ES2291187T3 - Derivados de (1-fenacil-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina, procedimiento para su obtecion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula: en la cual : - X representa un grupo ; un grupo ; - Ar representa un fenilo monosustituido o disustituido con un átomo de halógeno; un alquilo(C1-C3) ; - R1 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo(C1-C3) o un trifluorometilo; - R2 representa un grupo -CR3R4CONR5R6; - R3 y R4 representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo; - o bien R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C3-C6); - R5 y R6 representan cada uno, independientemente, un hidrógeno; un alquilo(C1-C3); - o bien R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical heterocíclico elegido entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o a perhidroazepin-1-ilo; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Description
Derivados de
(1-fenacil-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina,
procedimiento para su obtención y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos
derivados de piperidina, un procedimiento para su preparación y las
composiciones farmacéuticas que los contienen como principio
activo.
La presente invención concierne más
particularmente a nuevos derivados de piperidina para uso
terapéutico en los fenómenos patológicos que implican el sistema de
las taquicininas tales como, por ejemplo, de manera no limitativa:
el dolor (L. Urban et al., TINS, 1994, 17,
432-438; L. Seguin et al., Pain, 1995,
61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The
Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa,
New-Jersey), la alergia y la inflamación (S. H.
Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa,
New-Jersey), los trastornos
gastro-intestinales (P. Holzer and U.
Holzer-Petsche y, Phamacol. Ther., 1997, 73,
173-217 y 219-263), los trastornos
respiratorios (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982,
25, 39-50; C. Advenier et al., Eur.
Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier
y X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996,
9, 329-333), los trastornos urinarios (S. H.
Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa,
New-Jersey; C. A. Maggi, Progress en Neurobiology,
1995, 45, 1-98), los trastornos
neurológicos, los trastornos neuropsiquiátricos (C. A. Maggi et
al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13,
23-93; M. Otsuka y K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993,
73, 229-308).
En los últimos años se efectuaron numerosos
trabajos de investigación sobre las taquicininas y sus receptores.
Las taquicininas se distribuyen a la vez en el sistema nervioso
central y en el sistema nervioso periférico. Los receptores de
taquicininas se han sido reconocidos y se han clasificado en tres
tipos: NK_{1}, NK_{2}, NK_{3}. La sustancia P (SP) es el
ligando endógeno de los receptores NK_{1}, la neurocinina A
(NK_{A}) el de los receptores NK_{2} y la neurocinina B
(NK_{B}), la de los receptores NK_{3}.
Los receptores NK_{1}, NK_{2}, NK_{3} han
sido detectados en diferentes especies.
Una publicación de C. A. Maggi et al. (J.
Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) y una
publicación de D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994,
46, 551-599) ponen el acento sobre los
receptores de taquicininas y sus antagonistas y exponen los
estudios farmacológicos y las aplicaciones en la terapia humana.
Numerosas patentes o solicitudes de patente
describen los compuestos activos sobre los receptores de las
taquicininas. La solicitud de patente europea EP-A
0 512 901 se refiere así a los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
principalmente:
- Q' representa un átomo de oxígeno o dos átomos
de hidrógeno,
- T' = -C(O)- ó -CH_{2}-, y
- Y, Ar', Z', m', n', p' y q tienen diferentes
valores.
La solicitud de patente europea
EP-A-0 714 891 se refiere a los
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- p'' es 1, 2 ó 3;
- m'' y n'' son independientemente 0 a 6;
- W, R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} et
R_{e} ten diferentes valores.
Se han encontrado, ahora, nuevos compuestos que
presentan una afinidad muy fuerte y una gran selectividad por los
receptores NK_{1} humanos de la sustancia P y que son antagonistas
de dichos receptores.
Además, los compuestos según la presente
invención presentan una buena biodisponibilidad cuando se
administran por vía oral.
Estos compuestos se pueden utilizar para la
preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de cualquiera
patología en la cual están implicados la sustancia P y los
receptores NK_{1}, especialmente en el tratamiento de las
patologías de los sistemas respiratorio,
gastro-intestinal, urinario, inmunitario,
cardiovascular, nervioso central, así como en el tratamiento del
dolor, de la migraña, de las inflamaciones, de las náuseas y
vómitos, de las enfermedades de la piel.
Así, según uno de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- Ar representa un fenilo monosustituido o
disustituido con un átomo de halógeno; un alquilo
(C_{1}-C_{3});
- X representa un grupo; 100 ; un
grupo 101 ;
- R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo
de bromo, un alquilo(C_{1}-C_{3}) o un
trifluorometilo;
- R_{2} representa un grupo
-CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical
elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un
n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo
de carbono al cual están unidos, constituyen un
cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno
independientemente un hidrógeno; un alquilo
(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical
heterocíclico elegido entre el
azetidin-1-ilo,
pyrrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo o
perhidroazepin-1-ilo;
así como sus eventuales sales con ácidos
minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
comprenden tanto los isómeros ópticamente puros como sus mezclas en
proporciones cualesquiera.
Se pueden formar sales de los compuestos de
fórmula (I). Estas sales comprenden tanto aquellas con ácidos
minerales u orgánicos que permiten una separación o una
cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), tales
como el ácido pícrico o el ácido oxálico o un ácido ópticamente
activo, por ejemplo un ácido mandélico o canfosulfónico, como los
que forman sales farmacéuticamente aceptables, tales como el
hidrocloruro, bromohidruro, sulfato, hidrógenosulfato,
dihidrógenofosfato, metanosulfonato, metilsulfato, oxalato, maleato,
fumarato, succinato,
naftalen-2-sulfonato, gluconato,
citrato, bencenosulfonato, paratoluenosulfonato.
Por halógeno se entiende un átomo de cloro,
bromo, flúor o yodo.
En la presente descripción los grupos alquilo
son lineales o ramificados.
\newpage
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X y R_{1} son tales
como los definidos para un compuesto de fórmula (I), así como sus
sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus
hidratos.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en la cual Ar representa un
3,4-diclorofenilo o un
3,4-dimetilfenilo.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en la cual los sustituyentes R_{1}
representan un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un
trifluorometilo.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en la cual X representa un grupo
102 en el cual R_{2} representa un grupo
-CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
Particularmente, se prefieren los compuestos en
los cuales R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien,
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un
ciclohexilo. Particularmente, se prefieren igualmente los
compuestos en los cuales R_{5} y R_{6} representan cada uno
hidrógeno o un metilo.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en la cual X representa un grupo
103 en el cual R_{2} representa un grupo
-CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
Particularmente, se prefieren los compuestos en
los cuales R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien,
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un
ciclopropilo o un ciclohexilo. Particularmente, se prefieren
igualmente los compuestos en los cuales R_{5} y R_{6}
representan cada uno hidrógeno o un metilo.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un
metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un
metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos,
constituyen un ciclohexilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno
hidrógeno o un metilo;
así como sus sales con ácidos minerales u
orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula:
en la
cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un
metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un
metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos,
constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno
hidrógeno o un metilo;
así como sus sales con ácidos minerales u
orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula (I), (I'), (I'') en forma ópticamente
pura.
Los compuestos siguientes:
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)ace-
til]piperidina, isómera (-);
til]piperidina, isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])ace-
til]piperidina, isómera (+);
til]piperidina, isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (+);
isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)ace-
til]piperidina, isómera (+);
til]piperidina, isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (+);
isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]
piperidina, isómera (+);
piperidina, isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]
piperidina, isómera (+);
piperidina, isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]piperidina,
isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (+);
isómera (+);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
isómera (-);
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina;
-
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina;
así como sus sales, sus solvatos y/o hidratos,
son los más particularmente preferidos.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I), de sus sales, sus solvatos y/o sus
hidratos, caracterizado porque:
1a) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Ar es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I), y E representa hidrógeno
o un grupo O-protector, se trata con un derivado
funcional de un ácido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un
compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2a) eventualmente, cuando E
representa un grupo protector, éste se elimina por acción de un
ácido o de una base, para obtener el alcohol de
fórmula:
\newpage
3a) el alcohol obtenido en la etapa
1a) o en la etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) se trata con un
compuesto de
fórmula:
(V)Y-SO_{2}-Cl
en la cual Y representa un grupo
metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto
de
fórmula:
4a) el compuesto de fórmula (VI) se
hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula
(I);
5a) y, eventualmente, el compuesto así obtenido
se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
Cuando E representa un grupo
O-protector, éste se elige entre los grupos
O-protectores clásicos bien conocidos por el
experto en la materia, tales como, por ejemplo, el
tetrahidropiran-2-ilo, el benzoílo o
un alquilcarbonilo(C_{1}-C_{4}).
En la etapa 1a), como derivado funcional del
ácido (III), se utiliza el propio ácido, o bien uno de sus derivados
funcionales que reaccionen con las aminas, por ejemplo un
anhídrido, un anhídrido mixto, el cloruro de ácido o un éster
activado tal como el éster de de paranitrofenilo.
Cuando se emplea el propio ácido de fórmula
(III), se trabaja en presencia de un agente de acoplamiento que se
utiliza en la química peptídica tal como la
1,3-diciclohexilcarbodiimida o el hexaflúorofosfato
de benzotriazol-1-iloxitris
(dimetilamino)fosfonio en presencia de una base tal como
trietilamina o N,N-diisopropilétilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano o
N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Cuando se utiliza un cloruro de ácido, la
reacción se efectúa en un disolvente inerte tal como diclorometano
o benceno, en presencia de una base tal como trietilamina o
N-metilmorfolina y a una temperatura comprendida
entre -60ºC y la temperatura ambiente.
Eventualmente, el compuesto de fórmula (IV) así
obtenido se desprotege en la etapa 2a) según los métodos conocidos
por el experto en la materia. Por ejemplo, cuando E representa un
grupo tetrahidropiran-2-ilo, la
desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando ácido
clorhídrico en un disolvente tal como éter, metanol o la mezcla de
estos disolventes o utilizando p-toluenosulfonato de
piridinio en un disolvente tal como metanol o también, utilizando
una resina Amberlyst® en un disolvente tal como metanol. La reacción
se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando E
representa un grupo benzoílo o un grupo
alquil(C_{1}-C_{4)}carbonilo, la
desprotección se efectúa por hidrólisis en medio alcalino
utilizando por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en
un disolvente inerte tal como agua, metanol, etanol, dioxano o una
mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC
y la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa 3a) la reacción del alcohol de
fórmula (IV, E = H) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (V) se
efectúa en presencia de una base tal como trietilamina, piridina,
N,N-diisopropiletilamina o
N-metilmorfolina, en un disolvente inerte tal como
diclorometano, benceno o tolueno, a una temperatura comprendida
entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
El compuesto de fórmula (VI) así obtenido se
hace reaccionar en la etapa 4a) con un compuesto de fórmula (VII).
La reacción se efectúa en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloruro de
metileno, tolueno o isopropanol, y en presencia o en ausencia de
una base. Cuando se utiliza una base, ésta se selecciona entre las
bases orgánicas tales como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina o
N-metilmorfolina o entre carbonatos o bicarbonatos
de metal alcalino tales como carbonato de potasio, carbonato de
sodio o bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción se
efectúa utilizando un exceso del compuesto de fórmula (VII) y en
presencia de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio
o yoduro de sodio. La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Según una variante del procedimiento:
1b) se procede como en la etapa 1a) y,
eventualmente, como en la etapa 2a);
2b) el compuesto de fórmula (IV, E = H) así
obtenido se oxida para preparar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3b) el compuesto de fórmula (VIII) se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) tal como se ha definido
anteriormente, en presencia de un ácido, después se reduce la sal
de iminio formada intermediariamente por medio de un agente
reductor;
4b) y, eventualmente, el compuesto así obtenido
se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
Según la variante del procedimiento, en la etapa
2b) un alcohol de fórmula (IV, E = H) se somete a una oxidación
para obtener un aldehído de fórmula (VIII). La reacción de oxidación
se efectúa utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo,
dimetilsulfóxido y trietilamina en un disolvente tal como
diclorometano y a una temperatura comprendida entre -78ºC y la
temperatura ambiente.
Después, en la etapa 3b), se hace reaccionar el
compuesto de fórmula (VII) con un aldehído de fórmula (VIII) en
presencia de un ácido tal como ácido acético, en un disolvente
inerte tal como metanol o diclorometano para formar
in-situ una imina intermedia que se reduce
químicamente utilizando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o
triacetoxiborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando
hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbón o níquel
Raney®.
Finalmente se obtienen los compuestos de fórmula
(I) según la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos
se aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas
clásicas.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen
en forma de base libre, la salificación se efectúa por tratamiento
con el ácido elegido, en un disolvente orgánico. Por tratamiento de
la base libre disuelta, por ejemplo, en un éter tal como éter
dietílico o en un alcohol tal como
propan-2-ol o en acetona o en
diclorometano o en acetato de etilo, con una solución del ácido
elegido en uno de los disolventes anteriormente citados, se obtiene
la sal correspondiente que se aísla según técnicas clásicas.
Así, se prepara por ejemplo el hidrocloruro, el
hidrobromuro, el sulfato, el hidrógenosulfato, el
dihidrógenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el
oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el
naftaleno-2-sulfonato, el
bencenosulfonato, el para-toluenosulfonato, el
gluconato.
Al final de la reacción, los compuestos de
fórmula (I) se pueden aislar en forma de una de sus sales, por
ejemplo el hidrocloruro o el oxalato; en este caso, si fuera
necesario, la base libre se puede preparar por neutralización de
dicha sal con una base mineral u orgánica tal como hidróxido de
sodio o trietilamina o con un carbonato o bicarbonato alcalino tal
como carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por
métodos conocidos, en particular los que se describen en las
solicitudes de patente europea
EP-A-0 512 901,
EP-A-0 591 040 o
EP-A-0 714 891.
Los compuestos de fórmula (III) son comerciales
o se preparan según métodos conocidos.
\newpage
Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula
(III) se preparan según el Esquema 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas a1 y b1 del Esquema 1 se efectúan
según los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 1941, 63,
3280-3282.
En la etapa c1 se prepara un éster de fórmula
(XII) a partir de un ácido de fórmula (XI) según métodos conocidos
por el experto en la materia.
El éster (XII) así obtenido se reduce en la
etapa d1 al alcohol de fórmula (XIII) según métodos conocidos por
el experto en la materia.
Las etapas e1 y f1 se efectúan según los métodos
descritos en J. Med. Chem., 1973, 16,
684-687.
Los derivados de fenilacetonitrilo de fórmula
(XV) así obtenidos se hidrolizan en la etapa g1 a compuestos de
fórmula (III) según los métodos descritos en J. Org. Chem., 1968,
33, 4288 o en el documento
EP-A-O 714 891.
Los derivados bromados de fórmula (IX) son
conocidos o se preparan según métodos conocidos tales como los
descritos en J. Org. Chem., 1971, 36(1),
193-196, o en J. Am. Chem. Soc., 1941, 63,
3280-3282.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VII) en la cual X
representa un grupo 104 en el cual R_{2}
representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6} se preparan
según el Esquema 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa a2 del Esquema 2, se hace reaccionar
el compuesto 1 con una cetona de fórmula (XVI), en presencia de
2-hidroxiisobutironitrilo, según el método descrito
en Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
El derivado nitrilo de fórmula (XVII) así
obtenido se hidroliza en la etapa b2 según métodos conocidos por
el experto en la materia, para dar un derivado ácido de fórmula
(XVIII).
El ácido (XVIII) se pone a reaccionar en la
etapa c2 con una amina de fórmula (XIX) según los métodos clásicos
de acoplamiento peptídico, para dar el derivado (XXI).
Alternativamente, en la etapa d2 se hidroliza
el derivado nitrilo de fórmula (XVII) según métodos conocidos para
obtener el derivado carboxamida de fórmula (XX), que se desprotege
eventualmente en la etapa e2 según métodos clásicos, para obtener
el compuesto (VII) en el cual R_{5} = R_{6} = H.
En la etapa f2, por reacción del compuesto de
fórmula (XX), en presencia de una base fuerte o, respectivamente,
con un halogenuro de
alquilo(C_{1}-C_{3}), o sucesivamente con
dos halogenuros de alquilo(C_{1}-C_{3}),
o con un dihalogenuro de fórmula
Hal-R_{5}-R_{6}-Hal,
se prepara, según los métodos clásicos de alquilación, un compuesto
de fórmula (XXI), en la cual respectivamente R_{5} representa un
alquilo(C_{1}-C_{3}) y R_{6} = H, o
R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un
alquilo(C_{1}-C_{3}), o R_{5} y
R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
constituyen un heterociclo.
El compuesto (XXI) así obtenido se desprotege en
la etapa g2, según métodos conocidos, para dar el compuesto (VII)
esperado.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VII) en la cual X
representa un grupo 105 en el cual R_{2}
representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6} se preparan
según el Esquema 3 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa a3 del Esquema 3, la reacción del
compuesto 2 en presencia de una base fuerte tal como hidruro de
sodio o amiduro de sodio, con respectivamente un halogenuro de
alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal, o con un
dihalogenuro de fórmula
Hal(CH_{2})_{m}-Hal, en la cual m
= 2 a 5 y Hal representa un átomo de halógeno, en un disolvente
inerte tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano
y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura
ambiente, según los métodos clásicos de alquilación, permite
obtener el compuesto de fórmula (XXII), en la cual, respectivamente
R_{3} y R_{4} representan cada uno un
alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o, junto con
el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
El derivado nitrilo (XXII) así obtenido se
hidroliza en la etapa b3 según métodos conocidos por el experto en
la materia para dar el derivado carboxiimida (XXIII).
Eventualmente, en la etapa c3, el ciclo piridina
se hidrogena en presencia de un catalizador tal como óxido de
platino, según los métodos clásicos, para obtener un compuesto de
fórmula (VII), en la cual R_{5} y R_{6} = H.
En la etapa d5, por una reacción de alquilación
del compuesto de fórmula (XXIII) según los métodos clásicos
anteriormente descritos, después reducción por hidrogenación
catalítica clásica del compuesto (XXIV) así obtenido, se obtiene un
compuesto de fórmula (VII), en el cual R_{5} y/o R_{6} \neq
H.
Igualmente se pueden obtener los compuestos de
fórmula (VII), en la cual X representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
según el Esquema 4
siguiente.
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa a4 del Esquema 4, la reacción del
compuesto 3 con un compuesto organolítico u organomagnésico
apropiado tal como, por ejemplo, metil-litio,
cloruro de etil-magnesio, cloruro de
propil-magnesio o
pentano-1,5-di (cloruro de
magnesio), según los métodos descritos en el documento
EP-A-0 625 509, permite obtener el
alcohol de fórmula (XXV).
El alcohol (XXV) así obtenido se oxida en la
etapa b4 al ácido de fórmula (XXVI) según el método descrito en
Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439.
El ácido (XXVI) se pone a reaccionar en la etapa
c4 con una amina de fórmula (XIX) según los métodos clásicos de
acoplamiento peptídico para dar el compuesto (XXVII).
El compuesto (XXVII) se desprotege en la etapa
d4, según métodos conocidos, para dar el compuesto (VII)
esperado.
El compuesto 3 se prepara por reacción de
isonipecotato de etilo con bromuro de bencilo en presencia de una
base, según los métodos clásicos de alquilación.
Los compuestos de fórmula (VII) son nuevos y
forman parte de la invención.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene como objeto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
cual:
- X representa un grupo; 107 ; un
grupo 108
- R_{2} representa un grupo
-CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical
elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un
n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo
de carbono al cual están unidos, constituyen un
cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno
independientemente un hidrógeno; un
alquilo(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical
heterocíclico elegido entre
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morpholin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo o
perhidroazepin-1-ilo;
y sus sales con ácidos minerales u
orgánicos.
La resolución de las mezclas racémicas de
compuestos de fórmula (I) permite aislar los enantiómeros de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- "*" significa que el átomo de carbono así
marcado tiene la configuración absoluta (S) o (R) determinada;
X, Ar y R_{1} son como se han definido para un
compuesto de fórmula (I).
así como sus eventuales sales con ácidos
minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Sin embargo, es preferible efectuar el
desdoblamiento de las mezclas racémicas a partir del compuesto
intermedio de fórmula (II, E=H) útil para la preparación del
compuesto de fórmula (I) tal como se describe en las solicitudes de
patente: EP-A-0512901,
EP-A-0612716 y
EP-A-0591040.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un procedimiento estereoespecífico para la
preparación de los compuestos de fórmula (I) que tengan la
configuración (S), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos,
caracterizado porque:
1d) se trata el isómero (S) de un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Ar es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I), con un derivado funcional
del ácido de
fórmula:
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido para un compuesto de la fórmula (I), para obtener un
compuesto de
fórmula:
2d) el compuesto de fórmula (IV*)
se oxida para obtener un compuesto de
fórmula:
3d) el compuesto de fórmula (VIII)
se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de la fórmula
(I);
en presencia de un ácido, después la sal de
iminio formada intermediariamente se reduce por medio de un agente
reductor;
4d) y, eventualmente, el compuesto así obtenido
se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
Los compuestos anteriores de fórmula (I)
comprenden igualmente aquellos en los que uno o varios átomos de
hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo
radioactivo, por ejemplo el tricio o el carbono-14.
Tales compuestos marcados son útiles en los trabajos de
investigación, de metabolismo o de farmacocinética, en ensayos
bioquímicos, como ligando de receptores.
Los compuestos según la invención han sido
objeto de ensayos bioquímicos.
La afinidad de los compuestos hacia los
receptores de taquicininas ha sido evaluada in vitro por
varios ensayos bioquímicos utilizando radioligandos:
- 1)
- La unión de [^{125}I] BH-SP (sustancia P marcada con yodo-125 con ayuda del reactivo de Bolton-Hunter) a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas (D. G. Payan et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265).
- 2)
- La unión [^{125}I] His-NK_{A} a los receptores clonados NK_{2} humanos expresados por células CHO (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).
- 3)
- La unión[^{125}I] His [MePhe^{7}] NK_{B} a los receptores NK_{3} del córtex cerebral de rata, del córtex cerebral de cobaya y del córtex cerebral de gerbo, así como a los receptores clonados NK_{3} humanos expresados por células CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Los ensayos fueron efectuados según X.
Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993,
250, 403-413. Life Sci., 1995, 56, PL
27-32).
Los compuestos según la invención inhiben
fuertemente la unión de la sustancia P a los receptores NK_{1} de
las células linfoblásticas humanas IM9. La constante de inhibición
Ki para los receptores de las células linfobásticas humanas es del
orden de 10^{-11} M.
Las constantes de inhibición Ki para los
receptores clonados NK_{2} humanos son del orden de 10^{-8} M y
las constantes de inhibición Ki para los receptores clonados
NK_{3} humanos son superiores a 10^{-7} M.
Los compuestos de fórmula (I) son potentes y
selectivos antagonistas de los receptores NK_{1} humanos de la
sustancia P.
Así, los compuestos de fórmula (I) fueron
evaluados igualmente in vivo en modelos animales.
En la cobaya, a nivel del estriado (striatum),
la aplicación local de un agonista específico de los receptores
NK_{1}, por ejemplo [Sar^{9}, Met (O_{2})^{11}]
sustancia P, aumenta la liberación de acetilcolina. Esta liberación
se inhibe por la administración oral o intraperitoneal de los
compuestos según la presente invención. Este ensayo fue adaptado
del método descrito por R. Steinberg et al., J.
Neurochemistry, 1995, 65, 2543-2548.
Estos resultados muestran que los compuestos de
fórmula (I) son activos por vía oral, que pasan la barrera
hematomeníngea y que son capaces de bloquear, a nivel del sistema
nervioso central, la acción propia de los receptores NK_{1}.
Los compuestos de fórmula (I) fueron evaluados
en el ensayo de broncoconstricción en la cobaya según el método
descrito por X. Emonds-Alt et al., European
Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413.
Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa
antagonizan fuertemente la broncoconstricción inducida por la
administración intravenosa de un séptido en la cobaya en condiciones
experimentales.
La actividad farmacológica in vivo de los
compuestos de fórmula (I) se evaluó igualmente en el modelo de la
hipotensión en el perro según el método descrito por X.
Emonds-Alt et al., Eur. J. Pharmacol., 1993,
250, 403-413. Los compuestos de fórmula (I)
administrados por vía intravenosa inhiben fuertemente la hipotensión
inducida por la administración intravenosa de [Sar^{9}, Met
(O_{2})^{11}] sustancia P en el perro anestesiado en
estas condiciones experimen-
tales.
tales.
Estos resultados muestran que los compuestos de
fórmula (I) bloquean a nivel del sistema nervioso periférico la
acción propia de los receptores NK1.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente principios activos de composiciones farmacéuticas, en
las que la toxicidad es compatible con su utilización como
medicamentos.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se
pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso
corporal del mamífero a tratar, preferentemente en dosis diarias de
0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar
preferentemente de 0,1 a 4000 mg por día, más particularmente de 0,5
a 1000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo
de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos los
compuestos de fórmula (I) se administran generalmente en dosis
unitarias. Dichas dosis unitarias se formulan preferentemente en
las composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se
mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, un compuesto de la fórmula (I),
una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para su administración por vía oral, sublingual,
inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica,
local o rectal, los principios activos se pueden administrar en
formas unitarias de administración, en mezcla con excipientes
farmacéuticos clásicos, a animales y seres humanos. Las formas
unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía
oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los
gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de
administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de
administración tópica, los implantes, las formas de administración
subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y
las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en
forma de comprimidos o de cápsulas, se añade al principios activo,
micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede
estar compuesta por diluyentes tales como, por ejemplo lactosa,
celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, aglomerantes
tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
agentes desintegrantes tales como polivinilpirrolidona reticulada,
carboximetilcelulosa reticulada, agentes de deslizamiento tales
como sílice, talco, lubricantes tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico, tribehenato de glicerol, estearilfumarato de
sodio.
A la formulación se pueden añadir agentes
humectantes o tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio,
polisorbato 80, poloxamer 188.
Los comprimidos se pueden preparar por
diferentes técnicas, como compresión directa, granulación seca,
granulación húmeda o fusión en caliente (hot melt).
Los comprimidos pueden ser desnudos, estar
recubiertos como grageas (por ejemplo por sacarosa) o recubiertos
con diversos polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación
rápida, retardada o prolongada efectuando matrices poliméricas o
utilizando polímeros específicos a nivel de la formación de
película.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, estar
peliculadas o no, con el fin de tener una actividad rápida,
prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).
Pueden contener no sólo una formulación sólida
formulada como anteriormente para los comprimidos sino también
líquidos o semi-sólidos.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante,
preferentemente acalórico, metilparabeno y propilparabeno como
antisépticos, así como un agente donante de gusto y un colorante
apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión,
como la polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o
correctores de gusto.
Para una administración rectal, se recurre a
supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura
rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o
intraocular se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas
isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen
agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente
compatibles, por ejemplo propilenglicol.
Así, para preparar una solución acuosa
inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente, por
ejemplo un alcohol tal como etanol o un glicol tal como
polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo tal
como polisorbato 80 o poloxamer 188. Para preparar una solución
oleosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el
principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar
cremas, pomadas, geles, colírios y espais.
Para la administración transdermal se pueden
utilizar parches en forma multilaminada o con una reserva en la
cual el principio activo pueda estar en solución alcohólica, y
esprais.
Para una administración por inhalación se
utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitano
o ácido oleico, así como tricloroflúorometano, dicloroflúorometano,
diclorotetraflúoroetano, sustituyentes de freones o cualquier otro
gas propulsor biológicamente compatible; se puede utilizar
igualmente un sistema que contenga el principio activo solo o
asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo se puede presentar
igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo
\alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo se puede formular igualmente
en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o
varios soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles
en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar implantes.
Éstos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de
suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio
activo de fórmula (I) se presenta en las cantidades adaptadas a las
dosis diarias apuntadas. En general, cada unidad de dosificación se
ajusta convenientemente a la dosis y al tipo de administración
previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, bolsitas,
ampollas, jarabes y similares, gotas, de manera que tal unidad de
dosificación contenga de 0,1 a 1000 mg de principio activo,
preferentemente de 0,5 a 250 mg, debiendo administrarse una a cuatro
veces por día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de
situaciones promediadas, se pueden dar casos particulares en los
que dosificaciones más elevadas o más débiles sean las adecuadas, y
tales dosificaciones pertenecen igualmente a la invención. Según la
práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es
determinada por el médico según el modo de administración, la edad,
el peso y la respuesta de dicho paciente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula
(I), en donde una de sus sales, solvatos y/o hidratos
farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos
destinados al tratamiento de cualquiera patología en la cual estén
implicados la sustancia P y los receptores humanos NK1.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula
(I) o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento de las patologías del sistema respiratorio,
gastro-intestinal, urinario, inmunitario,
cardiovascular y del sistema nervioso central, así como el dolor, la
migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, las
enfermedades de la piel.
Por ejemplo, y de manera no limitativa, los
compuestos de fórmula (I) son útiles:
- como analgésico, en particular en el
tratamiento de dolores traumáticos tales como los dolores
posoperatorios; la neuralgia del plexo braquial; dolores crónicos
tales como los dolores artríticos debidos a la osteoartritis, la
artritis reumatoide o la artritis psoriática; dolores neuropáticos
tales como la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino,
la neuralgia segmental o intercostal, la fibromialgia, la causalgia,
la neuropatía periférica, la neuropatía diabética, las neuropatías
inducidas por una quimioterapia, las neuropatías asociadas al SIDA,
la neuralgia occipital, la neuralgia geniculada, la neuralgia
glosofaríngea; de dolores de la ilusión de los miembros amputados;
de diversas formas de dolor de cabeza tales como la migraña crónica
o aguda, de dolor temporomandibular, de dolor del seno maxilar, de
neuralgia facial, de odontalgia; de dolor canceroso; de dolor de
origen visceral; de dolor gastrointestinal; de dolor debido a la
compresión nerviosa, de dolores debidos a la práctica intensiva de
un deporte; de la dismenorrea; de dolor menstrual; de dolor debido a
una meningitis, a una aracnoiditis; de dolor musculoesquelético; de
dolores en la parte inferior de la espalda debidos a una estenosis
espinal, a un disco prolapsado, a una ciática; de dolor anginoso; de
dolores debidos a una espondiloartritis anquilosante; de dolores
asociados a la gota; de dolores asociados a las quemaduras, a la
cicatrización, a una dermatitis pruriginosa; de dolor del
tálamo;
- como antiinflamatorio en particular para
tratar las inflamaciones en el asma, la gripe, las bronquitis
crónicas (en particular la bronquitis crónica obstructiva, COPD de
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inglesa), la tos, las
alergias, el broncoespasmo y la artritis reumatoide; las
enfermedades inflamatorias del sistema gastrointestinal, por
ejemplo la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerosas, las
pancreatitis, las gastritis, la inflamación de los intestinos, los
trastornos causados por los antiinflamatorios no esteroideos, los
efectos inflamatorios y secretorios debidos a las infecciones
bacterianas, por ejemplo debidas a Clostridium difficile; las
enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo el herpes y el
eczema; las enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como la
cistitis y la incontinencia urinaria; las inflamaciones oftálmicas
tales como la conjuntivitis, la vitreoretinopatía; las
inflamaciones dentales tales como gingivitis y periodontitis;
- en el tratamiento de enfermedades alérgicas,
en particular de la piel como la urticaria, las dermatitis de
contacto, las dermatitis atópicas y las enfermedades respiratorias
como las rinitis;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central, en particular de psicosis tales como la
esquizofrenia, la manía y la demencia; de trastornos cognitivos
tales como la enfermedad de Alzheimer, la ansiedad, la demencia
asociada al SIDA; de neuropatías diabéticas; de la depresión; de la
enfermedad de Parkinson; de la dependencia de las drogas; del abuso
de sustancias; de problemas de desvelo, de sueño, del ritmo
circadiano, del humor, de la epilepsia; del síndrome de Down; de la
corea de Huntington; de trastornos somáticos asociados al estrés;
de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Pick,
la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; de trastornos
asociados al pánico, a la fobia, al estrés;
- en el tratamiento de las modificaciones de la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante los procesos
inflamatorios y autoinmunitarios del sistema nervioso central, por
ejemplo durante infecciones asociadas al SIDA;
- como miorelajante y antiespasmódico;
- en el tratamiento de nauseas y vómitos agudos
o retardados y anticipados, por ejemplo las nauseas y los vómitos
inducidos por las drogas tales como los agentes utilizados en
quimioterapia durante un cáncer; por terapias con rayos durante
irradiaciones del tórax o del abdomen en el tratamiento de cáncer,
de carcinoidosis; por ingestión de veneno; por toxinas debidas a
desórdenes metabólicos o infecciosos como las gastritis o producidos
durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; durante un
embarazo; durante trastornos vestibulares tales como el mal del
viajero, los vértigos, el síndrome de Ménière; durante enfermedades
posoperatorias; náuseas y vómitos inducidos por diálisis, por las
prostaglandinas; por obstrucciones gastrointestinales; durante la
motilidad gastrointestinal reducida; durante dolores viscerales por
infarto de miocardio o peritonitis; durante la migraña; durante el
mal de altura; por ingestión de analgésicos opiáceos como la
morfina; durante reflujo gastroesofágico; durante indigestión ácida
o consumo excesivo de alimento o bebida, durante acidez o acidez
gástrica, regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo episódicos,
nocturnos o inducidos por una comida y dispepsia;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema
gastrointestinal tales como el síndrome del colon irritable, las
úlceras gástricas y del duodeno, las úlceras esofágicas, las
diarreas, las hipersecrecciones, los linfomas, las gastritis, los
reflujos gastroesofágicos, la incontinencia fecal, la enfermedad de
Hirschsprung las alergias alimentarias;
- en el tratamiento de enfermedades de la piel
tales como la psoriasis, los pruritos, las quemaduras, especialmente
quemaduras por el sol;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema
cardiovascular tales como la hipertensión, los aspectos vasculares
de la migraña, los edemas, la trombosis, la angina de pecho, los
espasmos vasculares, las enfermedades circulatorias debidas a una
vasodilatación, la enfermedad de Raynaud, las fibrosis, las
enfermedades del colágeno, la ateroesclerosis;
- en el tratamiento de cánceres de pulmón de
células pequeñas; de tumores cerebrales, de adenocarcinomas de la
esfera uro-genital;
- las enfermedades de desmielinación tales como
la esclerosis en placas o la esclerosis lateral amiotrófica;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema
inmunitario asociadas a la supresión o a la estimulación de
funciones de las células inmunitarias, por ejemplo la artritis
reumatoide, la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la diabetes, el
lupus, las reacciones de rechazo después de trasplantes;
- en el tratamiento de trastornos de la micción,
en particular de la polaquiuria;
- en el tratamiento de la reticulosis
histiocitaria como en los tejidos linfáticos;
- como anorexigénico;
- en el tratamiento del enfisema; del síndrome
de Reiter; de las hemorroides;
- en el tratamiento de trastornos oculares tales
como el glaucoma, la hipertensión ocular, la miosis, el exceso de
lágrimas;
- en el tratamiento o la prevención de un
ataque, de la epilepsia, de traumatismos craneales, de traumatismos
de la médula espinal, de lesiones isquémicas cerebrales debidas a un
ataque o a una oclusión vascular;
- en el tratamiento de trastornos de la
frecuencia y del ritmo cardíaco, en particular los ocasionados por
el dolor o el estrés;
- en el tratamiento de pieles sensibles y para
prevenir o combatir las irritaciones de la piel o de las mucosas,
las películas, los eritemas o los pruritos;
- en el tratamiento de trastornos neurológicos
de la piel tales como líquenes, prurigos, toxidermatitis
pruriginosas, pruritos severos de origen neurógeno;
- en el tratamiento de úlceras y de todas las
enfermedades causadas por Helicobacter Pylori o una bacteria
ureasa positiva gramnegativa;
- en el tratamiento de enfermedades causadas por
la angiogénesis o de las que la angiogénesis es un síntoma;
- en el tratamiento de las algias oculares y/o
palpebrales y/o disestesias oculares o palpebrales;
- como antitranspirante;
La presente invención incluye también un método
para el tratamiento de dichas afecciones en las dosis indicadas a
continuación.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden contener igualmente otros productos
activos útiles para el tratamiento de las enfermedades o trastornos
indicados a continuación, por ejemplo broncodilatadores, agentes
antitusivos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antiheméticos,
agentes de quimioterapìa.
En las Preparaciones y en los Ejemplos se
utilizan las siguientes abreviaturas:
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DCM: diclorometano
THF: tetrahidrofurano
éter: éter dietílico
éter clorhídrico: solución saturada de ácido
clorhídrico en éter dietílico
BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
F: punto de fusión
Teb: temperatura de ebullición
TA: temperatura ambiente
Sílice H: gel de sílice 60H comercializada por
Merck (DARMSTAD)
Los espectros de resonancia magnética nuclear
del protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en
DMSO-d_{6}, utilizando el pico del
DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos
químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las
señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho;
t: triplete; cd: cuadruplete; m: macizo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de este compuesto se describe en
la solicitud de patente EP-A-0 591
040.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 20 g de
3,4-dimetilfenilacetonitrilo en 100 ml de THF
anhidro, se añaden, en porciones y a TA, 6,6 g de hidruro de sodio
al 60% en aceite y se deja 2 horas con agitación a TA. A
continuación se añaden gota a gota, 29 g de
1-bromo-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etano
y se deja 2 días en agitación a TA. La mezcla de reacción se vierte
sobre hielo, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua
y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo
sobre gel de sílice eluyendo con tolueno y, después, con el
gradiente de la mezcla de tolueno/AcOEt hasta (99/1; v/v) de
(90/10; v/v). Se obtienen 17 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 17 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 11 ml de acrilato de metilo en 30 ml de
dioxano, se añaden 0,3 ml de una solución al 40% de hidróxido de
benciltrimetilamonio (Triton®B) en MeOH y se deja 48 horas bajo
agitación a la TA. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el
residuo se recoge en una solución acuosa de HCl 0,5 N, se extrae
con éter, se lava la fase orgánica con una solución acuosa al 10%
de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente a vacío. Se obtienen 23 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 23 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 250 ml de EtOH al 95% se añaden 40 ml de una
solución al 20% de amoniaco, después se introduce níquel Raney®. Se
hidrogena a continuación durante 24 horas a 40ºC y bajo una presión
de 16 bar. El catalizador se filtra sobre Celita® y el filtrado se
concentra a vacío. Se obtienen 22 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 10 g de hidruro de aluminio
y de litio en 200 ml de THF, se añaden 22 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente y se calienta a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar a la TA, se añaden 10 ml de agua y 80 ml de THF,
después 10 ml de NaOH 4N y 30 ml de agua. Las sales minerales se
filtran sobre celita® y el filtrado se concentra a vacío. Se
obtienen 15 g del producto esperado.
Preparación
2.1
(III): R_{1} =
Cl.
A una solución de 14,5 g de alcohol
3,5-diclorobencílico en 150 ml de cloroformo se
añaden gota a gota, a TA, una solución de 12,5 g de cloruro de
tionilo en 20 ml de cloroformo, después se calienta a
40-50 durante 8 horas y se deja bajo agitación
durante una noche a TA. Se concentra a vacío y se obtienen 16 g del
producto esperado, que se utiliza tal cual.
A una solución de 16 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 50 ml de EtOH se añade una solución de 6,5 g
de cianuro de potasio en 50 ml de agua y se calienta a reflujo
durante 4 horas. Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con
agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con la mezcla de
heptano/tolueno (50/50; v/v), después con tolueno. Se obtienen 7 g
del producto esperado que se utiliza tal cual.
A una solución de 7 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 50 ml de EtOH se añade una solución de 8,4 g
de KOH en 10 ml de agua y, después, se calienta a reflujo durante 5
horas. Se concentra a vacío, el residuo se recoge con agua, la fase
acuosa se lava con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por
adición de HCl concentrado y se deja durante una noche bajo
agitación a la TA. Se centrifuga el producto cristalizado formado,
se lava con agua y se seca a vacío a 60ºC. Se obtienen 7 g del
producto esperado, F = 112-114,5ºC.
Preparación
2.2
(III): R_{1} =
Et.
Se refrigera a -5ºC una mezcla de 20 g de
4-bromo-2,6-dietilanilina,
160 ml de ácido acético, 100 ml de una solución concentrada de HCl,
30 ml de agua y 100 ml de EtOH, se añade gota a gota una solución de
6,6 g de nitrito de sodio en 25 ml de agua y se deja durante 30
minutos bajo agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte
sobre 170 ml de H_{3}PO_{2} al 50% refrigerado a 0ºC, se deja 2
horas bajo agitación a 0ºC, después 48 horas a la TA. La mezcla de
reacción se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, con
una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre
gel de sílice eluyendo con ciclohexano. Se obtienen 18 g del
producto esperado.
Se calienta a reflujo durante 15 horas una
mezcla de 24,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 12
g de cianuro cuproso en 70 ml de DMF. Después de enfriar a la TA, la
mezcla de reacción se vierte sobre 50 ml de agua y se deja bajo
agitación a la TA hasta la formación de una goma. La mezcla se
refrigera en un baño de hielo, se añaden 150 ml de etilendiamina y
se deja 2 horas bajo agitación a la TA. La mezcla se extrae con
AcOEt, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se
cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con la mezcla
ciclohexano/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 12 g del producto
esperado.
A una solución de 12 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 60 ml de EtOH se añade una solución de 22 g
de KOH en 15 ml de agua y se calienta a reflujo durante 24 horas. La
mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se extrae con
agua, la fase acuosa se lava con éter, la fase acuosa se acidifica a
pH = 2 por adición de HCl concentrado, el precipitado formado se
centrifuga, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 13 g
del producto esperado.
Se calienta a reflujo durante 48 horas una
mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90
ml de MeOH y 10 gotas de H_{2}SO_{4}. La mezcla de reacción se
concentra a vacío, el residuo se recoge en agua, se neutraliza por
adición de una solución al 10% de NaHCO_{3}, se extrae con éter,
la fase orgánica se lava con una solución al 10% de NaHCO_{3},
con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente
a vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado.
Se enfría a 0ºC una suspensión de 2,5 g de
hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se añade gota a
gota una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente en 50 ml de THF y se deja 30 minutos bajo agitación. La
mezcla de reacción se hidroliza por adición de 2,5 ml de agua, 2,5
ml de NaOH 4N y 7,5 ml de agua. Las sales minerales se filtran y el
filtrado se concentra a vacío. Se obtienen 10,9 g del producto
esperado que se utiliza tal cual.
A una solución de 10,9 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente y 7,4 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se
añade gota a gota, a la TA, una solución de 8,4 g de cloruro de
metanosulfonilo en 50 ml de DCM y se deja bajo agitación durante 30
minutos. La mezcla de reacción se concentra a vacío, se recoge el
residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente al
vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza tal
cual.
A una solución de 16 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 100 ml de DMF se añade una solución de 5,15
g de cianuro de potasio en 20 ml de agua y se calienta a reflujo a
80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacío,
se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase
orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
H eluyendo con DCM. Se obtienen 3 g del producto esperado.
A una solución de 3 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 50 ml de EtOH se añade una solución de 7,8 g
de KOH en 10 ml de agua y, después, se calienta a reflujo durante 5
horas. Se concentra a vacío, el residuo se recoge con agua, la fase
acuosa se lava con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por
adición de HCl concentrado y se deja durante una noche bajo
agitación a la TA. Se centrifuga el producto cristalizado formado,
se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 2,5 g del producto
esperado.
RMN ^{1}H \delta (ppm): 1,1: t: 6H; 2,4:
cd: 4H; 3,4: s: 2H; 6,8: m: 3H; 12,2: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.1
Se refrigera a 0ºC una mezcla de 3 g del
hidrocloruro de
piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de
DMF, se añaden en pequeñas porciones 2,6 g de hidruro de sodio al
60% en aceite y se deja 2 horas con agitación a la TA. La mezcla de
reacción se refrigera en baño de hielo, se añaden gota a gota 6 g de
yoduro de metilo y se deja durante una noche bajo agitación a la
TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de agua/hielo,
se extrae con éter, la fase orgánica se lava con una solución
saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4,} se filtra y se evapora
el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice H eluyendo con DCM, después con la mezcla DCM/MeOH (98/2;
v/v). Se obtienen 2,39 g del producto esperado en forma de aceite
que cristaliza.
Se calienta a 100ºC durante 15 minutos una
mezcla de 2,39 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10
ml de una solución de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla de
reacción se refrigera a la TA, se añaden 50 g de hielo, se
alcaliniza a pH = 14 por adición de una solución concentrada de
NaOH, se filtran las sales minerales, el filtrado se extrae con
AcOEt, después con DCM, las fases orgánicas reunidas se secan sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evaporan los disolventes a vacío (F =
134ºC, base). El producto obtenido se disuelve en acetona, se
acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga
el precipitado formado. Se obtienen 2,9 g del producto
esperado.
Se hidrogena durante 3 días a 60ºC, bajo una
presión de 60 bar una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente, 1 g PtO_{2} y 50 ml de MeOH. El catalizador se
filtra sobre celita®, se lava con MeOH y el filtrado se concentra a
vacío. El residuo se recoge en acetonitrilo, el precipitado formado
se centrifuga, se lava con acetonitrilo y después con éter. Se
obtienen 2,5 g del producto esperado, F > 260ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.2
Se mezclan 4,5 ml de acetona, 20 g de MgSO_{4}
seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g de
1-bencilpiperazina y 9,5 ml de
2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45ºC
durante 48 horas bajo fuerte agitación. La mezcla de reacción se
vierte sobre hielo y se deja 30 minutos bajo agitación. La mezcla se
extrae con éter, la fase orgánica se lava varias veces con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se
obtienen 13 g del producto esperado.
Se calienta rápidamente a 110ºC durante 30
minutos una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente en 130 ml de una solución de H_{2}SO_{4} a 90ºC.
Después de enfriar a la TA, la mezcla de reacción se vierte sobre
hielo, se alcaliniza a pH = 10 por adición de una solución
concentrada de NH_{4}OH y se centrifuga el producto cristalizado
formado. Se disuelve el producto en DCM, se seca la fase orgánica
sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. El producto se
recoge en éter clorhídrico y el precipitado formado se centrifuga.
Se obtienen 9,5 g del producto esperado.
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión
atmosférica, una mezcla de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente y 0,18 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de EtOH
95. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se
concentra a vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.3
Se mezclan 5,7 ml de ciclohexanona, 20 g de
MgSO_{4} seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g
de 1-bencilpiperazina y 9,5 ml de
2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45ºC
durante 48 horas bajo fuerte agitación. La mezcla de reacción se
vierte sobre hielo y se deja 30 minutos bajo agitación. La mezcla se
extrae con éter, la fase orgánica se lava varias veces con agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se
obtienen 15 g del producto esperado.
Este compuesto se prepara según el modo
operativo descrito en la etapa B de la Preparación 3.2 a partir de
15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 ml de una
solución de H_{2}SO_{4} al 90%. Se obtienen 5,5 g del producto
esperado.
Este compuesto se prepara según el modo
operativo descrito en la etapa C de la Preparación 3.2 a partir de
2,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,3 g de
paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de EtOH 95. Se obtienen 1,6 g
del producto esperado.
\newpage
Preparación
3.4
A una mezcla de 2,6 g del compuesto obtenido en
la etapa B de la Preparación 3.2 (base libre) en 50 ml de THF
anhidro, se añade en porciones 1,44 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite. A continuación, se añade gota a gota 1,3 ml de yoduro de
metilo y se deja 4 horas bajo agitación a la TA. Se vierte la mezcla
de reacción en agua, se extrae con éter, la fase orgánica se seca
sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporan a vacío. Se obtienen
1,8 g del producto esperado.
A una solución de 1,8 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 30 ml de MeOH se añaden 2 g de formiato
de amonio, 0,5 g de paladio sobre carbón al 5% y se deja 4 horas
bajo agitación a la TA. El catalizador se filtra sobre celita® y el
filtrado se concentra a vacío. Se recoge el residuo en AcOEt, el
precipitado formado se centrifuga, se lava con AcOEt y se seca. Se
obtienen 1,2 g del producto esperado.
Preparación
3.5
Se refrigera a 0ºC una mezcla de 3 g del
hidrocloruro de
piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de
DMF, se añaden en pequeñas porciones 2,6 g de hidruro de sodio al
60% en aceite y se deja 1 hora 30 minutos con agitación a la TA. La
mezcla de reacción se refrigera en baño de hielo, se añaden gota a
gota 2,7 ml de 1,5-dibromopentano y se deja 48
horas en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre
una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con éter, la fase
orgánica se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y el
disolvente se evapora a vacío. Se cromatografía el residuo sobre
gel de sílice H eluyendo con DCM y, después, con la mezcla DCM/MeOH
(98/2; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado, F = 79ºC.
Se calienta a 100ºC durante 15 minutos una
mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 15
ml de una solución concentrada de H_{2}SO_{4}. La mezcla de
reacción se enfría a la TA, se vierte sobre hielo, se alcaliniza a
pH = 14 por adición de una solución concentrada de NaOH, se
centrifuga el precipitado formado, se lava con agua y se seca. El
producto obtenido se disuelve en acetona, se acidifica a pH = 1 por
adición de éter clorhídrico, se deja 30 minutos en agitación a la TA
y el precipitado formado se centrifuga. Se obtienen 3 g del
producto esperado, F = 224ºC.
Se hidrogena durante 3 días a 60ºC, bajo una
presión de 80 bar una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente, 0,5 g PtO_{2} y 50 ml de MeOH. El catalizador se
filtra sobre Celita® y el filtrado se concentra a vacío. El residuo
se recoge en acetonitrilo, se deja 1 hora en agitación a la TA y el
precipitado formado se centrifuga. Se obtienen 2,7 g del producto
esperado, F = 235ºC.
Preparación
3.6
A una mezcla de 25 g de isonipecotato de etilo y
25 g de K_{2}CO_{3} en 125 ml de DMF, se añaden gota a gota 30
g de bromuro de bencilo manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción entre 25 y 30ºC, después se deja 1 hora en agitación a la
TA. Se vierte la mezcla de reacción en 1 litro de agua helada, se
extrae dos veces con éter, se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. El aceite
resultante obtenido se destila a presión reducida. Se obtienen 29,2
g del producto esperado, Teb = 120-122ºC a 2,7
Pa.
A 200 ml de una solución 1,5 M de
metil-litio, como complejo con bromuro de litio en
éter, se añaden gota a gota, bajo atmósfera de argón y manteniendo
la temperatura del medio entre 25 y 30ºC, una solución de 24,73 g
del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de benceno,
después se calienta a reflujo durante 48 horas. La mezcla de
reacción se refrigera a la TA, después se vierte sobre 400 ml de una
solución saturada de NH_{4}Cl en agua previamente refrigerada en
baño de hielo. La mezcla se extrae tres veces con éter, las fases
orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se
concentra a vacío. El residuo se disuelve en 100 ml de acetona, se
refrigera a 10ºC, se acidifica a pH = 1 por adición de éter
clorhídrico, se centrifuga el precipitado formado y se lava con una
mezcla de acetona/éter (50/50; v/v). Se obtienen 24,5 g del producto
esperado en forma de hidrocloruro, F = 204. Para liberar la base,
se recoge el hidrocloruro en una solución concentrada de NaOH, se
extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el
disolvente. Se obtienen 21 g del producto esperado, F = 66ºC.
Se refrigera a 3ºC una mezcla de 5,98 g de ácido
sulfúrico al 95% y 4,42 g de ácido sulfúrico fumante al 30% en
SO_{3}, se añade gota a gota y manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC una solución de 2 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente en 1,55 g de ácido fórmico al 100%. Se deja 2 horas
en agitación a 3-5ºC, después se deja ascender la
temperatura a la TA y se deja reposar durante una noche a la TA. La
mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se lleva a pH = 6,5 por
adición de una solución concentrada de NaOH y por adición de una
solución concentrada de NH_{4}OH, se extrae tres veces con DCM,
las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el
disolvente se concentra a vacío. Se recoge el residuo en acetona, se
centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen 1,22 g del
producto esperado, F = 195ºC.
Se deja 1 hora en agitación a la TA una mezcla
de 1,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,8 ml de
trietilamina, 2,8 ml de una solución 2 M de dimetilamina en THF y
2,5 g de BOP en 20 ml de DCM. Se concentra al vacío la mezcla de
reacción, se recoge el residuo en éter, se lava la fase orgánica con
agua, con una solución de NaOH 1N, con una solución saturada de
NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra el disolvente a vacío.
Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM,
después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a
(95/5; v/v). El producto obtenido se disuelve en acetona, se
acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga
el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,8 g del producto
esperado, F = 229ºC.
Se hidrogena durante una noche, a TA y bajo
presión atmosférica, una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml
de MeOH. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se disuelve en acetonitrilo, se añade
éter, se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen
0,51 g del producto esperado, F = 258ºC.
Preparación
3.7
A una mezcla de 2,5 g de amiduro de sodio en 80
ml de DCM, se añaden 3,5 g de
piridin-4-ilacetonitrilo, después
2,6 ml de 1,2-dibromoetano y se deja una noche en
agitación a la TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se
extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM,
después con la mezcla DCM/MeOH (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se
obtienen 2,5 g del producto esperado.
Se calienta rápidamente a 100ºC una mezcla de
2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 ml de una
solución de H_{2}SO_{4} al 96% y se deja 1 hora en agitación a
100ºC. Después de enfriar a la TA, la mezcla de reacción se vierte
sobre hielo, se neutraliza a pH = 7 por adición de una solución de
NH_{4}OH al 20%, se centrifuga el producto cristalizado formado,
se lava con agua y se seca. El precipitado se disuelve en DCM, se
acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga
el precipitado formado. Se obtienen 1,8 g del producto
esperado.
Se hidrogena durante 15 horas a 80ºC bajo una
presión de 100 bar una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente y 0,6 g PtO_{2} en 50 ml de MeOH. Se filtra el
catalizador sobre Celita®, se concentra a vacío el filtrado hasta
un volumen de 5 ml, y se añade acetonitrilo hasta la cristalización.
Después de centrifugar y secar se obtienen 1,7 g del producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3.8
Se calienta a 80ºC durante 3 horas una mezcla de
1 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 3.6 y
1,2 ml de cloruro de tionilo en 20 ml de
1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se concentra
a vacío, el cloruro de ácido así obtenido se disuelve en 20 ml de
DCM, se añade esta solución a una mezcla de 0,7 g de morfolina, 1,6
ml de trietilamina en 20 ml de DCM previamente refrigerado a 0ºC y
se deja 24 horas en agitación a la TA. La mezcla de reacción se
concentra a vacío, el residuo se extrae con éter, se lava la fase
orgánica con una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. El producto obtenido
se disuelve en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter
clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se
obtienen 0,7 g del producto esperado.
Se deja 4 horas en agitación a la TA una mezcla
de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,7 g de
formiato de amonio y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 10 ml
de MeOH. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se disuelve en acetonitrilo, se añade
éter, se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen
0,46 g del producto esperado, F = 225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una mezcla de 2,0 g de ácido
3,5-dimetilfenilacético en 100 ml de DCM, se añaden
a la TA 2,3 ml de trietilamina, después 3 g del compuesto obtenido
en la Preparación 1 y 5,3 g de BOP, y se deja 1 hora en agitación a
la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el
residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una
solución de HCl 2N, con agua y con una solución al 10% de NaOH en
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4,} se filtra y se concentra el
filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H
eluyendo con DCM, después con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se
obtienen 3,9 g del producto esperado, que se utilizará tal cual en
la etapa siguiente.
Se enfría a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno
una solución de 0,25 ml de cloruro de oxalilo en 3 ml de DCM, se
añade gota a gota una solución de 0,35 ml de DMSO en 3 ml de DCM,
después una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente en 5 ml de DCM y se deja 15 minutos en agitación a -50ºC.
Se añaden a continuación 0,9 ml de trietilamina y se deja en
agitación dejando subir la temperatura a la TA. Se lava la mezcla de
reacción con agua, con una solución de HCl 1N y con una solución de
NaHCO_{3} al 10%, se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y concentra a vacío el disolvente. Se
obtienen 0,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual en la
etapa siguiente.
A una solución de 0,24 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.1 (base libre) en 3 ml de MeOH, se añaden a la
TA y bajo atmósfera de nitrógeno, 0,08 ml de ácido acético, después
una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente
en 5 ml de MeOH. Después de 5 minutes, se añaden 0,08 g de
cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA.
La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO_{3}
al 10% en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4,} se filtra y el filtrado se
concentra a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H
eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de
(99/1; v/v) a (90/10; v/v). El producto obtenido se disuelve en
DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se
concentra a vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado después
de la trituración en éter, centrifugación y secado a vacío.
\alpha^{20}_{D} = -27,7º (c = 1;
MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 1,2: se: 6H;
1,2 a 2,4: m: 16H; 2,5 a 4,8: m: 12H; 6,5 a 8,0: m: 8H; 10,2: se:
1H.
Ejemplo
2
A una solución de 0,5 g del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 1 en 20 ml de DCM se añaden a la TA y
bajo atmósfera de nitrógeno 0,23 ml del compuesto obtenido en la
preparación 3.2 (base libre), después 0,1 ml de ácido acético y se
deja 30 minutos en agitación a la TA. A continuación, se añaden 0,55
g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja una noche en
agitación a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución al
10% de Na_{2}CO_{3} en agua y se deja 15 minutos en agitación a
la TA. La mezcla de reacción se extrae con DCM, se lava la fase
orgánica con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua, se
seca sobre Na_{2}SO_{4,} se filtra y se concentra el filtrado a
vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con
DCM y después con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (99/1;
v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se
acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, el precipitado
formado se centrifuga, se lava con éter y se seca a vacío. Se
obtienen 0,4 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -37º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,3: m: 18H;
2,3 a 4,7: m: 16H; 6,4 a 8,0: m: 8H.
Ejemplo
3
A 20 ml de MeOH se añaden a la TA 0,6 g del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1, 0,3 g del compuesto
obtenido en la preparación 3.4, 0,1 ml de ácido acético, después
0,12 g de cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en
agitación a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución al
10% de Na_{2}CO_{3} en agua y se deja 15 minutos en agitación.
Se extrae la mezcla con AcOEt, se lava la fase orgánica con una
solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua, con agua, con una
solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla
DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se
disuelve en DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter
clorhídrico, el precipitado formado se centrifuga, se lava con éter
y se seca a vacío. Se obtienen 0,4 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = 28,4º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,3: m: 18H;
2,35 a 4,7: m: 22H; 6,5 a 7,8: m: 6H; 10,3: s: 1H.
Ejemplo
4
A 150 ml de DCM se añaden a la TA 4,75 g del
compuesto obtenido en la Preparación 1, 3,55 g del compuesto
obtenido en la Preparación 2.1, 3,6 ml de trietilamina, después 8,4
g de BOP, y se deja 2 horas en agitación a la TA. Se concentra a
vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava
la fase orgánica con una solución de HCl 1N, con agua, con una
solución al 1% de NaOH, con agua y con una solución saturada de
NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a
vacío. Se obtienen 8 g del producto esperado que se utiliza tal
cual.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 1 a partir de 0,25 ml
de cloruro de oxalilo en 6 ml de DCM, 0,38 ml de DMSO en 3 ml de
DCM, 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 6 ml de
DCM, después 1,5 ml de trietilamina. Se obtiene 1,0 g del producto
esperado que se utiliza tal cual.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir de 0,25 g
del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre) en 3 ml de
MeOH, 0,08 ml de ácido acético, 0,5 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente en 5 ml de MeOH y, después, 0,08 g de
cianoborohidruro de sodio. Se obtienen 0,52 g del producto
esperado.
\alpha^{20}_{D} = -0,6º (c = 1; MeOH).
Ejemplo
5
A 50 ml de DCM se añaden a la TA 1,2 ml del
compuesto obtenido en la Preparación 1, 1,2 g de ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético,
1,7 ml de trietilamina y, después, 2,16 g de BOP, y se deja 15
minutos en agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción,
se recoge el residuo con una solución de HCl 1N, se extrae con éter,
se lava la fase orgánica con una solución de HCl 1N, con agua, con
una solución al 1% de NaOH, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,1 g del producto
esperado que se utiliza tal cual.
Se enfrían a -78ºC 20 ml de DCM, se añade bajo
atmósfera de nitrógeno 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente, 0,45 ml de DMSO, después 0,3 ml de cloruro de oxalilo y
se deja 30 minutos en agitación a -78ºC. Se añaden a continuación 2
ml de trietilamina y se deja en agitación dejando subir la
temperatura a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución
de HCl 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una
solución de HCl 1 N, con agua, con una solución al 10% de
Na_{2}CO_{3} en agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 1,5 g del producto
esperado que se utiliza tal cual.
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 0,35 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 y 0,4 gotas
de K_{2}CO_{3} en 10 ml de acetonitrilo. Se filtra el residuo
insoluble y se concentra al vacío el líquido filtrado. El producto
de la Preparación 3.1 obtenido en forma de base libre se disuelve en
3 ml de MeOH, se añaden 0,08 ml de ácido acético, después una
solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en
5 ml de MeOH y se deja 5 minutos en agitación a la TA. A
continuación, se añaden 0,08 g de cianoborohidruro de sodio y se
deja una noche en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte
sobre una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, se extrae con
éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM,
después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a
(90/10; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica
a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el
precipitado formado. Después de secado a vacío, se obtienen 0,54 g
del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = +28,2º (c = 1;
MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,2 : m: 16H;
2,3 a 4,2 : m: 12H; 6,6 a 8,0: m: 8H; 10,3: s: 1H.
Ejemplo
6
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 0,35 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.6 y 0,4 g de
K_{2}CO_{3} en 10 ml de acetonitrilo. Se filtra el residuo
insoluble y se concentra a vacío el líquido filtrado. El producto
de la Preparación 3.6 obtenido en forma de base libre se disuelve en
3 ml de MeOH, se añaden 0,1 ml de ácido acético, después una
solución de 0,6 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo
1 en 5 ml de MeOH y se deja 5 minutos en agitación a la TA. A
continuación, se añaden 0,1 g de cianoborohidruro de sodio y se
deja una noche en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte
sobre una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, se extrae con
éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y
se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre
gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la
mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). El producto obtenido
se disuelve en DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter
clorhídrico y se concentran a vacío los disolventes. Se obtienen
0,68 g del producto esperado después de la trituración en éter,
centrifugación y secado, F = 202ºC.
\alpha^{20}_{D} = -27,1º (c = 1;
MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,5: m: 23H;
2,5 a 4,6: m: 18H; 6,4 a 7,8: m: 6H; 10,1: s: 1H.
Ejemplo
7
A una mezcla de 1,64 g del compuesto obtenido en
la Preparación 1 en 30 ml de DCM, se añaden a la TA 1,15 g de ácido
3,5-dietilfenilacético, después 3 ml de trietilamina
y 3,2 g de BOP, y se deja 2 horas en agitación a la TA. Se
concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con
una solución de HCl 1N, se extrae con éter, se lava la fase
orgánica con una solución de HCl 1N, con agua, con una solución de
NaOH 1N, con agua, con solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el
gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se
obtienen 1,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrían a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno
una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente
en 10 ml de DCM, se añaden 0,23 ml de DMSO, después 0,16 ml de
cloruro de oxalilo y se deja 30 minutos en agitación a
-78ºC. Se añaden a continuación 0,95 ml de trietilamina y se deja en
agitación dejando subir la temperatura a la TA. A la mezcla de
reacción se añade una solución de HCl 1N, se extrae con DCM, se
lava la fase orgánica con una solución de HCl 1 N, con agua, con una
solución al 10% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,5 g del producto
esperado que se utiliza tal cual.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,23 g del compuesto obtenido
en la Preparación 3.1 (base libre) en 3 ml de MeOH se añaden, a la
TA y bajo atmósfera de nitrógeno, 0,08 ml de ácido acético, después
una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente
en 5 ml de MeOH. Después de 5 minutes, se añaden 0,08 g de
cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA.
La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO_{3}
al 10% en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el disolvente.
Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM,
después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a
(93/7; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica
hasta pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se concentran a vacío
los disolventes. Se obtienen 0,51 g del producto esperado después
de la trituración en éter, centrifugación y secado.
\alpha^{20}_{D} = -30,5º (c = 1;
MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,5 a 2,2 : m: 23H;
2,2 a 4,65 : m: 16H; 6,4 a 7,8 : m: 8H; 9,85: s: 1H.
Procediendo según los modos operativos descritos
en los Ejemplos precedentes, se preparan los compuestos según la
invención reunidos en la Tabla I siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.5 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto obtenido en la
Preparación 3.3 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 4 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.5 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la
Preparación 3.2 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la
Preparación 3.4.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la
Preparación 3.3 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 5 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 5 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.5.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la
Preparación 3.3 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido
en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto obtenido en la
Preparación 3.7 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 5 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 5 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.7.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 4 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.7 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 7 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 7 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.8 en forma de base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,2: m: 27H;
2,3 a 4,6: m: 14H; 6,4 a 7,7: m: 8H; 10,1: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,35: m: 22H;
2,4 a 4,6: m: 14H; 6,4 a 8,2: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,25: m: 21H;
2,3 a 4,4: m: 12H; 6,7 a 7,8: m: 8H; 10,1: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,2: m: 12H;
2,3 a 4,4: m: 16H; 6,8 a 8,0: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,8 a 2,3: m: 12H;
2,35 a 4,4: m: 22H; 7,0 a 7,9: m: 6H; 10,6: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,9 a 2,3: m: 16H;
2,35 a 4,5: m: 16H; 7,0 a 7,9: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,9 a 2,3: m: 21H;
2,4 a 4,3: m: 12H; 6,8 a 8,1: m: 8H; 10,0: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 1,0 a 2,4: m: 16H;
2,5 a 4,5: m: 16H; 6,9 a 8,1 : m: 8H; 11,0: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 2,3: m: 20H;
2,4 a 4,6: m: 13H; 6,5 a 7,7: m: 8H; 9,6: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 2,2: m: 14H;
2,3 a 4,4: m: 13H; 6,5 a 7,8: m: 8H; 9,9: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 2,2: m: 14H;
2,3 a 4,4: m: 13H; 6,6 a 7,8: m: 8H; 9,9: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,6: m: 22H;
2,6 a 4,8: m: 16H; 6,5 a 8,0: m: 10H.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,25: m: 22H;
2,3 a 4,6: m: 21H; 6,4 a 7,7: m: 6H; 10,4: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la
Preparación 1.2, 1,3 g del compuesto obtenido en la Preparación
2.1, 3,2 ml de trietilamina y 4,8 g de BOP en 100 ml de DCM se deja
2 hora en agitación a la TA. Se concentra a vacío la mezcla de
reacción, se recoge el residuo con una solución de HCl 1N, se extrae
con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de
NaOH 1N y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen
4,5 g del producto esperado.
Se deja 2 horas en agitación a la TA una mezcla
de 4,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 ml de
una solución de HCl concentrado en 10 ml de MeOH. Se concentra la
mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en MeOH y se
evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel
de sílice eluyendo con DCM y, después, con el gradiente de la
mezcla de DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 3 g
del producto esperado.
Se enfrían a -78ºC 10 ml de DCM, se añaden bajo
atmósfera de nitrógeno 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente, 0,18 ml de DMSO, después 0,13 ml de cloruro de oxalilo y
se deja 30 minutos en agitación a -78ºC. Se añaden a continuación
0,75 ml de trietilamina y se deja en agitación dejando subir la
temperatura a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución
de HCl 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua,
con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen
0,5 g del producto esperado.
Una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la
etapa precedente, 0,35 g del compuesto obtenido en la preparación
3.1 (base libre), 0,1 ml de ácido acético y 0,15 g de
cianoborohidruro de sodio en 30 ml de MeOH se deja una noche en
agitación a la TA. Se añade una solución al 10% de Na_{2}CO_{3}
a la mezcla de reacción, se deja 15 minutos en agitación, se extrae
con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución
saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
eluyendo con DCM y, después, con el gradiente de la mezcla de
DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se
disuelve en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de éter
clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado. Se obtienen
0,35 g del producto esperado.
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,8 a 2,3: m: 22H;
2,3 a 4,0: m: 13H; 6,5 a 7,6: m: 8H; 9,5: s: 1H.
Ejemplo
22
Este compuesto se prepara según el método
operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 21 a partir del
compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 21 y del compuesto
obtenido en la Preparación 3.2 (base libre).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 1,4: 1s: 6H; 2,2:
2s: 6H; 1,3 a 4,0: m: 26H; 7,0 a 8,0 : m: 6H.
Claims (27)
1. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- X representa un grupo 113 ; un
grupo 114 ;
- Ar representa un fenilo monosustituido o
disustituido con un átomo de halógeno; un
alquilo(C_{1}-C_{3});
- R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo
de bromo, un alquilo(C_{1}-C_{3}) o un
trifluorometilo;
- R_{2} representa un grupo
-CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical
elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un
n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo
de carbono al cual están unidos, constituyen un
cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno,
independientemente, un hidrógeno; un
alquilo(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical
heterocíclico elegido entre
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo o a
perhidroazepin-1-ilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos,
sus solvatos y/o sus hidratos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el
cual Ar representa un 3,4-diclorofenilo o un
3,4-dimetilfenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en la
cual los sustituyentes R_{1} representan un átomo de cloro, un
metilo, un etilo o un trifluorometilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
cual X representa un grupo 115 en el cual R_{2}
representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
5. Compuesto según la reivindicación 4 en el
cual R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto
con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un
ciclohexilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
cual X representa un grupo 116 en el cual R_{2}
representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
7. Compuesto según la reivindicación 6 en el
cual R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto
con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un
ciclohexilo o un ciclopropilo.
8. Compuesto según la reivindicación 4 o la
reivindicación 6, en el cual R_{5} y R_{6} representan cada uno
hidrógeno o un metilo.
\newpage
9. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula:
en la
cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un
metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un
metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos,
constituyen un ciclohexilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno
hidrógeno o un metilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos,
sus solvatos y/o sus hidratos.
10. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula:
en la
cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un
metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un
metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos
constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno
hidrógeno o un metilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos,
sus solvatos y/o sus hidratos.
11. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 de fórmula (I), (I'), (I'') en forma
ópticamente pura.
12. La
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
13. La
3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
14. La
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina,
isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
15. La
3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina,
isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
16. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales,
sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1a) un compuesto de fórmula:
en la cual Ar es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y
E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se
trata con un derivado funcional de un ácido de
fórmula:
en la cual R_{4} es tal como se
ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación
1, para obtener un compuesto de
fórmula:
2a) eventualmente, cuando E representa un grupo
protector, éste se elimina por acción de un ácido o de una base,
para obtener el alcohol de fórmula:
3a) el alcohol obtenido en la etapa 1a) o en la
etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) se trata con un compuesto de
fórmula:
(V)Y-SO_{2}-Cl
en la cual Y representa un grupo
metilo, fenilo, tolilo, triflúorometilo, para obtener un compuesto
de
fórmula:
4a) el compuesto de fórmula (VI) se
hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación
1;
5a) y, eventualmente, el compuesto así obtenido
se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
17. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales,
sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1b) el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Ar es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, y
E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se
trata con un derivado funcional de un ácido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{4} es tal como se
ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación
1, para obtener un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
eventualmente, cuando E representa
un grupo protector, éste se elimina por acción de un ácido o de una
base, para obtener el alcohol de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2b) el compuesto de fórmula (IV, E
= H) así obtenido se oxida para preparar un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3b) el compuesto de fórmula (VIII)
se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en
presencia de un ácido, después se reduce la sal de iminio formada
intermediariamente por medio de un agente
reductor;
4b) y, eventualmente, el compuesto así obtenido
se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
18. Procedimiento estereoespecífico para la
preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación
1, que tengan la configuración (S), de sus sales, sus solvatos y/o
sus hidratos, caracterizado porque:
1d) el isómero (S) de un compuesto
de
fórmula:
en la cual Ar es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, se
trata con un derivado funcional del ácido de
fórmula:
en la cual R_{1} es tal como se
ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación
1, para obtener un compuesto de
fórmula:
2d) el compuesto de fórmula (IV*)
se oxida para obtener un compuesto de
fórmula:
3d) el compuesto de fórmula (VIII)
se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación
1;
en presencia de un ácido, después la sal de
iminio formada intermediariamente se reduce por medio de un agente
reductor;
4d) y, eventualmente, el compuesto así obtenido
se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
19. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales,
sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
un compuesto de fórmula:
en la
cual:
- Ar representa un fenilo monosustituido o
disustituido con un átomo de halógeno; un
alquilo(C_{1}-C_{3});
- Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo
o trifluorometilo;
- R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo
de bromo, un alquilo(C_{1}-C_{3}) o un
trifluorometilo;
se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y,
eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de
sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
20. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales,
sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
el compuesto de fórmula:
en la cual Ar y R_{1} son tal
como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación
1, se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en
presencia de un ácido, después la sal de iminio formada
intermediariamente se reduce por medio de un agente reductor y,
eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus
sales con un ácido mineral u
orgánico.
21. Procedimiento estereoespecífico para la
preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación
1, que tengan la configuración (S), de sus sales, sus solvatos y/o
sus hidratos, caracterizado porque:
el compuesto de fórmula:
en la cual Ar y R_{1} son tal
como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la
reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula:
en la cual X es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en
presencia de un ácido, después la sal de iminio formada
intermediariamente se reduce por medio de un agente reductor y,
eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus
sales con un ácido mineral u
orgánico.
\newpage
22. Compuesto de fórmula:
en la
cual:
- X representa un grupo 117 ; un
grupo 118
- R_{2} representa un grupo
-CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical
elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un
n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo
de carbono al cual están unidos, constituyen un
cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno
independientemente un hidrógeno; un
alquilo(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical
heterocíclico elegido entre
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo o
perhidroazepin-1-ilo;
y sus sales con ácidos minerales u
orgánicos.
23. Composición farmacéutica que, como principio
activo, comprende un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales, solvatos y/o hidratos
farmacéuticamente aceptables.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, que contiene 0,1 a 1000 mg de principio activo en
forma de unidad de dosificación, en la cual el principio activo
está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.
25. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una de sus sales,
solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología
en la cual estén implicados la sustancia P y los receptores NK_{1}
humanos.
26. Utilización según la reivindicación 25, para
la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías
del sistema respiratorio, gastro-intestinal,
urinario, inmunitario, cardiovascular, del sistema nervioso central,
así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los
vómitos, las enfermedades de la piel.
27. Utilización según la reivindicación 26 para
la preparación de medicamentos destinados a tratar la bronquitis
crónica obstructiva, el asma, la incontinencia urinaria, el síndrome
del colon irritable, la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerosas,
la depresión, la ansiedad.
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