsou použity následující zkratky:
DMF; dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid DCM: dichlormethan THF: tetrahydrofuran ether: diethylether chlorovodík v etheru:
nasycený roztok chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát t,t.: teplota tání
t.v.: teplota varu TM: teplota místnosti silikagel Η: 60H silikagel od firmy Merck (Darmstadt).
Protonová spektra nukleární magnetické resonance ('HNMR) byla měřena při 200 MHz v deuterovaném dimethylsulfoxidu za použití píku deuterovaného dimethylsulfoxidu jako referenčního signálu. Chemické posuny δ jsou uvedeny v jednotkách na milion (parts per milion;
ppm). Pozorované signály jsou označeny následovně: s: singlet; šs: široký singlet; t: triplet; q: quadruplet; m: multiplet.
Příprava 1.1
3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pÍperidin, (-) izomer (Π*): E = H;Ar= Ηζ Vci α
Příprava této sloučeniny je popsána v patentové přihlášce EP-A 0 591 040.
Příprava 1.2
3-(3,4-Dimethylfenyl)-3-[2_(2-tetrahydropyranyloxy)ethylpiperidin (Π): Ε» *» Ar® S”Me ° Me
A) 2-(3,4-Dimethylfenyl}-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-butannitril
K roztoku 20 g 3,4-dimethylfenylacetonitrilu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po částech při teplotě místnosti přidá 6,6 g 60%hydridu sodného voleji RT a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se po kapkách přidá 29 g l-brom-2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Reakční směs se nalije na led a extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce toluenem a pak gradientem toluen/ethylacetát ethylacetát (99/1; objemový poměr) až (90/10; objemový poměr). Získá se 17 g očekávaného produktu.
B) Methyl-4-kyano-4-(3,4-dimethylfenyl)-6-(2-tetrahydropyranyloxy)hexanoát
Ke směsi 17 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 11 ml methylakrylátu ve 30 ml dioxanu se přidá 0,3 ml 40% roztoku benzyltrimethylammonium hydroxidu (Triton®B) v methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do 0,5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje etherem, organická fáze se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 23 g očekávaného produktu.
C) S-(3,4-Dimethy Ifeny l)-5-[2-(2-tetrahydropyrany loxy)ethy l]-2-piperidon
K roztoku 23 g sloučeniny získané v předešlém kroku ve 250 ml 95% ethanolu se přidá 40 ml 20% vodného roztoku amoniaku a pak Raneyův nikl. Tato směs se pak hydrogenuje 24 hodin při teplotě 40 °C a tlaku 1600 kPa (16 bar). Katalyzátor se odfiltruje na křemelíně a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 22 g očekávaného produktu.
D) 3-(3,4“Dimethylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethyl]piperidin
K suspenzi 10 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 22 g sloučeniny získané v předešlém kroku a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10 ml vody a 80 ml tetrahydrofuranu a pak 10 ml 4M roztoku hydroxidu sodného a 30 ml vody. Minerální soli se odfiltrují na křemelině a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 15 g očekávaného produktu.
Příprava 2.1
3,5-Dichlorfenyloctová kyselina (III): R, = Cl
- 19.
A) 3,5-Dichlorbenzylchlorid
K roztoku 14,5 g 3,5-dichlorbenzylalkoholu ve 150 ml chloroformu se po kapkách při teplotě místnosti přidá roztok 12,5 g thionylchloridu ve 20 ml chloroformu a směs se pak zahřívá 8 hodin na teplotu 40 až 50 °C a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu za získání 16 g očekávaného produktu, který se dáte použije bez dalšího zpracováni.
B) 3,5-Dichlorfenylacetonitril
K roztoku 16 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 50 ml ethanolu se přidá roztok 6,5 g kyanidu draselného v 50 ml vody a směs se zahřívá 4 hodiny k varu. Výsledná směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do vody a extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu H, eluce směsí heptan/toluen (50/50; objemový poměr) a pak toluenem. Získá se 7 g očekávaného produktu, který se dále použije bez dalšího zpracování.
C) 3,5-Dichlorfenyloctová kyselina
K roztoku 7 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 50 ml ethanolu se přidá roztok 8,4 g hydroxidu draselného v 10 ml vody a směs se zahřívá 5 hodin k varu. Tato směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do vody a vodná fáze se promyje etherem, okyselí na pH = 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý krystalický produkt se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 7 g očekávaného produktu.
Teplota tání = 112 až 114,5 °C.
Příprava 2.2
3,5-Diethylfenyloctová kyselina (III): R| = ethylová skupina
A) 3,5-Diethylbrombenzen
Směs 20 g 4-brom-2,6-diethyIanilinu, 160 ml octové kyseliny, 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 100 ml ethanolu se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se přidá roztok 6,6 g dusitanu sodného v 25 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se pak nalije do 170 ml 50% kyseliny fosfomé (H3PO2) ochlazené na teplotu 0 °C a míchá se 2 hodiny při 0 °C a pak 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce cyklohexanem. Získá se 18 g očekávaného produktu.
B) 3,5-Diethylbenzonitril
Směs 24,7 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 12 g kyanidu měďného se v 70 ml dimethylformamidu zahřívá 15 hodin k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do 50 ml vody a míchá při teplotě místnosti, dokud nevznikne med. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 150 ml ethylendiaminu a tato směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí cyklohexan/ethylacetát směs (95/5; objemový poměr). Získá se 12 g očekávaného produktu.
C) 3,5-Diethylbenzoová kyselina
K roztoku 12 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 60 ml ethanolu se přidá roztok 22 g hydroxidu draselného v 15 ml vody a směs se 24 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje vodou, vodná fáze se promyje etherem a okyselí na pH = 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu.
D) Methyl-3,5-diethylbenzoát
Směs 13 g sloučeniny získané v předešlém kroku se v 90 ml methanolu zahřívá po přidání io 10 kapek kyseliny sírové k varu 48 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do vody, neutralizuje přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem.
Organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 12 g očekávaného produktu.
E) 3,5-DiethylbenzyIalkohoI
K suspenzi 2,5 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu ochlazené na 0 °C se přidá po kapkách roztok 12 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut, Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 2,5 ml vody, 2,5 ml 4M roztoku hydroxidu sodného a 7,5 ml vody. Minerální soli se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 10,9 g očekávaného produktu, který se dále použije bez dalšího zpracování,
F) 3,5-Diethylbenzylmethansulfonát
K. roztoku 10,9 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 7,4 g triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 8,4 g methanesulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do vody extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 16 g očekávaného produktu, který se dále použije bez dalšího zpracování.
G) 3,5-DiethylfenyIacetonitril
K roztoku 16 g sloučeniny získané v předešlém kroku ve 100 ml dimethylformamidu se přidá roztok 5,15 g kyanidu draselného ve 20 ml vody a směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 80 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do vody a extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu H, eluce dichlormethanem. Získají se 3 g očekávaného produktu.
H) 3,5-Diethylfenyloctová kyselina
K roztoku 3 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 50 ml ethanolu se přidá roztok 7,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody a směs se 5 hodin zahřívá k varu. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do vody a vodná fáze se promyje etherem, okyselí na pH = 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý krystalický produkt se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 2,5 g očekávaného produktu. ‘H NMR: δ (ppm); 1,1:16H; 2,4: q: 4H; 3,4: s 2H; 6,8: m: 3H; 12,2 šs 1H.
Příprava 3.1
Hydrochlorid 2-(4-piperidyl)isobutyramidu l (VII), HC1: X = -CH-C(CH3)2-CONH2
- 7) CZ 300765 B6
A) 2-Methyl-2-(4—pyridyl)propionitril
Ke směsi 3 g hydrochloridu 4-pyridylaeetonitrilu v 50 ml dimethylformamidu ochlazené na teplotu 0 °C se po Částech přidá 2,6 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 6 g methyl5 jodidu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do směsí vody a ledu a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu H, eluce dichlormethanem a pak směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemový poměr). Získá se 2,39 g očekávaného produktu ve formě oleje, io který krystalizuje.
B) Hydrochlorid 2-(4-pyridyl)isobutyramidu
Směs 2,39 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 10 ml koncentrované kyseliny sírové se 15 minut zahřívá na teplotu 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 g ledu a pH se upraví na hodnotu 14 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Minerální soli se odfiltrují, filtrát se extrahuje ethylacetátem a pak dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu (teplota tání = 134 °C, báze). Získaný produkt se rozpustí v acetonu a okyselí na pH = 1 přidáním chlorovodíku v etheru a vzniklá sraženina se oddělí. Získá se 2,9 g očekávaného produktu.
C) Hydrochlorid 2-(4-piperidyl)isobutyramidu
Směs 2,9 g sloučeniny získané v předešlém kroku, 1 g PtO2 a 50 ml methanolu se 3 dny hydrogenuje při tlaku 6 MPa (60 barů). Katalyzátor se odfiltruje na křemelině a promyje methanolem a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do acetonitrilu a vzniklá sraženina se oddělí a promyje acetonitrilem a pak etherem. Získá se 2,5 g očekávaného produktu; teplota tání > 260 °C.
Příprava 3.2
Dihydrochlorid 2-( l-piperazinyl)isobutyramidu 3θ (VII), 2HC1; X = -i-C(CH3) j-CNH2
A) 2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-2-methylpropionitril
Směs 4,5 ml acetonu, 20 g bezvodého síranu hořečnatého, 10 g N,N-dimethylacetamidu, 10 g l-benzylpiperazin a 9,5 ml 2-hydroxyisobutyronitrilu se 48 hodin zahřívá na teplotu 45 °C za intenzivního míchání. Reakční směs se nalije na led a míchá 30 minut. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje několikrát vodou a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu.
B) Dihydrochlorid 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)isobutyramidu
Směs 13 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 130 ml 90% kyseliny sírové se 30 minut zahřívá na teplotu 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije na led a pH se upraví na hodnotu 10 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Vzniklý krystalický produkt se oddělí a rozpustí v dichlormethanu, organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se převede do etherického chlorovodíku a vzniklá sraženina se oddělí. Získá se 9,5 g očekávaného produktu.
C) Dihydrochlorid 2-(l-piperazinyl)isobutyramidu
Směs 1,3 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 0,18 g 10% palladia na uhlí se ve 30 ml 95% ethanolu hydrogenuje přes noc pří teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Katalyzátor se so odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,6 g očekávaného produktu.
Příprava 3.3
Dihydrochlorid 1 -(1 -piperaziny l)cyklohexankarboxamidu
A) l-(A-Benzyl-l-piperazÍnyl)cyklohexankarbonitril
Směs 5,7 g cyklohexanonu, 20 g bezvodého síranu hořečnatého, 10 g N,N-dimethylacetamidu, 10 g 1-benzylpiperazinu a 9,5 ml 2-hydroxyisobutyronitrilu se zahřívá za intenzivního míchání 48 hodin na teplotu 45 °C. Reakční směs se nalije na led a míchá 30 minut. Směs se extrahuje io etherem, organická fáze se promyje několikrát vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 15 g očekávaného produktu.
B) Dihydrochlorid l-(4-benzyl-l -piperazinyl)cyklohexankarboxamidu
Tato sloučenina se získá postupem popsaným v kroku B přípravy 3.2, ale vychází se z 15 g 15 sloučeniny získané v předešlém kroku a 50 ml 90% kyseliny sírové. Získá se 5,5 g očekávaného produktu.
C) Dihydrochlorid l-(l-piperazinvl)cyklohexankarboxamidu
Tato sloučenina se získá postupem popsaným v kroku C přípravy 3.2, ale vychází se z 2,3 g 20 sloučeniny získané v předešlém kroku a 0,3 g 10% palladia na uhlí ve 30 ml 95% ethanolu. Získá se 1,6 g očekávaného produktu.
Příprava 3.4
Diformiát N,N-dimethy 1-2-( l-píperazinyl)isobutyramidu f (VII), 2HCO2H: X = -ÍJC (CH,) ,-NOC (Me),
A) N,N-Dimethyl-2-(4-benzyl·- l-piperazinyl)isobutyramid
Ke směsi 2,6 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 3.2 (volná báze) a 50 ml bezvodého tetrahydroťuranu se po Částech přidá 1,44g 60%hydridu sodného voleji. Pak se po kapkách přidá 1,3 ml methyljodidu a tato směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se etherem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Získá se 1,8 g očekávaného produktu.
B) Diformiát N,N-dimethy 1-2-( l-piperazinyl)ísobutyramidu
K roztoku 1,8 g sloučeniny získané v předešlém kroku ve 30 ml methanolu se přidají 2g mravenčanu amonného a 0,5 g 5% palladia na uhlí. Směs se míchá při teplotě místností 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do ethylacetátu a vzniklá sraženina se oddělí, promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se 1,2 g očekávaného produktu.
Příprava 3.5
Hydrochlorid 1 -(4-piperidyl)cyklohexankarboxamÍdu
A) l-(4-Pyridyl)cyklohexankarbonitril
Směs 3 g hydrochloridu 4-pyridylacetonitriIu v 50 ml dímethylformamidu se ochladí na teplotu
0°C a po částech se přidá 2,6g 60%hydridu sodného voleji a směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 2,7 ml
1,5-dibrompentanu a tato směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje třikrát vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se ío chromatografícky čistí na silikagelu H, eluce dichlormethanem a pak směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemový poměr). Získá se 2,5 g očekávaného produktu. Teplota tání = 79 °C.
B) Hydrochlorid l-(4~pyridyl)cyklohexankarboxamidu
Směs 2,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 15 ml koncentrované kyseliny sírové se 15 minut zahřívá na teplotu 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije na led, pH se upraví na 14 pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší. Získaný produkt se rozpustí v acetonu, okyselí na pH = 1 etherickým chlorovodíkem a míchá 30 minut při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí, získají se 3 g očekávaného produktu. Teplota tání = 224 °C (rozklad).
C) Hydrochlorid l-(4-píperidyl)cyklohexankarboxamidu
Směs 2,9 g sloučeniny získané v předešlém kroku, 0,5 g PtO2 a 50 ml methanolu se hydrogenuje 3 dny při teplotě 60 °C a tlaku 8 MPa (80 barů). Katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do acetonitrilu a míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí, získá se 2,7 g očekávaného produktu. Teplota tání 235 °C.
Příprava 3.6
Hydrochlorid N,N-dimethyl-2-(4-piperidyl)isobutyramidu 3o (VII), HCl: X = -Íh-C(CH3)2-CON(CH3)2
A) Ethyl-l-benzyl-4-piperídinkarboxylát
Ke směsi 25 g ethylisonipekotátu a 25 g uhličitanu draselného ve 125 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá 30 g benzylbromidu za udržování teploty reakční směsi mezi 25 a 30 °C.
Výsledná směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 1 litru ledové vody a extrahuje se dvakrát etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný olej se destiluje za sníženého tlaku. Získá se 29,2 g očekávaného produktu. Teplota tání = 120 až 122 °C při 2,7 Pa.
B) 2-(l-BenzyM-píperidyl)-2-propanol
Do 200 ml 5M roztoku methylithia jako komplexu s bromidem lithným v etheru se v atmosféře argonu po kapkách přidá roztok 24,73 g sloučeniny získané v předešlém kroku ve 100 ml benzenu, při tom se teplota směsi zdržuje mezi 25 a 30 °C. Směs se pak 48 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se nalije do 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě, který se před tím ochladí v ledové lázni. Směs se třikrát extrahuje etherem, spojené organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml acetonu, ochladí na teplotu 10 °C a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku. Vzniklá sraženina se oddělí a promyje směsí aceton/ether (50/50; objemový poměr). Získá se 24,5 g očekávaného produktu ve formě hydrochloridu; teplota tání = 204 °C.
s
Za účelem získání volné báze se hydrochlorid převede do koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, extrahuje se etherem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 21 g očekávaného produktu; teplota tání 66 °C.
i o C) 2-{ 1-Benzy l-4-píperidyl)-2-methy Ipropíonová kyselina
Směs 5,98 g 95% kyseliny sírové a 4,42 g dýmavé kyseliny sírové obsahující 30% oxidu sírového se ochladí na teplotu 3 °C a po kapkách se přidá roztok 2 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 1,55 g 100% kyselině mravenčí, při tom se teplota udržuje pod hodnotou 10 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 3 až 5 °C, pak se vytemperuje na teplotu místnosti, při které se ponechá přes noc. Reakční směs se nalije na led, pH se upraví na hodnotu 6,5 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Pak se třikrát extrahuje díchlormethanem, spojené organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se převede do acetonu a vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 1,22 g očekávaného produktu; teplota tání = 195 °C.
D) Hydrochlorid N,N-dimethyl-2-(l-benzyl-4-piperidyl)isobutyramidu
Směs 1,2 g sloučeniny získané v předešlém kroku, 0,8 ml triethylaminu, 2,8 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu a 2,5 g BOP ve 20 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do etheru, organická fáze se promyje vodou, pak 1M roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu H, eluce díchlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (95/5; objemový poměr).
Získaný produkt se rozpustí v acetonu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku a vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 0,8 g očekávaného produktu; teplota tání = 229 °C.
E) Hydrochlorid N,N-dimethyl-2-{4-piperidyl)isobutyramidu
Směs 0,8 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 0,2 g 10% palladia na uhlí se ve 20 ml methanolu hydrogenuje přes noc za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se ether a vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 0,51 g očekávaného produktu. Teplota tání 258 °C.
Příprava 3.7
Hydrochlorid l-(4-piperidyl)cyklopropankarboxamidu (VII, HC1: X = v
^CH CONH,
A) l-{4-Pyridyl)cyklopropankarbonitríl
Ke směsi 2,5 g amidu sodného v 80 ml dichlormethanu se přidá 3,5 g 4-pyridylacetonitrilu a pak
2,6 ml 1,2-dibromethanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce dichlormethanem a pak směsí dichlormethanjmethanol od (99/1; objemový poměr) do (95/5; objemový poměr). Získá se 2,5 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid l-(4-pyridyl)cyklopropankarboxamidu
Směs 2,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 20 ml 96% kyseliny sírové se rychle zahřeje na teplotu 100 °C, při které se míchá 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije na led a neutralizuje na pH 7 přidáním 20% roztoku hydroxidu amonného. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší. Sraženina se rozpustí v dichlormethanu, okyselí na pH= 1 přidáním etherického chlorovodíku a vzniklá sraženina se oddělí. Získá se 1,8 g očekáio váného produktu.
C) Hydrochlorid l-(4-piperidyl)cyklopropankarboxamidu
Směs 1,8 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 0,6 g PtO2 se v 50 ml methanolu hydrogenuje 15 hodin při teplotě 80 °C a tlaku 10 MPa (100 barů). Katalyzátor se odfiltruje na křemelině, filtrát se zahustí ve vakuu na objem 5 ml a přidá se acetonitril, až dojde ke krystalizaci. Po oddělení a vysušení se získá 1,7 g očekávaného produktu.
Příprava 3.8
Hydrochlorid 2-methyl-I-(4-iTiortblinyl)-2-(4-pipendyl)-l-propanonu (VII), HC1: X =
Me Me _ / \ ^CH CO-N O
A) Hydrochlorid 2-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-methyl-l-(4-morfolinyl)-l~prapanonu
Směs 1 g sloučeniny získané v kroku C přípravy 3.6 a 1,2 ml thionylchloridu se ve 20 ml
1,2-dichlorethanu zahřívá 3 hodiny na teplotu 80 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, získaný chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a tento roztok se přidá ke směsi 0,7 g morfolinu a 1,6 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu předem ochlazené na teplotu 0°C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje 1M roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí v acetonu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší, získá se 0,7 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid 2-methyl-l-(4-morfoIinyl)-2-(4-piperidyl)-l~propanonu
Směs 0,7 g sloučeniny získané v předešlém kroku, 0,7 g mravenčanu amonného a 0,2 g 10% palladia na uhlí se v 10 ml methanolu míchá při teplotě místností 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se ether a vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 0,46 g očekávaného produktu; teplota tání - 225 °C.
Příklad 1
Monohydrát hydrochloridu 3-[2-[4-(1-karbamoyl-1-methylethylý-l-piperidvljethyl]-3-(3,4d ichlorfeny 1)-1 -[2-(3,5-dimethyl feny 1 )acetyl ]piperidin u, (-) í zomer.
I, HC1:
X = H,NCO-C(CHj)rCH-, R, - Me ; Ar · Ά-Cl
Cl
A) 3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-l-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetylpiperidm, jeden ízomer
Ke směsi 2,0 g 3,5-dimethylfenyloctové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 2,3 ml triethylaminu a pak 3 g sloučeniny získané v přípravě 1 a 5,3 g BOP. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, 10% roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem sodným a Filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu H, eluce dichlormethanem a pak směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemový poměr). Získá se 3,9 g očekávaného produktu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího zpracování.
B) 343,4-Dichlorfenyl)-3-(fonnyImethyl)-l-[2-(3,5-dÍmethylfenyl)acetylpiperidin, jeden izomer
Roztok 0,25 ml oxalylchloridu ve 3 ml dichlormethanu se v atmosféře dusíku ochladí na teplotu -70 °C a po kapkách se přidá roztok 0,35 ml dimethylsulfoxidu ve 3 ml dichlormethanu a pak roztok 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut při teplotě -50 °C a pak se přidá 0,9 ml triethylaminu a směs se míchá, dokud nedosáhne teploty místnosti. Reakční směs se promyje vodou, 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,5 g očekávaného produktu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího zpracování.
C) Monohydrát hydrochloridu 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]-ethyI-3(3,4-4Íchlorfenyl)-l-[2-(3,5-dimethylfenyl)_acetylpiperidinu, (-) izomer
K roztoku 0,24 g sloučeniny získané v přípravě 3.1 (volná báze) ve 3 ml methanolu se při teplotě místností a v atmosféře dusíku přidá 0,08 ml octové kyseliny a pak roztok 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 5 ml methanolu. Po 5 minutách se přidá 0,08 g natriumkyanoborohydridu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu H, eluce dichlormethanem a pak gradientem směs dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (90/10; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku a zahustí ve vakuu. Po trituraci etherem, oddělení a vysušení se získá 0,5 g očekávaného produktu. a20o = -27,7° (c = 1; methanol) ’HNMR δ (ppm) 0,7 až 1,2 šs: 6H; 1,2 až 2,4 m: 16H 2,5 až 4,8: m: 12H; 6,5 až 8,0; m: 8H 10,2: Šs: 1H.
Příklad 2
2,7 H2O Dihydrochlorid 3-[2-[4~{l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-pÍperazinyl]ethyl-3-(3,4dichlorfenyl)-l-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]-piperidin, (-) izomer
1,2HC1:
X= H2NCO-C(CH3)j-N- ; Rt =Me ; Ar
K roztoku 0,5 g sloučeniny získané v kroku B příkladu 1 ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku přidá 0,23 g sloučeniny získané v přípravě 3.2 (volná báze) a pak 0,1 ml octové kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a pak se přidá 0,55 g
-97.
natriumtriacetoxyborohydridu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá 10% vodný roztok uhličitanu sodného a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje díchlormethanem, organická fáze se promyje vodným 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu, eluce díchlormethanem a pak gradientem dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (95/5; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 0,4 g očekávaného produktu. a20D = -37°(c =1; methanol) ío 'HNMR (ppm): 0,6 až2,3: m: 18H; 2,3 až4,7 m: 16H 6,4 až 8,0: m: 8H.
Příklad 3
1,25 H2O. Dihydrochlorid 3-[2-[4~-(l-N,N-dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)--l-piperazinyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetylpiperidinu, (-) izomer
1,2HCI: X = (CH3)2NCO-C(CH3)2-N- ; R,
Do 20 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,6 g sloučeniny získané v kroku B příkladu 1,
0,3 g sloučeniny získané v přípravě 3.4, 0,1 ml octové kyseliny a pak 0,12 g natriumkyanoborohydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se do reakční směsi přidá 10% vodný roztok uhličitanu sodného a směs se míchá 15 minut. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu, eluce díchlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (95/5; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku, vzniklá sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 0,4 g očekávaného produktu, a20D = -28,4° (c = 1; methanol).
'HNMR: δ (ppm) 0,7 až 2,3 m: 18H; 2,35 až 4,7 m: 22H; 6,5 až 7,8: m: 6H 10,3: s: 1H.
Příklad 4
Seskvihydrát hydrochloridu 3-[2~[4-(l-karbamoyl-1~methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3~(3,435 díchlorfenyl)-l-[2~(3,5-dichlorfenyl)acetyl]piperidinu, (-) izomer
I, HC1:
X = H2NCO-C(CHj)2-CH- ; R, = Cl ; Ar = V-CI
Cl
A) 3-(3,4~DichlorfenyI)-3-(2-hydroxyethyl)-l-[2-(3,5~-dichlorfenyl)acetyl]piperidin, jeden 40 izomer
Do 150 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 4,75 g sloučeniny získané v přípravě 1, 3,55 g sloučeniny získané v přípravě 2.1, 3,6 ml triethylaminu a pak 8,4 g BOP. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, lMroztoCZ 300765 B6 kem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 8 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího zpracování.
B) 3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(formylmethyl)-l-[2-<3,5-dichlorenyl)acetyI]piperidin, jeden izomer
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku B příkladu 1. Vychází se z 0,25 ml oxalylchloridu v 6 ml dichlormethanu, 0,38 ml dimethylsulfoxidu ve 3 ml dichlormethanu, 1 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 6 ml dichlormethanu a pak 1,5 ml triethylaminu. Získá se 1,0 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího zpracování.
C) Seskvihydrát hydrochloridu 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl-3(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-<3,5-dichlorfenyl]acetyl]piperidinu, (-) izomer
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 1. vychází se z 0,25 g sloučeniny získané v přípravě 3.1 (volná báze) ve 3 ml methanolu, 0,08 ml octové kyseliny, 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 5 ml methanolu a pak 0,08 g natriumkyanoborohydrídu. Získá se 0,52 g očekávaného produktu.
α2°ο = -0,6° (c = l; methanol)
Příklad 5
Monohydrát hydrochloridu 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-{3,4dichlorfenyl)-l-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]piperidinu, (+) izomer I, HCl:
X = H.NCO QCHJj-CH- ; R, - CF, ; Ar - ^-Cl ^C1
A) 3-(3,4-Dichlorfenyl}-3-(2-hydroxyethyl)-l-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyljacetyl]piperidin, jeden izomer
Do 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1,2 g sloučeniny získané v přípravě 1.1, 2 g 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny, 1,7 ml triethylaminu a pak 2,16 g BOP. Směs se míchá 15 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 1M roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,1 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího zpracování.
B) 3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-{formylmethyl)-l-[2-[3,5_bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]pÍperidÍn, jeden izomer
Do 20 ml dichlormethanu ochlazeného na -78 °C se v atmosféře argonu přidá 1,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku, 0,45 ml dimethylsulfoxidu a pak 0,3 ml oxalylchloridu. Směs se pak míchá 30 minut při -78 °C. Pak se přidají 2 ml triethylaminu a směs se míchá, dokud nedosáhne teploty místnosti. Pak se přidá 1M roztok kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje 1M roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, vodným 10% roztokem uhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,5 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího zpracování.
C) Monohydrát hydrochloridu 3-[2-[4~(l-karbamoyl-l~methylethyl)-l-piperidyl]ethy]]-3(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]piperidinu, (+) izomer
-70.
Směs 0,35 g sloučeniny získané v přípravě 3.1 a 0,4 g uhličitanu draselného se v 10 ml acetonitrilu zahřívá 3 hodiny k varu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Takto získaný produkt přípravy 3.1 ve formě volné báze se rozpustí ve 3 ml methanolu, přidá se 0,08 ml octové kyseliny a pak roztok 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 5 ml s methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut. Pak se přidá 0,08 g natriumkyanoborohydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vodného
10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu H, eluce dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol od ío (99/1; objemový poměr) do (90/10; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší ve vakuu. Získá se 0,54 g produktu. a20D = +28,2° (c = I; methanol) 'HNMRb (ppm) 0,6 až 2,2 m: 16H 2,3 až 4,2 m: 12H 6,6 až 8,0; m: 8H 10,3; s 1H.
Příklad 6
Hemihydrát hydrochloridu 3-{2-[4-{l-N,N-dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)-l piperidyIjethy 1]—3—(3,4—dichlorfeny 1)— 1 -(2-(3,5-dÍmethylfenyl)acetyl]piperidÍnu, (-) izomer
I, HCI:
X = ICH,),NCO-C{CH,),.CH- ; R, = Me ; Ar = -# ý-Cl
Cl
Směs 0,35 g sloučeniny získané v přípravě 3.6 a 0,4 g uhličitanu draselného se zahřívá k varu 3 hodiny v 10 ml acetonitritu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu.
Takto získaný produkt přípravy 3,6 ve formě volné báze se rozpustí ve 3 ml methanolu, přidá se 0,1 ml octové kyseliny a pak se přidá roztok 0,6 g sloučeniny získané v kroku B příkladu 1 v 5 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut. Pak se přidá 0,1 g natriumkyanoborohydridu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu H, eluce dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (90/10; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a okyselí na pH ~ 1 přidáním etherického chlorovodíku a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Po trituraci, oddělení a vysušení se získá 0,68 g očekávaného produktu.
Teplota tání = 202 °C.
a20D = -27,10 (c = 1; methanol) 'HNMR: δ (ppm) 0,6 až 2,5 m: 23H; 2,5 až 4,6 m: 18H; 6,4 až 7,8: m: 6H 10,1: s: 1H.
Příklad 7
Hemihydrát hydroch 1 oridu 3—[2—[4—(1 -karbamoyl-1 -methylethy 1)-1 -piperidy ljethyl ]—3—(3,4dich lorfenyl)— 1—[2—ý3,5—diethylfenyl)acetyl]piperidinu, (-) izomer I, HCI:
X = H,NCO-C(CHj)2-CH- ; R, - Et ; Ar
A) 3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1 -{2-(3,5-diethylfeny l)acety IJpiperidin, jeden izomer
Ke směsi 1,64 g sloučeniny získané v přípravě 1 ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 1,15 g 3,5-diethylfenyloctové a pak 3 ml triethylaminu a 3,2 g BOP. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do IM roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje 1M roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, 1M roztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromato10 graficky čistí na silikagelu, eluce gradientem směsi dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (95/5; objemový poměr). Získá se 1,1 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího zpracování.
B) 3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(formylmethyl)-l-[2-(3,5-dÍethylfenyl)acetyl]piperidin, jeden izomer
Roztok 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 10 ml dichlormethanu se ochladí na -78 °C v atmosféře dusíku a přidá se 0,23 ml dimethylsulfoxidu a pak 0,16 ml oxaly(chloridu a směs se míchá 30 minut při -78 °C. Pak se přidá 0,95 ml triethylaminu a směs se míchá, dokud nedosáhne teploty místnosti. Pak se přidá 1M roztok kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 10% roztokem uhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,5 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího zpracování.
C) Hemihydrát hydrochloridu 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethylJ-325 (3,4-dichlorfenyl)-l-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]piperidÍn, (-) izomer
K roztoku 0,23 g sloučeniny získané v přípravě 3.1 (volná báze) ve 3 ml methanolu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 0,08 ml octové kyseliny a pak roztok 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku v 5 ml methanolu. Po 5 minutách se přidá 0,08 g natriumkyanoborohydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 10% roztoku hydro30 genuhličitanu sodného a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky Čistí na silikagelu H, eluce dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (93/7; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a po trituraci etherem, oddělení a vysušení se získá 0,51 g očekávaného produktu. a20D = - 30,5° (c = 1; methanol) 'H NMR δ (ppm) 0,5 až 2,2 m: 23H; 2,2 až 4,65 m: 16H 6,4 až 7,8: m: 8H 9,85: s: 1H.
Postupy popsanými v uvedených příkladech se připraví sloučeniny podle předkládaného vynálezu uvedené níže v tabulce I.
Tabulka 1
Cl (I)
Příklad X *1 Sůl, hydrát NMR α*°(ε = 1; MeOH)
8 (a) Q H,NCO CH X Me HCI NMR -23,3«
9 (b) Q H,NCO ř< Me 2HC1, 1,5 H2O NMR -26,6«
10 (c) Q H,NCO CH 2 X Cl HCI, 0,5 K2O NMR -0,4°
11 (d) H,NCO < Cl 2HC1, 0,55 H2O NMR +32°
12 Ce) MevMe Me>ícoz/K'isrz Me'' Cl 2HC1, 1,25 H2O NMR +2,4°
13 (f) Q HjNCO Cl 2HC1, 1,8 H2O NMR +28,4«
14 íg) Q H,NCO CH 2 X cf3 HCI, 1,5 H2O NMR +25,7«
15 (h) Q H^JCO < cf3 2HC1, 1,75 H2O NMR +25,2«
16 (i) V HjNCO CH^ Me HCI, 1,6 H2O NMR -24,2«
17 (j) v H,NC0 CH^ CF3 HCl, 1,45 H2° NMR + 28,2°
18 V ' Cl HCl
<k) H,NCO CH' NMR + 37,2°
19 H,NCO 2 HCl, 0,65 H2°
(1) Et NMR - 32,8·
20 Me Me Γλ / Me HCl
(m) O\ CO CHX Nuk jeden izomer
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 1, vychází se ze sloučeniny 5 získané v kroku B příkladu 1 a sloučeniny získané v přípravě 3.5 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 3, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 1 a sloučeniny získané v přípravě 3.3 ve formě volné báze.
ío Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 4, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 4 a sloučeniny získané v přípravě 3.5 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 3, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 4 a sloučeniny získané v přípravě 3.2 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 3. vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 4 a sloučeniny získané v přípravě 3.4.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 3, vychází se ze sloučeniny získané 20 v kroku B příkladu 4 a sloučeniny získané v přípravě 3.3 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 5, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 5 a sloučeniny získané v přípravě 3.5.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 3, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 5 a sloučeniny získané v přípravě 3.3 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 2, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 1 a sloučeniny získané v přípravě 3.7 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 5, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 5 a sloučeniny získané v přípravě 3.7.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 4, vychází se ze sloučeniny získané 35 v kroku B příkladu 4 a sloučeniny získané v přípravě 3.7 ve formě volné báze.
-33CZ 300765 B6
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 7, vychází se ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 7 a sloučeniny získané v přípravě 3.2 ve formě volné báze.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku C příkladu 1, vychází se ze sloučeniny s získané v kroku B příkladu I a sloučeniny získané v přípravě 3.8 ve formě volné báze.
Příklad 8: 'H NMR δ (ppm): 0,7 až 2,2 m: 27H 2,3 až4,6: m: 14H; 6,4 až 7,7: m: 8H 10,1: s 1H. Příklad 9: !H NMR δ (ppm): 0,6 až 2,35 m 22H 2,4 až 4,6: m: 14H 6,4 až 8,2: m: 8H.
Příklad 10: 'H NMR δ (ppm): 0,7 až 2,25 m 21H 2,3 až 4,4: m: 12H 6,7 až 7,8: m: 8H 10,1: s 1H.
io Příklad 11: ’H NMR 8 (ppm): 0,6 až 2,2 m: 12H; 2,3 až4,4: m: 16H 6,8 až 8,0: m: 8H.
Příklad 12: 'HNMRÓ(ppm): 0,8 až 2,3 m: 12H; 2,35 až 4,4: m: 22H 7,0 až 7,9: m: 6H; 10,6 s 1H.
Příklad 13: 'H NMR δ (ppm): 0,9 až 2,3: m: 16H 2,35 až 4,5: m: 16H 7,0 až 7,9: m: 8H.
Příklad 14: 'H NMR: δ (ppm): 0,9 až 2,3. m; 21H 2,4 až 4,3: m: 12H 6,8 až 8,1: m: 8H; 10,0: 15 s 1H.
Příklad 15: ’H NMR: δ (ppm): 1,0 až 2,4; m: 16H 2,5 až 4,5: m: 16H 6,9 až 8,1: m: 8H; 11,0: šs 1H.
Příklad 16: ’H NMR: δ (ppm): 0,4 až 2,3: m: 20H; 2,4 až 4,6: m: 13H 6,5 až 7,7: m: 8H; 9,6: s 1H.
Příklad 17: 'HNMR: δ (ppm): 0,4 až 2,2: m: 14H; 2,3 až 4,4: m: 13H 6,5 až 7,5: m: 8H; 9,9: s 1H.
Příklad 18: 'H NMR: δ (ppm): 0,4 až 2,2: m: 14H; 2,3 až 4,4: m: 13H 6,6 až 7,8: m: 8H; 9,9: s 1H.
Příklad 19: 'H NMR: δ (ppm): 0,6 až 2,6: m: 22H; 2,6 až 4,8: m: 16H 6,5 až 8,0: m: 10H.
Příklad 20: 'HNMR: δ (ppm): 0,7 až 2,25 m; 22H 2,3 až 4,6: m: 21H 6,4 až 7,7: m: 6H 10,4: s 1H.
Příklad 21
Hydrochlorid 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl}-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dimethylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]piperidinu
1, HC1:
A) 1-(2-(3,5-Dichlorfenyl)acetyI]-3-(3,4-dimethylfenyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethyl]piperidin
Směs 3g sloučeniny získané v přípravě 1.2, 1,3 g sloučeniny získané v přípravě 2.1, 3,2 ml 40 triethylaminu a 4,8 g BOP se míchá ve 100 ml dichlormethanu 2 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, 1M roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,5 g očekávaného produktu.
B) 1—[2—(3,5-Dichlorfeny l)acety l]—3—(3,4-dimethy lfenyI)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin
Směs 4,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se v 10 ml methanolu míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se převede do methanolu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol od (99/1; objemový poměr) do (95/5; objemový poměr). Získají se 3 g očekávaného produktu.
C) 1-(2-(3,5-DÍchlorfenyl)acetyl]-3-(formylmethyl)-3-(3,4-dimethylfenyl)pÍperidin io Do 10 ml dichlormethanu ochlazeného na -78 °C se v atmosféře dusíku přidá 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku a 0,18 ml dimethysulfoxidu a pak 0,13 ml oxalylchloridu. Směs se míchá 30 minut při -78 °C. Pak se přidá 0,75 ml triethylaminu a směs se míchá, dokud nedosáhne teploty místnosti. Pak se přidá 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
D) Hydrochlorid 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dimethylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]piperidin
Směs 0,5 g sloučeniny získané v předešlém kroku, 0,35 g sloučeniny získané v přípravě 3.1 (volná báze), 0,1 ml octové kyseliny a 0,15 g natriumkyanoborohydridu se ve 30 ml methanolu míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá 10% roztok uhličitanu sodného a výsledná směs se míchá 15 minut. Potom se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethan/methanol (99/1; objemový poměr) až (95/5; objemový poměr). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a okyselí na pH = 1 přidáním etherického chlorovodíku a vzniklá sraženina se oddělí. Získá se 0,35 g očekávaného produktu.
'H NMR S (ppm): 0,8až2,3: m22H; 2,3 až4,0: m: 13H6,5 až7,6: m: 8H; 9,5 s: 1H.
Příklad 22
1H2O. Dihydrochlorid 3-[2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperazinyl]eťhyl]-3-(3,4~ dimethylfenyl)-l-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]pÍperidinu
I, 2HC1:
X - H2NCO-C(CH3)2-N- ; R, = Cl ; Ar
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v kroku D příkladu 21, vychází se ze sloučeniny získané v kroku C příkladu 21 a sloučeniny získané v přípravě 3.2 (volná báze).
'H NMR: δ (ppm): 1,4; ls: 6H; 2,2: 2s: 6H; 1,3 až 4,0: m: 26H; 7,0 až 8,0: m: 6H.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát (1 —fenacy 1—3—fenyl—3—pyridylethyl) piperidinu vzorce I kde
    R (i)
    Z
    X je skupina ' skupina
    Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu; alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíky;
    Ri je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
    R2 je skupina -CR^RZONRíR^;
    R3 a R4 jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina nebo n-butylová skupina;
    nebo alternativně zbytky R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    Rí a Ró jsou nezávisle na sobě atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    nebo alternativně R} a Ró spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-morfolinylovou skupinu;
    a jeho soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a jejích solváty a/nebo hydráty.
  2. 2. Derivát (l-fenacy1-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu podle nároku 1, ve kterém je skupina Ar 3,4-dichlorfenylová skupina nebo 3,4-dimethyIfenylová skupina.
  3. 3. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu podle nároku 1, ve kterém jsou substituenty R| atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
  4. 4. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl~3-pyridylethyl)piperidinu podle nároku 1, ve kterém je skupina
    R2-N
    X skupina > ve které je skupina R2 skupina -CRjR/ONRjRs,
  5. 5. Derivát (l~fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu podle nároku 4, ve které je každá ze skupin Rí a R4 methylová skupina nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu.
  6. 6. Derivát (1 -fenacyl-3-fenyl-3-pyridyIethyl)piperidínu podle nároku 1, ve kterém je skupina
    R2-CH
    X skupina ve které je skupina R2 skupina -CRjR4CONR5Rft.
  7. 7. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu podle nároku 6, ve kterém je každá ze skupin R3 a Rt methylová skupina nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu.
    5
  8. 8. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidmu podle nároku 4 nebo 6, ve kterém skupiny Rs a R« jsou atom vodíku nebo methylová skupina.
  9. 9. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidÍnu podle nároku 1 vzorce Γ
    R’
    Kí \ z=<R'*
    R',
    ď) kde
    R'j je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina;
    R'i a R'< je každá methylová skupina nebo alternativně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cyklohexylovou skupinu;
    R'j a R't je každý atom vodíku nebo methylová skupina;
    a jeho soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a jeho solváty a/nebo hydráty.
  10. 10. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu podle nároku 1 vzorce I kde
    R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina;
    R'a a R'4 je každý methylová skupina nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou nebo cyklopropylovou skupinu;
    25 R'5 a R'é je každý atom vodíku nebo methylová skupina;
    a jeho soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a jeho solváty a/nebo hydráty.
  11. 11. Derivát (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyi)piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 vzorců I, Γ nebo I v opticky čisté formě.
  12. 12. 3-[2-[4-{l-Karbamoyt-l-methyIethyl)-l-pÍperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2(3,5-dimethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer; jeho soli a jejich solváty a/nebo hydráty.
    . 37CZ 300765 B6
  13. 13. 3-[2-[4-(l-N,N-Dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer; jeho soli a jejich solváty a/nebo hydráty,
  14. 14. 3-[2-[4-(l-Karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2(3,5-diethylfenyl)acetyl]piperidin, (-) izomer; jeho soli ajejich solváty a/nebo hydráty.
  15. 15. 3-[2-[4-(l-Karbamoyl-l-methylethyl)-l-piperidyl]ethyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[2io [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]piperidin, (+) izomer; jeho soli a jejich solváty a/nebo hydráty.
  16. 16. Způsob přípravy derivátů (1-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu vzorce I podle nároku 1,jejich solí ajejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že:
    la) se reaguje sloučenina vzorce H e-o-ch;ch2
    Ar (II), kde skupina Ar je stejná jako je definováno pro sloučeniny vzorce I v nároku 1 a E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, s funkčním derivátem kyseliny vzorce III (III), kde Rt je stejná, jako je definováno u sloučeniny vzorce I v nároku 1, za získání sloučenin vzorce IV (IV) ;
    25 2a) popřípadě, pokud E je chránící skupina, se tato chránící skupina odstraní působením kyseliny nebo báze, za získání alkoholu vzorce IV
    3a) alkohol získaný v kroku la)nebo v kroku 2a) vzorce IV, kde E = H, se reaguje se 30 sloučeninou vzorce V
    Y-SO2-C1 (V), kde Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina, za získání sloučeniny vzorce VI
    CZ 3UU7(>5 BO (VI)
    4a) sloučenina vzorce Ví se reaguje se sloučeninou vzorce VII (VII), kde skupina X je definována u sloučeniny vzorce I v nároku 1;
    5a) a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  17. 17. Způsob přípravy derivátů (l-fenacyl-3-fenyl-3_pyridylethyl)piperidinu vzorce I podle nároku 1, jejich solí a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že:
    lb) se reaguje sloučenina vzorce II
    E-O-CHjCHj,NH
    Ar (II), kde skupina Ar je stejná, jako je definováno pro sloučeniny vzorce I v nároku 1 a E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, s funkčním derivátem kyseliny vzorce III:
    HO-CO-CH /=<R' 1 (III), kde R, je definována u sloučeniny vzorce I v nároku 1, za získání sloučenin vzorce IV
    R.
    E-O-CH2CHj
    Ar
    N-CO-CHf^ (IV) ;
    popřípadě, pokud E je chránící skupina, se tato chránící skupina odstraní působením kyseliny nebo báze, za získání alkoholu vzorce IV (IV, E = H)
    25 2b) takto získaná sloučenina vzorce IV, kde E = H, se oxiduje za účelem přípravy sloučeniny vzorce VIII
    - 39CZ 300765 B6 (VIII)
    3b) sloučenina vzorce VIII se reaguje se sloučeninou vzorce VII
    X NH \_/ (VII), io kde skupina X je definována u sloučeniny vzorce I v nároku 1; v přítomnosti kyseliny a vznikající meziprodukt - iminiová sůl - se následně redukuje redukčním činidlem;
    4b) a, popřípadě, se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  18. 18. Stereospecifický způsob přípravy derivátů {l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu vzorce I podle nároku 1 majících S konfiguraci, jejich solí a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že:
    Id) reaguje S izomer sloučeniny vzorce II*
    HO-CH,-CHr
    Ar .NH (II*, E = H), kde skupina Ar je definována u sloučenin vzorce I v nároku 1, s funkčním derivátem kyseliny vzorce III (III), kde zbytek Ri je definován u sloučenin vzorce I v nároku 1, za získání sloučenin vzorce IV* i
    :iv*, e = h;
    2d) sloučenina vzorce IV* se oxiduje za získání sloučeniny vzorce VIII* ΐΐοΗ,-βΧ
    H-Č-CH —Í^N-Č-CH Ar
    3d) sloučenina vzorce Vlil* reaguje se sloučeninou vzorce VII (VII), kde skupina X je definována u sloučenin vzorce I v nároku 1, v přítomnosti kyseliny a pak se vznikající meziprodukt - iminiová sůl - redukuje redukčním činidlem;
    4d) a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  19. 19. Způsob přípravy derivátů (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu vzorce I podle nároku 1, jejích solí a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že: reaguje sloučenina vzorce VI (VI) kde
    Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu; alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina;
    Ri je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
    se sloučeninou vzorce VII (VII), kde skupina X je definována u sloučeniny vzorce I v nároku 1, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  20. 20. Způsob přípravy derivátů (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl)piperidinu vzorce I podle nároku 1, jejich solí a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že:
    reaguje sloučenina vzorce Vlil (VIII) kde Ar a R, jsou stejné, jako je definováno pro sloučeninu vzorce I v nároku 1, se sloučeninou vzorce VII
    X NH (VII),
    - 41 CZ 300765 B6 kde skupina X je definována u sloučeniny vzorce I v nároku 1, v přítomnosti kyseliny a následně se vznikající meziprodukt-iminiová sůl-redukuje redukčním činidlem a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  21. 21. Stereospecifický způsob přípravy derivátů (1-fenacyl-3-fenyl-3-pyridylethyl) piperidinu vzorce I podle nároku 1 majících S konfiguraci, jejich solí a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se t í m, že reaguje sloučenina vzorce VIII*
    X NH kde Ar a Ri jsou definovány u sloučenin vzorce I v nároku 1, se sloučeninou vzorce VII (VII), kde skupina X je definována u sloučenin vzorce I v nároku 1, v přítomností kyseliny a pak se redukuje meziprodukt - iminiová sůl - redukčním činidlem a popřípadě se převede takto získaná sloučenina na jednu zjejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  22. 22. Sloučenina vzorce VII (VII), kde
    Rj-l/ Rj-CH
    X je skupina skupina V’
    20 R2 je skupina -CRaRtCONRsRý;
    Rí a R4 jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina nebo n-butylová skupina;
    nebo zbytky R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    25 R5 a je každý nezávisle atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    nebo alternativně R5 a Ró spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4—morfolinylovou skupinu; a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
  23. 23. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 30 derivát (l-fenacy!-3-fenyf-3-pyridylethyl)piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů.
  24. 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 do 1000 mg aktivní složky v jednotkové dávkovači formě, ve které je aktivní složka smísena
    35 s alespoň jednou farmaceutickou přísadou.
  25. 25. Použití derivátu (l-fenacyl-3-fenyl-3-pyrÍdylethyI)piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčení patologických stavů, kterých se účastní látka P a lidské NKi receptory.
  26. 26. Použití podle nároku 25 pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčení patologic5 kých stavů dýchacího, gastrointestinálního, močového, imunitního nebo kardiovaskulárního systému nebo centrální nervové soustavy a léčení bolesti, migrény, zánětů, nevolnosti a zvracení a kožních chorob.
  27. 27. Použití podle nároku 26 pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčení ío obstruktivní chronické bronchitidy, astmatu, močové inkontinence, syndromu podrážděných střev, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, deprese a úzkosti.
CZ20012888A 1999-02-10 2000-02-08 Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ300765B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901593A FR2789389B3 (fr) 1999-02-10 1999-02-10 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9904429A FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 1999-04-07 Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012888A3 CZ20012888A3 (cs) 2001-11-14
CZ300765B6 true CZ300765B6 (cs) 2009-08-05

Family

ID=26234812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012888A CZ300765B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6642233B1 (cs)
EP (1) EP1150970B1 (cs)
JP (1) JP4648544B2 (cs)
KR (1) KR100611261B1 (cs)
CN (1) CN1273463C (cs)
AR (1) AR028813A1 (cs)
AT (1) ATE370942T1 (cs)
AU (1) AU763716B2 (cs)
BG (1) BG65031B1 (cs)
BR (1) BR0008067A (cs)
CA (1) CA2360894C (cs)
CO (1) CO4980896A1 (cs)
CZ (1) CZ300765B6 (cs)
DE (1) DE60036081T2 (cs)
DK (1) DK1150970T3 (cs)
EE (1) EE04437B1 (cs)
ES (1) ES2291187T3 (cs)
FR (1) FR2789390B3 (cs)
HR (1) HRP20010566A2 (cs)
HU (1) HUP0201281A3 (cs)
ID (1) ID29219A (cs)
IL (2) IL144363A0 (cs)
ME (1) MEP11908A (cs)
NO (2) NO321149B1 (cs)
NZ (1) NZ513053A (cs)
PE (1) PE20001463A1 (cs)
PL (1) PL198561B1 (cs)
PT (1) PT1150970E (cs)
RS (1) RS50210B (cs)
RU (1) RU2220956C2 (cs)
SI (1) SI1150970T1 (cs)
SK (1) SK286401B6 (cs)
TR (1) TR200102331T2 (cs)
TW (1) TWI254712B (cs)
UA (1) UA70986C2 (cs)
WO (1) WO2000047572A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003070745A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
US20050009798A1 (en) 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
US20070129328A1 (en) * 2004-01-30 2007-06-07 BOETTNER Wayne Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2452696B (en) * 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
DE102008015428A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende Zubereitungen für den humanen Haut- und/oder Schleimhautkontakt mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid
DE102008015425A1 (de) * 2008-03-20 2010-01-21 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Verringerung von Juckreiz und anderen dermatologischen Missempfindungen, die insbesondere bei Altershaut auftreten können, mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid
DE102008015426A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-24 Beiersdorf Ag Kühlende kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridyn-2-yl)ethyl-cyclohexancarboxamid und/oder (1R,2S,5R)-N-(4-(Cyanomethyl)-phenyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid zu Reduktion von Hautrötungen

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US512901A (en) * 1894-01-16 Folding bed
WO1996006094A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB821012A (en) * 1957-01-15 1959-09-30 Rhone Poulenc Sa New phenthiazine derivatives and processes for their preparation
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US512901A (en) * 1894-01-16 Folding bed
WO1996006094A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
SK11392001A3 (sk) 2002-02-05
US6642233B1 (en) 2003-11-04
EE04437B1 (et) 2005-02-15
EP1150970A1 (fr) 2001-11-07
SI1150970T1 (sl) 2008-02-29
FR2789390A1 (fr) 2000-08-11
HUP0201281A2 (en) 2002-09-28
FR2789390B3 (fr) 2001-03-09
SK286401B6 (sk) 2008-09-05
NO20051958L (no) 2001-10-10
CN1273463C (zh) 2006-09-06
CA2360894A1 (en) 2000-08-17
EP1150970B1 (fr) 2007-08-22
CN1345317A (zh) 2002-04-17
BR0008067A (pt) 2001-11-06
ID29219A (id) 2001-08-16
AU763716B2 (en) 2003-07-31
HRP20010566A2 (en) 2002-08-31
EE200100417A (et) 2002-12-16
DE60036081D1 (de) 2007-10-04
KR100611261B1 (ko) 2006-08-10
US20040072840A1 (en) 2004-04-15
TWI254712B (en) 2006-05-11
DE60036081T2 (de) 2008-05-15
JP4648544B2 (ja) 2011-03-09
NO321149B1 (no) 2006-03-27
WO2000047572A1 (fr) 2000-08-17
AR028813A1 (es) 2003-05-28
CA2360894C (en) 2009-09-22
YU56401A (sh) 2004-03-12
US6951940B2 (en) 2005-10-04
BG105794A (en) 2002-05-31
KR20010101818A (ko) 2001-11-14
PL350243A1 (en) 2002-12-02
CZ20012888A3 (cs) 2001-11-14
IL180579A0 (en) 2007-06-03
AU2553100A (en) 2000-08-29
PL198561B1 (pl) 2008-06-30
BG65031B1 (bg) 2006-12-29
TR200102331T2 (tr) 2002-03-21
PE20001463A1 (es) 2001-02-21
CO4980896A1 (es) 2000-11-27
HUP0201281A3 (en) 2003-05-28
MEP11908A (en) 2010-06-10
DK1150970T3 (da) 2007-12-17
IL144363A0 (en) 2002-05-23
NO20013878L (no) 2001-10-10
PT1150970E (pt) 2007-11-07
UA70986C2 (uk) 2004-11-15
NO20013878D0 (no) 2001-08-08
JP2002536442A (ja) 2002-10-29
ATE370942T1 (de) 2007-09-15
RS50210B (sr) 2009-07-15
RU2220956C2 (ru) 2004-01-10
NZ513053A (en) 2002-10-25
HK1038927A1 (en) 2002-04-04
ES2291187T3 (es) 2008-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
CZ300765B6 (cs) Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US6506750B1 (en) Morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives
SK14192003A3 (sk) Deriváty piperidínkarboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HK1038927B (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl) piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120208