JPH03163067A

JPH03163067A - アリール酢酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPH03163067A
Application number: JP21275090A
Authority: JP
Inventors: Atsusuke Terada; 寺田　敦祐; Kazuyuki Wachi; 和智　一之; Yoshio Iizuka; 義夫飯塚; Genji Fujibayashi; 藤林　玄二
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1991-07-15
Anticipated expiration: 2014-11-22
Also published as: JP2981264B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産座±至剋里公立本発明は、鎮痛作用を表わす医薬として有用であるアリ
ール酢酸アくド誘導体またはその薬理上許容し得る酸付
加塩に関するものである。

゛゛しよ゛と　る κ一受容体作用薬は、モルヒネ様のμ一受容体作用薬が
有する依存性、薬物耐性および呼吸抑制などの副作用を
示さないとされている。ま，た、モルヒネとの交差耐性
を示さない。

呼吸抑制のない鎮痛剤は術後疼痛患者の管理の上で有益
であり、また、交差耐性のないことは癌性疼痛などモル
ヒネおよび他の拮抗性鎮痛剤に耐性ができた患者にも有
効であるなど、臨床上極めて有意義な薬物である。

本発明者等は、鎮痛剤の開発を目的として、複素環化合
物の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記一般
式（Ｉ冫で表わされる新規なアリ一ル酢酸ア壽ド誘導体
が、上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表わ
す化合物であることを見出して本発明を完成するに到っ
た。

見皿坐且底本発明は一般式を有する新規なアリール酢酸アミド誘導体またはその薬
理上許容し得る酸付加塩に関するものである。

上記式中、Ａｒは同一または異なって、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または
複素環を表わし、ＲＩおよびＲｔは同一または異なって
、水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結
合して形戒する環状アミノ基を表わし、Ｒ３は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原
子または低級アルキル基若しくはアラルキル基を置換基
として有してもよいイξノ基を表わす。

前記一般式（Ｉ）において、好適にはＡｒは、フッ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ
−プロビル、イソプロビルのような炭素数１乃至３個を
有する直鎖状若しくは分技状のアルキル基、フエニル、
ナフチル、ｏ，ｍ，ｐ−トリル、ｏ，ｍ，ｐ−メトキシ
フエニル、ｏ，ｍ，ｐ−クロロフエニルのような置換さ
れていてもよいアリール基、アセチル、プロビオニル、
ブチリル、イソブチリルのような炭素数１乃至４個の脂
肪族アシル基、ベンゾイル、ｏ，ｍ，ｐ−｝ルオイル、
ｏ，ｍ，ｐ−アニソイル、ｏ，ｍ，ｐ−フルオロベンゾ
イルのような芳香族アシル基、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロボキシのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状
若しくは分技鎖状のアルキコシ基、メチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、イソブロピルチオのような炭
素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分技鎖状のアル
キルチオ基、ニトロ基、トリフルオ口メチル基、水酸基
などの同一又は組合わされた工乃至３個の置換分を有し
てもよいベンゼン、ナフタレンあるいはチオフェン、フ
ラン、ピリジンのような芳香環あるいは、酸素原子、硫
黄原子若しくは窒素原子を含有する５または６員複素環
を示し、Ｒ．　、Ｒｔは同一または異なって、水素原子
、メチル、エチル、プロビル、イソプロビルのような炭
素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分技鎖状のアル
キル基を示すか、または互に窒素原子と結合して形戒す
る、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
ミノ、モルホリノ、または４位に置換基としてメチル、
エチル、プロビル、イソプロビルのような低級アルキル
基若しくはベンジル、フェネチル、ｐ−メチルベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−クロロベンジルのような
アラルキル基を有していてもよい！−ビペラジニルのよ
うな５乃至７員環状アミノ基を示し、Ｒ，は水素原子ま
たはメチル、エチル、プロビル、イソプロビルのような
炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のア
ルキル基を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子または置換基
としてメチル、エチル、プロビル、イソプロビルのよう
な低級アルキル基若しくはベンジル、フェネチル、ｐ−
メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−クロロベ
ンジルのようなアラルキル基を有していてもよいイミノ
基を示す。

前記一般式（Ｉ）において、さらに好適な置換基として
は、Ａｒが置換基としてフッ素原子、塩素原子のような
ハロゲン原子またはメチル基、エチル基のような炭素数
１乃至２個を有するアルキル基を有するベンゼン環また
はチオフエン環であり、ミノ基のような炭素数１乃至２
個を有するジアルキルアミノ基、１−ピロリジニル基ま
たはピペリジノ基であり、Ｒ，が水素原子またはメチル
基であり、Ｚが硫黄原子であるものをあげることができ
る。

前記一般式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容できる塩とすることができる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ一トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。

本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）を有する化合
物として例えば以下に記載する化合物またはその塩酸塩
若しくはメタンスルホン酸塩があげられる。

（ｌｌ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３，４
−ジクロロフェニル）アセチルチオモルホリン（２１３−（１−ピロリジニノレンメチノレ−４−（４
−クロロフエニル）アセチルチオモルホリンＴ３１３−
（１−ピロリジニル）メチル−４一（４−メチルフェニ
ル）アセチルチオモルホリン（４１３−（１−ビロリジ
ニル）メチル−４−（４−メトキシフェニル）アセチル
チオモルホリ（５）３−（１−ビロリジニル）メチル−
４−（４−メチルチオフェニル）アセチルチオモルホリ
ン（６１３−（１−ピロリジニル）メチル−４一（４−ビ
フェニル）アセチルチオモルホリン（７）３−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４一（４−ニトロフェニル）アセ
チルチオモルホリン（８）３−ピペリジノメチル−４−
（３．４−ジクロロフェニル）アセチルチオモルホリン
（９）３−モルホリノメチル−４−（３．４−ジクロ口
フェニル）アセチルチオモルホリンＱＩｌｌ３−（１−
ピロリジニル）メチル−４一（２−チェニル）アセチル
チオモルホリン０１）３−（１−ピロリジニル）メチル
−４−（１−ナフチル）アセチルチオモルホリンａ２　
３−（１−ビロリジニル）メチル−４−（３−ピリジル
〉アセチルチオモルホリンα刃　３−ジメチルアξノメ
チル−４−　（３．４　−ジクロロフェニル〉アセチル
チオモルホリンＱ１３−（１−ビロリジニル）メチル−
４−（３．４−ジクロロフェニル）アセチルモルホリン
ａタ　３−（ｌ−ピロリジニル）メチル−４−（３．４
−ジフルオ口フェニル）アセチルモルホリン α６１３−（１−ピロリジニル）メチル−４一（４−ク
ロロフエニル）アセチルモルホリンα７）３−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−（４−メチルフェニル）アセ
チルモルホリン（Ｉｌｌ）３−（１−ピロリジニル）メ
チル−４−（４−メトキシフェニル）アセチルモルホリ
ンα９１３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルチオフェニル）アセチルモルホリン（２の　３−
（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−ニトロフェニ
ル）アセチルモルホリン（２１）　　３−　（１−ピロ
リジニル）メチル−４−（４−ビフェニル）アセチルモ
ルホリン（２２）　　３−ジメチルアミノメチル−４−
（３．４　−ジクロロフェニル）アセチルモルホリン（
２３）　　３−ビペリジノメチル−４−（３．４−ジク
ロロフェニル）アセチルモルホリン（２４）　　３−モルホリノメチル−４−（３．４−ジ
クロロフェニル）アセチルモルホリン（２５）　　３　−　（１　−　（４−メチル）ピペラ
ジニル〕メチル−４−（３．４−ジクロロフェニル）ア
セチルモルホリン（２６）３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−
チェニル）アセチルモルホリン（２７）　　３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（
１−ナフチル）アセチルモルホリン（２８）　　３−　（１−ビロリジニル）メチル−４＝
（３−ピリジル）アセチルモルホリン（２９）　　１　−　（３．４−ジクロロフェニル）ア
セチル−２−　（１−ビロリジニル）メチル−４−メチ
ルピペラジン（３０）　　１　−　（４−クロロフェニル）アセチル
ー２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルビベラ
ジン（３１）　　１−（４−メチルフエニル）アセチルー２
−（１−ピロリシニル）メチル−４−メチルピベラジン（３２）　　１　−　（４−メトキシフェニル）アセチ
ルー２−（１−ビロリジニル）メチル−４−メチルビペ
ラジン（３３）　　１　−　（４−メチルチオフェニル）アセ
チルー２−　（１−ビロリジニル）メチル−４−メチル
ピペラジン（３４）　　１　−　（４−ニトロフェニル）アセチル
ー２一（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラ
ジン（３５）　　１−　（２−チェニル）アセチルー２−（
１一ビロリジニル）メチル−４−メチルピベラジン（３
６）　　１　−　（１−ナフチル）アセチルー２−（ｌ
一ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン（３７
）　　Ｉ　−　（３−ビリジル）アセチルー２−（１一
ピロリジニル）メチル−４−メチルピベラジン（３８）
　　３−　（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−（
３．４−ジクロロフェニル）プロビオニル〕チオモルホ
リン（３９）３−（１−ピロリジニル）メチル−４ー（２−
（３．４−ジクロロフェニル）プロピオニル）モルホリ
ン本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合成
することができる。

製抜工前記一般式（１）を有するアリール酢酸アくド誘導体は
一般式Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＸ＋　　　　　　　　　　（　ＩＩ　
ａ　）Ｒゴ（式中、ＡｒおよびＲ，は前述したものと同意義を示し
、Ｘ，は塩素、臭素のようなやハロゲン原子を示す。）を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、ＲｌＲｚおよびＺは前述したものと同意義を示す。）を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、一般に不活性溶媒中、塩基の存在下で行なわれ
る。使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１．２−ジクロルエタン等のハロゲ
ン炭化水素類、エーテル、テトラヒド口フラン、１．４
−ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用いられる
。反応温度は−１０℃から通常使゛用する溶剤の還流温
度が好適である。

反応時間は反応温度等により異なるが、通常３０分から
３時間である．用いられる塩基としては、トリエチルア
ξン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＩＩ等の有機アミン
化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基が好適である。かく
して得られた一般式（１）の化合物は所望により、塩酸
、臭化水素酸、ｇ酸、リン酸、などの鉱酸、シュウ酸、
フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸などの有機酸と処理することによ
って、薬理上許容し得る酸付加塩とすることができる。

１ユＬＬ前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、一般式Ａｒ−ＣＨＣＯＸ２（Ｉｌｂ）Ｒ３（式中、ＡｒおよびＲ，は前述したものと同意義を示し
、Ｘ２はヒドロキシ基を示す。〉を有するカルボン酸誘導体を一般式（式中、Ｒ＋　，ＲｔおよびＺは前述したものと同意義
を示す．）を有するア果ノ化合物と反応させることによって得られ
る。

土と　化合物（　ｆｆ　ｂ）を不活性溶媒中、第三級ア
ミンなどの塩基の存在下、一般式Ｈａ　Ｉ　ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４はメチル、エチル、イソプロビル等の低級
アルキル基を表わし、Ｈａｉｌは塩素、臭素のようなハ
ロゲン原子を表わす。）で表わせる化合物と反応させ、
混合酸無水物とし、さらにこの混合酸無水物を一般式（
Ｉ［［）のアミン化合物と反応させることによって行な
われる。使用する溶剤としては、メチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロルエタン等の
ハロゲン炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル化合物類、あるいはジメチルホルムアミドが
好適に用いられる。反応温度は−２０℃から室温が好適
である。反応時間は反応温度等により異なるが通常３０
分からｌ２時間である。用いられる塩基はトリエチルア
くン、Ｎ−メチルモルホリンおよびビリジン等の有機塩
基が好適である。

Ｕ　　脱水縮合剤の存在下、一般式（ＩＩｂ）のカルボ
ン酸誘導体と一般式（ＩＩＩ）のアミン化合物と反応さ
せることによって行なわれる。使用する溶剤としてはテ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
５ド等が好適に用いられる。反応温度は−２０℃から室
温が好適である。反応時間は反応温度等により異なるが
通常３０分から２４時間である。用いられる脱水縮合剤
としては、１．３−ジシクロへキシル力ルポジイミドが
好適である。

±と　縮合剤の存在下、一般式（Ｉｒｂ）のカルボン酸
誘導体と一般式（ＩＩＩ）のアごン化合物と反応させる
ことによって行なわれる。使用する溶剤としてはテトラ
ヒド口フラン、ジメチルホルムアミドが好適に用いられ
る。反応温度は０℃から８０℃が好適である。反応時間
は反応温度等により異なるが、通常１時間から２４時間
である。用いられる縮合剤としては、トリフエニルホス
フィンおよび２．２′−ピリジンジスルフィドが好適で
ある。

このようにして製造される前記一般式（１）を有する化
合物は、その構造における不斉炭素原子に基づく光学異
性体が存在する。従って所望に応じて化合物（１）を通
常の分離法によってそれぞれの光学活性体を分離するか
、あるいは光学分割された原料（ＩＩＩ）を用いて前述
の反応を行なうことによって、対応する目的化合物の光
学活性体を得ることができる。

発凱生熟来本発明の一般式（！）の新規アリール酢酸アミド誘導体
またはその酸付加塩は、以下に示すように鎮痛作用を表
わす。

第　　　１　　　表本発明の化合物の薬理学上の活性は以下の試験方法を用
いて行なった。

マウスにおＧるバー−フエニルキノンジーグモンド（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ）ら、プロシーヂング
ソサイエテイ　エクスペリメンタル　バイオ口ジメディ
スン（Ｐｒｏｃ．　Ｓｃｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ
．　Ｍｅｄ．）９５，７２９　　（１９５７）の方法に
準じて行った。

体重約２０ｇの雄性のｄｄｙマウス（日木工スエルシー
）を実験前日より約ｌ６時間絶食させて１群５−１０匹
用いた。テスト化合物を生理的食塩液に溶解して皮下注
射後、１５分に０．０３％のパラーフェニルキノンを０
．１ｍＪ／マウス宛て腹腔内注射し、その５分後から１
０分間マウスが行う苦闘反応（ライジング反応）の数を
計測した。

生理的食塩液のみを注射した対照群の平均苦闘反応数の
１７２以下に減少したマウスを鎮痛作用有効動物と規定
し、３２０μｇ　／　ｋｇにおける有効動物数／使用動
物数により、結果を表示した。

支笠止且粗止跋肢凰柾股盈益皮盟製　パステルナーク（Ｐａｓｕ　ｔｅｒ
ｎａｋ）ら、モレキュラー　フプーマコロジイ　（Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）土上．３４０　（１９７５
）の方法で実施した．１体重４００−７００ｇのハート
レ一系雄性モルモット（日本エスエルシー）の小脳を除
去した全脳を３０倍容の氷冷した５０ｍＭ｝リスバッフ
ァ一（ｐＨ７．４）中でポリトロンを用いてホモゲナイ
ズ後、４９，ＯＯＯＸ　ｇで１５分間遠心分離し、沈澱
したべレフトを同一バフファーで再懸濁させた。その懸
濁液を３７℃、３０分間インキユベートした後、再び同
一条件で遠心分離し、その沈澱を３０倍容のバソファー
に懸濁させて−８０℃で保存した。使用時には融解後、
ダウンス型ホモナイザーで均一化し最終蛋白濃度が０．
　５　ｍｇ／　ｍ　ｌとなるように希釈した。

κ　カ　バー　　　　への　Ａ　マグナン（Ｍａｇｎａ
ｎ）ら、アチーブ　ファーマコロジイ（Ａｒｃｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．）３１９，１９７　　（１９８２）の
方法に準じて行った。トリチュームで標識した０．６ｎ
Ｍのエチルケトサイクラゾシンをリガンドとして、その
脳膜標品への結合はμおよびδ受容体を１００ｎＨのＤ
ＡＧＯ（Ｄ−Ａ　ｉａ２＋　ＭｅＰｈｅ’，　Ｇｌｙ−
ｏＬＳエンケファリン）および１０ｎＦＩのＤＡＤＬＥ
　（　（　Ｄ−Ａｌａ”．　Ｄ−Ｌｅｕ’）一エンケフ
ァリン）を加えて飽和させた条件で実施した。脳膜標品
と標識および非標識リガンド、被検化合物を１　ｍｌの
トリスバッファ一中で２５℃、４５分間インキュベート
後、５　ｍｌｌの水冷バッファーを加えてワフトマンｃ
　Ｆ　ｌ　Ｂ　ｉｐ紙を用い減圧下に炉過し、２回洗浄
した。炉紙に結合した標識リガンドを乳化シンチレータ
（ＡＣＳ−　ｎ　）を加えて一夜放置後、液体シンチレ
ーシッンカウンターで測定した。受容体に対する被検化
合物の親和性は標識したリガンドの５０％結合阻害率を
示す濃度（ＩＣｓ。．　ｎＭ）で表示した。

従って、前記一般式（１）を有する化合物またはその薬
理上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用である。

その投与形態として例えば注射剤；錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与；坐剤に
よる経腸投与；あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤な
どによる局所投与等をあげることかできる。その使用量
は症状、年令、体重等によって異なるが、通常は注射剤
の場合には威人に対して、１回０．００５ｍｇ乃至１０
ｍｇであり、経口投与の場合には、１回０．１ｍｇ乃至
１０ｍｇであり、それぞれ一回または数回に分けて投与
することができる．その実施例および参考例をあげて、本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例ｌ窒素気流下に、トリエチルアミン１．４９ｍＪと３−（
１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン１．０ｇをジ
クロロメタン５０＋ｌｌに溶解し、激しく撹拌しなから
Ｏ℃まで冷却した。この中に３．４一ジクロロフエニル
アセチルクロリド１．　４　４　ｇを含むジクロ口メタ
ン溶液５　ｍｌをゆっくり滴下し、３℃で１時間、室温
で４時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液中に注
入し、酢酸エチルにて抽出、抽出液を水洗、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後溶剤を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムに付し、酢酸エチル：メタノール（３　：　１
）の溶出部より目的物１．　３　９　ｇが得られた．こ
れをジクロ口メタンに溶解し、４Ｎ−塩酸／ｌ．４−ジ
オキサン溶液等モルを加え、濃縮後、エタノール、アセ
トンの混合溶液より再結晶して、融点２３０〜２３９℃
（ｄｅｃ．）を有する無色結晶として標記化合物が得ら
れた。

元素分析値　Ｃ＋Ｊ問ＣｌユＮ　ｚｏｓとして理論値　
Ｃ．　４９．８３　；　Ｈ．　５．６６　；　Ｃｌ．　
２５．９５；Ｎ．　６．８４　；　Ｓ，　７．８２分析値　Ｃ，　４９．６９　．　Ｈ．　５．６９　．　
Ｃ１，　２５．５２；Ｎ．　６．５３　；　Ｓ．　７．
５５実施例２星実施例ｌと同様に、３−（１−ビロリジニル）メチルモ
ルホリン１．６４ｇ，トリエチルアミン３．７　２　ｍ
ｊ！，　３．４−ジクロロフェニルアセチルクロリド１
．　５　４　ｇを用いて反応すると、融点２６８’Ｃ　
（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物０．　７　２　ｇ
が得られた．元素分析値　ＣＩＪ！３ＣＡ　ｘＮｚＯｇとして理論値
　Ｃ．　５１．８６　；　Ｈ，　５．８９　；　Ｎ．　
７．１１　ｉＣＡｔ．　２７．０１分析値　Ｃ．　５１．６８　；　Ｈ．　５．９７　；　
Ｎ．　７．２０　．ＣＪ．　２６．７３実施例３実施例１と同様の方法で、■−メチル−３一（１−ピロ
リジニル）メチルビペラジン・三塩酸塩１．０ｇ、トリ
エチルアミン２．１ｍｊ！及び３．４−ジクロロフエニ
ルアセチルクロリド０．８ｇを用いて反応すると、融点
２　２　３〜２　２　７℃（ｄｅｃ．）を有する標記目
的化合物１．０１ｇが得られた。

元素分析値　Ｃ１。ｌｈ？ｃ　ｌ　Ｊｚ０４／２　Ｈｚ
Ｏとして理論値　Ｃ．　４７，８０　；　Ｈ，　６．２
４　．　Ｎ．　９．２９　；ＣＬ　　３１．３６分析値　Ｃ，　４７．６３　；　Ｈ．　６．０６　．　
Ｎ．　９．４０　．（Ｊ．３１．４０実施例４３−（１−ビロリジニル）メチルモルホリン・二塩酸塩
１．　３　３　ｇ、ジクロロメタン３０ｍｊ２の中に５
℃にて水酸化ナトリウム０．　６　６　ｇを含む水溶液
１．５ｍｊ！を加え、激しく撹拌した．有機層を分取し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、別の容器
に４−メチルフェニル酢酸０．　８　４　ｇ、トリエチ
ルアミン０．７８１Ｉ１１、Ｎ−メチルモルホリン１滴
をテトラヒド口フラン３０ｍｊ＋に溶解し、これにクロ
ロギ酸エチル０．５５ｍｆを含むテトラヒド口フラン溶
液を−２０℃〜−１５℃にて加え、そのまま２０分間撹
拌して、この中に先に調整した３−（１−ビロリジニル
），メチルモルホリンのジクロロメタン溶液を加えその
まま３０分間、室？で１時間撹拌した．反応終了後、反
応物を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥、溶剤を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付すと、酢酸エチルーメタノール（３：１）の
溶出部より、目的化合物の塩基０．５６ｇが得られた。

これを、ジクロロメタンに溶解し、４Ｎ一塩酸／１，４
−ジオキサン溶液等モルを加え濃縮後、残渣をメタノー
ルーエーテルの混合溶剤より再結晶すると、融点１　３
　１　’Ｃ　（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物が得
られた．元素分析値　Ｃ＋ｓＨｚｙＣｊ！ＮｚＯ■・Ｈ！Ｏとし
て理論値　Ｃ，　６０．５８　．　Ｈ．　８．１９　．
　ｉ　；７．８５　；Ｎ，　９．９３分析値　Ｃ．　６１．１６　；　Ｈ，　８．０４　．　
Ｎ．　７．７８　ｉＣｌ，９．９９実施例５実施例ｌと同様の方法にて、３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン］．Ｏｇ，トリエチルア
ξン１．３８ｍ７！及び４−メチルチオフェニルアセチ
ルクロリド１．２ｇを用いて反応すると、融点１６２〜
１６６℃（ｄｅｃ．）を有する標記目的化合物１．　３
　８　ｇが得られる。

元素分析値　Ｃ＋　ＪｂｈＣ　Ｉ　ＮｚＯＳｚとして理
論値　Ｃ．　５５．８６　；　Ｈ，　？．０３　；　Ｎ
，　７．２４　；ＣＩ！，　９．１６　；　Ｓ，　１６
．５７分析値　Ｃ．　５５．４８　；　Ｈ．　６．９５
　．　Ｎ．　６．９６　．Ｃ６，　８．９２　ｉ　Ｓ．
　１６．８３．実施例６実施例１と同様の方法にて、３−（１−ピロリジニル）
”メチルチオモルホリン１．０ｇ，トリエチルアξン２
．４９ｍｌ！及び２−チエニルアセチルクロリド１．０
３ｇを用いて反応すると、融点２０４〜２０６℃（ｄｅ
ｃ．）を有する標記目的化合物０．３７ｇが得られた．元素分析値　Ｃ＋　ｓＨｚｚｃ　ｌ　ＮｚＯｈとして理
論値　Ｃ．　５１．９３　．＋１．１０．２２分析値　Ｃ，　５１．８５　；１，１０．４３Ｌ　　６．６８　　．　　Ｎ，．　　Ｓ，　　１８．４８Ｈ，　　６．６６　　．　　Ｎ，．　　Ｓ．　　１８．２４８．０７　　；８．１０　　；実施例７実施例１と同様の方法によって、３−（１−ビロリジニ
ル）メチルモルホリン０．　８　８　ｇ、トリエチルア
ごン２．Ｏｍｊ！及び２−チオフェンアセチルクロリド
０．　４　５　ｇを用いて、融点２１５℃（ｄｅｃ．）
を有する標記目的化合物０．　７　１　ｇが得られた。

元素分析値　Ｃ＋ｓＨｚｓＣ　Ｉ　ＮｚＯＳｚとして理
論値　Ｃ，　５４．４５　；　Ｈ．　７．０１　．　Ｎ
，　８．４７　．Ｃｌ，　１０．７１　；　Ｓ．　９．
６９分析値　Ｃ，　５４．４４　；　Ｈ．　７．０８　
；Ｎ，　８．５８　．ｔｌ，　１０．７２　；　Ｓ．　
９．６１３４−ジ　ロ口フェニル　プロピオニル　チオ
モ亜』」ニニ」劃吏塩３−〈１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン１．　
８　６　ｇ，　２−（３．４−ジクロロフェニル）プロ
ピオン酸クロリド２．４ｇを用い、実施例ｌと同様に行
ない、融点２２４〜２３０℃（ｄｅｃ．）を有する標記
目的化合物０．　７　１　ｇが得られた。

元素分析値　Ｃ＋　ＪｚｓＣ　１１　ｚＮｚＯｓとして
理論値　Ｃ．　５１．００　；　Ｈ．　５．９０　．　
Ｎ．　６．６１　．Ｃｌ．　２５．１５分析値　ｃ．　５１．１８　；　Ｈ，　６．０５　；　
Ｎ，　６．６０　．Ｃ１．　２５．５７参考例ｌＤＬ−チオモルホリン−３−カルボン酸５ｇを、ジオキ
サンー水の１対１混合溶媒４０ＴＩＩ１に溶かしておき
、０℃でトリエチルアミン２３．６ｍｆを加えた。二炭
酸ジーｔｅｒ　ｔ−ブチルエステル８．１６ｇを加え、
３０分撹拌した後、室温に戻し、さらに３時間撹拌した
。溶媒をエバポレーターで濃縮した後、濃縮物を酢酸エ
チルＩＯＯｎ＋ｊ？に溶解し、クエン酸の飽和水溶液を
用いて反応溶液のｐＨを４に合わせた。酢酸エチルー水
系により抽出を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させ、溶液を濃縮、残渣をヘキサンー酢酸
エチルにより再結晶するとアミノ基がＢＯＣ基で保護さ
れた化合物が６．０ｇ得られた。（収率７１％〉以上の
ようにして得られた化合物５．０ｇをテトラヒドロフラ
ン１００＋ｎｊ！に溶解した溶液の中に、窒素気流下、
０℃で、トリエチルアξン３．１ｎ＋１、次いでテトラ
ヒド口フラン１０ｍｊ！に希釈したピロリジン２．０ｍ
ｆを加えた。１時間撹拌した後、テトラヒド口フラン１
０ｍｌに希釈したシアノリン酸エチル３．６ｍβを加え
、さらに５時間撹拌した。

反応溶液中に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒濃縮を行い、残渣を
酢酸エチルーヘキサン系により再結晶し、４−ｔｅｒｔ
−プトキシカルボニル−３−（１一ビロリジニル）カル
ボニルチオモルホリン４．６１ｇ（収率７４％）を得た
。得られた化合物３．２ｇをメタノール５０ｍ／に溶解
させ、その中に４規定の塩酸−ジオキサン溶液１３．１
ｍｆを加えて、溶液を濃縮すると、白色結晶が得られる
ので、これをエタノールとエーテルから再結晶し、ＤＬ
−一３−　（１−ピロリジニル）カルボニルチオモルホ
リン・一塩酸塩２．　４　７　ｇを得た。（収率９６％
）塩酸塩２．　４　７　ｇを２０ｍｌの塩化メチレン中
に懸濁させ、１２．５ｍＡ’の１規定水酸化ナトリウム
水溶液を加えた後に、有機層を分液、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒濃縮を行うと、ＤＬ−３−（１−ピロ
リジニル）カルボニルチオモルホリン１．７５ｇ（収率
８３％〉が得られる。得られたアミド１．６ｇを、テト
ラヒドロフラン２００ｍｊ２に溶解し、水冷、窒素気流
下で、テトラヒド口フラン１００ｍＪに懸濁した水素化
リチウムアル柔ニウム１．Ｏｇの中に滴下した。滴下終
了後、硫酸ナトリウム・１０水和物１５ｇを用いて過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解し、塩化メチレン
を用いて、セライト炉過を行い、溶媒を濃縮すると、３
−（１−ピロリジニル〉メチルチオモルホリン１．　３
　７　ｇが得られた。（９３％）得られたジアξン体２
６０ｍｇを５　ｍｌのジオキサンと混合し、４規定塩酸
ジオキサン溶液ｌ５０μｌで処理して、溶媒を濃縮し、
標記化合物を３５４Ｂ得た（９８％）融点２元素分析値理論値　Ｃ，Ｓ，分析値　Ｃ，Ｓ，１　８〜２　２　０℃ ＣＪｚ。Ｎ！Ｓ（Ｊ！として４１．７０　　．　　Ｈ．　　７．７Ｂ　　．　　Ｎ，
１２．３７　　．　　（Ｊ！　，　　２７．３５　　．
４１．５７　　．　　１＋，　　８．０４　　．　　Ｎ
．１２．２５　　；　　ｉ　，２７．３０　　．１０．
８０　　Ｆ１０．６１　　．

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａｒは同一または異なって、ハロゲン原子、低
級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または複
素環を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と
結合して形成する環状アミノ基を表わし、Ｒ＿３は水素
原子または低級アルキル基を表わし、Ｚは酸素原子、硫
黄原子または低級アルキル基若しくはアラルキル基を置
換基として有してもよいイミノ基を表わす。）を有する
アリール酢酸誘導体またはその薬理上許容し得る酸付加
塩。