JP2824086B2

JP2824086B2 - カルボン酸アミド誘導体

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Publication number: JP2824086B2
Application number: JP21698589A
Authority: JP
Inventors: 敦祐寺田; 一之和智; 義夫飯塚; 玄二藤林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1998-11-11
Anticipated expiration: 2013-11-11
Also published as: JPH02149560A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、鎮痛作用を表わす医薬として有用であるカ
ルボン酸アミド誘導体又はその薬理上許容し得る酸付加
塩に関するものである。

発明が解決しようとする課題 κ−受容体作用薬は、モルヒネ様のμ−受容体作用薬
が有する依存性，薬物耐性及び呼吸抑制などの副作用を
示さないとされている。又、モルヒネとの交差耐性を示
さない。呼吸抑制のない鎮痛剤は術後疼痛患者の管理の
上で有益であり、また、交差耐性のないことは癌性疼痛
などモルヒネ及び他の拮抗性鎮痛剤に耐性ができた患者
にも有効であるなど、臨床上極めて有意義な薬物であ
る。

本発明者等は、鎮痛剤の開発を目的として、複素環化
合物の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記一
般式（Ｉ）で表わされる新規なカルボン酸アミド誘導体
が上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表わす
化合物であることを見い出して本発明を完成するに到っ
た。

発明の構成本発明は一般式を有する新規なカルボン酸アミド誘導体又はその薬理上
許容し得る酸付加塩に関するものである。

上記式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原
子、アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または
複素環を表わし、R₁およびR₂は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結合し
て形成する環状アミノ基を表わし、R₃は水素原子または
低級アルキル基を表わし、Ｙは２ケの水素原子または酸
素原子を表わし、ｍは0,1または２を表わし、ｎは１ま
たは２を表わす。

前記一般式（Ｉ）において、好適にはＡはフッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有
する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル、
ナフチル、o,m,p−トリル、o,m,p−メトキシフェニル、
o,m,p−クロロフェニルのような置換されていてもよい
アリール基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルのような炭素数２乃至４個の脂肪族アシル基、
ベンゾイル、o,m,p−トルオイル、o,m,p−アニソイル、
o,m,p−フルオロベンゾイルのような芳香族アシル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基、メチルチオ，エチルチオ,n−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若
しくは分枝状のアルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、若しくは水酸基などの同一又は組合わされ
た置換分を１乃至３ケ有してもよいベンゼン、ナフタレ
ン、あるいはチオフェン、フラン、ピリジンのような芳
香環あるいは酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含
有する５または６員複素環を示し、R₁,R₂は同一または
異なって、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、のような炭素数１乃至３個の直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基を示すか、あるいは互いに窒素原
子と結合して形成する１−ピロリジニル、ピペリジノ、
モルホリノ、３−チアゾリジニル、ヘキサメチレンイミ
ノ、置換基としてメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルのような低級アルキル基若しくはベンジル、フェネ
チル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ
−クロロベンジルのようなアラルキル基を有してもよい
１−ピペラジニルのような５または６員環状アミノ基を
示し、R₃は水素原子またはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状
若しくは分枝鎖状のアルキル基を示すが、ｎが２である
場合には、R₃は異なった上記の基を示すことができる。
Ｙは２ケの水素原子または酸素原子を示し、ｍは0,1ま
たは２を示し、ｎは１または２を示す。

前記一般式（Ｉ）において、さらに好適な置換基とし
ては、環Ａが置換基としてフッ素原子、塩素原子のよう
なハロゲン原子またはメチル基、エチル基のようなC₁〜
C₂のアルキル基を有するベンゼン環またはチオフェン環
であり、基がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなC₁〜
C₂のジアルキルアミノ基または１−ピロリジニル基また
はピペリジノ基であり、R₃が水素原子であり、Ｙが２ケ
の水素原子または酸素原子であり、ｍが０または１であ
るものをあげることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容し得る塩にすることができる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、クエン
酸塩、酒石酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられ
る。

本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）を有する化
合物として例えば以下に記載する化合物又はその塩酸塩
若しくはメタンスルホン酸塩があげられる。

（１）１−（１−インダンカルボニル）−２−（１−
ピロリジニル）メチルピペリジン（２）１−（３−オキソ−１−インダンカルボニル）
−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン（３）１−（３−オキソ−５−クロロ−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリ
ジン（４）１−（３−オキソ−５−メチル−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリ
ジン（５）１−（３−オキソ−５−ニトロ−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリ
ジン（６）１−（３−オキソ−５−メトキシ−１−インダ
ンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペ
リジン（７）１−（３−オキソ−６−クロロ−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリ
ジン（８）１−（３−オキソ−６−メトキシ−１−インダ
ンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペ
リジン（９）１−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（10）１−（３−オキソ−５−トリフルオロメチル−
１−インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）
メチルピペリジン（11）１−（３−オキソ−５−ブロモ−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリ
ジン（12）１−（5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル）−２−ピペリジノメチルピペリジン（13）１−（３−オキソ−１−インダンカルボニル）
−２−ピペリジノメチルピペリジン（14）１−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−ピペリジノメチルピペリジン（15）１−〔４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１
−ナフトイル〕−２−（１−ピロリジニル）メチルピペ
リジン（16）１−〔４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−6,7
−ジクロロ−１−ナフトイル〕−２−（１−ピロリジニ
ル）メチルピペリジン（17） 4,5−ジヒドロ−４−〔２−（１−ピロリジニ
ル）メチルピペリジン−１−カルボニル〕−６−オキソ
−6H−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン（18） 4,5−ジヒドロ−４−〔２−（１−ピロリジニ
ル）メチルピペリジン−１−カルボニル〕−６−オキソ
−6H−シクロペンタ〔ｂ〕フラン（19）２−クロロ−4,5−ジヒドロ−４−〔２−（１
−ピロリジニル）メチルピペリジン−１−カルボニル〕
−６−オキソ−6H−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン（20）１−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−〔１−（４−メチル）ピペラジ
ニル〕メチルピペリジン（21）１（３−オキソ−4,5−ジクロロ−１−インダ
ンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペ
リジン（22）１−（３−オキソ−６−ヒドロキシ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（23）１−（5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン（24）１−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−モルホリノメチルピペリジン（25）１−（３−オキソ−５−メチルチオ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（26）１−（2,2−ジメチル−３−オキソ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン並びにこれらのジアステレオ異性体および光学活性異性
体。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合
成することができる。

製法１前記一般式（Ｉ）を有するカルボン酸アミド誘導体は
一般式（式中、A,R₃,Y,mおよびｎは前述したものと同意義を示
し、X₁は塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。）を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、R₁およびR₂は前述したものと同意義を示す。）を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、一般に不活性溶媒中、塩基の存在下で行なわ
れる。使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用いら
れる。反応温度は−10℃〜通常使用する溶剤の還流温度
が好適である。反応時間は反応温度等により異なるが、
通常30分〜３時間である。用いられる塩基としてはトリ
エチルアミン、DBU等の有機アミン、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基が好適である。

製法２前記一般式（Ｉ）を有する化合物は一般式（式中、A,R₃,Y,mおよびｎは前述したものと同意義を示
し、X₂はヒドロキシ基を示す。）を有するカルボン酸誘
導体を一般式（式中、R₁およびR₂は前述したものと同意義を示す。）を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、化合物（II）を不活性溶媒中、第三級アミン
などの存在下、一般式 Hal−CO₂R₄ （IV）（式中、R₄はメチル、エチル等の低級アルキル基を表わ
し、Halは塩素、臭素のようなハロゲン原子を表わ
す。）で表わせる化合物と反応させ、混合酸無水物とし、さら
に、この混合酸無水物を一般式（III）のアミン化合物
と反応させることによって行なわれる。使用する溶剤と
しては、メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4−ジオキサン等のエーテル化合物が好適に用いられて
いる。反応温度は−10℃〜通常使用する溶剤の還流温度
が好適である。反応時間は反応温度等により異なるが、
通常30分〜６時間である。用いられる塩基はトリエチル
アミン、ピリジン等の有機アミンが好適である。

製法３前記一般式（Ｉ）を有する化合物は一般式（式中、A,R₃,Y,m,nおよびX₁は前述したものと同意義を
示す。）を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、R₁およびR₂は前述したものと同意義を示す。

を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、一般に1N〜4Nの水酸化ナトリウム溶液中で行
なわれる。反応温度は−５゜〜０℃が好適である。反応
時間は反応温度等により異なるが、通常30分〜３時間で
ある。

製法４前記一般式（Ｉ）を有する化合物は一般式（式中、A,R₃,Y,m,nおよびX₂は前述したものと同意義を
示す。）を有するカルボン酸誘導体を一般式（式中、R₁およびR₂は前述したものと同意義を示す。）を有するアミン化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、一般に不活性溶媒中、トリフェニルホフィン
および2,2′−ピリジンジスルフィドの存在下に行なわ
れる。使用する溶剤としては、テトラヒドロフランある
いはジメチルホルムアミドが好適に用いられる。反応温
度は０℃〜100℃である。反応時間は反応温度により異
なるが、通常30分〜３時間である。

なお、本発明の目的化合物のうちの、３−オキソ−１
−インダンカルボン酸化合物の製法として、前記（II）
式に対応する３−オキソ−１−インデンカルボン酸およ
びその反応性誘導体をアミン（III）と前述した方法に
従って反応させ、ついで得られる３−オキソ−１−イン
デンカルボン酸アミド化合物を常法に従ってパラジウム
−炭素などの触媒存在下で接触還元する方法を挙げるこ
とができる。

上記の各反応終了後、前記一般式（Ｉ）を有する目的
化合物は常法により、反応混合物から採取される。例え
ば、カラムクロマトグラフィーなどによって精製する
か、又、常法に従って塩酸塩のような酸付加塩の形にし
て精製することもできる。

かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、所望によ
り、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、シュウ酸、フマー
ル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸と処理することによって、
薬理上許容し得る酸付加塩とすることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、その構造におけ
る不斉炭素原子に基づくジアステレオ異性体および光学
異性体が存在する。従って、所望に応じて化合物（Ｉ）
の異性体混合物を通常の分離方によってそれぞれの異性
体を分離するか、あるいは光学分割された原料化合物
（II）および（III）を用いて上記の反応を行なうこと
によって、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異性体を得
ることができる。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）の新規カルボン酸アミド誘導体
又はその酸付加塩は、以下に示すように抗炎症作用、鎮
痛作用などの薬理作用を表わす。

薬理学的試験本発明の化合物の薬理学上の活性は以下の試験方法を
用いて行なった。

マウスにおけるパラーフェニルキノン苦悶試験ジーグモンド（Siegmund）ら、プロシーヂングソサイ
エテイエクスペリメンタルバイオロジーメデイス
ン（Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.）95,729（1957）の方法
に準じて行った。

体重約20gの雄性のddyマウス（日本エスエルシ）を実
験前日より約16時間絶食させて１群５−10匹用いた。テ
スト化合物を生理的食塩液に溶解して皮下注射後、15分
に0.03％のパラーフェニルキノンを0.1ml/マウス宛て腹
腔内注射し、その５分後から10分間マウスが行う苦悶反
応（ライジング反応）の数を計測した。生理的食塩液の
みを注射した対照群の平均苦悶反応数の1/2以下に減少
したマウスを鎮痛作用有効動物と規定し、各薬用量につ
き有効動物数／使用動物数を求め、プロビット法により
ED₅₀（50％有効薬用量）を算出した。

受容体親和性試験脳粗膜標品の調製パステルナーク（Pasuternak）ら、
モレキュラーファーマコロジイ（Mol.Pharmacol.）1
1,340（1975）の方法で実施した。体重400−700gのハー
トレー系雄性モルモット（日本エスエルシー）の小脳を
除去した全脳を30倍容の氷冷した50mMトリスバッファー
（pH7.4）中でポリトロンを用いてホモゲナイズ後、49,
000×ｇで15分間遠心分離し、沈澱したペレットを同一
バッファーで再懸濁させた。その懸濁液を37℃,30分間
インキュベートした後、再び同一条件で遠心分離し、そ
の沈澱を30倍容のバッファーに懸濁させて−80℃で保存
した。使用時には融解後、ダウンス型ホモジナイザーで
均一化し最終蛋白濃度が0.5mg/mlとなるように希釈し
た。

κ（カッパー）受容体への結合マグナン（Magnan）
ら、アチーブファーマコロジイ（Arch.Pharmacol.）3
19,197（1982）の方法に準じて行った。トリチュームで
標識した0.6nMのエチルケトサイクラゾシンをリガンド
として、その脳膜標品への結合はμおよびδ受容体を10
0nMのDAGO（Ｄ−Ala²,MePhe⁴,Gly−oL⁵エンケファリ
ン）および10nMのDADLE（〔Ｄ−Ala²,D−Leu⁵〕−エン
ケファリン）を加えて飽和させた条件で実施した。脳膜
標品と標識および非標識リガンド、被検化合物を1mlの
トリスバッファー中で25℃,45分間インキュベート後、5
mlの氷冷バッファーを加えてワットマンGF/B濾紙を用い
減圧下に濾過し、２回洗浄した。濾紙に結合した標識リ
ガンドを乳化シンチレータ（ACS−II）を加えて一夜放
置後、液体シンチレーションカウンターで測定した。受
容体に対する被検化合物の親和性は標識したリガンドの
50％結合阻害率を示す濃度（IC₅₀,nM）で表示した。

μ（ミュー）受容体への結合前記したマグナン（Magn
an）らの方法に準じて行った。トリチュームでラベルし
た1nMのDAGOをリガンドに用いて、κ受容体への結合実
験と同様の操作で行い、また被検化合物の親和性も同一
表示法で示した。

従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬
理上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用である。

その投与形態としては例えば注射剤；錠剤，カプセル
剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤などによる経口投与；坐
剤による経腸投与；あるいは軟膏剤，クリーム剤，貼付
剤などによる局所投与等をあげることができる。その使
用量は症状，年令，体重等によって異なるが、通常は注
射剤の場合には成人に対して、１回0.005mg乃至100mgで
あり、経口投与の場合には、１回0.1mg乃至100mgであ
り、それぞれ１日一回または数回に分けて投与すること
ができる。

次に実施例をあげて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１１−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン
・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸
塩〔米国特許2,684,965（1954年）の方法に従って合
成〕3.5g（21.4mmol）を、０〜−５℃に冷却した1N−水
酸化ナトリウム溶液85.6ml（85.6mmol）中に加え、30分
間撹拌後、３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダン
カルボン酸クロリド5.63gを溶解した塩化メチレン20ml
の溶液を滴下し、−５℃にて１時間30分，室温で３時間
撹拌する。反応終了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、エ
ーテルにて抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィーに付すると、酢酸エチル、トリエチ
ルアミン、エタノール（100:1:1）の溶出部より目的物
1.31gが得られる。これをアセトンに溶解し、4N−塩酸/
1,4−ジオキサン溶液を加え濃縮後、エタノール、アセ
トン、エーテルの混合溶媒より再結晶すると、mp239〜2
42℃（dec.）を有する標記目的物1.24gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.11;H,5.64;N,6.39; Cl,24.14 実施例２１−〔（1S）または（1R）−３−オキソ−5,6−ジクロ
ロ−１−インダンカルボニル〕−（2S）−２−（１−ピ
ロリジニル）メチルピペリジン・塩酸塩（2S）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン
1g（5.94mmol），トリエチルアミン1.82ml（13.07mmo
l）の15mlの塩化メチレン溶液に、−10℃にて、１−
（３−オキソ−5,6−ジクロロ）インダンカルボン酸ク
ロリド〔Lahiri et al:J.Indian.Chem.Soc.53,1041（19
76）の方法に順じて合成したカルボン酸を常法に従って
酸クロリドとした。〕3.13g（11.88mmol）を溶解した15
mlの塩化メチレン溶液を滴下する。終了後、−10℃にて
１時間撹拌後、氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出、抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、２種類の光学活性一異性体の混
合物が得られた。これを中圧クロマトグラフィーに付す
ると、先に溶出する光学活性一異性体E₁を0.65g（27.7
％）、又、後に溶出する光学活性異性体E₂1.0g（42.6
％）が得られた。

異性体E₁をアセトンに溶解し、4N−塩酸/1,4−ジオキ
サン溶液を加え、濃縮後、残渣をメタノール、アセト
ン、エーテルの混合溶媒より再結晶すると、mp243〜244
℃（dec.）、〔α〕_Ｄ＋36゜（ｃ＝0.5,メタノール）を
有する無色柱状結晶が得られた。

同様に異性体E₂も塩酸塩とすると、mp194〜196℃（de
c.）、〔α〕_Ｄ−56゜（ｃ＝0.5,メタノール）を無色針
状結晶が得られた。

異性体E₁〔（1S），（2S）体〕元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.77;H,5.88;N,6.49; Cl,24.65 異性体E₂〔（1R），（2S）体〕元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.31;H,5.87;N,6.48; Cl,22.38 実施例３１−〔（1R）または（1S）−３−オキソ−5,6−ジクロ
ロ−１−インダンカルボニル〕−（2R）−２−（１−ピ
ロリジニル）メチルピペリジン・塩酸塩（2R）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン
1.25g、トリエチルアミン1.5g、１−（３−オキソ−5,6
−ジクロロ）インダンカルボン酸クロリド1.96gを用
い、実施例２と同様に行なうと、mp248〜250℃（de
c.）、〔α〕_Ｄ−37（ｃ＝0.5,メタノール）を有する光
学活性異性体E₁0.45g、mp199〜201℃（dec.）〔α〕_Ｄ
＋58゜（ｃ＝0.5,メタノール）を有する光学活性異性体
E₂ 0.38gがそれぞれ塩酸塩として得られた。

異性体E₁〔（1R），（2R）体〕元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.60;H,5.78;N,6.31; Cl,24.49 異性体E₂〔（1S），（2R）体〕元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.33;H,5.90;N,6.38; Cl,24.55 実施例４１−〔（1S^＊）−３−オキソ−5,6−ジクロロインダン
−１−カルボニル〕−（2S^＊）−２−（１−ピロリジニ
ル）メチルピペリジン・塩酸塩,1−〔（1R^＊）−３−オ
キソ−5,6−ジクロロインダン−１−カルボニル〕−（2
S^＊）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・
塩酸塩２−（１−ピロリジニン）メチルピペリジン・２塩酸
塩5.0g、１−（３−オキソ−5,6−ジクロロ）インダン
カルボン酸クロリド5.3g、1N水酸化ナトリウム溶液80ml
を用い、実施例１と同様の方法で行ない、中圧クロマト
グラフィーにて分離すると、先に溶出するジアステレオ
異性体D₁0.85g、後に溶出するジアステレオ異性体D₂0.8
8gが得られた。これらを4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液
にて塩酸塩とすると、mp253〜255℃（dec.）を有するジ
アステレオ異性体D₁0.97g、mp228〜230℃（dec.）を有
するジアステレオ異性体D₂0.83gが得られた。

ジアステレオ異性体D₁〔（1S^＊），（2S^＊）体〕元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.48;H,5.85;N,6.47; Cl,24.82 ジアステレオ異性体D₂〔（1R^＊），（2S^＊体）〕元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,53.90;H,6.00;N,6.12; Cl,24.83 実施例５１−（３−オキソ−１−インダンカルボニル）−２−
（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン1.74g、
３−オキソ−１−インダンカルボン酸クロリド2.21g、
トリエチルアミン2.16mlを用い、実施例２と同様に行な
うと、mp190〜215℃（dec.）を有する標記目的化合物1.
21gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₇ClN₂O₂として計算値 C,66.19;H,7.50;N,7.72; Cl,9.77 実測値 C,66.00;H,7.62;N,7.56; Cl,9.56 実施例６１−（３−オキソ−５−メチル−１−インダンカルボニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・塩
酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン2.7g、３
−オキソ−５−メチル−１−インダンカルボン酸クロリ
ド3.0g、トリエチルアミン2.0gを用い実施例２と同様に
行なうと、mp153〜154℃を有する標記目的物2.1gが得ら
れた。

元素分析値（％） C₂₁H₂₉ClN₂O₂として計算値 C,66.92;H,7.76;N,7.43; Cl,9.41 実測値 C,66.69;H,7.80;N,7.29; Cl,9.23 実施例７１−（３−オキソ−５−クロロ−１−インダンカルボニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・塩
酸塩 −20℃にて３−オキソ−５−クロロ−１−インダンカ
ルボン酸2.1g、トリエチルアミン1.5mlのテトラヒドロ
フラン100mlの溶液中に、クロルギ酸エチルエステル1.1
mlを滴下、20分間撹拌後、２−（１−ピロリジニル）メ
チルピペリジン1.7gを加え30分間撹拌後、更に室温にて
１時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎエ
ーテルにて抽出、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーに付すると、酢酸エチル−トリエチルアミン（50:
1）の溶出部より目的化合物0.8gが得られる。これを4N
−塩酸/1,4−ジオキサン溶液で塩酸塩とすると、mp225
〜230℃を有する標記目的物0.6gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₆Cl₂N₂O₂として計算値 C,60.46;H,6.60;N,7.05; Cl,17.84 実測値 C,60.19;H,6.80;N,6.99; Cl,17.64 実施例８１−（３−オキソ−６−メトキシ−１−インダンカルボ
ニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・
塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸
塩1.21g、３−オキソ−６−メトキシ−１−インダンカ
ルボン酸クロリド1.35g、トリエチルアミン2.79mlを用
い、実施例２と同様に行なうと、mp210〜228℃（dec.）
を有する標記目的物0.72gが得られた。

元素分析値（％） C₂₁H₂₉ClN₂O₃・1/2H₂Oとして計算値 C,62.75;H,7.52;N,6.97; Cl,8.82 実測値 C,62.51;H,7.45;N,6.83; Cl,9.27 実施例９１−（３−オキソ−4,5−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン
・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン1.18g、
３−オキソ−4,5−ジクロル−１−インダンカルボン酸
クロリド2.03g、トリエチルアミン1.47mlを用い、実施
例２と同様に行ない、mp148〜150℃（dec.）を有する標
記目的物0.95gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂として計算値 C,55.63;H,5.84;N,6.49; Cl,24.63 実測値 C,55.11;H,5.64;N,6.39; Cl,24.14 実施例10 １−（３−オキソ−６−ヒドロキシ−１−インダンカル
ボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン
・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸
塩1.21g、３−オキソ−６−ヒドロキシ−１−インダン
カルボン酸クロリド1.26g、トリエチルアミン2.8mlを用
い、実施例２と同様に行ないmp220〜231℃（dec.）を有
する標記目的物0.1gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₇ClN₂O₃として計算値 C,63.40;H,7.18;N,7.39; Cl,9.36 実測値 C,63.60;H,7.22;N,7.84; Cl,10.36 実施例11 １−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル）−２−ピペリジノメチルピペリジン・塩酸塩２−ピペリジノメチルピペリジン・２塩酸塩1.5g、３
−オキソ−5,6−ジクロル−１−インダンカルボン酸ク
ロリド2.5g、1N−水酸化ナトリウム溶液45mlを用い、実
施例１と同様に行なうと、mp240〜245℃（dec.）を有す
る標記目的化合物1.1gが得られた。

元素分析値（％） C₂₁H₂₇Cl₃N₂O₃として計算値 C,54.62;H,5.89;N,6.07; Cl,23.03 実測値 C,54.60;H,5.99;N,6.00; Cl,22.96 実施例12 １−〔４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフト
イル〕−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・
塩酸２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸
塩3.48g、４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフ
タレンカルボン酸クロリド4.44g、1N−水酸化ナトリウ
ム溶液63.9mlを用い、実施例１と同様に行ない、mp239
〜242℃（dec.）を有する標記目的物4.17gが得られた。

元素分析値（％） C₂₁H₂₉ClN₂O₂として計算値 C,66.92;H,7.76;N,7.43; Cl,9.41 実測値 C,66.34;H,7.72;N,7.24; Cl,9.06 実施例13 １−〔４（3H）−オキソ−6,7−ジクロロ−１−ナフト
イル〕−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・
塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン0.89g、
４（3H）−オキソ−6,7−ジクロロ−１−ナフトイル−
クロリド1.61g、トリエチルアミン11mlを用い、実施例
２と同様に行ない、mp255〜257℃（dec.）を有する標記
目的化合物1.5gが得られた。

元素分析値（％） C₂₁H₂₇Cl₃N₂O₂として計算値 C,56.58;H,6.10;N,6.28: Cl,23.86 実測値 C,55.86;H,6.13;N,6.16; Cl,23.48 実施例14 4,5−ジヒドロ−４−〔２−（１−ピロリジニル）メチ
ルピペリジン−１−カルボニル〕−６−オキソ−6H−シ
クロペンタ〔ｂ〕チオフェン・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン1.68g、
4,5−ジヒドロ−６−オキソ−6H−シクロペンタ〔ｂ〕
チオフェン−４−カルボン酸クロリド2.2g、トリエチル
アミン2.09mlを用い、実施例２と同様に行なうと、mp18
9〜218℃（dec.）を有する標記目的物が1.02g得られ
た。

元素分析値（％） C₁₈H₂₅ClN₂O₂S・1/2H₂Oとして計算値 C,57.20;H,6.68;N,7.41; Cl,9.38;S,8.48 実測値 C,56.91;H,6.87;N,7.13; Cl,9.09;S,8.25 実施例15 １−（３−オキソ−５−ニトロ−１−インダンカルボニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・塩
酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸
塩1.21g、３−オキソ−５−ニトロ−１−インダンカル
ボン酸クロリド1.32g、トリエチルアミン2.8mlを用い、
実施例２と同様に行ない、mp154〜160℃を有する標記目
的物0.05gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₆ClN₃O₄として計算値 C,58.89;H,6.43;N,10.30; Cl,8.69 実測値 C,58.59;H,6.29;N,10.17; Cl,8.48 実施例16 １−（１−インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジ
ニル）メチルピペリジン・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン2.36g、
１−インデンカルボン酸クロリド2.5g、トリエチルアミ
ン4.88mlを用い、実施例２と同様に行ない、１−（１−
インデンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチ
ルピペリジンが1.4g得られた。これをメタノール、水、
エタノール（2:1:1）溶媒中、10％パラジウム／カーボ
ンを触媒とし、接触還元を行ない、反応終了後、触媒を
濾別し溶媒を留去して、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液
にて塩酸塩にすると、mp218〜221℃を有する標記目的物
1.05gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₇ClN₂Oとして計算値 C,69.25;H,7.85;N,8.08; Cl,10.22 実測値 C,69.26;H,8.01;N,7.60; Cl,10.89 実施例17 １−（5,6−シクロロ−１−インダンカルボニル）−２
−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・塩酸塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン1.18g、
5,6−ジクロル−１−インダンカルボン酸クロリド1.87g
を用い、実施例１と同様に行なうと、mp245〜250℃を有
する標記目的化合物0.51gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₇Cl₃N₂Oとして計算値 C,57.50;H,6.51;N,6.70; Cl,25.46 実測値 C,57.25;H,6.58;N,6.62; Cl,25.25 実施例18 １−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル）−２−モルホリノメチルピペリジン・塩酸塩２−モルホリノメチルピペリジン0.93g、３−オキソ
−5,6−ジクロル−１−インダンカルボン酸クロリド1.0
gを用い、実施例１と同様に行なうと、mp235〜240℃を
有する標記目的化合物0.85gが得られた。

元素分析値（％） C₂₀H₂₅N₂Cl₃O₃として計算値 C,53.65;H,5.63;N,6.26; Cl,23.75 実測値 C,53.47;H,5.72;N,6.31; Cl,23.57

フロントページの続き (72)発明者藤林玄二東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 211/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、ア
ルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または複素環
を表わし、R₁およびR₂は同一または異なって、水素原
子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結合して形
成する環状アミノ基を表わし、R₃は水素原子または低級
アルキル基を表わし、Ｙは２ケの水素原子または酸素原
子を表わし、ｍは0,1または２を表わし、ｎは１または
２を表わす。）を有するカルボン酸アミド誘導体又はその薬理上許容し
得る酸付加塩。