KR0182220B1 - 진통제 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

진통제 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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아쓰스께 데라다
요시오 이이즈까
가즈유끼 와찌
겐지 후지바야시
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가와무라 요시부미
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Abstract

진통제로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 :
[화학식 1]
식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 또는 C1 C6알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭고리를 형성하고,
E는 메틸렌기, 황원자, 산소원자, 또는 C1 C6알킬기나 아랄킬기로 임의 치환될 수 있는 이미노기이며, 고리 A 는 아릴고리 ; 헤테로아릴고리 ; 하기(i) 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴고리 ; 또는 하기(i) 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴고리를 나타내고 ; [언급된 (i) 군은 할로겐원자. C1 C6알킬기, 할로겐화된 C1 C6알킬기, C1 C6알콕시기, 할로겐화된 C1 C6알콕시기, C1 C6알킬티오기, 아릴기, 아실기, 니트로기 및 히드록시기로 이루어진다.]
R3는 수소원자 또는 C1 C6알킬기이고 R4는 수소원자이거나, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C6알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1,2 또는 3 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
단, E가 메틸렌기일 경우 R3는 C1 C6알킬기이거나 R3및 R4가 함께 식 (Ⅳ)의 기를 나타낸다.

Description

진통제 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 유용한 진통 작용 및 다른 약학적 작용을 갖는 화합물인 카르복실산 아므디 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염, 그리고 더 나가아서 그 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로-수용체상에 작용하는 진통제는 μ-수용체상에 작용하는 모르핀계 진통제에 의해 나타나는 약물의존성, 약물 내성 및 호흡장애 등의 부작용을 나타내지 않는다. 또한,-수용체상에 작용하는 진통제는 모르핀에 대해여 교차 내성(cross-resistance)을 나타내지 않는다. 따라서, 호흡 장애를 나타내지 않는 약품은 고통으로 시달리는 수술후 환자의 치료에 유용하므로-수용체상에 작용하는 진통제는 상당히 각광을 받고 있다. 더욱이 교차 저항을 갖지 않는 약품은, 예를들면 모르핀 및 다른 길항 진통제에 내성이 나타난 암으로 고통받는 환자에게 임상적으로 크게 유용하다.
예를들면, 1987년 8월 19일자로 발행된 유럽 특허 명세서 제 232612 호에는-수용체 작용을 나타내는 아자시클릭 화합물이 개시되어 있다. 그 화합물은 모르핀 및 모르핀류의 작용 효과를 갖지 않으므로 진통제로서 강력한 치료 유용성을 갖는다. 유럽 특허 명세서 제 232612 호의 보편성을 가지며 개선된 성질을 갖는 것으로 알려진 소그룹의 화합물이 1988년 3월 16일자로 발행된 유럽 특허 명세서 제 260041 호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 약리학적 작용을 가지며, 특히 진통제로서 유용한 화합물에 있다. 더 나아가서 본 발명의 목적은 진통작용 또는 다른 약리학적 작용을 갖는 약학 조성물 뿐만 아니라 그 화합물을 사용하여 고통을 완화시키는 방법, 그리고 그러한 화합물의 제조 방법에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 또는 C1 C6알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭고리를 형성하고, E는 메틸렌기, 황원자, 산소원자, 또는 C1 C6알킬기나 아랄킬기로 임의 치환될 수 있는 이미노기이며, 고리 A 는 아릴고리 ; 헤테로아릴고리 ; 하기(i) 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴고리 ; 또는 하기(i) 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴고리를 나타내고 ; [언급된 (i) 군은 할로겐원자. C1 C6알킬기, 할로겐화된 C1 C6알킬기, C1 C6알콕시기, 할로겐화된 C1 C6알콕시기, C1 C6알킬티오기, 아릴기, 아실기, 니트로기 및 히드록시기로 이루어진다.]
R3는 수소원자 또는 C1 C6알킬기이고 R4는 수소원자이거나, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C6알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1,2 또는 3 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
단, E가 메틸렌기일 경우 R3는 C1 C6알킬기이거나 R3및 R4가 함께 식 (Ⅳ)의 기를 나타낸다.
E가 메틸렌기이고, R3및 R4가 모두 수소원자인 화합물은 상기 언급한 유럽 특허 명세서 제 232612 호에 개시된 관계로 제외된다.
이와같이 본 발명은 R3가 C1 C6알킬기이고 R4가 수소원자이거나, R3및 R4가 함께 상술한 식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 염을 포함하며 ; 또한 E는 황원자, 산소원자, 아미노기, 및 C1 C6알킬기와 아랄킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 이미노기로 이루어진 군에서 선택되며 ; R3및 R4가 모두 수소원자인 식 (I) 의 화합물을 포함한다.
바람직한 구현예로서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 C1 C6알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 질소와 함께 결합되어 5-또는 6-원 헤테로 시클릭고리를 형성하고 ; E 는 메틸렌기, 황원자 및 이미노기로 이루어진 군에서 선택되며 ;
고리 A 는 아릴고리 ; 헤테로아릴고리 ; 하기(ⅱ) 군의 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴고리 ; 및 하기(ⅱ) 군의 치환기 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴고리로 이루어진 군에서 선택되고 ; [상기 (ⅱ) 군은 (ⅰ) 군의 부분집합으로서 할로겐원자, 할로겐화된 C1 C6알킬기 및 C1 C6알킬기로 이루어진다.]
R3및 R4는 모두 수소원자이거나, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표기되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C6알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
더욱 바람직한 구현예로서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며 각각 C1 C6알킬기를 나타내거나, R1및 R2가 질소와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고 ; E 는 메틸렌기 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되며 ;
고리 A 는 아릴고리 ; 헤테로아릴고리 ; 및 할로겐원자, 할로겐화된 C1 C6알킬기 및 C1 C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴고리로 이루어지는 군에서 선택되고 ; R3및 R4는 모두 수소원자이거나, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표기되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1,2 또는 3 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
가장 바람직한 구현예로서, R1및 R2가 질소원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고 ; E 는 메틸렌기 및 황원자로 구성된 군에서 선택되며 ;
고리 A 는 아릴고리, 및 할로겐원자와 C1 C3알킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴 고리로 이루어지는 군에서 선택되고 ;
R3및 R4는 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이며, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
더 나아가서, 구현예로서 R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고, E 는 메틸렌기 및 황원자로 이루어진 군에서 선택되며, 고리 A 는 할로겐원자 및 C1 C3알킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴고리이고, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표기되는 일반식 (Ⅵ)의 기를 나타내는 화합물 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이며, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
R1및 R2는 모두 C1 C3알킬기를 나타내고, E 는 메틸렌기 및 황원자로 구성된 군에서 선택되며, 고리 A 는 아릴 고리, 할로겐원자 및 C1 C3알킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴고리로 이루어지는 군에서 선택되고, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표기되는 일반식 (Ⅵ)의 기를 나타내는 화합물 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이며, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
R1및 R2가 모두 수소원자를 나타내고, E 는 메틸렌기 및 황원자로 구성된 군에서 선택되며, 고리 A 는 할로겐원자 및 C1 C3알킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴고리이고, R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표기되는 일반식 (Ⅵ)의 기를 나타내는 화합물 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이며, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물 ; E 는 메틸렌기 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 화합물 ;
고리 A 가 아릴고리, 및 할로겐원자 및 C1 C3알킬기로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 아릴고리로 이루어진 군에서 선택된 화합물 ; 및
R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표기되는 일반식 (Ⅵ)의 기를 나타내는 화합물 ;
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이며, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
그리고 그들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
일반식 (I)에서 R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 직쇄 또는 측쇄상의 C1 C6바람직하게는 C1 C3알킬기를 나타낸다. 적절한 알킬기의 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, t-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸기를 들 수 있다. 그중, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기가 바람직하다.
그렇지 않으면, R1및 R2는 질소원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭고리, 바람직하게는 포화된 헤테로시클릭 고리, 더욱 바람직하게는 다른 헤테로원자, 즉 산소, 질소 또는 황을 임의로 더 가실수도 있는 5- 또는 6월 N-헤테로고리를 형성할 수 있다. 이러한 고리로 표시되는 적절한 헤테로시클릭기의 예로서, 이미다졸리디닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 헥사메틸렌이미노, 1,2-디아자시클로헵틸, 1,3-디아자시클로헵틸, 호모피페라지닐, 피롤릴, 아제피닐, 디어졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥시졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아크리닐, 테트라히드로아크리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 이소인돌릴, 인돌리닐 또는 6-아자비시클로 [3,2,1] 옥트-6-일기를 들 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 직쇄 또는 측쇄상의 C1 C6알킬기, 바람직하게는 탄소수 13의 알킬기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 6-아자비시클로 [3,2,1]옥트-6-일 고리는 1,3,3-트리메틸치환될 수 있고, 피페라진 고리는 예를들면 직쇄 또는 측쇄상의 C1 C6알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기와 같은 탄소수 13의 알킬기로 N-치환될 수 있다. R1및 R2에 의해 형성될 수 있는 바람직한 헤테로시클릭고리는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페라진, 모르폴린, 헥사멜틸렌이미노 또는 티아졸리딘 고리를 포함한다.
R1및 R2가 질소와 함께 결합하여 형성된 기의 특히 바람직한 예로서, 각 알킬기가 16개, 바람직하게는 13개의 탄소원자를 함유하는 모노알킬- 및 디알킬치환된 아미노기, 즉 메틸나이노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 펜틸아미노 또는 헥실아미노기를 들 수 있으며, 그중 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노기가 바람직하다. R1및 R2가 질소와 함께 결합하여 형성된 기의 특히 바람직한 예로서는 1-피롤리디닐, 1-피페리딜 (즉, 피페리디노), 1-(4-메탈)피페라지닐, 1-헥사메틸렌이미닐, 3-티아졸리디닐 또는 4-모르폴리닐 (즉, 모르폴리노) 기와 같은 헤테로시 클릭기가 더 포함된다.
기호 E는 메틸렌기, 황원자 산소원자 또는 이미노기를 나타낸다. 이미노기는 C1 C6알킬기로 치환되거나, 알킬부에 14개의 탄소원자를 가지며 아릴부에 610개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기로 치환될 수 있다.이와같은 이미노기를 위한 치환기의 예로서, 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸기를 들 수 있으며, 더욱 바람직한 것은 벤질기와 같은 C7 C9아랄킬기이다.
고리 A는 바람직하게는 벤젠 또는 나프탈렌 고리 등의 아릴기와 같은 방향족 고리, 또는 13개의 산소 헤테로원자, 질소 헤테로원자 및/또는 황 헤테로 원자를 함유하며, 임의로 다른 고리와 융합된 것일 수 있는 5-내지 7원 헤테로아릴고리이다. 고리 A를 위한 헤테로아릴의 예로서, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 아크리딘 고리를 들 수 있다. 바람직하게는 고리 A 는 벤젠고리, 또는 티오펜, 푸란 또는 피리딘 고리와 같이 하나의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 헤테로아릴고리이다.
고리 A 는 하나 이상의 치환기, 바람작하게는 13개의 치환기, 전형적으로 1또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 치환기는 상기 (i) 군의 것이다. 이러한 치환기는 플루오르, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자와 같은 할로겐원자 ; 직쇄 또는 측쇄형 C1 C6알킬기 전형적으로는 R1및 R2에서 언급한 것으로 대표되는 C1 C6알킬기, 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기와 같은 탄소수 13 의 직쇄 또는 측쇄형 알킬기 ; 아릴기, 바람직하게는 페닐이나 나프틸기 같은 C6또는 C10아릴기 ; 아실기, 전형적으로는 카르복실아실기, 바람직하게는 탄소수 16의 더욱 바람직하게는 탄소수 14의 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 또는 헥사노일기, 그중 특히 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴기와 같은 지방족 아실기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, t-펜틸옥시 또는 헥실옥시기와 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1 C6알콕시기, 바람직하게는 C1 C3알콕시기 ; 니트로기 ; 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 5-플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리클로로메틸, 1-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로메톡시, 디풀루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 5-플루오로펜틸옥시, 6-플루오로헥실옥시, 3,3-디플루오로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4-디플루오로부톡시 또는 4,4,4-트리플루오로부톡시기, 그중 특히 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기와 같은 할로겐화 C1 C6알킬 또는 알콕시기 ; 히드록시기 ; 또는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, t-펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오 또는 1,2-디메틸부틸티오기와 같은 직쇄 또는 측쇄형의 C1 C6알킬티오기, 바람직하게는 탄소수 13의 직쇄 또는 측쇄형 알킬티오기일 수 있다.
고리 A 의 전형적인 예로서, 벤젠 또는 나프탈렌 고리와 같은 비치환 아릴고리 : 예를 들면 4-메틸벤젠, 2-메틸벤젠, 3-메틸벤젠, 4-에틸벤진, 4-부틸벤젠, 2-프로필벤젠, 3-헥실벤젠, 2,3-디메틸벤젠, 3,4,-디메틸벤젠, 2,5-디메틸벤젠, 2,6-디메틸벤젠, 2,4-디메틸벤젠, 2,3-디에틸벤젠, 3,4-디프로필벤젠, 2,5-디부틸벤젠, 2.6-디펜틸벤젠, 2,4-디헥실벤젠, 2,3,6-트리메틸벤젠, 2,3,4-트리메틸벤젠, 3,4,5-트리메틸벤젠, 2,5,6-트리메틸벤젠, 2,4,6-트리메틸벤젠, 2,3,6 -트리에틸벤젠, 2,3,4-트리프로필벤젠, 3,4,5-트리부틸벤젠, 2,5,6-트리펜틸벤젠, 2,4,6-트리헥실벤젠 ; 1-메틸-2-나프탈렌, 2-메틸-1-나프탈렌, 3-메틸-1-나프탈렌, 2-에틸-1-나프탈렌, 1-부틸-2-나프탈렌, 2-프로필-1-나프탈렌, 3-헥실-1-나프탈렌, 2,3-디메틸-1-나프탈렌, 3,8-디메틸-1-나프탈렌, 4,8-디메틸-1-나프탈렌, 5,6-디메틸-1-나프탈렌, 2,4-디메틸-1-나프탈렌, 2,3-디에틸-1-나프탈렌, 3,4-디프로필-1-나프탈렌, 4,5-디부틸-1-나프탈렌, 5,6-디펜틸-1-나프탈렌, 2,4-디헥실-1-나프탈렌, 2,3,6-트리메틸-1-나프탈렌, 2,3,4-트리메틸-1-나프탈렌, 3,4,5-트리메틸-1-나프탈렌, 4,5,6-트리메틸-1-나프탈렌, 2,4,8-트리메틸-1-나프탈렌, 2,3,6-트리에틸-1-나프탈렌, 2,3,4-트리프로필-1-나프탈렌, 3,4,8-트리부틸-1-나프탈렌, 4,5,6-트리펜틸-1-나프탈렌 또는 2,4,6-트리헥실-1-나프탈렌 고리와 같은 알킬기 치환된 아릴고리 ; 예를 들면 4-플루오로벤젠, 2-플루오로벤젠, 3-플루오로벤젠, 4-브로모벤젠, 2-요오드벤젠, 3-클로로벤젠, 4-클로로벤젠, 3,5-디플루오로벤젠, 2,5-디플루오로벤젠, 2,5-디요오도벤젠, 2,6-디플루오로벤젠, 2,4-디플루오로벤젠, 2,3-디클로로벤젠, 3,4-디클로로벤젠, 2,5-디클로로벤젠, 2,6-디클로로벤젠, 2,4-디브로모벤젠, 2,3,6-트리플루오로벤젠, 2,3,4-트리플루오로벤젠, 3,4,5-트리플루오로벤젠, 2,5,6-트리플루오로벤젠, 2,4,6-트리플루오로벤젠, 2,3,6-트리클로로벤젠, 2,3,4-트리클로로벤젠, 3,4,5-트리브로모벤젠, 2,5,6-트리브로모벤젠, 2,4,6-트리브로모벤젠, 1-플루오로-2-나프탈렌, 2-플루오로-1-나프탈렌, 3-플루오로-1-나프탈렌, 2-클로로-1-나프탈렌, 1-클로로-2-나프탈렌, 2-브로모-1-나프탈렌, 3-브로모-1-나프탈렌, 2,3-디플루오로-1-나프탈렌, 3,8-디플루오로-1-나프탈렌, 4,8-디플루오로-1-나프탈렌, 5,6-디플루오로-1-나프탈렌, 2,4-디플루오로-1-나프탈렌, 2,3-디클로로-1-나프탈렌, 3,4-디클롤-1-나프탈렌, 4,5-디클롤-1-나프탈렌, 5,6-디브로모-1-나프탈렌, 2,4-디브로모-1-나프탈렌, 2,3,6-트리플루오로-1-나프탈렌, 2,3,4-트리플루오로-1-나프탈렌, 3,4,5-트리플루오로-1-나프탈렌, 4,5,6-트리플루오로-1-나프탈렌, 2,4,8-트리플루오로-1-나프탈렌, 2,3,6-트리클로로-1-나프탈렌, 2,3,4-틀리클로로-1-나프탈렌, 3,4,8--트리브로모-1-나프탈렌, 4,5,6-트리브로모-1-나프탈렌 또는 2,4,6-트리브로모-1-나프탈렌고리와 같은 할로겐 원자로 치환된 아릴 고리 ; 예를 들면 4-메톡시벤젠, 2-메톡시벤젠, 3-메톡시벤젠, 4-에톡시벤젠, 4-프로폭시벤젠, 2-부톡시벤젠, 3-에톡시벤젠, 3,5-디메톡시벤젠, 2,5-디메톡시벤젠, 2,5-디프로폭시벤젠, 2,6-디메톡시벤젠, 2,4-디메톡시벤젠, 2,3-디에톡시벤젠, 3,4-디에톡시벤젠, 2,5-디에톡시벤젠, 2,6-디에톡시벤젠, 2,4-디프로폭시벤젠, 2,3,6-트리메톡시벤젠, 2,3,4-트리메톡시벤젠, 3,4,5-트리메톡시벤젠, 2,5,6-메톡시벤젠, 2,4,6-트리메톡시벤젠, 2,3,6-트리에톡시벤젠, 2,3,4-트리에톡시벤젠, 3,4,5-트리프로폭시벤젠, 2,5,6-트리프로폭시벤젠, 2,4,6-트리프로폭시벤젠, 1-메톡시-2-나프탈렌, 2-메톡시-1-나프탈렌, 3-메톡시-1-나프탈렌, 2-에톡시-1-나프탈렌, 1-에톡시-2-나프탈렌, 2-프로폭시-1-나프탈렌, 3-프로폭시-1-나프탈렌, 2,3-디메톡시-1-나프탈렌, 3,8-디메톡시-1-나프탈렌, 4,8-디메톡시-1-나프탈렌, 5,6-디메톡시-1-나프탈렌, 2,4-디메톡시-1-나프탈렌, 2,3-디메톡시-1-나프탈렌, 3,4-디에톡시-1-나프탈렌, 4,5-디에톡시-1-나프탈렌, 5,6-디프로폭시-1-나프탈렌, 2,4-디프로폭시-1-나프탈렌, 2,3,6-트리메톡시-1-나프탈렌, 2,3,4-트리메톡시-1-나프탈렌, 3,4,5-트리메톡시-1-나프탈렌, 4,5,6-트리메톡시-1-나프탈렌, 2,4,8-트리메톡시-1-나프탈렌, 2,3,6-트리에톡시-1-나프탈렌, 2,3,5-트리에톡시-1-나프탈렌, 3,4,8-트리프로폭시-1-나프탈렌, 4,5,6-트리프로톡시-1-나프탈렌 또는 2,4,6-트리프로폭시-1-나프탈렌 고리와 같은 저급 알콕시기로 치환된 아릴 고리 ; 티오펜 또는 푸란 고리와 같은 비치환된 헤테로아릴고리 ; 에를 들면4-메틸티오펜, 2-메틸티오펜, 3-메틸티오펜, 4-에틸티오펜, 4-부틸티오펜, 2-프로필티오펜, 3-헥실티오펜, 2,3-디메틸티오펜, 3,4-디메틸티오펜, 2,5-디메틸티오펜, 2,4-디메티티오펜, 2,3-디에틸티오펜, 3,4-디프로필티오펜, 2,5-디부틸티오펜, 2,4-디헥실티오펜, 2,3,4-트리메틸티오펜, 3,4,5-트리메틸티오펜, 2,3,4-트리프로필티오펜, 3,4,5-트리부틸티오펜과 같은, 알킬기로 치환된 헤테로아릴고리 예를들면 4-플루오로티오펜, 2-플루오로티오펜, 3-플루오로티오펜, 4-브로모티오펜, 2-요오도티오펜, 3-클로로티오펜, 3,5-디플루오로티오펜, 2,5-디플루오로티오펜, 2,5-디요오도티오펜, 2,4-디플루오로티오펜, 2,3-디클로로티오펜, 3,4-디클로로티오펜, 2,5-디클로로티오펜, 2,4-디브로모티오펜, 2,3,4-트리플루오로티오펜, 3,4,5-트리플루오로티오펜, 2,3,4-트리클로로티오펜 또는 3,4,5-트리브로모티오펜 고리와 같은 할로겐 원자로 치환된 헤테로아릴고리 ; 예를 들면 4-메톡시티오펜, 2-메톡시티오펜, 3-메톡시티오펜, 4- 에톡시티오펜, 4-프로폭시티오펜, 2-부톡시티오펜, 3-에톡시티오펜, 3,5-디메톡시티오펜, 2,5-디메톡시티오펜, 2,5-디프로폭시티오펜, 2,4-디메톡시티오펜, 2,3-디에톡시티오펜, 3,4-디에톡시티오펜, 2,5-디에톡시티오펜, 2,4-디프로폭시티오펜, 2,3,4-트로메톡시티오펜, 3,4,5-트리메톡시티오펜, 2,3,4-트리에톡시티오펜 또는 3,4,5-트리프로폭시티오펜 고리와 같은 저급 알콕시기로 치환된 헤테로아릴 고리 ; 예를들면 4-메틸티오벤젠, 2-메틸티오벤젠, 3-메틸티오벤젠, 4-에틸티오벤젠, 4-부틸티오벤젠, 2-프로필티오벤젠 또는 3-헥실티오벤진 고리와 같은, 알킬티오기로 치환된 아릴 고리 ; 예를들면 4-메틸티오티오펜, 2-메틸티오티오펜, 3-메틸티오티오펜, 4-에틸티오티오펜 또는 4-부틸티오티오펜 고리와 같은 알킬티오기로 치환된 헤테로아릴고리 ; 예를들면, 4-히드록시벤젠, 2-히드록시벤젠 또는 3-히디록시벤젠고리와 같은, 히드록시기로 치환된 아릴 고리 ; 4-히드록시티오펜, 2-히드록시티오펜, 3-히드록시티오펜 고리와 같은, 히드록시기로 치환된 헤테로아릴고리 ; 4-니트로벤젠, 2-니트로벤젠 또는 3-니트로벤젠 고리와 같이 니트로기로 치환된 아릴고리 ; 또는 4-니트로티오펜, 2-니트로티오펜, 3-니트로티오펜 고리와 같이 니트로기로 치환된 헤테로아릴고리를 들 수 있다.
고리 A 의 바람직한 예로서는 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴고리, 또는 플루오르나 염소원자와 같은 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 벤젠 또는 티오펜고리 ; 메틸 또는 에틸기와 같은 하나 이상의 C1 C3알킬기로 치환된 벤젠 또는 티오펜 고리 ; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1 C3알콕시기로 치환된 벤젠 또는 티오펜 고리 ; 히드록시기로 치환된 벤젠 또는 티오펜 고리 ; 니트로기로 치환된 벤젠 또는 티오펜 고리 ; 메틸티오기와 같은 C1 C3알킬티오기로 치환된 벤젠 또는 티오펜 고리를 들 수 있다.
R3은 수소원자 또는 C1 C6알킬기이고, R4는 수소원자이다. 이러한 경우에, R3은 수소원자 또는 C1 C3알킬기이고, R4는 수소원자인 것이 바람직하고, R3및 R4모두가 수소원자인 것이 더욱 바람직하다. 그렇지 않으면, R3및 R4는 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ) 의 기를 나타낼 수 있다.
[화학식 4]
[식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C3알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1,2 또는 3 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
이러한 경우에, 식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 1a 로 표시되는 일반식 (Ia)이다.
식 (Ia) 및 (Ⅳ)에서 Ra및 Rb는 수소원자인 것이 바람직하며, m은 1 또는 2인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 화합물의 약학적으로 허용되는 비독성염을 포함한다. 적절한 염의 예로서는 예를들면 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 또는 질산, 과염소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산류와의 산부가염 ; 및 예를 들면 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급알킬술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산, 글루탐산 또는 아스파르그산과 같은 아미노산, 또는 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 만델산, 말레산 등과 같은 유기카르복실산등 유기산류와의 산부가염을 들 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 2 종 이상의 입체 이성질체 형태로 존재하며, 본 발명은 혼합물 뿐만 아니라 개변적인 이성체도 포함한다. 통산의 시험에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 하나의 입체 이성질체가 다른 것보다 더 활성이 큰 경우가 종종있다.
본 발명의 바람직한 이성질체는, E 가 메틸렌기이고 -CH2NR1R2치환기를 갖는 탄소에서의 배열이 (S) 배열인 화합물 및 염 ; E 가 황원자이고 -CH2NR1R2치환기를 갖는 탄소에서의 배열이 (R) 배열인 화합물 및 염 ; E 가 산소원자이고 -CH2NR1R2치환기를 갖는 탄소에서의 배열이 (R) 배열인 화합물 및 염 ; E는 임의로 치환될 수 있는 이미노기이고, E가 이미노기이고 치환기가 -CH2NR1R2인 경우에 -CH2NR1R2치환기를 갖는 탄소에서의 배열은 (R)배열에 해당하는 비대칭성을 갖는 화합물 및 염 (이러한 경우, 바람직한 비대칭성을 갖는 화합물에 있어서 -CH2NR1R2치환기를 갖는 탄소에서의 배열을 위한 명병법은 이미노 치환기인 R1기 및 R2기의 성질에 따라 (R) 또는 (S) 일수 있다)을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 용매화물에까지 확장된다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 하기의 화합물, 그의 염, 특히 히드로클로라이드 또는 메탄술포네이트염, 그리고 그들의 각 부분입체 이성질체 및 그들의 각 광학 이성질체에 의해 예시된다.
상기 목록중 바람직한 화합물로서는 화합물 번호 1, 2, 4, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 36, 38, 42, 44, 49, 50, 51, 55, 56, 57, 60, 63, 64, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 95, 96, 97, 98, 99, 102, 104, 105, 110, 111, 112, 113, 118, 119, 120, 121, 123, 125, 126, 127, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 143, 144, 147, 148, 151, 154, 155, 156, 160, 162, 164, 168, 170, 171, 172, 173 및 175와 그들의 염, 특히 히드로클로라이드 및 그들의 이성질체 형태를 들 수 있다.
상기 목록 중 가장 바람직한 화합물로서는 화합물 번호 9, 10, 13, 14, 17, 23, 32, 49, 63, 72, 73, 79, 80, 102, 105, 110, 113, 118, 123, 127, 130, 137, 139, 144, 147, 148, 151, 156, 162 및 171과 그들의 염, 특히 히드로클로라이드 및 그들의 이성질체 형태를 들 수 있다.
상기 목록중 가장 바람직한 화합물로서는 화합물 번호 9, 13, 30, 72, 73, 79, 80, 113, 118, 151, 156 및 171과 그들의 염, 특히 히드로클라이드 및 그들의 이성질체 형태를 들 수 있다.
본 발명의 신규 카르복실산 아미두 유도체는 그 산부가염을 포함하여 항염 중 작용 및 진통 작용과 같은 유용한 약리학적 효과를 나타낸다.
본 발명 화합물의 약리학적 활성은 인정된 방법에 따라 실험되었다.
[생쥐의 p-페닐퀴논-유발몸부림(writhing)]
시험은 근본적으로 문헌[Siegmund et al.. Proceedings of Society for Experimental Biology & Medicine 95, 729 (1957)]의 방법에 따라 수행된다.
체중이 약 20g인 ddy 수컷 생쥐(일본 SLC)를 각각 510 마리로 이루어지는 군으로 분류하고, 시험 전날부터 16시간동안 단식시킨다. 시험하고자 하는 화합물을 생리적 식염수에 용해시켜 피하 주사한다. 15분후 0.1ml/마리의 0.03% p-페닐퀴논을 복막내에 주사한다. 5분후, 생쥐의 몸부림 반응의 빈도를 10분동안 계수한다. 대조군의 생쥐에는 생리적 식염수 용액만을 주사한다. 몸부림 반응의 빈도가 대조군 생쥐의 몸부림 반응 평균 빈도의 절반 이하로 감소된 생쥐는 진통 효과가 있는 생쥐로 간주한다. 총 동물수에 대한 진통효과가 있는 동물수의 비율을 모든 투여량에 대해 얻은 다음, ED50치 (50% 유효투여량)를 프로빗(probit)법에 의해 계산한다. 몇가지 시험 화합물에 대하여는 320㎍/kg투여량으로 몸부림 효과를 결정하도록 시험을 조절하였다.
[수용체에 대한 친화성]
문헌 [Pasuternak et al., Molecular Pharmacology, 11, 340 (1975)]의 방법에 따라 뇌막으로부터 생표본을 만든다. 체중이 각각 400700g인 수컷 하틀리(Hartley) 기니픽(일본 SLC)으로부터 온전한 뇌를 취하고, 소뇌를 제거한다. 온전한 뇌시료 1부를 빙냉한 50mM 트리스 완충용액(pH 7.4) 30 부중 폴리트론 호모제나이저를 사용하여 균질화한 다음, 49.000×g에서 15분 동안 원심분리한다. 침전된 필렛을 같은 종류의 완충액에 현탁시킨다. 현탁액을 37℃에서 30분간 항온 처리하고, 49,000×g에서 15분 동안 원심분리한다. 침전물 1부를 완충액 30부에 현탁시키고 -80℃에서 보존한다. 사용하기 전에 현탁액을 녹이고 다운스(Dounce)형 호모제나이저를 사용하여 균지로하한 다음, 최종 단백질 농도가 0.5mg/ml가 되도록 희석한다.
-수용체에의 결합은 기본적으로 문헌 [Magnen et al., Archives of Pharmacology, 319, 197 (1982)]에 보고된 방법에 따라 시험된다. 라벨된 리간드로서 0.6nM의 트리튬-라벨된 에틸케토시클라조신을 취하여, 100nM의 DAGO(D-ALa2, MePhe4, Gly-ol5엔케팔린) 및 10nM의 DADLE[D-Ala2, D-Leu5]-엔케팔린)을 가하여 μ- 및 δ-수용체를 포화시킴으로써 뇌막 표본에의 결합을 시험한다. 막표본, 라벨된 리간드, 라벨되지 않은 리간드 및 시험할 화합물을 1ml트리스 완충액 중 25℃에서 45분간 항온처리한다. 다음, 혼합물은 5ml의 빙냉 완충용액과 혼합하고, 감압하에 와트만 GF/B 여과지를 통하여 여과한 후 2회 세척한다. 여과지를 에멀션 신틸레이터(Scintillator)(ACS-Ⅱ)에 넣고 밤새 방치한 다음 액체 섬광 계수기에 의해 방사능을 측정한다. 시험 화합물의 수용체에 대한 친화성은 라벨된 리간드의 결합을 50%억제하는데 요구되는 농두(IC50, nM)로 평가된다.
μ-수용체에의 결합은 상기 언급한 마그난(Magnan) 등의 방법에 따라 시험된다. 라벨된 리간드로서 1nM의 트리튬-라벨된 DAGO를 사용하여-수용체에 대한 결합을 시험하기 위한 실험에서 언급된 것과 유사한 방식으로 시험을 수행한다. 시험 화합물의 친화성은 IC50으로 평가된다.
시험의 결과는 하기표로 요약되며, 이는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 산부가염이 진통제로서 유용함을 보여준다.
화합물 U-50488E 는 트랜스-3,4-디클로로-N-메틸-N[-2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]벤젠아세트아미드이다 [J. PHarmacol. Exp. Ther. (1983) 244, 7 참고].
본 발명 화합물의 투여방식으로는 주사 ; 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽을 사용하는 경구방식 ; 좌제를 사용하는 장내투여방식 ; 또는 연고, 크림 또는 첩제와 같은 비경구 방식이 언급될 수 있다. 투여량은 증상, 연령, 체중 및 기타 요인에 따라 변화할 수 있지만 전형적인 투여방식에 있어서 통상의 성인 1일 투여량은 주사의 경우 0.005mg10mg, 첩제의 경우 0.0110mg, 경구 투여의 경우 0.1mg100mg이다. 1일 투여량은 1 회, 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
일반식 (I) 로 표시되는 본 발명의 신규 화합물은 공지의 출발물질, 또는 공지 화합물의 제조방법에서 유추된 방법으로 제조될 수 있는 출발물질을 사용하여, 아미드 합성에 사용되는 것과 같은 공지의 방법에 의해 합성될 수 있다.
전형적으로 하기 화학식 2로 표시되는 일반식 (Ⅱ)의 산을 임의로는 유도체의 형태로서 하기 화학식 3으로 표시되는 일반식 (Ⅲ)의 아민과 반응시킨다.
(식중, R3, R4및 고리 A는 상기 정의된 바와 같다.)
(식중, R3, R4및 E는 상기 정의된 바와 같다.)
예를들면, 일반식 (Ⅱ)의 산은 아실클로라이드, 아실브로마이드 또는 아실요오다이드와 같은 아실할라이드인 유도체의 형태로 일반식(Ⅲ)의 아민과의 반응에 사용될 수 있다. 그러한 반응은 비활성 용매중 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기로서는 트리에틸아민 또는 DBU와 같은 유기아민 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기를 들 수 있다. 염기의 적절한 선택에 따라 용매는 유기용매 또는 수성용매일 수 있다. 바람직한 유기용매로서는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 2,3-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르를 들 수 있다. 바람직한 수성 용매로서는 물 또는 수성 유기용매를 들 수 있다. 유기 용매에서 유기 또는 무기염기를 사용하는 반응에 있어서, 반응온도는 일반적으로 -30℃ 내지 용매의 환류온도이며, 보다 전형적으로 -10℃내지 실온사이이다. 한편, 수성용매중 유기 또는 무기염기를 사용하는 반응의 경우에, 온도는 일반적으로 -50℃이다. 반응시간은 반응 온도 등에 따라 변화될 수 있지만, 반응에는 보통 30분 내지 3시간이 소요된다.
본 발명 화합물의 또다른 합성예에서, 일반식 (Ⅱ)의 산은 혼성 산무수물인 유도체의 형태로 인반식 (Ⅲ)의 아민과의 반응에 사용될 수 있다. 이러한 산무수물은 예를 들면 산을 일반식 Hal-COOR5(식중, R5은 메틸 또는 에틸기와 같은 C1 C3알킬기를 나타내며, Hal 은 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자를 나타낸다)의 할로포르메이트와 비활성 용매중 유기염기의 존재하에 반응시켜 혼성산무수물을 수득함으로써 쉽게 얻어질 수 있다. 용매로서는, 메틸렌클로라이드 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르가 바람직하다. 유기염기로서는, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민 또는 피리딘과 같은 유기 아민이 바람직하다. 반응은 -20℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 사이에서 바람직하게 수행되며, 일반적으로 30분 내지 12 시간이 소요된다. 다음, 수득되는 산무수물을 일반식 (Ⅲ) 의 아민 화합물과 반응시킬 수 있다. 일반적으로 상기 반응은 유기염기를 함유하는 용매로부터 무수물을 분리하지 않고 수행되나, 보다 일반적으로 상기 반응은 아실클로라이드와 아민(Ⅲ) 과의 반응에서 언급된 것과 유사한 조건을 사용하여 수행된다.
아미드 형성의 또다른 예로서는, 예를들면 무카이야마 반응과 같이 축합제를 사용하는 반응이 사용될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 트리페닐포스핀 및 2,2'-피리딘디설파이드 (무카이야마 반응), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 축합제의 존재하에 비활성 용매중에서 수행된다. 용매는 전형적으로 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 같은 니트릴, 디메틸포름아미드 같은 아미드 등의 극성용매이다. 반응은 통상적으로 -20℃∼100℃에서 수행된다. 반응시간은 반응온도에 따라 변화할 수 있지만, 일반적으로 약 30분 내지 24시간이 소요된다.
일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조를 위해 사용되는 방법에서 변법이 적용될 수 있다. 예를들면 일반식 (Ⅱ)의 산은 일반식(Ⅲ) 의 아민과의 반응에사 적당한 불포화산인 유도체의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 불포화산은 아민과 반응하여 불포화 아미드를 형성할 수 있으며, 그것은 다시 환원되어 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 이러한 방법은 R3및 R4가 식 (Ⅳ)의 기를 나타내어 고리 A 에 융합된 고리를 형성하는 경우, 식 (I) 화합물을 제조하기 위해 일반적으로 사용된다. 이러한 경우, 출발물질인 산은 고리 A에 융합된 고리에 이중결합을 가질수 있고, 그 이중 결합은 아미드 형성후 통상의 방법에 의해 환원될 수 있다. 특히, 3-옥소인단-1-카르보닐 아미드의 제조를 위해, 출발물질인 산은 3-옥소-1-인덴-1-카르복실산일 수 있고, 이는 임의로 반응성 유도체로서 일반식 (Ⅲ)의 아민과 반응한 다음, 환원되어 인덴고리가 인단고리로 변환될 수 있다.
아미드 형성이 완결된 후, 일반식 (I) 의 목적 화합물이 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 수득될 수 있다. 화합물은 예를들면 크로마토그래피, 또는 히드로클로라이드 같은 산 부가염의 제조에 의해 정제될 수 있다.
일반적으로 일반식 (I) 의 화합물은 필요하다면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황상 또는 인산고 같은 무기산 ; 또는 옥살산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 시트르산, 타르타르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 유기산으로 처리함으로써 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환될 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 분자내에 비대칭 탄소원자의 존재에 따라 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체로 존재한다. 필요하다면, 화합물 (I)의 이성질체 1종 이상이 통상의 분리 방법에 의해 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 일반식 (Ⅱ) 및/또는 (Ⅲ)의 광학적으로 분리된 출발물질을 사용하여 아미드 형성시킴으로써 화합물 (I)의 광학 이성질체가 얻어질 수 있다.
본 발명을 비제한적인 실시예로 설명하는데, 여기에는 약제예 및 제조예도 포함된다 실시예에서 제조되는 몇몇 화합물은 절대 배열이 알려지지 않은 부분 입체 이성질체이다. 그러한 화합물에는 접두어 R*또는 S*를 사용하여 그 화합물이 라세믹 혼합물인 것을 나타낸다. 즉(1S*, 2S*)는 (1R, 2R) 및 (1S, 2S)의 1 : 1 혼합물을 의미하고 (1R*, 2R*)과 동일하다. 마찬가지로 (1R*, 2S*)는 (1R, 2S) 및 (1S, 2R) 의 1 : 1 혼합물을 의미하고 (1S*, 2R*)과 동일하다.
[실시예 1]
[1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-2(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
3.5g(2.14 밀리몰) 의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 디히드로클로라이드(미합중국 특허 제 2,684,965 호의 방법에 따라 합성)를 0℃∼-5℃로 냉삭시켜 1N 수한화나트륨 용액 85.6ml(85.6밀리몰)에 가하다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 5.36g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐클로로이드 [문헌 Lahiri et al., J. Indian Chem, Soc, 53, 1041 (1976)에 보고된 방법에 의해 제조된 상응하는 산으로부터 통상의 합성법에 의해 제조]를 함유하는 20ml의 메틸렌클로라이드를 그 혼합물에 적가한다. 그 혼합물을 -5℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간동안 교반한다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피하여 에틸 아세테이트, 트리에틸아민 및 에탄올의 혼합용매 (100 : 1 : 1)로 용리시킴으로서 1.31g의 목적 화합물을 수득한다. 생성물을 아세톤에 용해시키고, 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액과 혼합한 다음 증발시키고, 에탄올, 아세톤 및 디에텔에테르의 혼합용매 (1 : 1: 2)로부터 재결정하여 융점이 239242℃ (분해) 인 표제 화합물 1.24g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.11 ; H, 5.64 ; N, 6.39 ; C1, 24.14
[실시예 2]
[1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
3.13g(11.88 밀리몰) 의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드를 함유하는 메틸렌클로라이드 용액 15ml를 1g (5.97 밀리몰) 의 (2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 및 1.82ml (13.07 밀리몰)의 트리에틸아민을 함유하는 메틸렌클로라이드 용액 15ml에 -10℃에서 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 2종의 광학적 활성이 있는 이성질체의 혼합물이 얻어진다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 트리에틸아민의 혼합용매 (100 : 1)를 사용하여 중간 압력 액체 크로마토그래피하여, 먼저 용리되는 광학적 활성의 이성질체 E1, 0.65g (27.7%) 및 나중에 용리되는 광학적 활성의 이성질체 E21.0g (42.6%)을 수득한다.
이성질체 E1을 아세톤에 용해시키고 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액과 혼합한다. 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올, 아세톤 및 디에틸에테르의 혼합용매로부터 재결정하여 융점이 243244℃ (분해)이고 [α]D+36。 (c=0.5, 메탄올)을 나타내는 무색의 프리즘상 결정을 얻는다.
비슷한 방식으로 히드로클로라이드의 형태인 이성질체 E2를 융점이 194196℃ (분해)이고 [α]D-56。 (c=0.5, 메탄올)를 타나내는 무색 침상결정으로 수득한다.
이성질체 E1은 1-[(1S)5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐]-(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리인이고, 이성질체 E2는 1-[(1S)5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐]-(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘이다.
이성질체 E1히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.77 ; H, 5.88 ; N, 6.49 ; C1, 24.65
이성질체 E2히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.31 ; H, 5.87 ; N, 6.48 ; C1, 22.38.
[실시예 3]
[1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
실시예 2에서와 유사한 방법에 따라 1.25g의 (2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘, 1.5g 의 트리에틸아민 및 1.96g 의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드로부터 두 개의 광학 이성질체를 그들의 히드로클로라이드로서 수득한다. 생성물은 융점이 248250℃ (분해)이고 [α]D-37。 (c=0.5, 메탄올)를 나타내는 광학적 활성의 이성질체 (E1)의 히드로클로라이드 0.45g, 및 융점이 199201℃ (분해)이고 [α]D+58。 (c=0.5, 메탄올)를 나타내는 다른 이성질체 (E2)의 히드로클로라이드 0.38g으로 이루어진다.
이성질체 E1은 1-[(1R)-5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐]-(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘이고, 이성질체 E2는 1-[(1S)5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐]-(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘이다.
이성질체 E1히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.60 ; H, 5.78 ; N, 6.31 ; C1, 24.49
이성질체 E2히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.33 ; H, 5.90 ; N, 6.38 ; C1, 24.55.
[실시예 4]
[1-[(1S*)-5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(2S*)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드 및 1-[(1R*)-5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(2S*)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
실시예 1에서와 유사한 방법을 사용하여 5.0g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 디히드로클로라이드, 5.3g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드 및 80ml의 수산화나트롬 1N 수용액으로부터 표제 화합물을 수득한다. 에틸아세테이트 및 트리에틸아민의 혼합용매 (100 : 1)를 사용하는 중간 압력액체 크로마토그래피 분리에 의해 먼저 용리된 부분입체 이성질체 D10.85g, 및 나중에 용리된 다른 부분입체 이성질체 D20.88g을 수득한다. 이들 이성질체를 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액으로 처리하여 각각의 상응하는 히드로클로라이드로 전환시킬 경우, 융점이 253230℃(분해)인 이성질체 D1의 히드로클로라이드 0.97g 및 융점이 228230℃ (분해) 인 다른 이성질체 D2의 히드로클로라이드 0.83g 이 수득된다.
부분입체 이성질체 D1은 1-[(1S*)-5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(2S*)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘이고, 부분입체 이성질체 D2는 1-[(1R*)-5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(2S*)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘이다.
부분입체 이성질체 D1히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.48 ; H, 5.85 ; N, 6.47 ; C1, 24.82
부분입체 이성질체 D2히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.90 ; H, 6.00 ; N, 6.12 ; C1, 24.83.
[실시예 5]
[1-(3-옥소인단-1카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘히드로클로라이드]
1.74g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘, 2.21g의 3-옥소인단-1카르보닐클로라이드 및 2.16ml의 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 190215℃ (분해) 인 1.21g의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27ClN2O2
계산치
C, 66.19 ; H, 7.50 ; N, 7.72 ; Cl, 9.77
실측치
C, 66.00 ; H, 7.62 ; N, 7.56 ; C1, 9.56.
[실시예 6]
[1-(5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘히드로클로라이드]
2.7g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘, 3.0g의 5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드 및 2.0gdml 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 153154℃ (분해) 인 2.1g의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H29ClN2O2
계산치
C, 66.29 ; H, 7.76 ; N, 7.43 ; Cl, 9.41
실측치
C, 66.69 ; H, 7.80 ; N, 7.29 ; C1, 9.23.
[실시예 7]
[1-(5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
2.1g의 5-메틸-3-옥소인단-1-카르복실산 및 1.5ml 트리에틸아민을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 100ml에 1.1ml의 에틸클로로포르메이트를 -20℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고 1.7g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘을 가한 다음, 혼합물을 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수해 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 무수황상 나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 에틸아세테이트와 트리에틸아민의 혼합용매 (50 : 1) 로 용리함으로써, 표제화합물의 유리아민 0.8g을 수득한다. 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액으로 처리하여, 융점이 225230℃ 인 표제 화합물을 0.6g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H26Cl2N2O2
계산치
C, 60.46 ; H, 6.60 ; N, 7.05 Cl, 17.84
실측치
C, 60.19 ; H, 6.80 ; N, 6.99 ; C1, 17.64.
[실시예 8]
[1-(6-메톡시-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘히드로클로라이드]
1.21g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 디히드로클로라이드, 1.35g의 6-메톡시-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드 및 2.79ml 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 210228℃ (분해) 인 표제 화합물 0.72g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H29ClN2O3·1/2H2O
계산치
C, 62.75 ; H, 7.52 ; N, 6.97 ; Cl, 8.82
실측치
C, 62.51 ; H, 7.45 ; N, 6.83 ; C1, 9.27.
[실시예 9]
[1-(4,5-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘히드로클로라이드]
1.18g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘, 2.03g의 4,5-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드 및 1.47ml 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 148150℃ (분해) 인 표제 화합물 0.95g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O2
계산치
C, 55.63 ; H, 5.84 ; N, 6.49 ; Cl, 24.63
실측치
C, 55.11 ; H, 5.64 ; N, 6.39 ; C1, 24.14.
[실시예 10]
[1-(6-히드록시-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
1.21g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 디히드로클로라이드, 1.26g의 6-히드록시-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드 및 2.8ml 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 220231℃ (분해) 인 표제 화합물 0.1g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27ClN2O3
계산치
C, 63.40 ; H, 7.18 ; N, 7.39 ; Cl, 9.36
실측치
C, 63.60 ; H, 7.22 ; N, 7.84 ; C1, 10.36.
[실시예 11]
[1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피페리디노메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
1.5g의 2-(피페리디노 메틸) 피페리딘 디히드로클로라이드, 2.5g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드 및 45ml의 수산화나트륨 1N 수용액으로부터 실시예 1 에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 240245℃ (분해) 인 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H27Cl3N2O3
계산치
C, 54.62 ; H, 5.89 ; N, 6.07 ; Cl, 23.03
실측치
C, 54.60 ; H, 5.99 ; N, 6.00 ; C1, 22.96.
[실시예 12]
[1-(1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
3.48g의 2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘 디히드로클로라이드, 4.44g의 1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드 및 63.9ml의 수산화나트륨 1N 수용액으로부터 실시예 1 에서와 유사한 방법을 사용하여, 융점이 239242℃ (분해) 인 표제 화합물 4.17g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H29ClN2O2
계산치
C, 66.92 ; H, 7.76 ; N, 7.43 Cl, 9.41
실측치
C, 66.34 ; H, 7.72 ; N, 7.24 ; C1, 9.06.
[실시예 13]
[1-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
0.89g의 2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘, 1.61g의 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드 및 11ml의 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법으로 사용하여, 융점이 255257℃ (분해) 인 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H27Cl3N2O2
계산치
C, 56.58 ; H, 4.10 ; N, 6.28 ; Cl, 23.86
실측치
C, 55.86 ; H, 6.13 ; N, 6.16 ; C1, 23.48.
[실시예 14]
[4,5-디히드로-6-옥소-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-6H-시클로펜타[b]티오펜 히드로클로라이드]
1.68g의 2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘, 2.2g의 4,5-디히드로-6-옥소-6H-시클로펜타[b]티오펜-4-카르보닐클로라이드 및 2.09ml의 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법으로 사용하여, 융점이 189218℃ (분해) 인 표제 화합물 1.02g을 수득한다.
원소분석 (%)
C18H25ClN2O2S·1/2H2O
계산치
C, 57.20 ; H, 6.68 ; N, 7.41 ; Cl, 9.386 ; S. 8.48
실측치
C, 56.91 ; H, 6.87 ; N, 7.13 ; C1, 9.09 ; S. 8.25.
[실시예 15]
[1-(5-니트로-3-옥소인단-1-카르보닐-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
1.21g의 2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘 디히드로클로라이드, 1.32g의 5-니트로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드 및 2.8ml의 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법으로 사용하여, 융점이 154160℃ (분해) 인 표제 화합물 0.05g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H26ClN3O4
계산치
C, 58.89 ; H, 6.43 ; N, 10.30 Cl, 8.69
실측치
C, 58.59 ; H, 6.29 ; N, 10.17 ; C1, 78.48.
[실시예 16]
[1-(인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
2.36g의 2-(피롤리딘-1-일메틸) 피페리딘, 2.5g의 인덴-1-카르보닐클로라이드 및 4.88ml의 트리에틸아민으로부터, 실시예 2에서와 유사한 방법으로 사용하여, 1.4g의 1-(인덴-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘을 수득한다. 메탄올, 물 및 에탄올의 혼합용매 (2 : 1 : 1)에서, 상기 화합물을 탄소상의 10% 팔라듐으로 촉매환원시킨다. 환원이 연결되며, 촉매를 여과제거한다. 용매를 증발시킨 후 , 잔류물을 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액으로 처리하여, 융점이 218221℃ 인 1.05g의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27ClN2O
계산치
C, 69.25 ; H, 7.85 ; N, 8.08 ; Cl, 10.22
실측치
C, 69.26 ; H, 8.01 ; N, 7.60 ; C1, 10.89.
[실시예 17]
[4-(3,4-디클로로페닐아세틸)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
실시예 뒤에 나오는 제조예에 기술된 바와같이 제조된 상응하는 히드로클로라이드로부터 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린을 제조한다. 50ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 트리에틸아민, 1.49ml 및 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 1.0g의 용액을 질소 분위기하에 격렬히 교반하면서 0℃로 냉각시킨다. 그 용액에 1.44g의 3,4-디클로로페닐아세틸클로라이드를 함유하는 5ml의 메틸렌클로 라이드를 적가하고 혼합물을 3℃에서 1시간에 이어 실온에서 4시간 동안 교반한다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시킴으로써 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 에틸아세테이트 및 메탄올의 3 : 1 혼합액으로 융리시킨 분획으로부터 139mg의 목적 화합물을 수득한다. 생성물을 20ml의 메틸렌 클로라이드에 융해시키고 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액 1 몰 당량과 혼합한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올과 아세톤의 혼합액으로부터 재결정하여, 융점이 230239℃ (분해) 인 표제 화합물을 무색 결정으로 수득한다.
원소분석 (%)
C17H23Cl3N2OS
계산치
C, 49.83 ; H, 5.66 ; Cl, 25.95 ; N, 6.84 ; S. 7.82
실측치
C, 49.69 ; H, 5.69 ; C1, 25.52 ; N, 6.53 ; S. 7.55.
[실시예 18]
[4-(3,4-디클로로페닐아세틸)-3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
1.64g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린, 3.72ml의 트리에틸아민 및 1.54g의 3,4-디클로로페닐아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 286℃ (분해) 인 표제화합물 0.72g을 수득한다.
원소분석 (%)
C17H23Cl3N2O2
계산치
C, 51.86 ; H, 5.89 ; N, 7.11 ; Cl, 27.01
실측치
C, 51.68 ; H, 5.97 ; N, 7.20 ; C1, 26.73.
[실시예 19]
[1-(3,4-디클로로페닐아세틸)-4-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드]
1.0g의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 트리히드로클로라이드, 2.1ml의 트리에틸아민 및 0.8g의 3,4-디클로로페닐아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 223227℃ (분해) 인 표제 화합물 1.01g을 수득한다.
원소분석 (%)
C18H27Cl4N2O·1/2H2O
계산치
C, 47.80 ; H, 6.24 ; N, 9.29 ; Cl, 31.36
실측치
C, 47.63 ; H, 6.06 ; N, 9.40 ; C1, 31.40.
[실시예 20]
[4-(4-메틸페닐아세틸)-3-(피롤리딘-1-일메틸) 모르플린 히드로클로라이드]
30ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 3-(피롤리딘-1-일메틸) 모르폴린 히드로클로라이드 1.33g의 용액에 0.66g의 수산화나트륨을 함유하는 수용액 1.5ml를 5℃에서 가한다. 혼합물을 격렬히 교반한 후, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 30ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 4-메틸페닐아세트산 0.84g, 트리에틸아민 0.78ml 및 N-메틸모르폴린 1 방울의 용액에 0.55ml의 에틸클로로포르메이트를 함유하는 테트라히드로푸란 용액을 가하고, -20-15℃에서 20분간 교반한다. 다음, 상기 교반한 혼합물에 3-(피롤리딘-1-일메틸) 모르폴린의 미리 제조한 메틸렌클로라이드 용액을 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 30분에 이어 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마트그래피로 정제하여 에틸아세테이트와 메탄올의 3 : 1 혼합액으로 용리된 분획으로부터 0.56g의 목적 생성물을 수득한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액 1몰 당량과 혼합한다. 혼합물을 농축시키고 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합액으로부터 재결정하여 융점이 131℃ (분해) 인 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 (%)
C18H27ClN2O2·H2O
계산치
C, 60.58 ; H, 8.19 ; N, 7.85 ; Cl, 9.93.
실측치
C, 61.16 ; H, 8.04 ; N, 7.78 ; C1, 9.99.
[실시예 21]
[4-(4-메틸티오페틸아세틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
1.0g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 1.38ml의 트리에틸아민 및 1.2g의 4-메틸티오페닐아세틸클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 162166℃ (분해) 인 표제 화합물 1.38g을 수득한다.
원소분석 (%)
C18H26ClN2OS2
계산치
C, 55.86 ; H, 7.03 ; N, 7.24 ; Cl, 9.16 ; S, 16.57.
실측치
C, 55.48 ; H, 6.95 ; N, 6.96 ; C1, 8.92 ; S, 16.83.
[실시예 22]
[3-(피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-티엔일아세틸) 티오모르폴린 히드로클로라이드]
1.0g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 2.49ml의 트리에틸아민 및 1.03g의 2-티엔일아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 204206℃ (분해) 인 표제 화합물 0.37g을 수득한다.
원소분석 (%)
C15H23ClN2OS2
계산치
C, 51.93 ; H, 6.68 ; N, 8.07 ; Cl, 10.22 ; S, 18.48.
실측치
C, 51.85 ; H, 6.66 ; N, 8.10 ; C1, 10.43 ; S, 18.24.
[실시예 23]
[3-(피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-티엔일아세틸) 모르폴린 히드로클로라이드]
0.88g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린, 2.0ml의 트리에틸아민 및 0.45g의 2-티엔일아세틸클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 215℃ (분해) 인 표제 화합물 0.71g을 수득한다.
원소분석 (%)
C15H23ClN2O2S
계산치
C, 54.45 ; H, 7.01 ; N, 8.47 ; Cl, 10.71 ; S, 9.69.
실측치
C, 54.44 ; H, 7.08 ; N, 8.58 ; C1, 10.72 ; S, 9.61.
[실시예 24]
[1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-4-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드]
150ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시킨 4-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 2.0g의 현탁액에 질소분위기에서 격렬히 교반하면서 4.3ml의 트리에틸아민을 가한다. 20분간 교반한 후 혼합물을 빙염욕에서 -10℃로 냉각시키고, 1.9g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드를 함유하는 메틸렌클로라이드 용액 50ml를 거기에 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 30분에 이어 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓는다. 수득된 수성 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 에틸아세테이트와 트리에틸아민의 10 : 3 혼합액으로 용리된 분획으로부터 목적 화합물 1.60g 수득한다. 메틸렌클로라이드에 용해시킨 상기 생성물의 용액에 염화수소의 4N 1,4-디옥산 용액 2몰 당량을 가하고, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물은 에탄올과 아세톤의 혼합액으로부터 재결정하여 융점이 250255℃ (분해) 인 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27Cl4N2O2·1/2H2O
계산치
C, 48.80 ; H, 5.73 ; N, 8.54 ; Cl, 28.81.
실측치
C, 49.20 ; H, 5.73 ; N, 8.54 ; C1, 29.05.
[실시예 25]
[4-메틸-1-(5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드)
1.0g의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 트리히드로클로라이드, 21.ml의 트리에틸아민 및 0.75g의 5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 220223℃ (분해) 인 표제 화합물 0.84g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H31Cl2N3O2·1/2H2O
계산치
C, 57.66 ; H, 7.37 ; N, 9.61 ; Cl, 16.21.
실측치
C, 57.86 ; H, 7.42 ; N, 9.32 ; C1, 16.07.
[실시예 26]
[4-메틸-1-(3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드)
3.21g의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 트리히드로클로라이드, 6.9ml의 트리에틸아민 및 4.5g의 3-옥소인단-1-카르보닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 252255℃ (분해) 인 표제 화합물 1.45g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H29Cl2N3O2·1/2H2O
계산치
C, 56.74 ; H, 7.14 ; N, 9.92 ; Cl, 16.75.
실측치
C, 56.57 ; H, 7.25 ; N, 9.69 ; C1, 16.56.
[실시예 27]
[1-(5,6-디클로로인단-1-카르보닐)-4-메틸--2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드)
1.67g의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 트리히드로클로라이드, 3.6ml의 트리에틸아민 및 1.5g의 5,5-디클로로인단-1-카르보닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 245250℃ (분해) 인 표제 화합물 1.54g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H29Cl4N3O·1/2H2O
계산치
C, 50.23 ; H, 6.32 ; N, 8.79 ; Cl, 29.65.
실측치
C, 50.09 ; H, 6.23 ; N, 8.74 ; C1, 29.56.
[실시예 28]
[1-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-4-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드]
1.0g의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 트리히드로클로라이드, 2.1ml의 트리에틸아민 및 1.0g의 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 275278℃ (분해) 인 표제 화합물 0.97g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H29Cl4N3O2·1/2H2O
계산치
C, 49.82 ; H, 5.97 ; N, 8.30 ; Cl, 28.01.
실측치
C, 50.12 ; H, 5.83 ; N, 8.32 ; C1, 27.90.
[실시예 29]
[1-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-4-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 디히드로클로라이드]
1.0g의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페라진 트리히드로클로라이드, 2.1ml의 트리에틸아민 및 0.87g의 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 268274℃ (분해) 인 표제 화합물 0.92g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H30Cl3N3O2
계산치
C, 54.50 ; H, 6.53 ; N, 9.08 ; Cl, 22.98.
실측치
C, 54.68 ; H, 6.36 ; N, 9.01 ; C1, 22.64.
[실시예 30]
[4-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
0.88g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린, 2.0ml의 트리에틸아민 및 1.0g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 250257℃ (분해) 인 표제 화합물 0.66g을 수득한다.
원소분석 (%)
C19H23Cl3N2O3·H2O
계산치
C, 50.51 ; H, 5.58 ; N, 6.20 ; Cl, 23.50.
실측치
C, 50.43 ; H, 5.58 ; N, 6.27 ; C1, 23.72.
[실시예 31]
[4-(3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
0.86g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린, 1.96ml의 트리에틸아민 및 0.89g의 3-옥소인단-1-카르보닐를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 260265℃ (분해) 인 표제 화합물 0.35g을 수득한다.
원소분석 (%)
C19H25ClN2O3
계산치
C, 65.54 ; H, 6.91 ; N, 7.68 ; Cl, 9.72.
실측치
C, 62.26 ; H, 7.02 ; N, 7.73 ; C1, 9.75.
[실시예 30]
[4-(5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
0.89g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린, 2.2ml의 트리에틸아민 및 0.83g의 5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 225230℃ (분해) 인 표제 화합물 0.23g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27ClN2O3
계산치
C, 63.40 ; H, 7.18 ; N, 7.39 ; Cl, 9.36.
실측치
C, 63.50 ; H, 7.09 ; N, 7.40 ; C1, 9.49.
[실시예 33]
[4-(5-클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
0.89g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린, 2.0ml의 트리에틸아민 및 0.91g의 5-클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 220229℃ (분해) 인 표제 화합물 0.83g을 수득한다.
원소분석 (%)
C19H24Cl2N2O3
계산치
C, 57.15 ; H, 6.06 ; N, 7.02 ; Cl, 17.76.
실측치
C, 56.90 ; H, 6.01 ; N, 7.00 ; C1, 17.55.
[실시예 34]
[4-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(모르폴리노메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
1.25g의 3-(모르폴리노메틸)모르폴린, 2.67ml의 트리에틸아민 및 1.11g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 210216℃ (분해) 인 표제 화합물 0.7g을 수득한다.
원소분석 (%)
C19H23Cl3N2O4
계산치
C, 50.74 ; H, 5.15 ; N, 6.23 ; Cl, 23.65.
실측치
C, 50.43 ; H, 5.04 ; N, 6.16 ; C1, 23.40.
[실시예 35]
[4-(5-클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)모르폴린 히드로클로라이드]
0.90g의 3-디메틸아미노메틸모르폴린, 2.3ml의 트리에틸아민 및 1.03g의 5-클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 230240℃ (분해) 인 표제 화합물 1.03g을 수득한다.
원소분석 (%)
C17H22Cl2N2O3
계산치
C, 54.70 ; H, 5.94 ; N, 7.50 ; Cl, 19.00.
실측치
C, 54.36 ; H, 6.28 ; N, 7.28 ; C1, 19.21.
[실시예 36]
[4-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
0.6g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 0.6g의 트리에틸아민 및 1.0g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 215223℃ (분해) 인 표제 화합물 0.39g을 수득한다.
원소분석 (%)
C19H23Cl3N2O2S·H2O
계산치
C, 48.74 ; H, 5.34 ; N, 5.99 ; Cl, 6.85.
실측치
C, 48.46 ; H, 5.34 ; N, 5.90 ; S, 7.02.
[실시예 37]
[4-(5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
0.92g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 1.64ml의 트리에틸아민 및 1.66g의 5-메틸-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 232234℃ (분해) 인 표제 화합물 1.35g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27ClN2O2S
계산치
C, 60.82 ; H, 6.89 ; N, 7.09 ; Cl, 8.97 ; S, 8.11
실측치
C, 60.57 ; H, 6.77 ; N, 7.06 ; C1, 8.69 ; S, 8.38
[실시예 38]
[4-(5-클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드)
3.7g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 3.42ml의 트리에틸아민 및 4.56g의 5-클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 200205℃ (분해) 인 표제 화합물 2.8g을 수득한다.
원소분석 (%)
C19H24Cl2N2O2S
계산치
C, 54.94 ; H, 5.82 ; N, 6.74 ; Cl, 17.07 ; S, 7.72
실측치
C, 54.99 ; H, 6.02 ; N, 6.65 ; C1, 16.82 ; S. 7.63
[실시예 39]
[4-(6-메톡시-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
0.97g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 1.39ml의 트리에틸아민 및 1.23g의 6-메톡시-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 225233℃ (분해) 인 표제 화합물 0.9g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27ClN2O3S
계산치
C, 58.45 ; H, 6.62 ; N, 8.63 ; Cl, 8.63 ; S, 7.80
실측치
C, 58.55 ; H, 6.85 ; N, 6.59 ; C1, 8.50 ; S, 7.62
[실시예 40]
[4,5-디히드로-6-옥소-4-[3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린-1-카르보닐]6H-시클로펜타[b]티오펜 히드로클로라이드]
0.96g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 1.39ml의 트리에틸아민 및 1.0g의 4,5-디히드로-6-옥소-6H-시클펜타[b]티오펜-4-카르보닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 204223℃ (분해) 인 표제 화합물 0.5g을 수득한다.
원소분석 (%)
C17H23ClN2O2S2·1/2H2O
계산치
C, 51.57 ; H, 6.11 ; N, 7.07 ; Cl, 8.95 ; S, 16.19
실측치
C, 51.71 ; H, 6.09 ; N, 7.08 ; C1, 8.76 ; S, 16.30.
[실시예 41]
[4-[(1S*)-5,6-디클로로인단-1-카르보닐]-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드 및 4-[(1R*)-5,6-디클로로인단-1-카르보닐]-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
0.72g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 0.8ml의 트리에틸아민 및 1.08g의 5,6-디클로로인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 표제 화합물을 부분 입체 이성질체로 수득하고, 이를 에틸 아세테이트와 트리에틸아민의 혼합용매 (100 : 1)를 사용하여 중간 압력하여 칼럼크로마토그래피로 분리한다. 먼저 용리된 부분 입체 이성질체 D10.57g 및 나중에 융리 부분입체 이성질체 D20.19g이 수득된다. 각 부분 입체 이성질체를 융점이 220230℃인 부분 입처 이성질체 D1히드로클로라이드, 및 융점이 230242℃인 부분 입체이성질체 D2히드로클로라이드로 전환시킨다.
부분입체 이성질체 D1은 4-[(1S*)-5,6-디클로로인단-1-카르보닐)-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린이고, 부분입체 이성질체 D2는 4-[(1R*)-5,6-디클로로인단-1-카르보닐)-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린이다.
부분입체 이성질체 D1히드로클로라이드
원소분석 (%)
C19H25Cl3N2OS
계산치
C, 52.36 ; H, 5.78 ; N, 6.43 ; Cl, 24.40 ; S, 7.36
실측치
C, 52.25 ; H, 5.70 ; N, 6.50 ; C1, 24.61 ; S, 7.35
부분입체 이성질체 D2히드로클로라이드
원소분석 (%)
C19H25Cl3N2OS
계산치
C, 52.36 ; H, 5.78 ; N, 6.43 ;Cl, 24.40 ; S, 7.36
실측치
C, 52.28 ; H, 5.70 ; N, 6.60 ; C1, 24.52 ; S, 7.29
[실시예 42]
[4-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-3-(피페리디노메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
0.9g의 3-(피페리디노메틸)티오모르폴린, 1.0ml의 트리에틸아민 및 1.53g의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 146155℃ (분해) 인 표제 화합물 0.45g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O3S·H2O
계산치
C, 49.80 ; H, 5.60 ; N, 5.81 ; Cl, 22.07 ; S, 6.65
실측치
C, 49.54 ; H, 5.57 ; N, 5.81 ; C1,22.35 ; S, 6.70
[실시예 43]
[4-[(1S*)-6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소--1-나프토일]-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린히드로클로라이드 및 4-[(1R*)-6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일]-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
실시예 24 에서와 유사한 방법에 따라, 3.7g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 3.4ml의 트리에틸아민 및 5.5g의 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드로부터 제조된 반응 생성물을 에틸 아세테이트와 트리에틸아민의 혼합용매 (100 : 1)를 사용하여 중간 압력하여 칼럼크로마토그래피로 분리한다. 먼저 용리된 분획으로부터 부분 입체 이성질체 D1(1.9g)이 수득되고, 나중에 융리된 분획으로부터 부분 입체 이성질체 D2(2.8g)이 수득된다. 각 이성질체를 융점이 262264℃인 부분 입체 이성질체 D1히드로클로라이드, 및 융점이 264265℃인 부분 입체 이성질체 D2히드로클로라이드로 전환시킨다.
부분입체 이성질체 D1은 4-[(1S*)-6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나트포일)-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드이고, 부분입체 이성질체 D2는 4-[(1R*)-6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-(3S*)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드이다.
부분입체 이성질체 D1히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25N2O2Cl3S
계산치
C, 51.79 ; H, 5.43 ; N, 6.04 ; Cl, 22.93 ; S, 6.91
실측치
C, 51.57 ; H, 5.70 ; N, 5.90 ; C1, 23.02 ; S, 6.85
부분입체 이성질체 D2히드로클로라이드
원소분석 (%)
C20H25N2O2Cl3S
계산치
C, 51.79 ; H, 5.43 ; N, 6.04 ;Cl, 22.93 ; S, 6.91
실측치
C, 51.79 ; H, 5.69 ; N, 6.05 ; C1, 22.86 ; S, 6.86
[실시예 44]
[1-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
1.0g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린, 1.38ml의 트리에틸아민 및 1.5g의 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 195200℃인 표제 화합물 1.76g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H26N2O2Cl2S·H2O
계산치
C, 53.69; H, 6.30 ; N, 6.26 ; Cl, 15.85 ; S, 7.17
실측치
C, 53.72 ; H, 6.04 ; N, 6.28; C1, 15.58. ; S, 7.07.
[실시예 45]
[4-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일)-3-(피페리디노메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
2.0g의 3-(피페리디노메틸)티오모르폴린, 2.2ml의 트리에틸아민 및 3.52g의 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프토일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24에 기술된 과정을 반복하여, 융점이 245245℃ (분해) 인 표제 화합물 3.67g을 수득한다.
원소분석 (%)
C21H27N2O2Cl3S
계산치
C, 52.78; H, 5.70 ; N, 5.86 ; Cl, 22.26 ; S, 6.71
실측치
C, 53.00 ; H, 6.01 ; N, 5.60; C1, 21.93. ; S, 6.47.
[실시예 46]
[4-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-(3R)-3(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린]
(3R)-3(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 (1g) 및 트리에틸아민(2ml) 의 메틸렌 클로라이드 용액 15ml에 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르복실산 클로라이드 3.0g의 메틸렌 클로라이드 용약 (15ml)를 -10℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 붓는다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 다음, 추출액을 염화나트률 포화 용액으로 세척하고, 무수황상 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 1종의 광학 이성질체의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 중간 압력 액체 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트와 트리에틸아민의 혼합용매 (100 : 1)를 사용하여 용리하면, 첫 번째 분획으로서 광학 이성질체 E1(오일) 0.8g 및 두 번째 분획으로서 광학 이성질체 E2(오일) 1.0g이 얻어진다. 이성질체 E1은 (1S) 이성질체이고, 이성질체 E2는 (1R) 이성질체이다.
[실시예 47]
[1-(5,6-디클로로인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
1.18g의 2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 및 1.87g 의 5,6-디클로로인단-1-카르보닐 클로라이드로부터 실시예 1 에서와 유사한 과정을 사용하여, 융점이 245250℃ 인 표제 화합물 0.51g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H27Cl3N2O
계산치
C, 57.50; H, 6.51 ; N, 6.70 ; Cl, 25.46
실측치
C, 57.25 ; H, 6.58 ; N, 6.62; C1, 25.25
[실시예 48]
[1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(모르폴리노메틸)피페리딘 히드로클로라이드]
0.93g의 2-(모노폴리노메틸)피페리딘 및 1.00g 의 5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐 클로라이드로부터 실시예 1 에서와 유사한 과정을 사용하여, 융점이 235240℃ 인 표제 화합물 0.85g을 수득한다.
원소분석 (%)
C20H25Cl3N2O3
계산치
C, 53.65; H, 5.63 ; N, 6.26 ; Cl, 23.75
실측치
C, 53.47 ; H, 5.72 ; N, 6.31; C1, 23.57
[실시예 49]
[4-[2-(3,4-디클로로페닐)프로피오닐]-3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 히드로클로라이드]
1.86g의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 및 2.4g 의 2-(3,4-디클로로페닐)프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1 에서와 유사한 과정을 사용하여, 융점이 224230℃ 인 표제 화합물 0.71g을 수득한다.
원소분석 (%)
C18H25Cl3N2OS
계산치
C, 51.00; H, 5.90 ; N, 6.61 ; Cl, 25.15 ; S, 7.56
실측치
C, 51.18 ; H, 6.05 ; N, 6.60; C1, 25.57 ; S, 7.22
[약제예]
[캡슐]
실시예 36의 화합물 (1mg)을 락토오스와 함께 1 : 50 혼합물로 분쇄하고, 수득된 분말을 락토오스와 함께 1 : 20 분말로 다시 분쇄하여 분말 A를 수득한다.
100mg의 분말 A 와 0.5mg의 스테아르산 마그네슘 캡슐(No. 5)에 충진한다.
[제조예]
[3-(피로리딘-1-일메틸)티오모르폴린 디히드로클로라이드]
(a) 4-(t-부톡시카르보니)티오모르폴린-3-카르복실산
1,4-디옥산과 물의 1 : 1 혼합액 40ml에 융해시킨 Dl-티오모르폴린-3-카르북실산 (5g)의 옹액에 트리에틸아민 (23.6ml)을 0℃에서 가한다. 다음, 디-t-부틸디카르보네이트(8.16g)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 100ml 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 시트르산 포화 용액을 사용하면 반응 용액의 pH를 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트로부터 재결정하여 6.0g (71%) 의 4-(t-부톡시카르보닐)티오모르폴린-3-카르복실산을 수득한다.
(b) 3-(피롤리딘-1-카르보닐)티오모르폴린
100ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 4-(t-부톡시카르보닐) 티오모르폴린-3-카르복실산 5.0g의 용액에 트리에틸아민(3.1ml)에 이어, 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 피롤리딘(2.0ml)의 용액을 질소 기류하에 0℃에서 가한다.
혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 에틸 시아노포스페이트 3.6g의 용액을 그 혼합물에 가하고, 그를 5시간 동안 교반한다.
반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4.61g (74%)의 4-(t-부톡시카르보닐)-3-(피롤리딘-1-카르보닐) 티오모르폴린을 수득한다.
50ml의 메탄올에 4-(t-부톡시카르보닐)-3-(피롤리딘-1-카르보닐) 티오모르폴린 (3.2g)을 용해시킨다. 염화수소의 4N 1,4-디옥산용액 (13.1ml)을 가하고, 용액을 농축시켜 백색 결정을 얻는다. 상기 결정을 에탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정하여 2.47g (96%) 의 3-(피롤리딘-1-카르보닐)티오모르폴린 모노히드로 클로라이드를 수득한다.
20ml 의 메틸렌클로라이드 및 2.47g의 3-(피롤리딘-1-카르보닐)티오모르폴린 모노히드로클로라이드의 혼합물에 소산화나트륨 1N 수용액 (12.5ml)을 가한다. 유기층을 추출하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 1.75g (83%) 의 3-(피롤리딘-1-카르보닐)티오모르폴린을 수득한다.
(c) 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 디히드로클로라이드
수소화 알루미늄 리튬 1.0g과 테트라히드로푸란 100ml의 혼합물에, 200ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 3-(피롤리딘-1-카르보닐)티오모르폴린 1.6g의 용액을 질소 기류중 빙냉하에 적가한다. 15g의 황산나트륨 10 수화물을 사용하여 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 분해한다. 메틸렌클로라이드를 사용하여 셀라이트 여과를 수행한다. 용매를 감압하에 농축시켜 1.37g(93%) 의 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린을 수득한다.
3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 260mg과 1,4-디옥산 5ml의 혼합물을 염화수소의 4N 1,4-디옥산용액 150㎕로 처리한다. 용매를 감압하에 증발시켜, 융점이 218220℃인 3-(피롤리딘-1-일메틸)티오모르폴린 다히드로클로라이드 354mg (98%)을 수득한다.
원소분석 (%)
C9H20N2SCl2
계산치
C, 41.70; H, 7.78 ; N, 10.80; S, 12.37 ; Cl. 27.35
실측치
C, 41.57 ; H, 8.04 ; N, 10.61 ; S, 12.25 ; Cl. 27.30.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 유용한 진통 작용 및 다른 약학적 작용을 갖는다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 입체 이성질 형태의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 :
    [화학식 1]
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 R1및 R2는 수소원자 및 C1 C6알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1및 R2가 질소와 함께 결합되어 피롤리디닐, 피페리딜, (4-메틸)피페라지닐, 헥사메틸렌이미닐, 티아졸리디닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고 ; E는 메틸렌기이며 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C4알킬기, C1 C4알콕시기, C1 C4알킬티오기, 니트로기 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C6알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1,2 또는 3 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각의 R1및 R2는 C1 C6알킬기이거나, 또는 R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어, 피롤리디닐, 피레리딜, (4-메틸)피페라지닐, 헥사메틸렌이미닐, 티아졸리디닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C4알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C6알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각의 R1및 R2는 C1 C3알킬기이거나, 또는 R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기를 나타내고; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2는 모두 C1 C3알킬기를 나타내고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1및 R2는 모두 C1 C3알킬기를 나타내고 ; 고리 A 는 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기를 나타내고; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서 R1및 R2가 질소원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피페리딘고리를 형성하는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 하기 화학식 1로 표시되는 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 입체 이성질체 형태의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 통증 완화용 약학 조성물 ;
    [화학식 1]
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 R1및 R2는 수소원자 및 C1 C6알킬기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1및 R2가 질소와 함께 결합되어 피롤리디닐, 피페리딜, (4-메틸)피페라지닐, 헥사메틸렌이미닐, 티아졸리디닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고 ; E는 메틸렌기이며 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기 ; 염소 원자 C1 C4알킬기, C1 C4알콕시기, C1 C4알킬티오기, 니트로기 및 히드록시기로 이루어져 군에서 선택된 치환된 하나 이상으로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내며 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소 또는 C1 C6알킬기이고, 단, 식 (Ⅳ)의 기에는 3 개 이하의 알킬기가 존재하며, m은 1,2 또는 3 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
  10. 제1항에 있어서, 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택된 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]
  12. 제1항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이 1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘인 화합물 및 그의 약학적 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, -CH2NR1R2치환기를 갖는 탄소에서의 배열이 (S) 배열에 해당하는 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제9항에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 각각 C1 C3알킬기이거나, 또는 R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피레리딘 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물.
  15. 제9항에 있어서, R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피레리딘 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물.
  16. 제9항에 있어서, R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 피롤리딘 고리 또는 피레리딘 고리를 형성하고 ; 고리 A 는 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기를 나타내고; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물.
  17. 제9항에 있어서, R1및 R2는 모두 C1 C3알킬기를 나타내고 ; 고리 A 는 벤젠 또는 나프탈렌기, 및 염소 원자 C1 C3알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌기로 이루어진 군에서 선택되고 ; R3및 R4가 함께 하기 화학식 4로 표시되는 일반식 (Ⅳ)의 기를 나타내는 ;
    [화학식 4]
    [식중, Ra및 Rb는 각각 수소원자를 나타내고, m은 1 또는 2 이고, Y는 두 개의 수소원자 또는 하나의 산소원자를 나타낸다.]일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물.
  18. 제9항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이 1-(5,6-디클로로-3-옥소인단-1-카르보닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘인 화합물 및 그의 약학적 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택된 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 ;
    및
  20. 제9항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택된 약학 조성물 ;
    및
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