KR20060006979A - 도파민 신경전달 조절제 - Google Patents

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KR20060006979A
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벵트 안데르센
클라스 소네센
수산나 워터스
니콜라스 워터스
조아킴 테드로프
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에이. 칼슨 리서치 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)의 3-치환된 4-(페닐-N-알킬)-피페라진 및 4-(페닐-N-알킬)-피페리딘 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005074851846-PAT00001
상기 식에서, X는 N, CH 또는 C이나, 화합물이 점선에서 이중결합을 포함하는 경우에 X는 오직 C일 수 있고; R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, NO2 또는 CONHR3이고, X가 CH 또는 C인 경우에 R1은 또한 CF3, CN, F, Cl, Br 또는 I이고; R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 -(CH2)-R4이고; R3는 C1-C3 알킬, CF3 또는 N(R2)2이고; R4는 C3-C6 시클로알킬, 2-테트라히드로푸란 또는 3-테트라-히드로푸란이다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 중추 신경계의 장애를 치료하는데 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

도파민 신경전달 조절제{NEW MODULATORS OF DOPAMINE NEUROTRANSMISSION}
본 발명은 도파민 신경전달의 신규 조절제, 보다 상세하게는 신규 치환된 4-(페닐-N-알킬)-피페라진 및 4-(페닐-N-알킬)-피페리딘 및 이들의 용도에 관한 것이다.
도파민은 뇌의 신경전달물질이다. 1950년대 이것이 발견된 이후, 뇌에서의 도파민의 기능이 집중적으로 연구되어 왔다. 현재까지, 도파민이 운동, 인지, 감각, 감정 및 자율(예를 들어, 식욕, 체온, 수면의 조절) 기능을 포함하는 뇌 기능의 여러 관점에서 필수적이라는 사실이 잘 확립되어 있다. 따라서, 도파민 기능의 조절은 뇌기능에 영향을 미치는 광범위한 장애를 치료하는데 이로울 수 있다. 사실상, 신경 장애 및 정신 장애 둘 모두는 뇌에서의 도파민 시스템과 수용체와의 상호 작용을 바탕으로 하는 약제로 치료된다.
중추 도파민 수용체에서 직간접적으로 작용하는 약물이 신경 장애 및 정신 장애, 예를 들어, 파킨슨병 및 정신분열증을 치료하는데 통상적으로 사용된다. 현재 이용가능한 도파민 약제는 정신병 치료제로서 도파민 길항제로 사용되는 경우에는 추체외로(extrapyramidal) 부작용과 지연성 이상운동증(dyskinesia), 및 파킨슨 병 치료제로서 도파민 효능제로 사용되는 경우에는 이상운동증 및 정신병과 같은 심각한 부작용을 나타낸다. 여러 측면에서 치료 효과도 만족스럽지 못하다. 도파민 약제의 효능을 개선시키고 부작용을 감소시키기 위해서, 특이적인 도파민 수용체 서브타입에서의 선택성 또는 지역적인 선택성을 갖는 신규한 도파민 수용체 리간드가 필요하다. 이러한 맥락에서, 부분적인 도파민 수용체 효능제, 즉, 도파민 수용체에서 완전한 고유 활성을 갖지 않고 약간의 고유 활성을 갖는 도파민 수용체 리간드가 도파민 수용체에서 최적의 자극도를 달성하면서 과도한 도파민 수용체 차단 또는 과도한 자극을 방지하도록 개발되고 있다.
치환된 4-(페닐-N-알킬)피페라진 및 치환된 4-(페닐-N-알킬)피페리딘군에 속하는 화합물이 이전부터 보고되어 있다. 이러한 화합물중에서, 일부는 CNS에서 불활성이며, 일부는 세로토닌성 또는 혼합된 세로토닌성/도파민성 약학적 프로파일을 나타내는 반면에, 일부는 도파민 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 완전한 또는 부분적인 도파민 수용체 길항제 또는 효능제이다.
다수의 4-페닐피페라진 및 4-페닐피페리딘 유도체가 공지되어 있고, 예를 들어 문헌(Costall et al. European J. Pharm. 31, 94, (1975) 및 Mewshaw et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998))에 기재되어 있다. 이러한 보고된 화합물들은 치환된 4-페닐-피페라진이며, 이들중 대부분은 2-, 3- 또는 4-OH 페닐로 치환되어 있고, DA 자가수용체 효능제 특성을 나타낸다.
보고에 따라 세로토닌 효능제로서 작용하고 세로토닌 흡수를 억제하는 치환된 피페라진(예를 들어, 1-(m-트리플루오로메틸페닐)피페라진)이 문헌(Fuller R. W. et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981))에 기재되어 있다. 3,4-디히드록시페닐아세트산에 대한 비교 효과가 문헌(Fuller R. W. et al Res., Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977))에 기재되어 있으며, 1-(p-클로로페놀)-피페라진에 의한 랫트 뇌에서의 5-히드록시인돌 아세트산 농도에 대한 비교 효과도 문헌(Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980))에 기재되어 있다.
이치환된 피페라진이 문헌(Boissier J. et al., Chem Abstr. 61: 10691c)에 기재되어 있다. 상기 화합물들은 아드레날린 억제제, 고혈압 치료제, 바르비투레이트 강화제 및 중추 신경계의 억제제로 보고되어 있다.
5-HT1A 수용체의 리간드로 작용하는 다수의 상이한 치환된 피페라진이, 예를 들어, 문헌(Glennon R. A. et al. J. Med. Chem., 31, 1968, (1988) 및 van Steen B. J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Mokrosz, J. et al, Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143-148 (1995) 및 Dukat M. -L., J. Med. Chem., 39, 4017, (1996))에 공표되어 있다. 국제 특허 출원 WO 93/00313 및 WO 91/09594 내의 문헌[Glennon R. A.]에는 시그마 수용체 리간드로서 다양한 아민, 다양한 아민중 치환된 피페라진이 기재되어 있다. 정신분열증 환자의 시그마 수용체 리간드 특성을 조사하는 임상 연구는 항정신병 활성 또는 임의의 다른 CNS 장애에서의 활성의 증거가 발견되지 않았다. 가장 광범위하게 연구된 선택적 시그마 수용체 길항제중 2가지인 BW234U(림카졸)와 BMY14802는 정신분열증 환자들에게서 실시된 임상 연구에 서 모두 실패하였다[참조: Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al, 1994, Neuropsychopharmacology 10: 37-40].
추가로, WO 93/04684 및 GB 2027703호에는 또한 CNS 장애의 치료에 유용한, 특이적으로 치환된 피페라진이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 특히 중추 신경계 장애를 치료하는데 유용한 신규한 약학적으로 활성인 화합물을 제공하는데 있으며, 이러한 화합물은 상기 물질의 단점을 지니지 않는다.
본 발명에 이르는 실험 동안, 특이적인 약리학적 특성, 즉 도파민 신경전달에 대한 조절 효과를 갖는 물질을 제공할 필요가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 특성들은 종래에 기재되지 않았으며, 종래 공지된 화합물을 사용하여 수득할 수 없다. 본 발명에 따른 화합물은 매우 놀랍고 흥미롭게도 이원적 도파민 작용성 프로파일을 지니는데, 뇌 신경화학에 대해 길항제 유사 효과 및 정상 행동에 대해 온건한 효능제 유사 효과를 지니지만, 과활성 상태에서 행동의 억제를 야기시킨다.
따라서, 본 발명은 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 형태의 신규한 3-치환된 4-(페닐-N-알킬) 피페라진 및 3-치환된 4-(페닐-N-알킬) 피페리딘, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이러한 화합물의 치료에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 목적은 치료적 용도를 위한 신규한 화합물, 보다 명확하게는 사람 뇌를 포함하는 포유 동물 뇌에서 도파민 작용성 시스템을 조절하기 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 경구 투여 후 치료 효과를 지니는 화합물을 제공하는 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(1)의 치환된 4-(페닐-N-알킬)-피페라진 또는 4-(페닐-N-알킬)-피페리딘 및 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005074851846-PAT00002
상기 식에서,
X는 N, CH 및 C로 구성되는 군으로부터 선택되나, 화합물이 점선에서 이중결합을 포함하는 경우에 X는 오직 C일 수 있고;
R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, NO2 및 CONHR3로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 R3는 하기에 정의된 바와 같고, X가 CH 또는 C일 경우에 R1은 또한 CF3, CN, F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고;
R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 -(CH2)-R4로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 R4는 하기에 정의된 바와 같고;
R3는 C1-C3 알킬, CF3 및 N(R2)2로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 R2는 상기에 정의된 바와 같고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, 2-테트라히드로푸란 및 3-테트라-히드로푸란으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 도파민 조절성을 지니며, 정신적 증상 및 신경적 증상 둘 모두를 포함하는 다수의 중추 신경계 장애를 치료하는데 유용하다.
도파민 시스템에 대한 조절 효과를 지니는 화합물이 이로울 수 있는 질환은, 운동 완만증과 우울증 예방 및 정신 기능 향상에 대한, 노화와 관련된 장애이다. 또한, 이들 화합물은 신경 퇴행성 장애 및 발달 장애로 인해서 뿐만 아니라 뇌손상 후의 인지 기능 장애 및 관련된 감정 장애를 개선시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 정신 분열증, 정신 분열형 장애 뿐만 아니라 약물에 의해서 유발된 정신 장애를 포함하는 모든 정신병 증상을 개선시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 통상 유아, 아동 또는 청소년에게서 최초로 진단되는 행동 장애 뿐만 아니라 충동 조절 장애(impulse control disorder)에 사용될 수 있다. 또한, 말더듬과 같은 대화 장애를 개선시킬 수 있다. 또한, 이들은 물질 남용 장애 뿐만 아니라 음식의 오용으로 특징되는 장애를 치료하기 위해 사용될 수도 있다.
또한, 기분 장애, 불안 장애, 인격 장애 및 전환 히스테리가 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있다.
신경학적 적응증으로, 헌팅톤병(Huntington's disease), 기타 운동 장애 뿐만 아니라 약물에 의해 유발된 운동 장애의 치료를 포함한다. 하지 불안(restless leg) 및 관련 장애 뿐만 아니라 수면 발작 또한 본 발명에 따라 포함되는 화합물로 치료될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 파킨슨병 및 관련된 파킨슨 증후군의 정신 및 운동 기능을 개선시킬 수 있다. 또한, 이들 화합물은 상이한 유발원(origin)을 갖는 진전(tremor)을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 두통의 치료에 사용될 수 있으며, 하기 혈관성 또는 외상성 뇌 손상의 뇌 기능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 더욱이, 이들은 증가된 근긴장(muscle tone)으로 특징되는 질환의 동통을 완화시키는데 사용될 수 있다.
예상치 않게도, 본 발명에 따른 화합물은 뇌에서 도파민작용성 시스템에 특이적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 선택적 도파민 길항제의 특징적인 특성, 예를 들어 도파민 대사물질의 농도에서의 증가를 유발하는 것과 특성을 갖는 뇌에서 생화학적 지수에 영향을 미친다.
그러나, 도파민 수용체 길항제는 행동 활동을 특이적으로 억제하고, 강경증(catalepsy)을 유발하지만, 본 발명의 화합물은 자발적 이동에 대해 억제 효과가 전혀 없거나 단지 제한된 억제 효과를 나타낸다. 대조적으로, 이들 화합물은 소규모 이동에서의 증가, 예를 들어 도파민작용성 효능제에 의해 유도되는 것과 유사한 행위 기록 영역의 중심에서의 정지를 수반하면서 약간의 행동 활성화를 유도할 수 있다. 이러한 행동 활성화는 직접 또는 간접적인 도파민작용성 작용성에 의해 유도된 활성의 충분한 증가에 도달하지 않고 제한된다. 다른 한편으로, 바람직한 물 질이 직접 또는 간접적인 도파민작용성 효능제, 즉, d-암페타민(d-amphetamine) 및 동종체에 의해 유도된 활성에서의 증가를 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 뇌 신경화학물질에 대해 길항제와 같은 효과와 정상 행동에 대해 온건한 효능제와 같은 효과를 지니지만, 과활성 상태에서 행동을 억제하는 흥미로운 이원적 도파민작용성 작용 프로파일을 나타낸다. 이러한 작용 프로파일은 이러한 화학물질 부류에 속하는 공지된 화합물과는 명백히 다른 도파민작용성 기능에 대한 조절 효과 또는 이들 화학물질 부류 또는 다른 부류로부터 예상되는 일반적인 도파민 수용체 길항제 또는 효능제 효과를 제안한다.
매우 다양한 CNS 기능에서의 도파민의 관련 및 도파민 시스템에서 작용하는 현재 이용가능한 약제의 임상적 결함에 있어서, 본 발명의 신규한 군의 도파민 조절제는 효능 뿐만 아니라 부작용의 측면에서 CNS의 기능 장애와 관련된 다수의 장애를 치료하는데 있어서 현재 공지된 도파민 화합물에 비해서 우수하다는 것이 입증될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 일부 화합물이 높은 경구 생체이용률을 포함하는 양호한 약물 동력학 특성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 경구적으로 투여되는 약제를 제조하는데 적합하다. 종래 기술에서는, 뇌의 도파민 시스템에서 이러한 효과를 갖는 화합물을 수득하는 방법에 대한 어떠한 지침 사항(guidance)도 없다.
약리학
CNS에서의 신경전달이 정신 질환 및 신경 질환에 의해서 방해된다는 증거를 이용할 수 있다. 다수의 예, 예를 들어 정신분열증 또는 파킨슨병에 있어서, 도파민 수용체에서의 길항 작용 또는 아고니즘(agonism)을 바탕으로 한 약리학적 치료가 유용하나, 최적은 아니다. 최근, 몇년간 효능을 개선시키고 부작용을 감소시키는 것을 목적으로 한 도파민 수용체 서브타입(D1, D2, D3, D4, D5)에 대해 신규한 선택적인 리간드를 발견하기 위한 많은 노력이 있어 왔다.
본 발명은 도파민 시스템과의 상호작용을 바탕으로 한 신규한 치료법에 대한 또 다른 원칙을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 도파민 D2 수용체에서 길항제와 유사한 뇌 신경화학적 효과를 지닌다. 현재 사용되는 도파민 수용체 길항제와는 대조적으로, 본 발명에 따른 화합물은 자발적 이동에 대해 억제 효과를 나타내지 않거나 제한된 억제 효과를 나타낸다. 이들 화합물은 소규모 이동에서의 증가, 예를 들어 도파민작용성 효능제에 의해 유도되는 것과 유사한 행위 기록 영역의 중심에서의 정지를 수반하면서 행동 활성화를 유도할 수 있다. 이러한 행동 활성화는 직접 또는 간접적인 도파민 수용체 효능제에 의해 유도된 활성에서의 충분한 증가에 도달하지 않고 제한된다. 놀랍게도, 바람직한 물질이 직접 또는 간접적인 도파민작용성 효능제, 즉 d-암페타민 및 동종체에 의해 유도된 활성에서의 증가를 실제로 감소시킬 수 있다.
바람직한 구조는 방향족 고리 상의 메타 위치에서 치환된다. 이러한 화합물의 예는 하기 실시예 14에 나타낸 메탄술폰산 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐 에 스테르이다. 랫트에서, 상기 화합물은 50μmol/kg s.c.에서 행동 활성이 약간 증가하면서 선조체내 3,4-디히드록시페닐아세트산이 1265 ±74(대조군)에서 3208 ±236ng/g 조직으로 증가하였고, 50μmol/kg s.c., n=4에서 1485 ±328cm/30분(대조군)에서 2126 ±240cm/30분으로 증가하였다. 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 예는 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘이며, 이는 추가로 실시예 6에 예시되어 있다. 랫트에서, 상기 화합물은 50μmol/kg s.c.에서 선조체내 3,4-디히드록시페닐아세트산을 914 ±19(대조군)에서 1703 ±19ng/g 조직으로 증가시켰다. 도파민 턴오버(turnover)에서의 이러한 증가에 이어 운동성 활성에서 2030 ±299cm/60분에서 2879 ±398cm/60분(p=0.14)으로의 증가가 따른다. 운동성 측정 박스(motilitymeter box)에서 길들여진 동물에서, 실시예 6에 기재된 화합물인, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘은 행동 활성을 476 ±279cm/60분(대조군)에서 1243 ±72cm/60분(p < 0.05, n=4)로 증가시켰고, 선조체내 4-디히드록시페닐아세트산을 50μmol/kg s.c.에서 975 ±23(대조군)에서 2074 ±144ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시켰다.
추가로, 실시예 6에 기재된 화합물인, 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘은 d-암페타민(1.5mg/kg s.c) 및 디졸시핀(Mk-801, 0.7mg/kg i.p.) 둘 모두에 의해 유도된 행동 활성화를 감소시키는 바람직한 능력을 지닌다. d-암페타민 과활성은 실시예 6에 기재된 화합물 50μmol/kg s.c.에서 10694 ±2165cm/60분에서 1839 ±344cm/60분(p < 0.05, n=4)로 감소하였고, 디졸시핀(Mk-801)에 의해 유도된 행동 활성화는 50μmol/kg s.c.에서 32580 ±4303cm/60분에서 18197 ±1389cm/60분 (p < 0.05)로 감소하였다. 놀랍게도, 실시예 6에서 기재된 화합물은 랫트에서 85%의 경구 생체이용률(F)을 지닌다.
WO91/09594에 기재된 유사 화합물과는 다소 다르게, 실시예 6의 화합물인 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘은 10μmol/ℓ에서 랫트의 뇌 멤브레인에 대한 [3H]-DTG 결합을 50% 미만으로 억제하므로(문헌[Shirayama Y. et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, p. 117]에 기재된 시그마 결합을 측정하는 방법에 따름), 시그마 수용체에서의 친화성이 부족하다.
본 발명에 따른 화합물의 놀라운 효과를 입증하기 위해, 화합물 중 일부를 종래 기술에 따른 유사 화합물과 비교하였다. 따라서, 비교예에서 본 발명에 따른 화합물과 비교하기 위해 사용된 화합물은 요망되는 특성을 나타내지 않으므로 본 발명에 따른 화합물이 아니다.
비교예 1: 4-(4-메탄술포닐-페닐)-1-프로필 피페리딘은 파라 위치에서의 치환이 비활성 화합물을 생성하는 것을 예시한다. 4-(4-메탄술포닐-페닐)-1-프로필 피페리딘은 신경화학 실험, 즉, 50μmol/kg s.c.에서 988 ±70(대조군)ng/g 조직 및 928 ±51ng/g 조직으로 입증되는 바와 같이 선조체내 3,4-디히드록시페닐-아세트산에 대해 아무런 영향을 미치지 않았다. 4-(4-메탄술포닐-페닐)-1-프로필 피페리딘은 본 발명에 따른 요망되는 특성을 지니지 않는다.
비교예 2: 요망되는 특성에 대한 방향족 고리상에서의 치환 중요성을 추가로 예시하기 위해, 4-페닐-1-프로필-피페리딘은 사전처리되지 않은 랫트에서 33μ mol/kg에서 3361 ±494cm/60분(대조군)에서 2553 ±471cm/60분(p > 0.05, n = 4)로 행동 검정에서의 활성이 부족한 것으로 입증되었으며, 신경화학 실험에서 입증된 바와 같이 선조체내 3,4-디히드록시페닐-아세트산에 대한 효과가 부족하였으며(즉, 33μmol/kg s.c.에서 1027 ±31(대조군) ng/g 조직 및 1190 ±70ng/g 조직(p > 0.05)), 4-페닐-1-프로필-피페리딘은 또한 d-암페타민 자극되는 경우에 행동 활성의 요망되는 억제가 부족하였다(33μmol/kg에서, 17295 ±4738cm/60분에서 13764 ±2919cm/60분, n = 4, p >> 0.05).
비교예 3: 추가로, WO91/09594에서 시그마 수용체 결합 화합물로서 기재된 1-페닐-4-프로필-피페라진은 사전처리되지 않은 동물에서 33μmol/kg s.c.에서 3370 ±227(대조군)로부터 1923 ±204cm/60분(n=4, p<0.05)로 행동 활성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라 요망하는 특성이 결여되어 있다.
비교예 4: 1-(2-메톡시-페닐)-4-프로필 피페라진에 의해 예시되는 바와 같은 오르토 위치의 치환으로 선조체내 3,4-디히드록시페닐아세트산을 50μmol/kg s.c.에서 1028 ±9(대조군)ng/g 조직으로부터 3836 ±65ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시키는 화합물을 생성시켰다. 이후에 본 발명에서 요망되지 않는 행동 억제가 일어났다(50μmol/kg s.c.에서 1651 ±300cm/60분(대조군)으로부터 67 ±34cm/60분(p < 0.05, n = 4)).
비교예 5: 메타 위치에서의 치환기의 특성은 중요하다. 1-프로필-4-(3-트리플루오로-메틸-페닐) 피페라진은 선조체내 3,4-디히드록시페닐-아세트산을 50μmol/kg s.c.에서 1066 ±46(대조군)ng/g 조직으로부터 3358 ±162ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시켰지만, 이어서 50μmol/kg s.c.에서 1244 ±341cm/60분(대조군)으로부터 271 ±137cm/60분(p < 0.05, n=4)으로 행동 억제가 나타났고, 이에따라 본 발명에서 요망하는 특성이 결여되어 있다.
비교예 6: 추가로, 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤조니트릴은 선조체내 3,4-디히드록시페닐-아세트산을 100μmol/kg s.c.에서 1432 ±57(대조군)ng/g 조직으로부터 4498 ±243ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시켰고, 5-히드록시-인돌 아세트산을 100μmol/kg s.c.에서 630 ±16(대조군)ng/g 조직으로부터 484 ±26ng/g조직(p < 0.05, n=4)으로 감소시켰다. 이러한 효과에 이어 100μmol/kg s.c.에서 3959 ±688cm/60분(대조군)으로부터 634 ±266cm/60분(p < 0.05, n=4)으로 행동 억제가 일어났으므로, 본 발명에서 요망되는 특성이 결핍되어 있다. 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤조니트릴은 하기 특성을 지닌다: m.p. 159℃(푸마레이트) MS m/z(상대 세기, 70eV), 229(M+, 28), 200(bp), 157(27), 129(22), 70(25).
비교예 7: 치환기의 중요성의 또 다른 예는 선조체내 3,4-디히드록시-페닐 아세트산에 대해 효과를 지니지 않는 제법 14이다(50μmol/kg s.c.에서 1121 ±36(대조군)ng/g 조직으로부터 1169 ±42ng/g 조직).
비교예 8: 염기 질소 상에서의 치환기의 물리화학적 특성 또한 요망되는 프로파일에 중요하다. 임의의 치환기를 사용하는 것이 가능한 것은 아니며, 이는 WO 91/09594 및 WO 93/00313호에서 시그마 수용체 리간드로서 기재된 1-페네틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진에 의해 예시되며, 이 화합물은 선조체내 3,4-디히드록시페닐아세트산에 대해 소정의 효과를 지닌다; 50μmol/kg s.c.에서 852 ± 33(대조군)ng/g 조직으로부터 1406 ±77ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시키나, 또한 선조체내 5-히드록시인돌아세트산을 50μmol/kg s.c.에서 358 ±20(대조군)ng/g 조직으로부터 289 ±16ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 감소시키고, 세로토닌(5-HT)을 50μmol/kg s.c.에서 379 ±10(대조군)ng/g 조직으로부터 282 ±6ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 감소시키는데, 이것은 본 발명에 따르면 바람직하지 않은 특성이나, 보고된 바에 따르면 5-HT1A 수용체에서의 IC50은 20.3nM이다(WO 93/00313).
비교예 9: 추가로, 염기 질소 상의 벤질 치환을 지니는 화합물인 1-벤질-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-페놀은 둘 모두 뇌에서 세로토닌 시스템과 상호작용하는 바람직하지 않은 특성을 지닌다. 1-벤질-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘은 선조체내 5-히드록시인돌아세트산을 50μmol/kg s.c.에서 428 ±20(대조군)ng/g 조직으로부터 487 ±7ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시켰으며, 세로토닌(5-HT)을 50μmol/kg s.c.에서 442 ±15(대조군)ng/g 조직으로부터 345 ±18ng/g 조직(p < 0.05, n=4)로 감소시켰고, 세로토닌 행동 증후근(이것은 예를 들어, 문헌(Tricklebank et al., 1985, Eur. J. Pharmacol, 106, pp 271-282)에 기재되어 있음)을 유발한다. 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-페놀은 선조체내 5-히드록시인돌아세트산을 50μmol/kg s.c.에서 404 ±10(대조군)ng/g 조직으로부터 492 ±26ng/g 조직(p < 0.05, n=4)으로 증가시키는 바람직하지 않은 능력을 지니고, 변연 부위내 세로토닌(5-HT)를 50μmol/kg s.c.에서 734 ±8(대조군 )ng/g 조직으로부터 677 ±20ng/g 조직(p < 0.05, n=4)로 감소시킨다.
비교예 10: 2-[4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올]에 따른 염기 질소 상에서의 치환(GB 2027703에서 기재된 바와 같음)은 행동 활성 시험(33μmol/kg s.c.에서 3238 ±1089cm/60분(대조군)으로부터 3782 ±962cm/60분(p > 0.05, n=4))에서 뿐만 아니라 신경화학 시험에서 선조체내 3,4-디히드록시페닐아세트산에 대한 효과(33μmol/kg s.c.에서 1158 ±126(대조군)ng/g으로부터 1239 ±162ng/g, p > 0.05, n=4)에서도 비활성인 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 중추 신경계 장애를 치료하는데 적합하며, 상세하게는 도파민 매개된 장애를 치료하는데 적합하다. 이들은, 예를 들어 식욕감퇴제로서 비만 및 기타 식이 장애로 인한 기분 장애의 증상을 개선시키고; 인지 기능 및 관련된 감정 장애를 개선시키고; 발달 장애와 관련된 인지 및 운동 기능 장애를 개선시키고; 정신분열증 및 정신분열형 장애 뿐만 아니라 기타 정신병의 모든 증상을 개선시키고; 진행중인 증상을 개선시킬 뿐만 아니라 신규한 정신병적 에피소드의 발생을 방지하고; 식품, 커피, 차, 담배, 알코올 및 중독성 약물 등의 섭취로 인한 병적 장애를 조절하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 하기 증상들을 치료하는데 사용될 수 있다:
- 긴장성, 붕괴성, 편집성, 잔류성 또는 분화성 정신분열증; 정신분열형 장애; 정신분열 정동 장애; 망상 장애; 단기 정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 망상 및/또는 환각을 수반하는 일반적인 의학적 질환으로 인한 정신병적 장애와 같은 정신분열증 및 기타 정신병적 장애;
- 우울 장애, 예를 들어 기분저하 장애 또는 주요 우울 장애; 양극성 장애, 예를 들어 제 1형 양극성 장애, 제 2형 양극성 장애 및 순환기분성 장애; 우울증 및/또는 광적 특징을 수반하는 일반적인 의학적 질환으로 인한 기분 장애; 및 물질 유발성 기분 장애와 같은 기분 장애;
- 급성 스트레스 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장 공포증, 일반적인 의학적인 질환으로 인한 불안 장애, 일반화된 불안 장애, 강박성 장애, 광장 공포증을 수반하는 공황 장애, 광장 공포증을 수반하지 않는 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 특이 공포증, 대인 공포증, 및 물질 유발성 불안 장애와 같은 불안 장애;
- 신경성 식욕 부진, 신경성 대식증 및 비만과 같은 식이 장애;
- 수면이상, 예를 들어 호흡 연관성 수면 장애, 일교차 수면 장애, 수면 과다증, 불면증, 수면 발작 및 시차와 같은 수면 장애;
- 간헐적 폭발성 장애, 절도광, 병적 도박, 방화광 및 발모광과 같이 다른 곳에서 분류되지 않는 충동 조절 장애;
- 편집성, 분열성 또는 분열형 장애; 반사회성, 경계형, 히스테리성 및 자아도취성 장애; 및 회피성, 의존성, 강박증적 장애와 같은 인격 장애;
- 신경이완성 유발형 파킨슨씨병, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완성 유발형 급성 및 지연성 긴장증, 신경이완성 유발형 정좌불능증, 신경이완성 유발형 지연성 이상 운동증, 의약 유발성 전진 및 의약 유발성 이상 운동증과 같은 의약 유발성 운동 장애;
- 남용, 의존성, 불안 장애, 중독증, 중독성 헛소리, 정신병 장애, 망상증이 있는 정신병 장애, 기분 장애, 지속성 건망증 장애, 지속성 치매, 지속성 인지 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 금단 및 알코올, 암페타민(또는 암페타민 유사 물질), 카페인, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편제, 펜시클리딘(또는 펜시클리딘 유사 물질), 진정제, 수면제, 및/또는 불안 제거제의 사용 또는 오용으로 인한 금단성 헛소리와 같은 물질 관련 장애;
- 정신 지체; 학습 장애; 운동 기술 장애, 예를 들어 발달성 협응 장애; 의사 소통 장애, 예를 들어 표현 언어 장애, 음성학적 장애, 수용성 표현 언어 장애 및 말더듬; 전반적 발달 장애, 예를 들어 아스퍼거스 장애(Asperger's disorder), 자폐성 장애, 아동 붕괴성 장애 및 레트 장애(Rett's disorder); 주의력 결핍 및 파탄적 행동 장애, 예를 들어 주의력 결핍/과다활동 장애, 전도 장애 및 반항성 도전 장애; 유아 또는 초기 아동의 수유 및 식이 장애, 예를 들어 유아 또는 초기 아동의 수유 장애, 이식증, 반추 장애; 틱 장애, 예를 들어, 만성 운동성 또는 음성 틱 장애; 유아, 아동 또는 청소년의 기타 장애, 예를 들어, 선택성 함구증; 및 입체장애성 운동 장애와 같은 유아, 아동 또는 청소년에게서 대개 처음 진단되는 장애;
- 알츠하이머병, 크로이펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 사각 외상, 헌팅톤병, HIV병, 픽병 및 미만성 루이 소체 치매와 같은 헛소리, 치매, 건망증 및 기타 인지 장애;
- 전환성 히스테리;
- 운동 기능 및 정신 기능 장애와 같은 일반적인 노화와 관련된 질환;
- 복합계 위축증, 예를 들어 선조체 흑질 변성, 올리브교 소뇌 위축 및 쉬드라저 증후군(shydrager syndrome); 진행성 상핵마비; 피질바닥(corticobasal) 변성; 및 혈관성 파킨슨씨병과 같은 파킨슨씨병 및 이와 관련된 장애;
- 본태성, 기립성, 안정성, 소뇌성 및 이차성 전진(tremor)과 같은 전진;
- 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통 및 발작성 두통과 같은 두통;
- 이상 운동증, 예를 들어 일반적인 의학적인 질환, 이차적 외상 또는 혈관성 발작, 편무도병, 무정위 운동, 신덴함 무도병(Sydenham's chorea) 및 발작증; 긴장증; 에크봄 증후군(Ekbom's syndrome)(하지 불안증); 윌슨병; 할러버덴-스파츠병(Hallerworden-Spatz disease)과 같은 운동 장애;
- 예를 들어, 혈관성 또는 외상성 뇌 손상후의 재활을 개선시키는 재활 의약;
- 섬유 근통, 근막통 증후군, 이상 운동증 및 파킨슨씨병과 같은 증가된 근긴장으로 특징된 질환의 동통; 및
- 보다 넓은 카테고리 내에 해당하나 상기 카테고리 내의 임의의 특이적인 장애의 기준을 충족하지 않는 상기한 장애들과 관련된 질환.
합성
본 발명의 화합물의 합성은 관련된 공지 화합물의 합성에 대해 통상적인 방법으로 수행된다. 일반적으로, 하기 화학식(1)의 화합물의 합성은 알킬기를 공급하는 중간체와 하기 화학식(2)의 아민기를 공급하는 중간체 피페리딘 또는 피페라 진과의 반응을 포함한다:
Figure 112005074851846-PAT00003
본 화합물의 편리한 합성 방법에는 요오드화알킬(예를 들어, 1-프로필-요오디드)이 사용된다. 대안적으로, 요오디드 외에 술포네이트, 상세하게는 메탄술포네이트 또는 톨루엔술포네이트, 브로모 등과 같은 기타 이탈기가 알킬기에 대해 사용될 수 있다. 상기 알킬 중간체는 임의의 편리한 산 제거제의 존재하에서 적절한 아민과 반응된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염 및 수산화물과 같은 통상의 염기가 산 제거제로 유용하며, 트리알킬아민 및 트리알칸올아민과 같은 일부 유기 염기를 사용하기도 한다. 이러한 반응에 대한 반응 매질은 염기성 조건에 대하여 비활성인 임의의 편리한 유기 용매일 수 있고; 아세토니트릴, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르, 및 할로겐화된 알칸 용매가 유용하다. 보통, 상기 반응은 대개 주위 온도로부터 반응 혼합물의 환류 온도, 특히 50℃ 내지 약 100℃와 같이 상승된 온도에서 수행될 것이다.
본 화합물의 또 다른 편리한 합성 방법은 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재하에서 또는 그 이후의 촉매적 수소화 반응을 이용한 환원에 의해 하기 화학식(2)의 아민과 알데히드 또는 케톤을 환원적으로 아민화 반응시켜 화학식(1)의 화합물을 생성시키는 것을 포함한다:
Figure 112005074851846-PAT00004
하기 화학식(3)의 화합물은 하기 화학식(4)의 화합물과 하기 화학식(5)의 화합물을 반응시켜서 수득된다:
Figure 112005074851846-PAT00005
Figure 112005074851846-PAT00006
Figure 112005074851846-PAT00007
상기 식에서,
X는 N이며,
Z는 요오다이드와 같은 이탈기이다.
요오디드 외에 술포네이트, 상세하게는 메탄술포네이트 또는 톨루엔술포네이트, 브로모 등과 같은 기타 이탈기가 알킬기에 대해 사용될 수 있다. 상기 알킬 중간체는 임의의 편리한 산 제거제의 존재하에서 적절한 아민과 반응된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염 및 수산화물과 같은 통상의 염기가 산 제거제로 유용하며, 트리알킬아민 및 트리알칸올아민과 같은 일부 유기 염기를 사용하기도 한다. 상기 반응은 n-부탄올과 같은 적절한 용매중에서 약 50 내지 150℃로 가열함으로써 수행된다.
또한, X가 N인 화학식(1)의 화합물은 공지된 방법에 따라서 염기, 및 Pd 또는 Ni와 같은 0가의 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식(6)의 화합물을 하기 화학식(7)의 이탈기로 치환된 아릴과 반응시킴으로써 수득된다[참조: Tetrahedron Letters, vol 37, 1996, 4463-4466, J. Org. Chem., vol. 61, 1996, 1133-1135]:
Figure 112005074851846-PAT00009
상기 식에서,
Z는 할라이드, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오드이거나 술포네이트, 예를 들어 -OSO2CF3 또는 -OSO2F이다.
촉매, 바람직하게 Pd는 리간드 착물을 형성하고 산화적으로 첨가될 수 있을 것이다. 통상적인 Pd 촉매는 Pd2(dba)3(여기에서, dba는 디-벤질리덴 아세톤을 의미한다), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 PdCl2[P(o-tol)3]2일 것이며, 통상적인 포스핀 리 간드는 BINAP, P(o-tol)3, dppf 등일 것이다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염 및 알콕시드와 같은 일반적인 염기가 산 제거제로 유용하며, 트리알킬아민 및 트리알칸올아민과 같은 일부 유기 염기를 사용하기도 한다. 이러한 반응에 대한 반응 매질은 임의의 통상적인 유기 용매일 수 있는데, 이들은 염기성 조건에 대하여 비활성이다; 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, NMP(N-메틸-2-피롤리돈), DME(디메톡시에탄), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭시드) 및 THF(테트라히드로푸란) 용매가 유용하다. 보통, 상기 반응은 주위 온도로부터 반응 혼합물의 환류 온도, 특히 50℃ 내지 약 120℃와 같은 상승된 온도에서 수행될 것이다.
또한, X가 N인 화학식(1)의 화합물은 상기에 기재된 바와 같은 염기의 존재하에서 친핵성 방향족 치환 반응을 통하여 화학식(6)의 화합물을 이탈기(예를 들어, F 또는 Cl)로 치환된 아릴과 반응시킴으로써 수득된다.
또한, X가 CH인 화학식(1)의 화합물은, 예를 들어 스즈키 앤드 스틸 반응(Suzuki and Stille reactions)과 같은 당업자에게 공지된, 전이 금속에 의해서 촉매화된 크로스-커플링(cross-coupling) 반응에 의해서 수득된다.
상기 반응은 공지된 방법에 따라 염기, 및 Pd 또는 Ni와 같은 0가의 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식(8)의 화합물 및 하기 화학식(7)의 이탈기로 치환된 아릴 사이에서 수행될 수 있다[참조: Chem. Pharm. Bull., vol 33, 1985, 4755-4763, J. Am. Chem. Soc., vol. 109, 1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992, 2199-2202]:
Figure 112005074851846-PAT00010
Figure 112005074851846-PAT00011
상기 식에서,
Y는, 예를 들어 디알킬보란, 디알케닐보란 또는 보론산(예를 들어, BEt2, B(OH)2)(점선은 이중결합일 수 있음) 또는 트리알킬주석(예를 들어, SnMe3, SnBu3)이다. 또한, Y는 공지된 방법에 따라 아연 할라이드기 또는 마그네슘 할라이드기(예를 들어, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, MgBr2, MgI2)일 수도 있다[참조: Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., vol. 37, 1996, 5491-5494].
Z는 상기한 바와 같다.
촉매, 바람직하게 Pd는 리간드 착물을 형성하고, 산화적으로 첨가될 수 있을 것이다. 리간드, 염기 및 용매에 대한 정의는 상기한 바와 같다.
대안적으로, 전이 금속에 의해 촉매화된 크로스-커플링 반응은 상기 단락에서 논의된 공지된 방식에 따라 염기, 및 Pd 또는 Ni와 같은 0가의 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식(10)의 이탈기로 치환된 헤테로아릴/알케닐을 사용하여 반대 치환 패턴(opposite substitution pattern)에 의해서 실시될 수 있다:
Figure 112005074851846-PAT00012
Figure 112005074851846-PAT00013
하기 화학식(11)의 화합물은, 촉매로서 탄소상 팔라듐, PtO2 또는 레이니 니켈(Raney nickel)을 사용하여 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 상기 단락으로부터의 테트라히드로피리딘 또는 피리딘을 촉매적으로 수소화시켜서 제조될 수 있다. 상기 반응은 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 비활성 용매중에서, 아세트산 또는 HCl과 같은 양성자산(protic acid)을 사용하거나 사용하지 않고 실시된다. 피리딘 고리가 알킬기로 사차화되는(quaternized) 경우, 상기 고리는 NaBH4 또는 NaCNBH4에 의해 부분적으로 환원될 수 있고 촉매적 수소화 반응에 의해서 추가로 환원될 수 있는 테트라히드로피리딘 유사체를 생성한다:
Figure 112005074851846-PAT00014
또한, X가 CH인 화학식(1)의 화합물의 또 다른 편리한 합성 방법은, 비활성 용매 중에서 알킬리튬 시약, 예를 들어 부틸리튬, 2차-부틸리튬 또는 3차-부틸리튬, 바람직하게는 부틸리튬 또는 Mg(그리냐르 반응)를 사용하여 하기 화학식(7)의 아릴할라이드를 처리함으로써 달성된다. 적절한 용매로는, 예를 들어 에테르 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 테트라히드로푸란이 포함된다. 반응 온도는 약 -110℃ 내지 약 60℃이다. 이후, 상기에 따라 형성된 중간체 리튬 음이온 또는 마그네슘 음이온이 하기 화학식(12)의 적절한 친전자체(electrophile)와 추가로 반응될 수 있다:
Figure 112005074851846-PAT00015
Figure 112005074851846-PAT00016
상기 식에서,
Z는 Cl, Br 또는 I이며,
A는 t-Boc(3차-부톡시카르보닐), Fmoc(플루오레닐메톡시카르보닐), Cbz(벤질옥시카르보닐)과 같은 보호기, 또는 벤질과 같은 알킬기로서 정의된다.
형성된 하기 화학식(13)의 중간체는 히드록시기가 제거되어 화학식(1)의 화합물(X는 CH임)을 생성할 필요가 있다:
Figure 112005074851846-PAT00017
A는 t-Boc(3차-부톡시카르보닐), Fmoc(플루오르에닐메톡시카르보닐), Cbz(벤질옥시카르보닐)과 같은 보호기, 또는 벤질과 같은 알킬기로서 정의된다.
하기 화학식(13)의 중간체는, 히드록시기가 제거되어 (X가 CH인) 화학식(1)의 화합물이 되도록 형성된다:
Figure 112005074851846-PAT00018
이러한 단계는 당업계에 공지된 다수의 표준 방법중 어느 하나에 의해서 달성될 수 있다. 예를 들어, 티오카르보닐 유도체(예를 들어, 크산테이트)가 제조될 수 있고, 당업자에게 공지되어 있는 자유 라디칼 공정에 의해서 제거될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 붕소 트리플루오라이드를 사용하여, 산성 조건하에서 트리에틸실란과 같은 히드리드 공급원으로 환원시켜서 제거될 수 있다. 상기 환원 반응은 그대로 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 먼저 표준 방법을 사용하여 히드록실기를 토실레이트 또는 클로라이드와 같은 적절한 이탈기로 전환시키는 것이 추가적인 대안이 될 것이다. 이후, 상기 이탈기는, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 친핵성 히드리드와 함께 제거된다. 통상적으로, 이러한 마지막 반응은 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 비활성 용매중에서 실시된다. 히드록실기를 제거하기 위한 또 다른 대안적인 방법은 먼저 알코올을 버제스 염(Burgess salt)과 같은 시약과 함께 올레핀으로 탈수[참조: J. Org. Chem., vol 38, 1973, 26]시킨 후, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 표준 조건하에서 이중 결합을 촉매적으로 수소화시킨다. 또한, 상기 알코올을 p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 올레핀으로 탈수될 수 있다.
보호기 A는 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 제거된다. 예를 들어, t-Boc의 분해는 트리플루오로아세트산만을 사용하거나 메틸렌 클로라이드와 조합시켜 사용하여 편리하게 수행된다. F-moc는 암모니아, 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 단순 염기를 사용하여 DMF 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매중에서 편리하게 분해된다. A가 Cbz 또는 벤질인 경우, 이들은 촉매적 수소화 반응 조건하에서 편리하게 분해된다. 또한, 상기 벤질기는 α-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하는 것과 같은 N-데알킬화 조건하에서 분해될 수 있다[참조: J. Org. Chem., vol 49, 1984, 2081-2082].
예를 들어, 메틸술파이드를 메틸술폰(예를 들어, m-클로로페록시벤조산)으로 산화시키거나, 트리플레이트 또는 할라이드기를 시아노기로 치환(예를 들어, 팔라듐 촉매화된 시안화 반응)시키거나, 트리플레이트 또는 할라이드기를 케톤으로 치환(예를 들어, 부틸 비닐 에테르를 사용하는 팔라듐 촉매화된 헤크 반응(Heck reaction))시키거나, 트리플레이트 또는 할라이드기를 카르복스아미드로 치환(예를 들어, 팔라듐 촉매화된 카르보닐화 반응)시키거나, 예를 들어 메톡시기를 대응하는 히드록실 유도체(이를, 대응하는 메실레이트 또는 트리플레이트로 추가로 전환시킬 수 있다)로 전환시킴으로써 에테르를 분해시켜서, 화학식(1)의 화합물중 라디칼 R1을 또 다른 라디칼 R1으로 추가로 전환시킬 수 있다. 용어 메실레이트 및 트리플레이트는 각각 OSO2CH3, CH3SO3 또는 OSO2CF3, CF3SO3를 의미한다.
요컨대, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 간단하게 하기될 수 있는 6개의 주된 변형법을 갖는다:
반응식 1에 따르면:
Figure 112005074851846-PAT00019
또는 반응식 2에 따르면:
Figure 112005074851846-PAT00020
또는 반응식 3에 따르면:
Figure 112005074851846-PAT00021
또는 반응식 4에 따르면:
Figure 112005074851846-PAT00022
또는 반응식 5에 따르면:
Figure 112005074851846-PAT00023
또는 반응식 6에 따르면:
Figure 112005074851846-PAT00024
본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 임의의 이성질체 형태의 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다. 다양한 탄소 부분은 하기와 같이 정의된다: 알킬은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 분지형 또는 분지형이 아닌 형태를 포함한다.
용어 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 포화된 고리형 탄화수소의 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명에 따라 치료할 필요가 있는 개인을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질병 또는 질환을 치료하거나 경감시키기 위한 치료, 및 질병 또는 질환이 진전되는 것을 방지하기 위한 치료 둘 모두를 의미한 다. 상기 치료는 급성 또는 만성적인 방식중 어느 하나의 방식으로 수행될 수 있다.
유기 및 무기산 둘 모두가 본 발명에 따른 화합물의 비독성의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 산으로 황산, 질산, 아인산, 염산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 팔모산(palmoic acid), 에탄 디술폰산, 술팜산, 숙신산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이 예시된다. 이들 염은 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 제조된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제 조성물은 약제학적 제조물의 생성 또는 제조물의 투여를 용이하게 하는데 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 이들은, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 및 방부제일 수 있다.
임상적 실시에 있어서, 본 발명에 따라 사용된 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 유리 염기, 또는 히드로클로라이드, 락테이트, 아세테이트, 술파메이트염과 같은 약제학적으로 허용되는 비독성의 산부가염인 활성 성분을 포함하는 약제학적 제조물 형태로, 정상적으로 경구, 직장 또는 주사 투여될 것이다. 상기 담체는 고상, 반고상 또는 액상 제조물일 수 있다. 보통, 활성 물질은 제조물에 대해 제조물의 0.1 내지 99중량%, 더욱 특히 0.5 내지 20중량%를 구성하며, 경구 투여에 적절한 제조물에 대해서는 0.2 내지 50중량%를 구성할 것이다.
경구적으로 사용하기 위한 투여 단위 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제조물을 생성하기 위해서, 선택된 화합물은 고상 부형제, 예를 들 어 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨 전분, 예를들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 결합제, 예를들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리딘, 및 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합시킨 후에, 정제로 압축시킬 수 있다. 정제를 코팅시켜야 한다면, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 코어를, 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석, 티타늄 디옥사이드 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 정제는 당업자에게 공지된, 휘발성 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용이하게 용해되는 중합체로 코팅될 수 있다. 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들을 용이하게 식별하기 위해서 이러한 코팅물에 염료가 첨가될 수 있다.
연질의 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 활성 물질은, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질의 젤라틴 캡슐은 정제에 대해 상기 기재된 부형제, 예를 들어 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분, 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 상기 활성 물질의 입자들을 함유할 수 있다. 또한, 액상 약제 또는 반고상 약제를 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킬 수 있다.
직장 투여하기 위한 투여 단위는 용액 또는 현탁액 일 수 있거나, 중성 지방 염기와 함께 활성 물질을 포함하는 좌약, 또는 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 함께 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 투여 캡슐의 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여하기 위한 액체 제조물은 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 약 0.2중량% 내지 약 20중량%의 상기 활성 물질을 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 이것은 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물로 조절된다. 임의적으로, 상기 액상 제조물은 착색제, 착향제, 증점제로서 사카린 및 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.
주사에 의해서 비경구 투여하기 위한 용액은, 바람직하게는 0.5중량% 내지 약 10중량% 농도의 상기 활성 물질의 수용성의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액으로 제조될 수 있다. 또한, 이러한 용액은 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있으며, 다양한 투여 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다. 임상적으로 치료하기 위한 환자에게 사용하고 투여하는 것은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
치료학적 치료에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 매일 약 0.01 내지 약 500mg/kg(체중), 바람직하게는 매일 0.1 내지 10mg/kg(체중)이다. 상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여와 같은 임의의 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 일일 용량은 개별 투여량으로 매일 1 내지 4회로 투여될 것이다.
방향족 고리내 비치환된 위치에서 수소를 플루오르 원자로 대체시키는 것이 화합물의 경구 생체이용률을 낮추는 효소적 히드록실화의 가능성을 차단할 수 있음이 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 유형의 교환(H에서 F로)은 약리학적 프로파일을 좀처럼 변화시키지 않는다. 따라서, 몇몇 경우에 경구 생체이용률을 개선시키기 위해 화학식(1)의 화합물의 방향족 고리내 임의의 비치환된 위치에 플루오르 원자를 도입시키는 것이 중요할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 예시되지만, 이것은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려고 하는 것이 아니다.
실시예 1: 1-(3-메탄술포닐-페닐)-4-프로필-피페라진
CH3CN(25ml) 중의 1-(3-메탄술포닐-페닐)-피페라진(350mg) 및 분쇄된 K2CO3(403mg) 현탁액을 실온에서 교반시켰다. 1-요오도-프로판(712㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 휘발물질을 진공하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 용리제로서 MeOH:CH2Cl2(1:30(v/v))을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 순수한 1-(3-메탄술포닐-페닐)-4-프로필-피페라진(220mg)을 생성시켰다. 이 아민을 HCl 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시켰다; m.p. 233℃ MS m/z(상대 세기, 70eV) 282(M+, 30), 254(15), 253(bp), 210(17), 70(21).
하기 실시예 2-11에 따른 화합물들을 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2: 1-프로필-4-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피페라진
MS m/z(상대 세기, 70eV) 336(M+, 16), 307(bp), 77(18), 70(38), 56(23).
실시예 3: 1-[3-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
출발물질이 1-(3-피페라진-1-일-페닐)-에타논 및 n-Pr-I였다: m.p. 119℃(옥살레이트), MS m/z(상대 세기, 70eV) 246(M+, 10), 217(33), 132(18), 70(bp), 56(41); Rf 0.23(EtOAc).
실시예 4: 1-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘
출발물질이 4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘 및 n-Pr-I였다: m.p. 195℃(HCl), MS m/z(상대 세기, 70eV) 271(M+, 4), 243(16), 242(bp), 159(13), 70(49).
실시예 5: 1-부틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘
출발물질이 4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘 및 n-Bu-Br이었다: m.p. 222℃(HCl), MS m/z(상대 세기, 70eV) 285(M+, 3), 243(12), 242(bp), 70(51), 56(17).
실시예 6: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-피페리딘
m.p. 200℃(HCl), MS m/z(상대 세기, 70eV) 281(M+, 5), 252(bp), 129(20), 115(20), 70(25).
실시예 7: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
출발물질이 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 및 요오도프로판이었다: MS m/z(상대 세기, 70eV) 279(M+, 26), 250(bp), 171(6), 128(12), 115(8).
실시예 8: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-에틸-피페리딘
출발물질이 4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 요오도에탄이었다: m.p. 158℃(HCl), MS m/z(상대 세기, 70eV) 267(M+, 20), 252(bp), 130(10), 115(12), 84(20).
실시예 9: 1-이소프로필-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘
출발물질이 4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 i-프로필브로마이드였다: m.p. 220℃(HCl), MS m/z(상대 세기, 70eV) 281(M+, 4), 266(bp), 187(5), 129(5), 115(5).
실시예 10: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-부틸-피페리딘
출발물질이 4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 n-BuCl이었다: MS m/z(상대 세기, 70eV), 295(M+, 3), 252(bp), 130(5), 115(3), 70(8).
실시예 11: 1-이소부틸-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘
출발물질이 4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 i-부틸브로마이드였다: m.p. 212℃(HCl); MS m/z(상대 세기, 70eV), 295(M+, 1), 252(80), 129(40), 115(50), 70(bp).
실시예 12: 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조니트릴
무수 DMF(6ml) 중의 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(350mg) 및 POCl3(326㎕) 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜, 어두운 색의 오일성 잔류물을 생성시키고, 이를 물에 용해시켰다. 이 용액을 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 오일성 잔류물을 용리제로서 MeOH:CH2Cl2(1:19(v/v))을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 순수한 3-(1-프로필-피 페리딘-4-일)-벤조니트릴(127mg)을 생성시켰다. 이 아민을 푸마레이트 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시켰다; m.p. 122℃ MS m/z(상대 세기, 70eV) 228(M+, 2), 199(42), 129(26), 70(bp), 56(53).
실시예 13: 1-2차-부틸-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘
4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 히드로클로라이드(20mg), 빙초산(4.4mg) 및 2-부타논(5.1mg)을 1,2-디클로로에탄(5ml) 중에서 혼합시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(23.5mg)을 상기 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반시켰다(완전 반응을 지시하는 G.L.C. 분석). 이 반응을 포화된 NaHCO3 수용액으로 켄칭(quenching)시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켜 오일성 잔류물으로서 1-2차-부틸-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘을 생성시켰다. 이 생성물을 용리제로서 CH2Cl2:MeOH(9:1(v/v))을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 순수한 아민을 생성시켰다(15mg, 71%); MS m/z(상대 세기, 70eV) 295(M+, 1), 280(7), 266(bp), 187(4), 129(4).
실시예 14: 메탄술폰산 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르
20ml의 CH2Cl2 중의 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페놀(340mg) 및 트리에틸아민(187mg)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이후, 10ml의 CH2Cl2 중에 용해된 메탄술포 닐 클로라이드(194mg)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 한 후, 25℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응을 최종적으로 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 10% HCl로 세척한 후, 10% Na2CO3로 세척하였다.
건조시킨 후(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 메탄술폰산 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르를 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 206mg의 표제 화합물을 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 297(M+, 3), 268(bp), 189(24), 131(13), 79(16).
하기 실시예 15-19의 화합물을 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 15: 메탄술폰산 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르
출발물질이 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페놀 및 메탄술포닐 클로라이드였다: MS m/z(상대 세기, 70eV), 283(M+, 6), 268(bp), 189(54), 131(20), 79(70).
실시예 16: 메탄술폰산 3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르
출발물질이 3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-페놀 및 메탄술포닐 클로라이드였다: MS m/z(상대 세기, 70eV), 311(M+, 3), 268(bp), 189(20), 131(18), 79(12).
실시예 17: 메탄술폰산 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐 에스테르
출발물질이 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-페놀 및 메탄술포닐 클로라이드였다: m.p. 143-144℃(푸마레이트); MS m/z(상대 세기, 70eV), 298(M+, 35), 269(95), 121(25), 84(30), 70(bp).
실시예 18: 트리플루오로-메탄술폰산 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르
출발물질이 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페놀 및 트리플산 무수물이었다. MS m/z(상대 세기, 70eV), 351(M+, 4), 322(65), 189(30), 131(20), 69(bp).
실시예 19: 트리플루오로-메탄술폰산 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르
출발물질이 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페놀 및 트리플산 무수물이었다. MS m/z(상대 세기, 70eV), 337(M+, 4), 322(65), 189(30), 131(20), 69(bp).
실시예 20: 1-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-에타논
아르곤 분위기 하에 실온에서 DMF(4ml) 중의 트리플루오로-메탄술폰산 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르(300mg)의 교반된 용액에 NEt3(356㎕), 부틸 비닐 에테르(823㎕), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(50㎎) 및 Pd(OAc)2(19mg)을 이어서 첨가하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 후에 반응을 중단시켰다. 5% 염산 용액(6ml)을 첨가하고, 결합된 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 이후, CH2Cl2를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 이후, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시(flash) 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 순수한 1-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-에타논(35mg)을 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 245(M+, 4), 216(bp), 100(19), 70(36), 57(13).
실시예 21: 1-프로필-4-(3-트리플루오로메틸술포닐페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
4-(3-트리플루오로메틸술포닐페닐)-피리딘(0.3g)을 1-요오도-프로판(2ml)에 용해시키고 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 휘발물질을 증발시키고, 무수 EtOH(20ml)에 재용해시킨 잔류물 및 NaBH4(340mg)을 -20℃에서 나누어 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 밤새 교반시켰다. 이 혼합물에 10% Na2CO3 용액(20ml)을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 순수한 1-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-술포닐페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(150mg)을 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 333(M+, 21), 305(16), 304(bp), 171(14), 128(14). Rf 0.55(MeOH).
실시예 22: 1-프로필-4-(3-트리플루오로메틸술포닐페닐)-피페리딘
1-프로필-4-(3-트리플루오로메틸-술포닐-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 출발물질로 하여, 제법 9에 기재된 절차에 의해 1-프로필-4-(3-트리플루오로메틸술포닐페닐)-피페리딘을 회수하였다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 335(M+, 3), 307(17), 306(bp), 173(26), 70(10).
실시예 23: 1-알릴-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘
4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 알릴브로마이드를 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 회수하였다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 279(M+, 74), 96(bp), 82(98), 68(74), 55(93). Rf = 0.42 (MeOH), 0.08(EtOAc).
실시예 24: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-피페리딘
4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘 및 테트라히드로푸르푸릴 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 회수하였다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 323(M+, 1), 252(bp), 129(9), 115(6), 70(17). Rf = 0.3 (MeOH), 0.03(EtOAc).
상기 실시예에서 사용된 중간체의 합성은 하기 제법에서 기재된다.
제법 1: 4-히드록시-4-(3-메틸술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
1-브로모-3-메틸술파닐-벤젠(5.0g, 24.6mmol)을 무수 THF(40ml)에 용해시키고, 아르곤(g) 스트림 하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(12.8ml, 헥산 중 2.5M, 31.9mmol)을 주사기를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 온도를 5시간 동안 0℃로 상승시킨 후, -78℃로 감소시켰다. 무수 THF(30ml)에 용해된 1-3차-부톡시카르보닐-4-피페리돈(5.4g, 27.06mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되도록 한 후, 1시간 동안 교반시 키고, 최종적으로 포화된 염화암모늄 용액(30ml)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 수회 추출하고, 결합된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 오일성 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2:MeOH(19:1(v/v))를 사용하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 4-히드록시-4-(3-메틸술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(6g, 76%)를 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 323.1(M+, 6), 223.0(11), 178.0(7), 152(3), 57.0(bp), 56(30).
제법 2: 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올
3-브로모아니솔(5g) 및 1-벤질-4-피페리돈(5.5g)을 출발물질로 하여, 제법 1에 기재된 절차에 의해 4.58g의 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올을 회수하였다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 297(M+, 8), 279(13), 206(28), 146(17), 91(bp).
제법 3: 1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올
3-트리플루오로메틸-요오도벤젠(3g) 및 1-벤질-4-피페리돈(2.1g)을 출발물질로 하여, 제법 1에 기재된 절차에 의해 1.75g의 표제 화합물을 회수하였다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 335(M+, 29), 244(22), 146(19), 91(bp), 56(19).
제법 4: 4-(3-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
4-히드록시-4-(3-메틸술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(3.97g)을 CH2Cl2(500ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(80ml)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 10%-Na2CO3를 두번으로 나누어 세 척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 수득량 2.07g. MS m/z(상대 세기, 70eV) 205(M+, 73), 158(44), 129(95), 128(80), 82(bp).
제법 5: 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올(4.5g) 및 트리플루오로아세트산 (80ml)을 출발물질로 하여, 제법 4에 기재된 절차에 의해 3.5g의 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 회수하였다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 279(M+, 35), 145(13), 115(15), 91(bp), 65(22).
제법 6: 1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(1.74g)을 출발물질로 하여, 제법 4에 기재된 절차에 의해 1.44g의 표제 화합물을 회수하였다(순수한 CF3COOH). MS m/z(상대 세기, 70eV) 317(M+, 71), 226(13), 172(15), 91(bp), 65(17).
제법 7: 4-(3-메틸술파닐-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
4-(3-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(2g) 및 NEt3(1g)을 CH2Cl2(75ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(20ml)에 용해된 메틸 클로로포르메이트(0.96g)을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 실온에서 추가 2시간 후에, 반응 혼합물을 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 오일성 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2:MeOH(19:1(v/v))을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 4-(3-메틸술파닐-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르(1.4g)을 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 263(M+, 45), 248(89), 129(83), 128(bp), 59(96).
제법 8: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
4-(3-메틸술파닐-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르(1.4g)을 CH2Cl2(150ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼옥시벤조산(2.48g)을 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 투명한 용액을 10%-Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발에 의해 농축시키고, 오일성 잔류물(1.3g)을 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 295(M+, 19), 280(56), 129(70), 128(89), 59(bp).
제법 9: 4-(3-메틸술포닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
4-(3-메탄술포닐-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르(2.0g)을 메탄올(40ml)에 용해시켰다. 농축된 염산(2ml) 및 Pd/C(500mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 기체압(50psi) 하에서 8시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 3:1(v/v))에 의해 정제하였다. 수득량: 0.92g. MS m/z(상대 세기, 70eV) 297(M+, 54), 282(62), 238(bp), 115(92), 59(93).
제법 10: 4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘
1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(5.1g) 및 900mg의 Pd/C를 출발물질로 하여, 제법 9에 기재된 절차에 의해 1.7g의 4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘을 회수하였다. 오일성 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 1% NEt3를 지닌 CH2Cl2:MeOH, 3:1(v/v))에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 생성시켰다. MS m/z(상대 세기, 70eV) 191(M+, 75), 160(60), 83(55), 57(80), 56(bp).
제법 11: 4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘
1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(1.44g)을 출발물질로 하여, 제법 9에 기재된 절차에 의해 1g의 표제 화합물을 HCl 염으로서 회수하였다. m.p. 202℃(HCl); MS m/z (상대 세기, 70eV) 229(M+, 44), 228(33), 83(12), 57(54), 56(bp).
제법 12: 4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘
에탄올(15ml) 중에 용해된 4-(3-메탄술포닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르(0.92g) 및 8M HCl(40ml)을 12시간 동안 환류시켰다. 이후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 수득량. 0.85g. MS m/z (상대 세기, 70eV) 239(M+, 59), 238(50), 69(20), 57(79), 56(bp).
제법 13: 3-피페리딘-4-일-페놀
4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘(1.7g)을 48% HBr(60ml)에 용해시키고 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 이후, 과량의 HBr을 증발시키고, 무수 에탄올을 첨가하고 증발시켰다. 이 절차를 수회 반복하여 3-피페리딘-4-일-페놀 x HBr(2.3g)의 무수 결정을 생성시켰다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 177(M+, bp), 176(23), 91(14), 57(44), 56(60).
제법 14: 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페놀 x HBr
3-피페리딘-4-일-페놀 x HBr(300mg) 및 n-프로필 요오다이드(200mg)을 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 절차에 의해 340mg의 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페놀을 회수하였다. HBr 염을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 219(M+, 21), 190(bp), 119(22), 91(30), 70(63); m.p. 181-184℃(HBr).
제법 15: 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페놀
3-피페리딘-4-일-페놀 x HBr(200mg) 및 에틸 요오다이드(121mg)을 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 절차에 의해 120mg의 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페놀을 회수하였다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 205(M+, 12), 190(bp), 119(36), 91(22), 70(87).
제법 16: 3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-페놀
3-피페리딘-4-일-페놀 x HBr(200mg) 및 n-부틸 클로라이드(73mg)을 출발물질로 하여, 실시예 1에 기재된 절차에 의해 118mg의 3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-페놀을 회수하였다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 233(M+, 6), 190(bp), 119(42), 91(26), 70(45).
제법 17: 1-(3-메탄술포닐-페닐)-피페라진
톨루엔(7ml) 중의 1-브로모-3-메탄술포닐-벤젠(0.8g), 피페라진(1g) , 나트륨 3차-부톡시드(0.5g), BINAP(42mg) 및 Pd2(dba)3(38mg)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 EtOAc를 사용하는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득량 0.48g: MS m/z (상대 세기, 70eV) 240(M+, 17), 199(12), 198(bp), 119(9), 56(7).
제법 18: 1-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피페라진
3-브로모-트리플루오로메탄술포닐-벤젠 및 피페라진을 출발물질로 하여, 제법 17에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 회수하였다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 294(M+, 22), 252(bp), 119(32), 104(10), 56(15), (45).
제법 19: 1-(3-피페라진-1-일-페닐)-에타논
3-브로모-아세토페논 및 피페라진을 출발물질로 하여, 제법 17에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 회수하였다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 204(M+, 5), 162(35), 77(30), 57(35), 56(bp).
제법 20: 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
15ml의 DMSO 중의 트리플루오로-메탄술폰산 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐 에스테르(1.2g), 트리에틸 아민(0.9g), MeOH(5.4ml), Pd(OAc)2(25mg) 및 1,3-비 스(디-페닐-포스피노)프로판(45mg)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. CO(g)의 스트림을 4-5분 동안 상기 용액을 통해 통과시키고, 이후 반응 용기를 CO(g)의 약간의 포지티브 압력하에 두었다. 온도를 70℃로 상승시켰다. 6시간 후, 반응을 실온으로 냉각되게 하였다. 이후, 물을 첨가하고, 수용액을 다섯 부분의 에틸 아세테이트로 나누어 추출하고, 결합된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))을 사용하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 진공하에서 제거하여 650mg의 표제 화합물을 생성시켰다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 261(M+, 5), 233(16), 232(bp), 161(5), 70(20).
제법 21: 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
DMF(9ml) 중의 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르(0.6g) 및 포름아미드(320㎕)의 용액을 아르곤 블랭킷 하에서 100℃로 가열하였다. 메탄올(30%, 770㎕) 중의 나트륨 메톡사이드를 적가하고, 1시간 후 GC 분석에서 출발물질이 완전히 없어져, 단독 생성물로서 표제 화합물을 나타냈다. 냉각 후, CH2Cl2을 첨가하고, 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeOH:CH2Cl2(1:3(v/v))을 사용하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분획을 수거하고, 용매를 진공하에서 제거하여 400mg의 표제 화합물을 생성시켰다. m.p. 182℃(옥살레이트) MS m/z (상대 세기, 70eV) 246(M+, 4), 217(bp), 131(19), 100(22), 70(63).
제법 22: 4-(3-트리플루오로메틸술포닐-페닐)-피리딘
1-브로모-3-트리플루오로메틸술포닐 벤젠(580mg) 및 4-피리딘-보론산(275mg)을 톨루엔(5ml) 및 무수 EtOH(5ml)에 용해시켰다. 이후 이 혼합물에 Na2CO3(424mg) 및 Pd(PPh3)4(119mg)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 이후, CH2Cl2를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS m/z (상대 세기, 70eV) 287(M+, 33), 218(22), 154(bp), 127(56), 69(27).
본 발명에 따른 화합물을 평가하기 위해 하기 시험들을 사용하였다.
생체내 실험: 행동
행동 실험을 위해서, 옴니테크 디지스캔 분석기(Omnitech Digiscan analyzer)와 디지털 인터페이스 보드(NB DIO-24, National Instruments, USA)가 장착된 애플 맥킨토시 컴퓨터에 접속된, 16 ×16 포토셀 어레이가 구비된 50 × 50 × 50cm의 분리형 운동성 측정 박스내에 동물을 배치시켰다. 매시간에 동물의 위치(중력 중심)를 나타내는 각 운동성 측정 박스로부터의 행동 데이터는 25Hz의 샘플링 주파수에서 기록되며, 이는 커스텀 리튼(custom-written) 랩뷰TM(LABView)장치를 사용하여 회수된다. 각 기록 기간으로부터의 데이터를 이동 거리 및 소규모 운동, 예를 들어 기록 기간 중의 행동 기록 영역 중심에서의 정지에 대하여 분석하였 다. 중심에서의 정지를 결정하기 위해서, 선행 샘플 이후의 경과 시간으로 선행 샘플이 나누어지기 때문에 각 시간 지점에서의 속도는 이동 거리로서 계산된다. 이후, 정지 횟수를 속도가 비영점값에서 영점값으로 변화되는 횟수로서 계산한다. 행동 기록 영역 중심에서 정지 횟수는 기록 영역의 가장자리로부터 10cm 이상의 위치에서 발생하는 정지 횟수로서 계산된다. 길들여진 랫트의 행동 실험을 위해서, 실험 화합물을 투여하기 30분 전에, 운동성 측정 박스내에 동물을 배치시켰다. 시험 화합물을 주입한 직후로부터 시작하여, 각 행동 기록 기간은 60 또는 30분동안 지속된다. 유사한 행동 기록 과정을 길들여지지 않은 랫트, 길들여진 랫트 및 약물로 전처리된 랫트에 적용시켰다. d-암페타민으로 전처리된 랫트는 운동성 측정의 행동 기간 개시 5분 전에 1.5mg/kg의 용량을 피하 주사하였다. 디졸시핀(Mk-801)으로 전처리된 래트는 운동성 측정의 행동 기간 개시 90분 전에 0.7㎎/kg의 용량을 복강내 주사하였다.
생체내 실험: 신경화학
행동 활성 기간이 지난 후에, 랫트의 목을 잘라 뇌를 재빠르게 채취하여, 얼음 냉각된 페트리 디쉬(petri-dish)에 올려둔다. 변연 전뇌(limbic forebrain), 선조체, 전두 피질(frontal cortex) 및 각 랫트의 남아있는 반구 부분을 해부하고, 냉동시켰다. 이어서, 각 뇌부분을 모노아민 및 이들의 대사물질의 함량에 대하여 분석하였다. 분석된 모노아민 작용성 지표는 도파민(DA), 3,4-디히드록시페닐-아세트산(DOPAC), 호모바닐린산(HVA), 3-메톡시티라민(3-MT), 세로토닌(5-HT), 5-히드록시인돌 아세트산(5-HIAA) 및 노르아드레날린(NA)이었다. 해부된 조직에서의 모든 모노아민 작용성 지표들은 문헌(Svensson K, et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 334: 234-245) 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기재된 바와 같이 전기화학적 검출을 사용하는 HPLC에 의해서 분석되었다.
생체내 실험: 랫트에서의 약물동력학
본 발명에 따른 실험 화합물의 경구 이용률(F) 및 플라즈마 반감기(t1/2)를 측정하기 위해서, 랫트에서 실시된 실험을 착수하였다. 케타민 마취하에서 한마리의 랫트의 목정맥 및 목동맥에 한개의 카테터를 각각 주입하였다. 3일째에 시험 화합물을 경구적으로 또는 목정맥 카테터를 통하여 주입하였다. 동맥 카테터로부터 8시간 동안 혈액 샘플을 수거하였다. 이 혈액 샘플에 헤파린을 첨가시고 원심분리 하였다. 원심분리된 샘플로부터 혈장을 회수하고, 냉동시켰다. 이어서, 실험 화합물의 수준을 가스 크로마토그래피 질량 분석기(Hewlett-Packard 5972MSD)로 각 샘플에서 측정하였다. 스프라그-돌리 스트레인(Sprague-Dawley strain)의 랫트로부터 취한 혈장 샘플(0.5㎖)을 물(0.5㎖)로 희석시키고, 내부 표준법으로서 30pmol(50㎕)의 ((-)-S-3-(3-에틸술포닐페닐)-N-n-프로필-피페리딘)을 첨가하였다. 25㎕의 포화된 Na2CO3를 첨가하여 pH를 11.0으로 조정하였다. 혼합시킨 후에, 샘플을 20분 동안 진탕하여 4㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 원심분리시킨 후에, 유기층을 소형관에 옮기고, 질소 기류하에서 증발 건조시킨 후, GC-MS 분석을 위하여 40㎕의 톨루엔중에서 재용해시켰다. 적당량의 실험 화합물을 블랭크 혈장 샘플에 첨가함으로써 1 내지 500pmol 범위를 넘는 표준 곡선을 작성하였다. HP-울트라 2 모세관 컬럼(12m ×0.2mm ID) 상에서 GC를 실시하고, 2㎕를 비분할 방식으로 주입하였다. GC 온도를 1분 동안 90℃에서 하기 주입을 위해서 유지시킨 후, 분당 30℃씩 증가시켜 최종 온도가 290℃로 되게 하였다. 각 샘플을 2중으로 실시 하였다. 실험 화합물의 검출가능한 최저 농도는 대체로 1pmol/㎖로 확인되었다.
본 발명은 도파민 신경전달의 신규 조절제, 보다 상세하게는 신규 치환된 4-(페닐-N-알킬)-피페라진 및 4-(페닐-N-알킬)-피페리딘 및 이들의 용도에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화합물은 도파민 조절성을 지니며, 정신적 증상 및 신경적 증상 둘 모두를 포함하는 다수의 중추 신경계 장애를 치료하는데 유용하다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식(1)의 3-치환된 4-(페닐-N-알킬)-피페라진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005074851846-PAT00025
    상기 식에서,
    R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2R3, COCF3, COCH3 및 COCH2CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고(여기서, R3는 하기에 정의되는 바와 같음);
    R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R3는 C1-C3 알킬, CF3 및 N(CH3)2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, R1이 SO2R3이고 R3가 C1-C3 알킬인 경우, R2는 CH2CH2OCH3가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 및 SO2N(CH3)2로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2가 n-프로필 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 의인성 및 비의인성 파킨슨병, 이상운동증, 근긴장이상 및 뚜렛병(Tourette's disease)으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 파킨슨병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 의인성 및 비의인성 정신병 및 환각증으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 정신분열증 및 정신분열형 장애로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서, 기분 장애 및 불안 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 기분 장애 및 불안 장애가 조울병(manodepressive illness), 우울증 및 강박성 장애로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 4 항에 있어서, 주의력 결핍 장애, 자폐성 장애 및 인지 기능 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 4 항에 있어서, 헌팅톤병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 4 항에 있어서, 수면 장애를 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 4 항에 있어서, 알코올 또는 중독성 약물의 남용과 관련된 물질 관련 장애를 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 4 항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 정제로서 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 캡슐로서 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 4 항에 있어서, 주사 투여를 위해 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 의인성 및 비의인성 파킨슨병, 이상운동증, 근긴장이상 및 뚜렛병으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 파킨슨병을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 의인성 및 비의인성 정신병 및 환각증으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 정신분열증 및 정신분열형 장애로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 기분 장애 및 불안 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 기분 장애 및 불안 장애가 조울병, 우울증 및 강박성 장애로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  25. 주의력 결핍 장애, 자폐성 장애 및 인지 기능 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 수면 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 헌팅톤병을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 알코올 또는 중독성 약물의 남용과 관련된 물질 관련 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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