PL205093B1 - Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL205093B1
PL205093B1 PL362253A PL36225300A PL205093B1 PL 205093 B1 PL205093 B1 PL 205093B1 PL 362253 A PL362253 A PL 362253A PL 36225300 A PL36225300 A PL 36225300A PL 205093 B1 PL205093 B1 PL 205093B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
disorders
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL362253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362253A1 (pl
Inventor
Clas Sonesson
Bengt Andersson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Original Assignee
Neurosearch Sweden Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch Sweden Ab filed Critical Neurosearch Sweden Ab
Publication of PL362253A1 publication Critical patent/PL362253A1/pl
Publication of PL205093B1 publication Critical patent/PL205093B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie. Związki takie stanowią nowe modulatory neurotransmisji dopaminy.
Dopamina działa w mózgu jako neurotransmiter. Od czasu stwierdzenia tego faktu w latach pięćdziesiątych prowadzono intensywne badania funkcji dopaminy w mózgu. Do chwili obecnej stwierdzono, że dopamina pełni zasadniczą rolę w kilku aspektach funkcjonowania mózgu, obejmujących funkcje motoryczne, poznawcze, czuciowe, emocjonalne i autonomiczne (np. regulacja apetytu, temperatury ciała, snu). Zatem modulacja działania dopaminy może być korzystna w leczeniu wielu zaburzeń funkcjonowania mózgu. Właściwie, zaburzenia zarówno neurologiczne jak i psychiatryczne leczy się stosując leki działające na zasadzie oddziaływania pomiędzy układami dopaminy i receptorami dopaminy w mózgu.
Leki, które działają bezpośrednio lub pośrednio na receptory dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, stosowane są powszechnie w leczeniu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, np. choroby Parkinsona i schizofrenii. Dostępne obecnie dopaminergiczne środki farmaceutyczne wykazują poważne efekty uboczne, takie jak pozapiramidowe efekty uboczne i opóźniona dyskineza, w przypadku antagonistów dopaminergicznych zastosowanych jako ś rodki przeciwpsychotyczne, oraz dyskinezy oraz psychozy, w przypadku agonistów dopaminergicznych stosowanych jako środki przeciw chorobie Parkinsona. Efekty terapeutyczne są pod wieloma względami niezadowalające. W celu zwiększenia efektywności i zmniejszenia efektów ubocznych dopaminergicznych środków farmaceutycznych poszukuje się nowych ligandów receptora dopaminy, wykazujących selektywność względem specyficznych podtypów receptora dopaminy lub selektywność względem obszaru działania. Z tego powodu, wytwarza się także częściowych agonistów receptora dopaminy, tj. ligandy receptora dopaminy o pewnej, lecz nie całkowitej, aktywności wewnętrznej względem receptorów dopaminy, w celu osiągnięcia optymalnego stopnia stymulacji receptorów dopaminy, uniknięcia nadmiernego zablokowania receptorów dopaminy lub nadmiernej ich stymulacji.
Dotychczas ujawniono związki należące do klasy podstawionych 4-(fenylo-N-alkilo)piperazyn i podstawionych 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyn. Niektóre spoś ród tych zwią zków są nieaktywne w CUN, niektóre wykazują serotonergiczne lub mieszany serotonergiczne/dopaminergiczne profile farmakologiczne, podczas gdy niektóre są pełnymi lub częściowymi agonistami lub antagonistami receptora dopaminy z wysokim powinowactwem do receptorów dopaminy.
Znanych jest wiele pochodnych 4-fenylopiperazyn i 4-fenylopiperydyn, które opisali np. Costall i in. European J.Pharm. 31, 94, (1975), Mewshaw i in. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Ujawnione związki są podstawionymi 4-fenylopiperazynami, w większości 2-, 3- lub 4-OH fenylopodstawionymi i wykazującymi właściwości agonistów autoreceptora DA.
Fuller R. W. i in., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981) opisują podstawione piperazyny (np. 1-(m-trifluorometylofenylo)piperazynę), które działają jako agoniści serotoniny i hamują wychwyt serotoniny. Fuller R. W. i in., w Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) opisują porównywalny wpływ 1-(p-chlorofenolo)piperazyny na stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego, a w Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) porównywalny wpł yw na stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego w mózgu szczura.
Boissier J. i in., Chem. Abstr. 61:10691c, opisują dipodstawione piperazyny. Stwierdzono, że związki te są adrenolitykami, środkami przeciwnadciśnieniowymi, środkami zwiększającymi działanie barbituranów i środkami tłumiącymi czynność ośrodkowego układu nerwowego.
Wiele różnych podstawionych piperazyn opublikowano jako ligandy receptorów 5-HT1A, np. Glennon R.A. i in. J.Med. Chem., 31, 1968, (1988), van Steen B.J., J.Med.Chem., 36, 2751, (1993), Mokrosz, J. i in., Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143-148 (1995) i Dukat M. 1., J.Med.Chem., 39, 4017, (1996). W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO93/00313 i WO91/09594 Glennon R.A. ujawnia różne aminy, wśród nich podstawione piperazyny, jako ligandy receptora sigma. Badania kliniczne właściwości ligandów receptora sigma u pacjentów schizofrenicznych nie dowiodły aktywności przeciwpsychotycznej lub aktywności w dowolnym innym zaburzeniu ośrodkowego układu nerwowego. Dwa z najintensywniej badanych selektywnych antagonistów receptora sigma, BW234U (rimkazol) i BMY14802, nie wykazały efektu w badaniach klinicznych u pacjentów schizofrenicznych (Borison i in., 1991, Psychopharmacol. Bull.27 (2): 103-106; Gewirtz i in., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40).
PL 205 093 B1
Ponadto w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO93/04684 i brytyjskim opisie patentowym nr 2027703 ujawniono specyficznie podstawione piperazyny przydatne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe farmaceutycznie aktywne związki szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, które nie mają wad wyżej opisanych substancji.
W doświadczeniach prowadzących do niniejszego wynalazku stwierdzono, że pożądane jest uzyskanie substancji o specyficznych właściwościach farmakologicznych, mianowicie substancji, o działaniu modulują cym neurotransmisję dopaminy. Właściwości te nie zostały wcześniej opisane i nie można ich uzyskać przy zastosowaniu wcześniej znanych związków. Związki według niniejszego wynalazku wykazują bardzo nieoczekiwany i interesujący dualistyczny profil działania dopaminergicznego z antagonistopodobnym działaniem na neurochemię mózgu i łagodnym agonistopodobnymi działaniem na zachowanie normalne, lecz indukującym hamowanie zachowania w stanach nadaktywności.
Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe 3-podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, w postaci wolnej zasady, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, kompozycje farmaceutyczne zawierające wymienione związki oraz zastosowanie wymienionych związków w leczeniu.
Jednym przedmiotem wynalazku jest wytworzenie nowych związków do użytku terapeutycznego, a dokładniej związków do modulacji układów dopaminergicznych w mózgu ssaka, obejmującym mózg ludzki.
Innym przedmiotem wynalazku jest wytwarzanie związków wykazujących efekty terapeutyczne po podaniu doustnym.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku są 3-podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 i COCF3, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane jak niżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4 alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3,
3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3 i N(CH3)2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 i SO2N(CH3)2.
Korzystnie R2 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
Korzystnie R1 oznacza SO2CH3, a R2 oznacza n-propyl.
Korzystnie związkiem jest 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek którym jest 3-podstawiona 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyna o wzorze 1:
PL 205 093 B1 w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 i COCF3, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane jak niż ej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4 alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3,
3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
Korzystnie R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, i SO2N(CH3)2.
Korzystnie R2 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
Korzystnie R1 we wzorze 1 oznacza SO2CH3, a R2 oznacza n-propyl.
Korzystnie związkiem 3-podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny jest 4-(3-metanosulfonylo-fenylo)-1-propylopiperydyna.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do stosowania w leczeniu zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia, w którym bierze udział dopamina, zaburzenia ruchu, takie jak Parkinsonizm jatrogenny i nie-jatrogenny, dyskinezy i dystonie, tiki, drżenie, choroba Tourette'a, jąkanie się i inne zaburzenia mowy, stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy, obejmujące schizofrenię i zaburzenia typu schizofrenicznego, stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe, obejmujące psychozę maniakalno-depresyjną, depresję oraz natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia rozwoju neurologicznego i związane z wiekiem, obejmującego zaburzenia koncentracji uwagi, autyzm, spowolnienie ruchowe i spowolnienie umysłowe oraz zaburzenia czynności poznawczych, stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia łaknienia, otyłość i bóle głowy oraz inne bóle, do stosowania poprawianiu funkcji motorycznych, funkcji poznawczych i pokrewnych zaburzeń emocjonalnych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych i rozwojowych oraz po uszkodzeniu mózgu wywołanym przez traumatyczny, toksyczny, zapalny, zakaźny, nowotworowy, naczyniowy, pochodzący z niedotlenienia lub metaboliczny efekt współleczenia, do stosowania w leczeniu zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
Wynalazek dotyczy również zastosowania 3-podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 i COCF3, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane jak niżej;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4 alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3,
3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl ;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3 i N(CH3)2;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
Korzystnie R1 we wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 i SO2N(CH3)2.
Korzystnie R2 we wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
Korzystnie R1 we wzorze 1 oznacza SO2CH3, a R2 oznacza n-propyl.
Korzystnym związkiem 3-podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)-piperydyny jest 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jak określona wyżej jest przeznaczona do leczenia choroby Parkinsona.
PL 205 093 B1
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jak określona wyżej jest przeznaczona do leczenia choroby Huntingtona.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jak określona wyżej jest formowana do podawania doustnego.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jak określona wyżej jest formowana w postaci tabletki.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jak określona wyżej jest formowana w postaci kapsułki.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jak określona wyżej jest formowana do podawania przez iniekcję.
Związki według niniejszego wynalazku mają właściwości modulujące dopaminę i są przydatne w leczeniu licznych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, obejmujących zarówno objawy psychiatryczne jak i neurologiczne.
Chorobami, w których związki o modulującym wpływie na układy dopaminergiczne mają korzystne działanie, mogą być zaburzenia związane ze starzeniem, a związki można stosować w celu zapobiegania spowolnieniu ruchowemu i depresji oraz w celu poprawy funkcji umysłowych. Można je także stosować w celu poprawy funkcji poznawczych i związanych z tym zaburzeń emocjonalnych w przypadku zaburzeń neurodegeneracyjnych i rozwojowych, jak również po uszkodzeniu mózgu.
Związki według wynalazku można stosować w celu łagodzenia wszystkich objawów psychozy, obejmujących zaburzenia schizofreniczne i zaburzenia typu schizofrenicznego, jak również zaburzenia psychotyczne wywołane podaniem leku. Związki według wynalazku można także stosować w zaburzeniach zachowania diagnozowanych zazwyczaj po raz pierwszy w okresie niemowlęctwa, dzieciństwa lub w wieku dojrzewania, jak również w zaburzeniach kontroli bodźców. Dodatkowo łagodzą one zaburzenia mowy takie jak jąkanie. Można je także stosować w celu leczenia uzależnień, jak również zaburzeń charakteryzujących się niewłaściwym odżywianiem.
Stosując związki według wynalazku można także leczyć zaburzenia nastroju, stany lękowe, zaburzenia osobowości i nerwicę histeryczną konwersyjną.
Wskazania neurologiczne obejmują leczenie choroby Huntingtona i innych zaburzeń ruchowych, jak również zaburzeń ruchowych wywołanych podaniem leków. Stosując związki według wynalazku można leczyć także zespół niespokojnych nóg i zaburzenia pokrewne oraz narkolepsję. Mogą one także poprawiać funkcje umysłowe i ruchowe w chorobie Parkinsona i w zespołach pokrewnych. Środki te można także stosować w celu zmniejszania różnego pochodzenia drgawek. Można stosować je w leczeniu bólów głowy i w celu poprawy funkcjonowania mózgu po naczyniowych lub urazowych uszkodzeniach mózgu. Ponadto można je stosować w celu zmniejszenia bólu w stanach charakteryzujących się zwiększonym napięciem mięśniowym.
Jak nieoczekiwanie stwierdzono związki według niniejszego wynalazku działają specyficznie na układy dopaminergiczne w mózg, w szczególności na selektywnych antagonistów dopaminy, np. zwiększają stężenie metabolitów dopaminy.
Dodatkowo, antagoniści receptora dopaminy charakterystycznie tłumią aktywność behawioralną i indukują katalepsję, podczas gdy związki według wynalazku nie wykazują lub wykazują tylko ograniczone działanie hamujące na spontaniczną aktywność lokomotoryczną. Odwrotnie, mogą one powodować nieznaczną aktywność behawioralną razem z towarzyszącym zwiększeniem się ruchów o małym zasięgu, np. zatrzymań w środku obszaru rejestracji zachowania, podobnych do efektów wywołanych przez agonistów dopaminergicznych. Aktywność behawioralna jest ograniczona, nie osiąga się znacznego zwiększenia aktywności wywoływanego przez bezpośrednich lub pośrednich agonistów dopaminergicznych. Z drugiej strony, korzystne substancje zmniejszają wzrost aktywności wywołany działaniem bezpośrednich lub pośrednich agonistów dopaminergicznych, tj. d-amfetaminy i związków pokrewnych.
Dlatego też związki według wynalazku nieoczekiwanie wykazują interesujący dualistyczny profil działania dopaminergicznego o działaniu antagonistopodobnym na neurochemię mózgu i łagodnym działaniu agonistopodobnym na zachowanie normalne, lecz hamującym zachowanie w stanach nadaktywności. Profil działania sugeruje wpływ modulacyjny na funkcje dopaminergiczne, wyraźnie różny od wpływu znanych związków należących do tej klasy chemicznej, lub przewidywanych efektów typowych antagonistów receptora dopaminy lub agonistów z tej lub innej klasy chemicznej.
Zaangażowanie dopaminy w dużą liczbę funkcji ośrodkowego układu nerwowego i wady kliniczne obecnie dostępnych środków farmaceutycznych działających na układy dopaminy sprawiają, że nowa klasa modulatorów dopaminergicznych według tego wynalazku może okazać się lepsza od obec6
PL 205 093 B1 nie znanych związków dopaminergicznych w leczeniu wielu zaburzeń związanych z zaburzeniami czynności ośrodkowego układu nerwowego, pod względem efektywności jak również efektów ubocznych.
Jak stwierdzono, niektóre związki według wynalazku wykazują nieoczekiwanie korzystne właściwości farmakokinetyczne, obejmujące wysoką biodostępność doustną. Dlatego też są one odpowiednie do wytwarzania podawanych doustnie środków farmaceutycznych. Zgodnie ze stanem techniki nie wskazano sposobu wytworzenia związków o takim działaniu na układy dopaminy w mózgu.
Szczegółowy opis wynalazku
Farmakologia
Udowodniono, że w chorobach psychiatrycznych i neurologicznych zakłócona jest neurotransmisja w ośrodkowym układzie nerwowym. W wielu przypadkach, np. w schizofrenii lub w chorobie Parkinsona, przydatne są farmakoterapie w oparciu o antagonizm lub agonizm względem receptorów dopaminy, lecz nie są one optymalne. W ostatnich latach wiele wysiłku włożono w badanie nowych i selektywnych ligandów podtypów receptora dopaminy (D1, D2, D3, D4, D5) w celu zwię kszenia ich efektywności i zmniejszenia efektów ubocznych.
Niniejszy wynalazek ujawnia inną zasadę działania nowych leków w oparciu o oddziaływanie z układami dopaminy. Związki według wynalazku działają na neurochemię mózgu w sposób podobny do działania antagonistów na receptory dopaminy D2. W przeciwieństwie do obecnie stosowanych antagonistów receptora dopaminy związki według wynalazku nie wykazują wcale lub wykazują ograniczone działanie hamujące na spontaniczną aktywność lokomotoryczną. Mogą wywoływać aktywność behawioralną wraz ze zwiększeniem ruchów o małym zasięgu, np. zatrzymań w środku obszaru rejestracji zachowania, podobnych do efektów wywołanych przez agonistów dopaminergicznych. Aktywność behawioralna jest ograniczona, nie powodując znacznego zwiększenia aktywności wywołanego przez bezpośrednich lub pośrednich agonistów receptora dopaminy. Nieoczekiwanie, korzystne substancje mogą faktycznie zmniejszyć wzrost aktywności wywołany przez bezpośrednich lub pośrednich agonistów dopaminergicznych, tj. d-amfetaminę i związki pokrewne.
Korzystne związki są podstawione w pozycji meta w pierścieniu aromatycznym. Przykładem takiego związku jest ester 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu metanosulfonowego, który przedstawiono poniżej w Przykładzie 14. U szczura związek ten zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1265 ± 74 (kontrole) do 3208 ± 236 ng/g tkanki przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie, w połączeniu z nieznacznym zwiększeniem aktywności behawioralnej; 1485 ± 328 cm/30 minut (kontrole) do 2126 ± 240 cm/30 minut przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie, n=4. Innym korzystnym przykładem związku według wynalazku jest 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna, przedstawiona w Przykładzie 6. U szczura związek ten zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 914 ± 19 (kontrole) do 1703 ± 19 ng/g tkanki przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie. Temu wzrostowi w obrocie metabolicznym dopaminy towarzyszy zwiększenie aktywności ruchowej od 2030 ± 299 cm/60 minut do 2879 ± 398 cm/60 minut, p=0,14. U zwierząt przyzwyczajonych do pomieszczenia do pomiaru aktywności lokomotorycznej związek z Przykładu 6, 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna, zwiększa aktywność behawioralną od 476 ± 279 cm/60 minut (kontrole) do 1243 ± 72 cm/60 minut, p<0,05, n=4, a stężenie kwasu 4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 975 ± 23 (kontrole) do 2074 ± 144 ng/g tkanki przy ilości 50 μ^ΌΗ^ podskórnie, p<0,05, n=4.
Ponadto, związek opisany w Przykładzie 6, 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna, wykazuje korzystną właściwość zmniejszenia aktywności behawioralnej wywołanej zarówno d-amfetaminą (1,5 mg/kg podskórnie) jak i dizolcypiną (Mk-801, 0,7 mg/kg dootrzewnowo). Nadaktywność wywołana d-amfetaminą zmniejsza się od 10694 ± 2165 cm/60 minut do 1839 ± 344 cm/60 minut, p<0,05 n=4, przy 50 μmoli/kg podskórnie związku opisanego w Przykładzie 6, a aktywność lokomotoryczna wywołana przez dizolcypinę (Mk-801) zmniejsza się od 32580 ± 4303 cm/60 minut do 18197 ± 1389 cm/60 minut, p<0,05, przy 50 μmoli/kg podskórnie. Nieoczekiwanie, związek opisany w Przykładzie 6 wykazuje dostępność doustną u szczura (F) 85%.
W odróżnieniu od stosunkowo podobnych związków opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO91/09594, związek według Przykładu 6, 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna, nie wykazuje powinowactwa do receptora sigma, <50% hamowanie wiązania [3H]-DTG (z zastosowaniem metody pomiaru łączenia się z receptorem sigma opisanej przez Shirayama Y. i in., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, str. 117) przy ilości 10 μmoli/l w błonach komórkowych mózgu szczura.
W celu zobrazowania nieoczekiwanego efektu związków według wynalazku, wybrane związki porównano z podobnymi związkami metodami znanymi w tej dziedzinie. Związki użyte w celu porównania
PL 205 093 B1 ze związkami według wynalazku w przykładach porównawczych nie są związkami według wynalazku, ponieważ nie wykazują pożądanych właściwości.
Przykład porównawczy 1: 4-(4-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna ilustruje fakt, że w wyniku podstawienia w pozycji para powstają związki nieaktywne. 4-(4-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna nie wpływa na stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym, co wykazano w doświadczeniu neurochemicznym; 988 ± 70 (kontrole) ng/g tkanki i 928 ± 51 ng/g tkanki przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie 4-(4-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna nie wykazuje właściwości pożądanych według wynalazku.
Przykład porównawczy 2: Dla dalszego zilustrowania znaczenia podstawienia w pierścieniu aromatycznym w celu uzyskania pożądanych właściwości wykazano, że 4-fenylo-1-propylopiperydyna nie wykazuje aktywności w teście behawioralnym u szczurów niczym wcześniej nietraktowanych, 3661 ± 494 cm/60 minut, kontrole, do 2553 ± 471 cm/60 minut, p>0,05, n=4, przy ilości 33 μmoli/kg i nie wykazuje wpływu na stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym, jak to pokazano w doświadczeniu neurochemicznym; 1027 ± 31 (kontrole) ng/g tkanki i 1190170 ng/g tkanki przy ilości 33 μmoli/kg podskórnie, p>0,05, 4-fenylo-1-propylopiperydyna także nie wykazuje pożądanego hamowania aktywności behawioralnej u zwierząt stymulowanych d-amfetaminą (17295 ± 4738 cm/60 minut, d-amfetamina, do 13764 ± 2919 cm/ 60 minut, n=4, p » 0,05 przy 33 gmoli/kg.
Przykład porównawczy 3: Stwierdzono, że 1-fenylo-4-propylopiperazyna, ujawniona jako związek wiążący się z receptorem sigma w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO91/09594, zmniejsza aktywność behawioralną niczym nietraktowanego wcześniej zwierzęcia, od 3370 ± 227, kontrole, do 1923 ± 204 cm/60 minut, n=4, p<0,05 przy ilości 33 μmoli/kg podskórnie, dlatego też nie wykazuje poszukiwanych właściwości.
Przykład porównawczy 4: W wyniku podstawienia w pozycji orto, przykładowo 1-(2-metoksyfenylo)-4-propylopiperazyna, uzyskuje się związek zwiększający stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1028 ± 9 (kontrole) ng/g tkanki do 3836 ± 65 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4. Po tym następuje hamowanie aktywności lokomotorycznej niepożądane według niniejszego wynalazku; 1651 ± 300 cm/60 minut (kontrole) do 67 ± 34 cm/60 minut, przy 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4.
Przykład porównawczy 5: Istotne są właściwości związku podstawionego w pozycji meta. 1-propylo-4-(3-triflouro-metylofenylo)piperazyna zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1066 ± 46 (kontrole) ng/g tkanki do 3358 ± 162 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4, jednakże po tym następuje hamowanie aktywności lokomotorycznej od 1244 ± 341 cm/60 minut (kontrole) do 271 ± 137 przy 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4. Dlatego też związek ten nie wykazuje poszukiwanych właściwości według niniejszego wynalazku.
Przykład porównawczy 6: Związek, 3-(4-propylopiperazyn-1-ylo)benzonitryl, zwiększa stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym od 1432 ± 57 (kontrole) ng/g tkanki do 4498 ± 243 ng/g tkanki przy ilości 100 umoli/kg podskórnie p<0,05, n=4 i zmniejsza stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego od 630 ± 16 (kontrole) ng/g tkanki do 484 ± 26 ng/g tkanki przy ilości 100 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4. W wyniku tego obserwuje się hamowanie aktywności lokomotorycznej od 3959 ± 688 cm/60 minut (kontrole) do 634 ± 266 przy ilości 100 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4. Dlatego też związek ten nie wykazuje poszukiwanych właściwości według niniejszego wynalazku. 3-(4-propylopiperazyn-1-ylo)benzonitryl wykazuje następujące właściwości: temperatura topnienia 159°C (fumaran) MS m/z (intensywność względna, 70 eV) 229 (M+, 28), 200 (bp), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Przykład porównawczy 7: Innym przykładem znaczenia podstawnika jest związek według Przykładu 14, który nie wpływa na stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym; 1121 ± 36 (kontrole) ng/g tkanki do 1169 ± 42 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie.
Przykład porównawczy 8: Właściwości fizykochemiczne podstawnika na zasadowym atomie azotu są także istotne dla pożądanego profilu. Nie można zastosować dowolnego podstawnika, jak to przedstawiono przykładowo dla 1-fenetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyny opisanej jako ligand receptora sigma w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO91/09594 i nr WO93/00313, która wykazuje pewne działanie na stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym; 852 ± 33 (kontrole) do 1406 ± 77 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie p<0,05, n=4, lecz także zmniejsza zarówno stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego w ciele prążkowanym od 358 ± 20 (kontrole) do 289 ± 16 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4, jak i stężenie serotoniny (5-HT) od 379 ± 10 (kontrole) do 282 ± 6 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05,
PL 205 093 B1 n=4, co jest cechą niepożądaną według tego wynalazku, lecz zgodną z IC50 o wartości 20,3 nM przy receptorze 5-HT1A (WO93/00313).
Przykład porównawczy 9: Zarówno 1-benzylo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna jak i 3-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)fenol, związki z podstawnikiem benzylowym na zasadowym atomie azotu, wykazują niepożądane właściwości, oddziałując na układy serotoninowe w mózgu, 1-benzylo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna zwiększa stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego w ciele prążkowanym od 428 ± 20 (kontrole) do 487±7 ng/g tkanki przy ilości 50 μmoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4 i zmniejsza stężenie serotoniny (5-HT) od 442 ± 15 (kontrole) do 345 ± 18 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie p<0,05, n=4, oraz powoduje powstawanie behawioralnego zespołu serotoninowego (behawioralny zespół serotoninowy został opisany np. przez Tricklebanka i in., 1985, Eur. J. Pharmacol, 106, str. 271-282). 3-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)fenol wykazuje niepożądaną zdolność do zwiększania stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w ciele prążkowanym od 404 ± 10 (kontrole) do 492 ± 26 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie, p<0,05, n=4 i zmniejszania stężenia serotoniny w obszarze limbicznym (5-HT) od 734 ± 8 (kontrole) do 677 ± 20 ng/g tkanki przy ilości 50 umoli/kg podskórnie p<0,05, n=4.
Przykład porównawczy 10: Podstawienie na zasadowym atomie azotu, jak 2-[4-(3-metanosulfonylofenylo)piperazyn-1-ylo]etanol] (opisane w opisie patentowym GB 2027703) daje w rezultacie związki, które są nieaktywne w behawioralnym teście aktywności lokomotorycznej; 3238 ± 1089 cm/60 minut (kontrole) do 3782 ± 962 cm/60 minut przy ilości 33 umoli/kg podskórnie, n=4, p>0,05, jak również w teście neurochemicznym; wpływ na stężenie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w ciele prążkowanym; 1158 ± 126 (kontrole) do 1239 ± 162 ng/g tkanki przy ilości 33 umoli/kg podskórnie, n=4, p>0,05.
Związki według wynalazku są szczególnie odpowiednie do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, a szczególnie do leczenia zaburzeń, w których bierze udział dopamina. Można je stosować np. w celu złagodzenia objawów zaburzeń nastroju, w przypadkach otyłości jako środek anorektyczny oraz w innych zaburzeniach łaknienia, w celu zwiększenia funkcji poznawczych i zmniejszenia powiązanych zaburzeń emocjonalnych, w celu złagodzenia zaburzeń czynności poznawczych i ruchowych związanych z zaburzeniami rozwojowymi, w celu złagodzenia wszystkich objawów schizofrenii i zaburzeń typu schizofrenicznego, jak również innych psychoz, w celu złagodzenia trwających objawów, jak również w celu zapobiegania wystąpieniu nowych ataków psychotycznych, w celu regulacji zaburzeń patologicznych spowodowanych przyjmowaniem pożywienia, kawy, herbaty, tytoniu, alkoholu, leków uzależniających itp.
Dlatego też związki według wynalazku można stosować do leczenia objawów w np.:
- schizofrenii i innych zaburzeniach psychotycznych, takich jak schizofrenia katatoniczna, niespecyficzna, paranoidalna, nawracająca lub zróżnicowana; zaburzenia typu schizofrenicznego; zaburzenia schizoafektywne; zaburzenia urojeniowe; przypadkowe zaburzenia psychotyczne; zaburzenia częściowo psychotyczne; zaburzenia psychotyczne spowodowane ogólnym stanem chorobowym z urojeniami i/lub halucynacjami;
- zaburzeniach nastroju, takich jak zaburzenia depresyjne, np. choroby umysłowe lub ogólne zaburzenia depresyjne; zaburzenia dwubiegunowe, np. zaburzenia dwubiegunowe I, zaburzenia dwubiegunowe II i zaburzenia cyklofreniczne; zaburzenia nastroju wywołane ogólnym stanem chorobowym z cechami depresyjnymi i/lub maniakalnymi; i zaburzenia nastroju wywołane przyjmowaniem pewnych środków;
- stanach lękowych, takich jak ostry stres, agorafobia bez napadów paniki, stany lękowe wywołane ogólnym stanem chorobowym, ogólne stany lękowe, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, napady paniki z agorafobia, napady paniki bez agorafobii, stres pourazowy, fobia specyficzna, fobia społeczna i stany lękowe wywołane przyjmowaniem niektórych substancji;
- zaburzeniach łaknienia, takich jak jadłowstręt psychiczny, bulimia i otyłość;
- zaburzeniach snu, takich jak np. zaburzenia snu wywołane zaburzeniami oddychania, zaburzenia cyklu okołodobowego snu, nadmierna potrzeba normalnego snu, bezsenność, narkolepsja, i zmęczeniu spowodowanym zmianą strefy czasowej;
- zaburzeniach kontroli bodźców nigdzie indziej nie sklasyfikowanych, takich jak nawracające napady złości, kleptomania, uzależnienie od hazardu, piromania i nawykowe wyrywanie włosów;
- zaburzeniach osobowości, takich jak zaburzenia paranoidalne, schizoidalne lub schizotypowe; zachowania antyspołeczne, graniczne, teatralne, narcystyczne; unikowe, zależne, natręctwa myślowe i czynności przymusowe;
PL 205 093 B1
- zaburzeniach ruchowych wywołanych przyjmowaniem leków, takich jak parkinsonizm wywołany przyjmowaniem neuroleptyków, zespół złośliwy poneuroleptyczny, wywołana neuroleptykami ostra i opóź niona dystonia, wywoł ana neuroleptykami akatyzja, wywoł ana neuroleptykami opóź niona dyskineza, drgawki wywołane przyjmowaniem leku i dyskinazy wywołane przyjmowaniem leku;
- zaburzeniach wywołanych przyjmowaniem pewnych substancji, takich jak naduż ywanie, uzależnienie, stany lękowe, zatrucie, delirium wywołane zatruciem, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia psychotyczne z urojeniami, zaburzenia nastroju, utrzymująca się amnezja, utrzymujące się otępienie, utrzymujące się zaburzenia percepcji, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia snu, zespół wywołany odstawieniem substancji i delirium wywołane spożywaniem lub nadużywaniem alkoholu, amfetaminy (lub substancji amfetaminopodobnych), kofeiny, konopi, kokainy, halucynogenów, środków do inhalacji, nikotyny, opioidów, fencyklidyny (lub substancji fencyklidynopodobnych), substancji uspokajających, substancji nasennych i/lub substancji pobudzających;
- zaburzeniach diagnozowanych zazwyczaj po raz pierwszy w niemowlę ctwie, dzieciń stwie lub w wieku dojrzewania, takich jak opóźnienie umysłowe; zaburzenia uczenia się; zaburzenia ruchowe, np. rozwojowe zaburzenia koordynacji; zaburzenia komunikacji, np. ruchowe zaburzenia mowy, zaburzenia emisji głosu, mieszane zaburzenia mowy i jąkanie; postępujące zaburzenia rozwojowe, np. zespół Aspergera, autyzm, dezyntegracyjne zaburzenia dziecięce i zespół Retta; brak koncentracji i zachowania destrukcyjne, np. brak koncentracji/nadmierna ruchliwość, zaburzenia zachowania i wyzywające zachowanie; zaburzenia łaknienia w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie, np. zaburzenia łaknienia w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie, nieprawidłowe łaknienie, zaburzenia żucia; tiki, np. przewlekłe tiki ruchowe lub głosowe oraz zespół Tourette'a; inne zaburzenia występujące w niemowlęctwie, dzieciństwie lub w wieku dojrzewania, np. selektywna niemota i zaburzenia ruchów stereotypowych;
- delirium, otę pieniu, amnezji i innych zaburzeniach poznawczych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Creutzfeldta-Jakoba, uraz wywołany śmiercią, choroba Huntingtona, choroba wywołana HIV, choroba Picka i postępujące osłabienie ciała Lewy'ego;
- nerwicy histerycznej konwersyjnej;
- stanach wywoł anych normalnym procesem starzenia, takich jak zaburzenia funkcji ruchowych i umysł owych;
- chorobie Parkinsona i zaburzeniach pokrewnych, takich jak zaniki wielu układów, np. zwyrodnienie mięśni prążkowanych, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy i zespół Shydrager'a; postępujący paraliż nadjądrowy; zwyrodnienie podstawy korowej; i parkinsonizm naczyniowy;
- drż eniach, takich jak drżenie samoistne, drżenie występujące w pozycji stojącej, w spoczynku, drżenie móżdżkowe i drżenie wtórne;
- bólach głowy, takich jak migrena, neuralgia Hortona, napięciowy ból głowy i napadowy ból głowy;
- zaburzeniach ruchowych, takie jak dyskinezy np. w stanach medycyny naczyniowej, dyskinezy występujące po urazie lub uszkodzeniu naczyń, hemibalizm, atetoza, pląsawica Sydenhama i napadowa; dystonie; zespół Ekboma (zespół niespokojnych nóg); choroba Wilsona; choroba Hallerwordena-Spatza;
- medycynie rehabilitacyjnej, np. w celu przyś pieszenia rehabilitacji po naczyniowym lub urazowym uszkodzeniu mózgu;
- bólu w stanach charakteryzujących się zwiększonym napięciem mięśniowym, takich jak ból włókien mięśniowych, zespół bólu powięzi, dystonia i parkinsonizm; jak również
- stanach powią zanych z wymienionymi powyż ej, które należą do szerszych kategorii, lecz nie spełniają kryteriów dowolnego specyficznego zaburzenia należącego do kategorii wymienionych.
Syntezę związków według niniejszego wynalazku prowadzi się typowymi metodami syntezy znanych związków pokrewnych. Syntezy związków o Wzorze 1 na ogół obejmują reakcję związku pośredniego, który dostarcza grupę alkilową, ze związkiem pośrednim piperydyny lub piperazyny, który dostarcza grupę aminową o wzorze 2:
PL 205 093 B1
Dogodny sposób syntezy związków według niniejszego wynalazku polega na zastosowaniu jodku alkilu (np. jodku 1-propylu). Alternatywnie oprócz jodku można oczywiście stosować inne grupy opuszczające przy grupie alkilowej, takie jak sulfoniany, szczególnie metanosulfonian lub toluenosulfonian, bromo- itp. Alkilowy związek pośredni poddaje się reakcji z odpowiednią aminą w obecności dowolnej dogodnej substancji wychwytującej kwas. Przydatnymi substancjami wychwytującymi kwas są popularne zasady, takie jak węglany wodorowęglany i wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a także pewne zasady organiczne takie jak trialkiloaminy i trialkanoloaminy. Środowiskiem reakcji dla takich reakcji może być dowolny dogodny rozpuszczalnik organiczny, który jest obojętny w warunkach zasadowych; przydatne są acetonitryl, estry takie jak octan etylu itp. oraz chlorowcowane rozpuszczalniki alkanowe. Zazwyczaj reakcje prowadzi się w podwyższonych temperaturach, takich jak od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej, szczególnie od 50°C do około 100°C.
Inny dogodny sposób syntezy związków według niniejszego wynalazku obejmuje redukcyjne aminowanie aminy o wzorze 2:
z aldehydem lub ketonem, albo w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu lub ponadto redukcję, np. z zastosowaniem katalitycznego uwodornienia, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 3
w którym X=N otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związków o wzorze 4:
ze związkami o wzorze 5:
(5) w którym Z oznacza grupę opuszczającą, taką jak jodek. Oczywiście można stosować inne grupy opuszczające oprócz jodku przy grupie alkilowej, takie jak sulfoniany, szczególnie metanosulfonian lub toluenosulfonian, bromo- itp. alkilowy związek pośredni poddaje się reakcji z odpowiednią aminą w obecności dowolnej dogodnej substancji wychwytującej kwas. Jako substancje wychwytujące kwas przydatne są popularne zasady takie jak węglany, wodorowęglany i wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, oraz pewne zasady organiczne, takie jak trialkiloaminy i trialkanoloaminy. Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak n-butanol, ogrzewając w temperaturze około 50-150°C.
Związki o wzorze 1, w którym X = N można także otrzymać poprzez poddanie reakcji związków o wzorze 6:
PL 205 093 B1 Η<Ί ^^2 (6) z arylem podstawionym przez grupę opuszczającą o wzorze 7:
w którym Z oznacza halogenek np. atom chloru, bromu, jodu, albo sulfonian np. -OSO2CF3 lub -OSO2F, w obecności zasady i katalizatora zerowartościowego metalu przejściowego takiego jak Pd lub Ni, stosując znany sposób (Tetrahedron Letters, vol 37, 1996, 4463-4466, J. Org. Chem., tom. 61, 1996, 1133-1135).
Katalizator, korzystnie Pd posiada zdolność do tworzenia kompleksu z ligandem i ulega addycji utleniającej. Typowe katalizatory Pd obejmują Pd2(dba)3 (w którym dba oznacza dibenzylidenoaceton), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 lub PdCl2[P(o-tol)3]2, a typowymi ligandami fosfiny będą BINAP, P(o-tol)3, dppf lub podobne. Jako substancje wychwytujące kwas przydatne są popularne zasady takie jak węglany, wodorowęglany i alkilany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak również pewne zasady organiczne takie jak trialkiloamina i trialkanoloaminy. Środowiskiem reakcji dla takich reakcji mogą być dowolne dogodne rozpuszczalniki organiczne, który są obojętne w warunkach zasadowych; przydatne są rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, toluen, dioksan, NMP (N-metylo-2-pirolidon), DME (dimetoksyetan), DMF (N,N-dimetyloformamid), DMSO (sulfotlenek dimetylu) i THF (tetrahydrofuran). Zazwyczaj reakcje prowadzi się w podwyższonych temperaturach, takich jak od temperatury otoczenia do temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej, szczególnie od 50°C do około 120°C.
Związki o wzorze 1, w którym X = N można także otrzymać poprzez poddanie reakcji związków o wzorze 6 z arylem podstawionym przez grupę opuszczającą (np. F lub Cl), poprzez reakcję aromatycznego podstawienia nukleofilowego w obecności zasady, jak wyjaśniono powyżej.
Związki o wzorze 1, w którym X = CH można także otrzymać metodą reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanej przez metal przejściowy, znanego fachowcom w dziedzinie jako reakcje Suzuki i Stille.
Reakcja może zachodzić pomiędzy związkami o wzorze 8:
w którym Y oznacza np. dialkiloborowodór, dialkenyloborowodór lub kwas boronowy (np. BEt2, B(OH)2 (linia przerywana może oznaczać wiązania podwójne)) lub trialkilocyna (np. SnMe3, SnBu3) i arylem podstawionym przez grupę opuszczającą, o wzorze 7:
(Z ma znaczenie zdefiniowane powyżej) w i katalizatora zerowartościowego metalu przejściowego jak Pd lub Ni, z zastosowaniem znanych (Chem. Pharm. Bull., vol 33, 1985, 4755-4763, J. Am. Chem. Soc, torn. 109, 1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., torn. 33, 1992, 2199-2202). Ponadto Y może także oznaczać grupę halogenku cynku- lub magnezu- (np. ZnCl2, ZnBr2, ZnJ2, MgBr2, MgJ2) według znanych sposobów (Tetrahedron Lett., tom. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., tom. 37, 1996, 5491-5494).
Katalizator, korzystnie Pd, będzie miał zdolność do tworzenia kompleksu z ligandem i ulegania addycji utleniającej. Definicję ligandów, zasad i rozpuszczalników przedstawiono powyżej.
Alternatywnie można prowadzić reakcję sprzęgania krzyżowego katalizowaną przez metal przejściowy stosując inny sposób podstawienia:
PL 205 093 B1
z heteroarylem/alkenylem podstawionym przez grupę opuszczającą o wzorze 10:
w obecności zasady i katalizatora zerowartościowego metalu przejściowego, takiego jak Pd lub Ni, według znanych sposobów omówionych w poprzednim paragrafie.
Związki o wzorze 11:
można wytworzyć metodą katalitycznego uwodornienia tetrahydropirydyny lub pirydyny z poprzedniego paragrafu, stosując standardowe sposoby znane w dziedzinie, na ogół z zastosowaniem palladu na węglu, PtO2 lub niklu Raney'a jako katalizatora. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub octan etylu, z lub bez kwasu protonowego, takiego jak kwas octowy lub HCl. Gdy pierścień pirydynowy czwartorzęduje się grupą alkilową, pierścień można częściowo zredukować stosując NaBH4 lub NaCNBH4, uzyskując analog tetrahydropirydyny, który można następnie zredukować stosując katalityczne uwodornienie.
Można także stosować inny dogodny sposób syntezy związków o wzorze 1, w którym X = CH, przez traktowanie halogenków aryli o wzorze 7:
w którym Z oznacza Cl, Br lub J, reagentami alkilolitowymi, np. butylolitem, sec-butylolitem lub tert-butylolitem, korzystnie butylolitem, albo Mg (reakcja Grignard'a), w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują np. eter lub tetrahydrofuran, korzystnie tetrahydrofuran. Temperatury reakcji sięgają od około -110°C do około 60°C. Tak utworzone pośrednie aniony litowe lub magnezowe można następnie poddać reakcji z odpowiednim związkiem elektrofilowym o wzorze 12:
w którym A oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak t-Boc (tertbutoksykarbonyl), Fmoc (fluorenylometoksykarbonyl), Cbz (benzylooksykarbonyl) lub grupę alkilową, taką jak benzyl. Wytworzone związki pośrednie o wzorze 13:
PL 205 093 B1 wymagają usuwania grupy hydroksylowej tak, aby dać w wyniku związki o wzorze 1 (X=CH).
Ten etap można przeprowadzić stosując jeden spośród kilku standardowych sposobów znanych w dziedzinie. Np. można wytworzyć pochodną tiokarbonylową (np. ksantynian) i usunąć ją w reakcji wolnorodnikowej, która jest znana fachowcom w dziedzinie. Alternatywnie grupę hydroksylową można usuwać metodą redukcji ze źródłem wodorku, takim jak trietylosilan, w warunkach kwasowych, stosując np. kwas trifluorooctowy lub trifluorek boru. Reakcję redukcji można przeprowadzić bez lub w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Następną alternatywą byłoby najpierw przekształcenie grupy hydroksylowej w odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak tosylan lub chlorek, stosując standardowe sposoby. Grupę opuszczającą następnie usuwa się stosując nukleofilowy wodorek, taki jak np. wodorek litowoglinowy. Tę ostatnią reakcję przeprowadza się typowo w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub tetrahydrofuran.
Innym alternatywnym sposobem usuwania grupy hydroksylowej jest najpierw odwodnienie alkoholu do olefiny, z zastosowaniem reagenta takiego jak sól Burgess'a (J. Org. Chem., tom 38, 1973, 26), następnie katalityczne uwodornienie wiązania podwójnego w standardowych warunkach, z zastosowaniem katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Alkohol można także odwodnić do olefiny przez traktowanie kwasem takim jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas trifluorooctowy.
Grupę zabezpieczającą A, usuwa się w standardowych warunkach, znanych fachowcom w dziedzinie. Np. oderwanie t-Boc dogodnie prowadzi się z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego samego lub w połączeniu z chlorkiem metylenu. F-moc dogodnie odłącza się stosując proste zasady, takie jak amoniak, piperydyna lub morfolina, zazwyczaj w polarych rozpuszczalnikach, takich jak DMF i acetonitryl. Gdy A oznacza Cbz lub benzyl, te grupy dogodnie odłącza się w warunkach katalitycznego uwodornienia. Grupę benzylową można także odłączyć w warunkach N-dealkilowania, takich jak traktowanie chloromrówczanem α-chloroetylu (J. Org. Chem., tom 49, 1984, 2081-2082).
Ponadto możliwe jest przekształcenie rodnika R1 w związku o wzorze 1 w inny rodnik R1, np. metodą utleniania metylosiarczku do metylosulfonu (np. stosując kwas m-chloroperoksybenzoesowy), podstawienie triflatu lub halogenku przez grupę cyjano (np. cyjanowanie katalizowane palladem), podstawienie trifluorometanosulfonianu lub halogenku przez keton (np. katalizowana palladem reakcja Heck'a z eterem butylowinylowym), podstawienie trifluorometanosulfonianu lub halogenku przez karboksyamid (np. karbonylowanie katalizowane palladem) lub oderwanie eteru przez np. poddanie konwersji grupy metoksylowej w odpowiednią pochodną hydroksylową, którą można następnie poddać konwersji w odpowiedni mezylan lub trifluorometanosulfonian. Terminy mezylan i trifluorometanosulfonian oznaczają odpowiednio OSO2CH3, CH3SO3 lub OSO2CF3, CF3SO3.
Podsumowując ogólny sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku ma sześć głównych wariantów, które można krótko opisać następująco:
według Schematu 1:
H + R2‘ „z zasada •R2
X=N, CH lub C według Schematu 2:
R1
X=N, CH lub C
R1
NH
X oznacza N, CH lubC czynnik redukujący (Y oznacza H lub małe grupy alkilowe)
X oznacza N, CH lubC
R2
PL 205 093 B1 według Schematu 3:
lub według Schematu 4:
lub według Schematu 5:
Y oznacza Zn, Mg, B(alkil)2, B(OH)2 lub Sn(alkil)3) lub według Schematu 6:
Stosowany tu termin C1-C4 alkil oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla w dowolnej formie izomerycznej. Różne grupy węglowe mają następujące znaczenia: alkil oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy i obejmuje rozgałęzione lub nierozgałęzione formy, takie jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termin cykloalkil oznacza nasycony cykliczny rodnik węglowodorowy, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl.
Stosowany tu termin „pacjent” oznacza osobnika wymagającego leczenia według wynalazku.
Stosowany tu termin „leczenie” odnosi się zarówno do wyleczenia jak i złagodzenia choroby lub stanu oraz do zapobiegania rozwojowi choroby lub stanu. Leczenie może mieć charakter ostry lub przewlekły.
Do wytwarzania nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków według wynalazku z kwasami można stosować zarówno kwasy organiczne, jak i nieorganiczne. Przykładowe kwasy obejmują siarkowy, azotowy, fosforowy, chlorowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy,
PL 205 093 B1 winowy, palmowy, etanodisulfonowy, amidosulfonowy, bursztynowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fumarowy, maleinowy oraz kwas benzoesowy. Te sole łatwo wytworzą się sposobami znanymi w dziedzinie.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku może także zawierać substancje stosowane w celu ułatwienia produkcji preparatu farmaceutycznego lub podawanie preparatów. Takie substancje są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i mogą to być np. farmaceutycznie dopuszczalne środki wspomagające, nośniki i środki konserwujące.
W praktyce klinicznej związki stosowane według niniejszego wynalazku normalnie podaje się doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję, w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierających aktywny składnik albo w postaci wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek, mleczan, octan, amidosulfonian, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może być stały, półstały lub ciekły. Zazwyczaj aktywna substancja stanowi pomiędzy 0,1 i 99% wagowych preparatu, dokładniej pomiędzy 0,5 i 20% wagowych preparatów do stosowania iniekcyjnego oraz pomiędzy 0,2 i 50% wagowych preparatów odpowiednich do podawania doustnego.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w formie jednostkowych postaci dawkowania do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałym rozczynnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem, skrobiami takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, spoiwami takimi jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz lubrikantem takim jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina itp., a następnie prasować na tabletki. Jeśli wymagane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone jak to opisano powyżej można powlekać, stosując stężony roztwór cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp. Alternatywnie tabletki można powlekać stosując polimer znany fachowcom w dziedzinie, rozpuszczony w łatwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do tych powłok można dodawać barwniki w celu łatwego rozróżniania tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne dawki aktywnego związku.
W celu otrzymywania miękkich kapsułek żelatynowych, substancję aktywną można zmieszać np. z olejem roślinnym lub poli(glikolem etylenowym). Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji aktywnej, wytworzonych z zastosowaniem albo wymienionych rozczynników dla tabletek np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitoli, skrobi (np. skrobi ziemniaczanej, skrobi kukurydzianej lub amylopektyny), pochodnych celulozy lub żelatyny. Także postacie ciekłe lub półstałe leku można umieścić w twardych kapsułkach żelatynowych.
Jednostkowe postaci dawkowania do podawania doodbytniczo mogą być roztworami lub zawiesinami lub można je wytworzyć w postaci czopków zawierających substancję aktywną w mieszaninie z bazą z tłuszczów neutralnych lub żelatynowych kapsułek doodbytniczych zawierających substancję aktywną w mieszance z olejem roślinnym lub olejem parafinowym. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w postaci syropów lub zawiesin np. roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji aktywnej opisanej tu, bilansując cukrem i mieszaniną etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający lub inne rozczynniki znane fachowcom w dziedzinie.
Roztwory do podawania pozajelitowego metodą iniekcji można wytworzyć w roztworze wodnym rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od 0,5% do około 10% wagowych. Te roztwory mogą także zawierając środki stabilizujące i/lub bufory i można je dogodnie wytwarzać w różnych ampułkach jednostkowych postaci dawkowania. Zastosowanie i podawanie pacjentowi leczonemu w klinice jest oczywiste dla fachowca w dziedzinie.
W leczeniu skuteczna ilość lub ilość terapeutyczna związków według wynalazku wynosi od około 0,01 do około 500 mg/kg masy ciała na dzień, korzystnie 0,1-10 mg/kg masy ciała na dzień. Związki można podawać w dowolny odpowiedni sposób, taki jak doustnie lub pozajelitowo. Dzienną dawkę korzystnie podaje się w dawkach podzielonych, 1 do 4 razy dziennie.
Fachowcom w dziedzinie wiadomo, że zastąpienie atomu wodoru w niepodstawionej pozycji w pierścieniu aromatycznym przez atom fluoru może blokować możliwość enzymatycznego hydroksylowania, które powoduje niską biodostępność związku po podaniu doustnym. Ten typ wymian (H na F) rzadko zmienia profil farmakologiczny. Zatem w pewnych przypadkach może być ważne wprowadzenie atomu fluoru w dowolnej niepodstawionej pozycji w pierścieniu aromatycznym związków o wzorze 1 w celu poprawienia biodostępności po podaniu doustnym.
PL 205 093 B1
Wynalazek zilustrowano w poniższych przykładach, które w żaden sposób nie ograniczają zakresu niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1: 1-(3-metanosulfonylofenylo)-4-propylopiperazyna
Zawiesinę 1-(3-metanosulfonylofenylo)piperazyny (350 mg) i zmielonego K2CO3 (403 mg) mieszano w CH3CN (25 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano 1-jodo-propan (712 μΐ). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i części lotne odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką stosując MeOH:CH2Cl2 (1:30 (objętościowo)) jako eluent. Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano czystą 1-(3-metanosulfonylofenylo)-4-propylopiperazynę (220 mg). Aminę przekształcono w sól HCl i krystalizowano z układu etanol/eter dietylowy: temperatura topnienia 233°C MS m/z (względna intensywność 70 eV) 282 (M+, 30), 254 (15), 253 (bp), 210 (17), 70 (21).
Związki według Przykładów 2-11 wytworzono sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 1.
P r z y k ł a d 2: 1-propylo-4-(3-trifluorometanosulfonylofenylo)piperazyna
MS m/z (względna intensywność 70 eV) 336 (M+, 16), 307 (bp), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
P r z y k ł a d 3: 1-[3-(4-propylopiperazyn-1-ylo)fenylo]etanon
Rozpoczęto od 1-(3-piperazyn-1-ylofenylo)etanonu i n-Pr-J: temperatura topnienia 119°C (szczawian), MS m/z (względna intensywność 70 eV) 246 (M+, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (bp), 56 (41); Rf 0,23 (EtOAc).
P r z y k ł a d 4: 1-propylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny i n-Pr-J: temperatura topnienia 195°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV) 271 (M+, 4), 243 (16), 242 (bp), 159 (13), 70 (49).
P r z y k ł a d 5: 1butylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny i n-Bu-Br: temperatura topnienia 222°C (HCl), MS m/z (względna intensywność 70 eV) 285 (M+, 3), 243 (12), 242 (bp), 70 (51), 56 (17).
P r z y k ł a d 6: 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna
Temperatura topnienia 200°C (HCl) MS m/z (względna intensywność 70 eV) 281 (M+, 5), 252 (bp), 129 (20), 115 (20), 70 (25).
P r z y k ł a d 7: 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i jodopropanu: MS m/z (względna intensywność 70 eV) 279 (M+, 26), 250 (bp), 171 (6), 128 (12), 115 (8).
P r z y k ł a d 8: 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-etylopiperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny i jodoetanu: temperatura topnienia 158°C (HCl). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 267 (M+, 20), 252 (bp), 130 (10), 115 (12), 84 (20);
P r z y k ł a d 9: 1-izopropylo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny i bromku i-propylu: temperatura topnienia 220°C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 281 (M+, 4), 266 (bp), 187 (5), 129 (5), 115 (5)
P r z y k ł a d 10: 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-butylopiperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny i n-BuCl. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 295 (M+, 3), 252 (bp), 130 (5), 115 (3), 70 (8).
P r z y k ł a d 11: 1-izobutylo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny i bromku i-butylu; temperatura topnienia 212°C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 295 (M+, 1), 252 (80), 129 (40), 115 (50), 70 (bp).
P r z y k ł a d 12: 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzonitryl
Roztwór 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzamidu (350 mg) i POCI3 (326 μ!) w suchym DMF (6 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny w atmosferze argonu. Odparowanie rozpuszczalnika dało ciemną, oleistą pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie. Roztwór zalkalizowano i ekstrahowano CH2CI2.
Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką stosując MeOH:CH2Cl2 (1:19 (objętościowo)) jako eluent. Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano czysty
3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzonitryl (127 mg). Aminę przekształcono w fumaran i krystalizowano z układu etanol/eter dietylowy: temperatura topnienia 122°C; MS m/z (względna intensywność 70 eV) 228 (M+, 2), 199 (42), 129 (26), 70 (bp) 56 (53).
PL 205 093 B1
P r z y k ł a d 13: 1-sec-butylo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna
Chlorowodorek 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny (20 mg), lodowaty kwas octowy (4,4 mg) i 2-butanon (5,1 mg) mieszano w 1,2-dichloroetanie (5 ml). Do roztworu dodano triacetoksyborowodorek sodu (23,5 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu przez 5 godzin (analiza G.L.C. wykazała zakończenie reakcji). Reakcję zatrzymano nasyconym, wodnym NaHCO3 i produkt ekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1-sec-butylo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydynę w postaci oleistej pozostałości. Produkt poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką stosując CH2Cl2:MeOH (9:1 (objętościowo)) jako eluent. Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano czystą aminę (15 mg, 71%); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 295 (M+, 1), 280 (7), 266 (bp), 187 (4), 129 (4).
P r z y k ł a d 14: Ester 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu metanosulfonowego
Roztwór 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenolu (340 mg) i trietyloaminy (187 mg) w 20 ml CH2CI2 ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (194 mg) rozpuszczony w 10 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 25°C. Na koniec reakcję zatrzymano wodą. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 10% HCl i następnie 10% Na2CO3.
Po osuszeniu (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując MeOH:CH2Cl2 (1:9 (objętościowo)) jako eluent. Frakcje zawierające czysty ester 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu metanosulfonowego zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 206 mg tytułowego związku (MS m/z (względna intensywność 70 eV) 297 (M+, 3), 268 (bp), 189 (24), 131 (13), 79 (16).
Związki według Przykładów 15-19 wytworzono podobnym sposobem do opisanego w Przykładzie 14.
P r z y k ł a d 15: Ester 3-(1-etylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu metanosultonowego
Rozpoczęto od 3-(1-etylopiperydyn-4-ylo)fenolu i chlorku metanosulfonylu. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 283 (M+, 6), 268 (bp), 189 (54), 131 (20), 79 (70);
P r z y k ł a d 16: Ester 3-(1-butylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu metanosultonowego
Rozpoczęto od 3-(1-butylopiperydyn-4-ylo)fenolu i chlorku metanosulfonylu. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 311 (M+, 3), 268 (bp), 189 (20), 131 (18), 79 (12).
P r z y k ł a d 17: Ester 3-(4-propylopiperazyn-1-ylo)fenylowy kwasu metanosulfonowego
Rozpoczęto od 3-(4-propylopiperazyn-1-ylo)fenolu i chlorku metanosulfonylu: temperatura topnienia 143-144°C (fumaran); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 298 (M+, 35), 269 (95), 121 (25), 84 (30), 70 (bp).
P r z y k ł a d 18: Ester 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Rozpoczęto od 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenolu i bezwodnika trifluorometanosulfonowego MS m/z (względna intensywność 70 eV) 351 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
P r z y k ł a d 19: Ester 3-(1-etylopiperydyn-4-ylo)fenylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Rozpoczęto od 3-(1-etylopiperydyn-4-ylo)fenolu i bezwodnika trifluorometanosulfonowego: MS m/z (względna intensywność 70 eV) 337 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
P r z y k ł a d 20: 1-[3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylo]etanon
Do mieszanego roztworu estru 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylowego kwasu trifluorometanosulfonowego (300 mg) w DMF (4 ml) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej później dodano NEt3 (356 ul), eter butylowowinylowy (823 ul), 1,3-bis(difenylofosfino)propan (50 mg) i Pd(OAc)2 (19 mg). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i po 2 godzinach reakcję zatrzymano. Dodano 5% roztwór kwasu chlorowodorowego (6 ml) i połączoną mieszaninę mieszano przez 45 minut. Następnie dodano CH2CI2 i fazy rozdzielono. Później warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (MeOH:CH2Cl2 (1:9 (objętościowo)). Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano czysty 1-[3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylo]etanon (35 mg). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 245 (M+, 4), 216 (bp), 100 (19), 70 (36), 57 (13).
P r z y k ł a d 21: 1-propylo-4-(3-trifluorometylosulfonylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
4-(3-trifluorometylosulfonylofenylo)pirydynę (0,3 g) rozpuszczono w 1-jodopropanie (2 ml) i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Następnie części lotne odparowano i pozostałość ponownie rozpuszczono w absolutnym EtOH (20 ml) i dodano porcjami NaBH4 (340 mg) w temperaturze
PL 205 093 B1
-20°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Do mieszaniny dodano 10% roztwór Na2CO3 (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 i połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono metoda, szybkiej chromatografii (MeOH:CH2Cl2 (1:9 (objętościowo)). Zebrano frakcje zawierające czysty produkt, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano czystą 1-propylo-4-(3-trifluorometylosulfonylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (150 mg). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 333 (M+, 21), 305 (16), 304 (bp), 171 (14), 128 (14). Rf 0,55 (MeOH).
P r z y k ł a d 22: 1-propylo-4(3-trifluorometylosulfonylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 1-propylo-4-(3-trifluorometylosulfonylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 1-propylo-4-(3-trifluorometylosulfonylofenylo)piperydynę uzyskano stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 9. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 335 (M+, 3), 307 (17), 306 (bp), 173 (26), 70 (10).
P r z y k ł a d 23: 1-allilo-4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny i bromku allilu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w Przykładzie 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 279 (M+, 74), 96 (bp), 82 (98), 68 (74), 55 (93). Rf = 0,42 (MeOH, 0,08 (EtOAc).
P r z y k ł a d 24: 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)piperydyna
Rozpoczęto od 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyny i chlorek tetrahydrofurfurylu, tytułowy związek uzyskano stosując sposób opisany w Przykładzie 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 323 (M+, 1), 252 (bp), 129 (9), 115 (6), 70 (17). Rf = 0,3 (MeOH, 0,03 (EtOAc).
Syntezy związków pośrednich stosowanych w powyższych przykładach opisano w poniższych Przykładach preparatywnych.
Przykład preparatywny 1: Ester tertbutylowy kwasu 4-hydroksy-4-(3-metylosulfanylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego
1-bromo-3-metylosulfanylobenzen (5,0 g, 24,6 mmola) rozpuszczono w suchym THF (40 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C w strumieniu argonu (g). Strzykawką dodano kroplami n-BuLi (12,8 ml, 2,5M w heksanie, 31,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze -78°C, następnie temperaturę podwyższono do 0°C przez 5 min., a następnie obniżono do -78°C. Strzykawką dodano 1-tertbutoksykarbonylo-4-piperydon (5,4 g, 27,06 mmola) rozpuszczony w suchym THF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, następnie mieszano przez 1 godzinę i na koniec reakcję zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano kilka razy EtOAc i połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką stosując CH2Cl2:MeOH (19:1 (objętościowo)) jako eluent, uzyskano ester tertbutylowy kwasu 4-hydroksy-4-(3-metylosulfanylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego (6 g, 76%). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 323, 1 (M+, 6), 223, 0 (11), 178, 0 (7), 152 (3), 57,0 (bp), 56 (30).
Przykład preparatywny 2: 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyn-4-ol
Rozpoczęto od 3-bromoanizolu (5 g) i 1-benzylo-4-piperydonu (5,5 g), 4,58 g 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyn-4-ol uzyskano stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 297 (M+, 8), 279 (13), 206 (28), 146 (17), 91 (bp).
Przykład preparatywny 3: 1-benzylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyn-4-ol
Rozpoczęto od 3-trifluorometylojodobenzenu (3 g) i 1-benzylo-4-piperydonu (2,1 g), 1,75 g tytułowego związku uzyskano stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 335 (M+, 29), 244 (22), 146 (19), 91 (bp), 56 (19).
Przykład preparatywny 4: 4-(3-metylosulfanylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Ester tert-butylowy kwasu 4-hydroksy-4-(3-metylosulfanylofenylo) piperydyno-1-karboksylowego (3,97 g) rozpuszczono w CH2CI2 (500 ml) i dodano w jednej porcji kwas trifluorooctowy (80 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę i przemyto następnie dwoma porcjami 10% Na2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Wydajność 2,07 g. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 205 (M+, 73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (bp).
Przykład preparatywny 5: 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Rozpoczęto od 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyn-4-olu (4,5 g) i kwasu trifluorooctowego (80 ml), uzyskano 3,5 g 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 4. MS m/z względna intensywność 70 eV) 279 (M+, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (bp), 65 (22).
PL 205 093 B1
Przykład preparatywny 6: 1-benzylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Rozpoczęto od 1-benzylo-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyn-4-olu (1,74 g), uzyskano 1,44 g tytułowego związku stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 4 (czysty CF3COOH). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 317 (M+, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (bp), 65 (17).
Przykład preparatywny 7: Ester metylowy kwasu 4-(3-metylosulfanylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego
4-(3-metylosulfanylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (2 g) i NEt3 (1 g) rozpuszczono w CH2CI2 (75 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Kroplami dodano chloromrówczan metylu (0,96 g) rozpuszczony w CH2CI2 (20 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po dodatkowych dwóch godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem Na2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono metodą odparowania. Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując CH2Cl2:MeOH (19:1 (objętościowo)) jako eluent, uzyskując ester metylowy kwasu 4-(3-metylosulfanylo-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (1,4 g). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 263 (M+ 45), 248 (89), 129 (83), 128 (bp), 59 (96).
Przykład preparatywny 8: Ester metylowy kwasu 4-(3-metanosulfonylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 4-(3-metylosulfanylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (1,4 g) rozpuszczono w CH2CI2 (150 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano porcjami kwas m-chloroperoksybenzoesowy (2,48 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Uzyskany klarowny roztwór przemyto 10% roztworem Na2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono metodą odparowania, uzyskując oleistą pozostałość (1,3 g). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 295 (M+, 19), 280 (56), 129 (70), 128 (89), 59 (bp).
Przykład preparatywny 9: Ester metylowy kwasu 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 4-(3-metanosulfonylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (2,0 g) rozpuszczono w metanolu (40 ml). Dodano stężony kwas chlorowodorowy (2 ml) i Pd/C (500 mg). Uzyskaną mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem gazowego wodoru (50 psi) przez 8 godzin, a następnie przesączono poprzez warstwę Celitu. Rozpuszczalnik odparowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (CH2CI2: MeOH, 3:1 (objętościowo)). Wydajność 0,92 g MS m/z (względna intensywność 70 eV) 297 (M+, 54), 282 (62), 238 (bp), 115 (92), 56 (93).
Przykład preparatywny 10: 4-(3-metoksy-fenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 1-benzylo-4-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (5,1 g) i 900 mg Pd/C, uzyskano 1,7 g 4-(3-metoksyfenylo)piperydyny stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym
9. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 3:1 (objętościowo) z 1% NEt3), uzyskując czysty związek tytułowy. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 191 (M+, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), 56 (bp).
Przykład preparatywny 11: 4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Rozpoczęto od 1-benzylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (1,44 g), uzyskano 1 g tytułowego związku w formie chlorowodorku, stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 9. Temperatura topnienia 202°C (HCl); MS m/z (względna intensywność 70 eV) 229 (M+, 44), 228 (33), 83 (12), 57 (54), 56 (bp).
Przykład preparatywny 12: 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyna
Ester metylowy kwasu 4-(3-metanosulfonylofenylo)piperydyno-1-karboksylowego (0,92 g) rozpuszczony w etanolu (15 ml) i 8M HCl (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Wydajność 0,85 g MS m/z (względna intensywność 70 eV) 239 (M+, 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (bp).
Przykład preparatywny 13: 3-piperydyn-4-ylofenol
4-(3-metoksyfenylo)piperydynę (1,7 g) rozpuszczono w 48% HBr (60 ml) i mieszano w temperaturze 120°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Następnie nadmiar HBr odparowano, dodano absolutny etanol i odparowano go. Tę procedurę powtórzono kilka razy, uzyskując suche kryształy 3-piperydyn-4-ylofenolu x HBr (2,3 g). MS m/z (względna intensywność 70 eV) 177 (M+, bp), 176 (23), 91 (14), 57 (44), 56 (60).
PL 205 093 B1
Przykład preparatywny 14: 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenol x HBr
Rozpoczęto od 3-piperydyn-4-ylofenolu x HBr (300 mg) i jodku n-propylu (200 mg), uzyskano 340 mg 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenolu stosując sposób opisany w Przykładzie 1. Wytworzono sól HBr, uzyskując tytułowy związek; MS m/z (względna intensywność 70 eV) 219 (M+, 21), 190 (bp), 119 (22), 91 (30), 70 (63); temperatura topnienia 181-184°C (HBr).
Przykład preparatywny 15: 3-(1-etylopiperydyn-4-ylo)fenol
Rozpoczęto od 3-piperydyn-4-ylofenolu x HBr (200 mg) i jodku etylu (121 mg), uzyskano 120 mg 3-(1-etylopiperydyn-4-ylo)fenolu, stosując sposób opisany w Przykładzie 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 205 (M+, 12), 190 (bp), 119 (36), 91 (22), 70 (87).
Przykład preparatywny 16: 3-(1-butylopiperydyn-4-ylo)fenol
Rozpoczęto od 3-piperydyn-4-ylofenolu x HBr (200 mg) i chlorku n-butylu (73 mg), uzyskano 118 mg 3-(1-butylopiperydyn-4-ylo)fenolu, stosując sposób opisany w Przykładzie 1. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 233 (M+, 6), 190 (bp), 119 (42), 91 (26), 70 (45).
Przykład preparatywny 17: 1-(3-metanosulfonylofenylo)piperazyna
Mieszaninę 1-bromo-3-metanosulfonylobenzenu (0,8 g), piperazyny (1 g), tert-butanolanu sodu (0,5 g) BINAP (42 mg) i [Pd2(dba)3 (38 mg) w toluenie (7 ml) ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano do suchej masy substancji. Surową substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując EtOAc. Wydajność 0,48 g: MS m/z (względna intensywność 70 eV) 240 (M+, 17), 199 (12), 198 (bp), 119 (9), 56 (7).
Przykład preparatywny 18: 1-(3-trifluorometanosulfonylofenylo) piperazyna
Rozpoczęto od 3-bromotrifluorometanosulfonylobenzenu i piperazyny, tytułowy cmp uzyskano stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 17. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 294 (M+, 22), 252 (bp), 119 (32), 104 (10), 56 (15), (45).
Przykład preparatywny 19: 1-(3-piperazyn-1-ylofenylo)etanon
Rozpoczęto od 3-bromoacetofenonu i piperazyny, tytułowy cmp uzyskano, stosując sposób opisany w Przykładzie preparatywnym 17. MS m/z (względna intensywność 70 eV) 204 (M+, 5), 162 (35), 77 (30), 57 (35), 56 (bp).
Przykład preparatywny 20: Ester metylowy kwasu 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzoesowego
Mieszaninę estru 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)fenylowego kwasu trifluorometanosulfonowego (1/2 g), trietyloaminy (0,9 g), MeOH (5,4 ml), Pd(OAc)2 (25 mg) i 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (45 mg) w 15 ml DMSO mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Strumień CO (g) przepuszczono przez roztwór przez 4-5 minuty, a następnie naczynie reakcyjne umieszczono pod niewielkim nadciśnieniem CO (g). Temperaturę zwiększono do 70°C. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Następnie dodano wodę i wodny roztwór ekstrahowano pięcioma porcjami octanu etylu i połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując MeOH:CH2CI2 (1:9 (objętościowo)) jako eluent. Frakcje zawierające czysty związek tytułowy zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 650 mg tytułowego związku. (MS m/z (względna intensywność 70 eV) 261 (M+, 5), 233 (16), 232 (bp), 161 (5), 70 (20).
Przykład preparatywny 21: 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzamid
Roztwór estru metylowego kwasu 3-(1-propylopiperydyn-4-ylo)benzoesowego (0,6 g) i formamidu (320 ul) w DMF (9 ml) ogrzano do temperatury 100°C w osłonie argonu. Dodano kroplami metanolan sodu w metanolu (30%, 770 ul) i po 1 godzinie, analiza GC wykazała całkowity brak substancji wyjściowej oraz tytułowy związek jako jedyny produkt. Po oziębieniu, dodano CH2CI2 i uzyskany roztwór przesączono poprzez warstwę Celitu i zatężono do suchej masy. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując MeOH:CH2Cl2 (1:3 (objętościowo)) jako eluent. Frakcje zawierające czysty tytułowy związek zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 400 mg tytułowego związku, temperatura topnienia 182°C (szczawian) (MS m/z (względna intensywność 70 eV) 246 (M+, 4), 217 (bp), 131 (19), 100 (22), 70 (63).
Przykład preparatywny 22: 4-(3-trifluorometylosulfonylofenylo)pirydyna
1-bromo-3-trifluorometylosulfonylobenzen (580 mg) i kwas 4-pirydynoboronowy (275 mg) rozpuszczono w toluenie (5 ml) i absolutnym EtOH (5 ml). Następnie do mieszaniny dodano Na2CO3 (424 mg) i Pd(PPH3)4 (119 mg) w atmosferze argonu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Następnie dodano CH2CI2 i fazę organiczną przemyto wodą i osuszono
PL 205 093 B1 (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy. Następnie pozostałość zastosowano bez dodatkowego oczyszczania. (MS m/z (względna intensywność 70 eV) 287 (M+, 33), 218 (22), 154 (bp), 127 (56), 69 (27).
Do oceny działania związków według wynalazku zastosowano następujące testy.
Test in vivo: Zachowanie
W celu zbadania zachowywania się, zwierzęta umieszczono w oddzielnych pomieszczeniach do pomiaru aktywności lokomotorycznej o wymiarach 50X50X50 cm zaopatrzonych w układ fotokomorek 16x16 (monitor do pomiaru aktywności Digiscan, RXYZM (16) TAG, Omnitech Elektronics, USA), podłączonych do analizatora Omnitech Digiscan i komputera Apple Macintosh wyposażonego w cyfrowy panel sterowania (NB DIO-24, National Instruments, USA). Dane z każdego pomieszczenia do pomiaru aktywności lokomotorycznej, odpowiadające pozycji (środkowi ciężkości) zwierzęcia w każdym punkcie czasowym, rejestrowano przy częstotliwości rejestracji danych 25 Hz i zbierano z zastosowaniem wykonanego na zamówienie oprogramowania LABView™. Dane z każdej sesji doświadczalnej analizowano pod względem przemierzonej odległości i ruchów o małym zakresie, np. zatrzymania w środku obszaru rejestracji w połączeniu z nieznacznym zwiększeniem aktywności lokomotorycznej, podczas sesji doświadczalnej. W celu określenia zatrzymań w środku, prędkość w każdym punkcie czasowym obliczono jako odległość przemierzoną od poprzedniego pomiaru podzieloną przez czas, który minął od poprzedniego pomiaru. Następnie obliczono liczbę zatrzymań jako liczbę czasów, w których prędkość zmieniła się z wartości równej zero do wartości niezerowej. Liczbę zatrzymań w środku obszaru do rejestracji aktywności lokomotorycznej obliczono jako liczbę zatrzymań występujących w miejscu oddalonym co najmniej dziesięć centymetrów od brzegów obszaru do rejestracji. W celu zbadania zachowania przyzwyczajonych szczurów, zwierzęta umieszczono w pomieszczeniach do pomiaru aktywności lokomotorycznej na 30 minut przed podaniem związku testowego. Każda sesja doświadczalna trwała 60 lub 30 minut i rozpoczynała się natychmiast po iniekcji związku testowego. Podobne metody rejestracji aktywności lokomotorycznej stosowano w stosunku do szczurów nieprzyzwyczajonych, szczurów przyzwyczajonych i szczurów potraktowanych wstępnie lekiem. Szczurom wstępnie potraktowanym d-amfetaminą podawano dawkę 1,5 mg/kg podskórnie na 5 minut przed sesją doświadczalną. Szczurom wstępnie potraktowanym dizolcypiną (Mk-801) podawano dootrzewnowo dawkę 0,7 mg/kg na 90 minut przed sesją doświadczalną.
Test in vivo: Neurochemia
Po sesjach doświadczalnych mierzących aktywność lokomotoryczną szczury dekapitowano, mózgi szybko wyizolowano i położono na oziębionych lodem szalkach Petriego. Część limbiczną przodomózgowia, ciało prążkowane, część czołową kory i pozostałe części półkul każdego szczura rozcięto i zamrożono. Każdą część mózgu zanalizowano pod względem zawartości monoamin i ich metabolitów. Zanalizowano wskaźniki monoaminowe takie jak dopamina (DA), kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy (DOPAC), kwas homowanilinowy (HYA), 3-metoksytyramina (3-MT), serotonina (5-HT), kwas
5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA) i noradrenalina (NA). Wszystkie wskaźniki monoaminowe w analizowanej tkance zbadano przy pomocy metody HPLC z wykrywaniem elektrochemicznym, jak to opisał Svensson K. i in., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 334: 234-245, i jak to opisano w tam cytowanych odsyłaczach litraturowych.
Test in vivo: Farmakokinetyka u szczura
W celu określenia dostępności po podaniu doustnym (F) i okresu półtrwania w osoczu (t1/2) związków testowych według wynalazku, przeprowadzono doświadczenia na szczurach. W dniu pierwszym szczurom implantowano jeden cewnik do żyły szyjnej i jeden cewnik do tętnicy szyjnej pod znieczuleniem ketaminowym. W dniu trzecim związek testowy wstrzykiwano doustnie lub do cewnika w żyle szyjnej. Próbki krwi zbierano przez 8 godzin z cewnika tętniczego. Próbki heparynizowano i wirowano. Z odwirowanych próbek zbierano osocze, które zamrażano. Następnie w każdej próbce określano poziomy związku testowego przy zastosowaniu układu chromatografia gazowa - spektrometria masowa (Hewlett-Packard 5972MSD). Próbki osocza, pobrane od szczurów rasy Sprague-Dawley, (0,5 ml) rozcieńczano wodą (0,5 ml) i 30 pmol (50 μθ ((-)-S-3-(3-etylosulfonylofenylo)-N-n-propylopiperydyny stanowiącej wzorzec wewnętrzny. Wartość pH regulowano do wartości 11,0 przez dodanie 25 μl nasyconego Na2CO3. Po wymieszaniu, próbki ekstrahowano 4 ml dichlorometanu, wytrząsając przez 20 minut. Po odwirowaniu warstwę organiczną przenoszono do mniejszej probówki i zatężano do suchej masy pod strumieniem azotu, a następnie ponownie rozpuszczano w 40 μl toluenu w celu analizy przy zastosowaniu układu chromatografia gazowa - spektroskopia masowa. Krzywą wzorcową w zakresie 1-500 pmol przygotowano przez dodanie odpowiednich ilości związku testowego do kontrolnych próbek osocza. Chromatografię gazową przeprowadzano w kolumnie kapilarnej
PL 205 093 B1
HP-Ultra 2 (12 m x 0,2 mm ID) i wstrzykiwano po 2 μl w sposób bezrozpryskowy. Temperaturę podczas chromatografii gazowej utrzymywano na poziomie 90°C przez 1 minutę po iniekcji, a następnie zwiększano ją o 30°C/minutę do wartości końcowej 290°C. Każdą próbkę badano dwukrotnie. Najniższe wykrywalne stężenie związku testowego wynosiło na ogół 1 pmoli/ml.

Claims (38)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1.3-podstawiona 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyna o wzorze 1:
    w którym:
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 i COCF3, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane jak niżej;
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4 alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3,
    3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
    R3 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3 i N(CH3)2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 i SO2N(CH3)2.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
  4. 4. Związek według z zastrz. 1, w którym R1 oznacza SO2CH3, a R2 oznacza n-propyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek którym jest 3-podstawiona 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyna o wzorze 1:
    w którym:
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 i COCF3, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane jak niżej;
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4 alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3,
    3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
    R3 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3 i N(CH3)2;
    lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej
    OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, i SO2N(CH3)2.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że R2 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że R1 we wzorze 1 oznacza SO2CH3 a R2 oznacza n-propyl.
    PL 205 093 B1
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że związkiem 3-podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny jest 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna w/g zastrz. 11, do zastosowania w leczeniu zaburzenia, w którym bierze udział dopamina.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia ruchu, takie jak Parkinsonizm jatrogenny i nie-jatrogenny, dyskinezy i dystonie, tiki, drżenie, choroba Tourette'a, jąkanie się i inne zaburzenia mowy.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy, obejmujące schizofrenię i zaburzenia typu schizofrenicznego.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe, obejmujące psychozę maniakalno-depresyjną, depresję oraz natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia rozwoju neurologicznego i związane z wiekiem, obejmujące zaburzenia koncentracji uwagi, autyzm, spowolnienie ruchowe i spowolnienie umysłowe oraz zaburzenia czynności poznawczych.
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia łaknienia, otyłość i bóle głowy oraz inne bóle.
  18. 18. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania poprawianiu funkcji motorycznych, funkcji poznawczych i pokrewnych zaburzeń emocjonalnych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych i rozwojowych oraz po uszkodzeniu mózgu wywołanym przez traumatyczny, toksyczny, zapalny, zakaźny, nowotworowy, naczyniowy, pochodzący z niedotlenienia lub metaboliczny efekt współleczenia.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
  20. 20. Zastosowanie 3-podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny o wzorze 1:
    w którym:
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 i COCF3, w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane jak niżej;
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C4 alkile, allil, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3,
    3,3,3-trifluoropropyl i 4,4,4-trifluorobutyl;
    R3 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3 alkile, CF3 i N(CH3)2;
    lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 20 w którym R1 we wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 i SO2N(CH3)2.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym R2 we wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej n-propyl i etyl.
  23. 23. Zastosowanie według z zastrz. 20, w którym R1 we wzorze 1 oznacza SO2CH3, a R2 oznacza n-propyl.
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym związkiem 3-podstawionej 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny jest 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-propylopiperydyna.
    PL 205 093 B1
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 20, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia zaburzenia, w którym bierze udział dopamina.
  26. 26. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia ruchu, takie jak Parkinsonizm jatrogenny i niejatrogenny, dyskinezy i dystonie, tiki, drżenie, Choroba Tourette'a, jąkanie się i inne zaburzenia mowy.
  27. 27. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej jatrogenne i niejatrogenne psychozy i halucynozy, obejmujące schizofrenię i zaburzenia typu schizofrenicznego.
  28. 28. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia nastroju i stany lękowe, obejmujące psychozę maniakalno-depresyjną, depresję i natręctwa myślowe i czynności przymusowe.
  29. 29. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia rozwoju neurologicznego i związane z wiekiem, obejmujące zaburzenia koncentracji uwagi, autyzm, spowolnienie ruchowe i spowolnienie umysłowe oraz zaburzenia czynności poznawczych.
  30. 30. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia snu, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia łaknienia, otyłość i bóle głowy oraz inne bóle.
  31. 31. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się w celu poprawy funkcji motorycznych, funkcji poznawczych i pokrewnych zaburzeń emocjonalnych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych i rozwojowych i po uszkodzeniu mózgu wywołanym przez urazowy, toksyczny, zapalny, zakaźny, nowotworowy, naczyniowy, pochodzący z niedotlenienia lub metaboliczny efekt współleczenia.
  32. 32. Zastosowanie według zastrz. 20 albo 24, w którym kompozycję farmaceutyczną stosuje się do leczenia zaburzenia wywołanego nadużywaniem alkoholu lub leków uzależniających.
  33. 33. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu choroby Parkinsona.
  34. 34. Kompozycja farmaceutyczna jak określona w zastrz. 6 albo 10, do zastosowania w leczeniu choroby Huntingtona.
  35. 35. Kompozycja farmaceutyczna w/g zastrz. 6 albo 10, znamienna tym, że jest w postaci do podawania doustnego
  36. 36. Kompozycja farmaceutyczna w/g zastrz. 35 albo 10, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
  37. 37. Kompozycja farmaceutyczna w/g zastrz. 35 albo 10, znamienna tym, że jest formowana w postaci kapsułki.
  38. 38. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz. 6 albo 10, znamienna tym, że jest w postaci do podawania przez iniekcję.
PL362253A 1999-12-22 2000-12-22 Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie PL205093B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I
PCT/SE2000/002674 WO2001046145A1 (en) 1999-12-22 2000-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362253A1 PL362253A1 (pl) 2004-10-18
PL205093B1 true PL205093B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=20418253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362253A PL205093B1 (pl) 1999-12-22 2000-12-22 Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (pl)
EP (3) EP1240142B1 (pl)
JP (3) JP4975928B2 (pl)
KR (2) KR100779288B1 (pl)
CN (2) CN1255382C (pl)
AT (3) ATE254601T1 (pl)
AU (2) AU778422B2 (pl)
BG (2) BG110211A (pl)
BR (1) BR0016611B1 (pl)
CA (1) CA2394602C (pl)
CZ (1) CZ303302B6 (pl)
DE (3) DE60006717T2 (pl)
DK (1) DK1240142T3 (pl)
EE (2) EE200900004A (pl)
ES (2) ES2246926T3 (pl)
HK (2) HK1054229B (pl)
HR (2) HRP20020540B1 (pl)
HU (1) HU229605B1 (pl)
IL (3) IL150351A0 (pl)
MX (1) MXPA02006320A (pl)
NO (2) NO323436B1 (pl)
NZ (2) NZ519595A (pl)
PL (1) PL205093B1 (pl)
RU (2) RU2386623C2 (pl)
SE (1) SE9904724D0 (pl)
SI (1) SI1240142T1 (pl)
SK (1) SK287367B6 (pl)
UA (1) UA73338C2 (pl)
WO (2) WO2001046144A1 (pl)
ZA (1) ZA200204812B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
AU2002324846B2 (en) * 2001-08-31 2007-05-10 Childrens Hospital Medical Center Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-B-mediated signaling in brain
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
DK1773772T3 (da) 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
AU2005254726A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
NZ555095A (en) * 2004-10-13 2010-07-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
EP1802573B1 (en) * 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
DE602006007550D1 (de) * 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CN101400676A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 纽约州州立大学研究基金会 具有中枢神经系统活性的托烷类前药
CA2667510A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating disruptive behavior disorders
AU2007346591A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
EP2146961B1 (en) * 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
CA2689692A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Clas Sonesson New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2170327B1 (en) * 2007-06-18 2014-10-22 A.Carlsson Research AB Use of dopamine stabilizers
KR20100135325A (ko) * 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
EP2611759A1 (en) * 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2618826B1 (en) * 2010-09-20 2016-04-13 A.Carlsson Research AB Phenylpiperidine compounds for the treatment of dementia
EA023462B1 (ru) 2011-09-07 2016-06-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Полиморфная форма гидрохлорида придопидина
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
CA2879020C (en) 2012-07-12 2021-02-09 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of tourette's syndrome
US20150216850A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-06 Michael Hayden Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
AU2014281414A1 (en) 2013-06-21 2016-01-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of high dose pridopidine for treating Huntington's disease
DK3057595T3 (da) * 2013-10-18 2020-08-10 Emalex Biosciences Inc Smeltebenzazepiner til behandling af stammen
ES2911800T3 (es) 2014-01-22 2022-05-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Formulaciones de liberación modificada de pridopidina
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) * 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
CA3035099C (en) * 2016-08-24 2023-01-17 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating dystonias
CA3035092C (en) 2016-08-24 2022-05-31 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
ES2909557T3 (es) 2016-09-16 2022-05-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Utilización de la pridopidina para el tratamiento del síndrome de Rett
CN110505902B (zh) 2017-01-20 2022-11-11 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
MX2020001836A (es) 2017-08-14 2020-08-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Metodo para tratar esclerosis lateral amiotrofica con pridopidina.
EP3675830A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (pl) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
AU7162791A (en) * 1989-12-27 1991-07-24 Miroslav Radman Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
ATE201669T1 (de) 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2288172A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
RU2243226C2 (ru) 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DK1773772T3 (da) * 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL362253A1 (pl) 2004-10-18
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
CN100345833C (zh) 2007-10-31
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
CA2394602C (en) 2009-03-10
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
BR0016611A (pt) 2002-09-03
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
UA73338C2 (uk) 2005-07-15
NO20065825L (no) 2001-06-25
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
CN1255382C (zh) 2006-05-10
US20030109532A1 (en) 2003-06-12
IL186448A0 (en) 2008-01-20
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
HK1054229B (zh) 2006-09-22
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
NZ531680A (en) 2005-10-28
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
EE200200344A (et) 2003-06-16
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
CZ303302B6 (cs) 2012-07-25
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
BG110211A (en) 2009-02-27
CN1765890A (zh) 2006-05-03
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
HU229605B1 (en) 2014-02-28
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
AU2570401A (en) 2001-07-03
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
NO20022878L (no) 2002-08-21
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
NO324874B1 (no) 2007-12-27
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
IL150351A0 (en) 2002-12-01
EE200900004A (et) 2009-04-15
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
BG106841A (bg) 2003-01-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
IL150351A (en) 2008-12-29
AU778422B2 (en) 2004-12-02
CN1420869A (zh) 2003-05-28
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
NZ519595A (en) 2004-05-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
US6903120B2 (en) 2005-06-07
NO323436B1 (no) 2007-05-07
SK287367B6 (sk) 2010-08-09
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
AU2570501A (en) 2001-07-03
NO20022878D0 (no) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205093B1 (pl) Podstawione 4-(fenylo-N-alkilo)piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
EP1419773B1 (en) 4-Phenylpiperidine derivatives as modulators of dopamine neurotransmission
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 385539

Country of ref document: PL