BG106841A - Нови модулатори на допамин невротрансмисия - Google Patents

Нови модулатори на допамин невротрансмисия Download PDF

Info

Publication number
BG106841A
BG106841A BG106841A BG10684102A BG106841A BG 106841 A BG106841 A BG 106841A BG 106841 A BG106841 A BG 106841A BG 10684102 A BG10684102 A BG 10684102A BG 106841 A BG106841 A BG 106841A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
disorders
group
treatment
pharmaceutical composition
phenyl
Prior art date
Application number
BG106841A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65854B1 (bg
Inventor
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Bengt Andersson
Original Assignee
A. Carlsson Research Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A. Carlsson Research Ab filed Critical A. Carlsson Research Ab
Publication of BG106841A publication Critical patent/BG106841A/bg
Publication of BG65854B1 publication Critical patent/BG65854B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Новите 3-заместени 4-(фенил-N-алкил)-пиперазиновии 4-(фенил-N-алкил)-пиперидинови съединения имат формула, в която Х е N, CH и С, но Х може да бъде само С, когато съединението включва двойна връзка на мястото на пунктирната линия; R1 e OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, NO2 и CONHR3, и когато Х е СН или CR1, може също да бъде CF3, CN, F, Cl, Br, I; R2 e C1-C4 алкили, алил, CH2SCH3, CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-трифлуоропропил, 4,4,4-трифлуоробутил и -(CH2)-R4; R3 e C1-C3 алкили, CF3 и N(R2)2; R4 е C3-C6 циклоалкил, 2-тетрахидрофурани 3-тетрахидрофуран или негова фармацевтично приемлива сол. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до методи за използването им при лечение на заболявания нацентралната нервна система.

Description

НОВИ_____МОДУЛАТОРИ_____НА_____ДОПАМИН
НЕВРОТРАНСМИСИЯ
Обл аст на техниката
Изобретението се отнася до нови модулатори на допамин невротрансмисията, и по-специално до нови заместени 4/фенил N-алкилЛпиперазини и 4-/фенил- N-алкил/ пиперидини, и тяхното използване.
Предшестващо състояние на техниката © Допаминът е невротрасмитер в мозъка.От това откритие, направено през 1950-те години, функцията на допамина в мозъка е била интензивно изследвана.До днес, е установено, че допаминът играе съществена роля в няколко аспекта на мозъчната функция, включително двигателна, познавателна, сетивна, емоционална и автономна / например регулиране на апетита, телесната температура, съня/ функции. Така, модулацията на допаминергичната функция може да окаже ©благоприетен ефект при лечението на широк кръг заболявания, засягащи мозъчните функции. В действителност, както неврологичните, така и психиатричните заболявания се лекуват с методи, базирани на взаимодействия с допаминовите системи и допаминовите рецептори в мозъка.
Лекарства, които действат директно или индиректно върху централните рецептори, са използвани обикновено при лечението на неврологични и психиатрични заболявания, например болестта на Паркинсон и шизофрения. Достъпните понастоящем допаминергични фармацевтични препарати имат сериозни странични ефекти, такива като екстрапирамидални странични ефекти и забавена дискинезия при допаминергични антагонисти, използвани като антипсихотропни средства, и дискинезии и психози при допаминергични агонисти, използвани като средства срещу болестта на Паркинсон. Терапевтичните ефекти са незадоволителни в много отношения. За да се подобри ефикасността и за да се намалят страничните ефекти на допаминергичните фармацевтични средства, се търсят нови допамин рецепторни лиганди със селективност спрямо специфични допамин рецепторни подтипа или регионална селективност.В този контекст, се разработват парциални допамин рецепторни агонисти, т. с. допамин рецепторни лиганди с известна, но не пълната присъща активност при допамин рецепторите, за да се постигне оптимална степен на стимулиране на допаминовите рецептори, като се избягва излишната допамин рецепторна блокада или излишното стимулиране.
Съединения, принадлежащи към класа на заместени 4- / фенил- М-алкил/-пиперазини и заместени 4-/фенил-1Ч-алкил /пиперидини са били описвани досега. Сред тези съединения , някои са активни спрямо ЦНС, някои проявяват серотонергични или смесени серотонергични /допаминергични фармакологични профили, като някои са пълни или частични допамин рецепторни агонисти или антагонисти с висок афинитет към допамин рецепторите.
Редица 4-фенил-пиперазин и 4-фенил-пиперидинови производни са известни и описани, например Costall et al.
European J. Pharm. 31, 94, /1975/, Mewshaw et al. Bioorg. Med.
Chem. Lett., 8, 295, /1998/. Описаните съединения са заместени 4-фенил-пиперазини, като повечето от тях са 2-, 3или 4-ОН фенилзаместени и са DA авторецептор агонисти.
Fuller R. W. et al, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, © /1981/, описва заместени пиперазини / например 1- / метатрифлуоро-метилфенил/-пиперазини/, които са описани като серотонин агонисти и инхибират поглъщането на серотонина. Fuller R. W. et al., Res. Commun. Chem. Pathol.
Phatmacol. 17, 551, /1977/ описва сравнителните ефекти върху 3,4-дихидрокси-фенилоцетната киселина и Res.
Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, /1980/ описва сравнителните ефекти върху концентрацията на 50 хидроксииндол оцетната киселина в мозъка на плъх посредством 1 -/пара-хлорофенол/-пиперазин.
Boissier J. et al. Chem. Abstr. 61:10691c, описва дизаместени пиперазини. Съединенията са описани като адренолитици, антихипертензивни средства, потенциатори на барбитурати и депресанти на централната нервна система.
Редица различно заместени пиперазини са публикувани като лиганди при 5-НТ1А рецептори, например Glennon R.A.
et al. J. Med. Chem., 31,1968, /1988/, van Steen B. J., J. Med.
Chem., 36, 2751, /1993/. Mokrosz, J. et al., Arch. Pharm. /Weinheim/ 328,143-148 /1995/, Dukat M.-L., J. Med. Chem., 39, 4017, /1996/. Glennon R.. А. описва, в международни заявки за патент WO 93/00313 и WO 91/09594 различни амини, сред тях заместени пиперазини, като сигма рецепторни лиганди.Клиничните изследвания на свойствата на сигма рецепторните лиганди при шизофренични пациенти не са натрупали доказателство за антипсихотична активност, или за активност при каквото и да е разстройство на ЦНС. Две от най-обширните проучвания върху селективни сигма рецепторни антагонисти, BW234U /римсазол/ и BMY14802 , са пропаднали при клиничните изследвания на шизофренични пациенти /Borison et al., 1991, Psychopharmacol Bull 27/2/: 103-106; Gewirtz et al, 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40/.
Понататък, WO 93/04684 и GB 2027703 също описват специфично заместени пиперазини, полезни при лечението на разстройства на ЦНС.
Същност на изобретението
Задача на изобретението е да осигури нови фармацевтично активни съединения, по-специално полезни при лечението на разстройства на централната нервна система, които да не притежават недостатъците на описаните по-горе вещества. При работата, водеща до настоящето изобретение, бе установено, че е желателно да се осигурят вещества със специфични фармакологични свойства, по-точно вещества , които притежават модулиращи ефекти върху допамин невротрансмисията. Тези свойства не са били описани порано и не е могло да бъдат постигнати с известните до момента, съединения. Съедиеннията, съгласно изобретението, имат много изненадващ и интересен дуалистичен профил на допаминергично действие с антагонист- подобни ефекти върху неврохимията на мозъка и меки агонист-подобни ефекти върху нормалното поведение, но те включват инхибиране на поведението в състояния на хиперактивност.
Така изобретението се отнася до нови 3-заместени 4-/фенилN-алкил/ пиперазини и 3-заместени 4-/фенил -N-алкил/ пиперидини под формата на свободни бази или техни фармацевтично приемливи соли, фармацевтични състави, които съдържат споменатите съединения и използването на споменатите състави в медицината.
Задача на изобретението е да осигури нови съединения за терапевтично приложение, и по-точно съединения за модулиране на допаминергичните системи в мозъка на бозайници, включително в човешкия мозък.
Друга задача на изобретението е да осигури съедиенния с терапевтични ефекти след орално приложение.
По-специално изобретението се отнася до 3-заместени 4/фенил -N-алкилАпиперазин и 4-/фенил -N-алкил/пиперидинови съединения с Формула 1:
и техните фармацевтично приемливи соли, където:
X е избрано от групата, състояща се от N, СН, и С, обаче X може да бъде С само ,когато съединенията включват двойна връзка на мястото на прекъснатата линия;
© Ri е избран от групата, състояща се от OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, NO2 и CONHR3, където R3 има посочените по-долу, значения и когато X означава СН или С Ri може също да бъде избран от групата, състояща се от CF3, CN, F, Cl, Br, и I; R2 е избран от групата, състояща се от СГС4 алкили, алили, CH2SCH3, СН2СН2ОСН3, CH2CH2CH2F, CH2CF3j 3,3,3-трифлуоропропил, 4,4,4трифлуоробутил, и -/CH2/-R4, където R4 има посочените по©долу,значения;
R3 е избран от групата, състояща се от СГС3 алкили, CF3, и N/R2/2, където R2 има посочените по-горе, значения;
R4 е избран от групата, състояща се от С3-С6 циклоалкили,
2-тетрахидрофуран и 3-тетрахидрофуран.
Съединенията, съгласно изобретението, притежават допамин-модулиращи свойства и са полезни при лечението на редица разстройства на централната нервна система, включващи както психиатрични така и неврологични симптоми.
Разстройствата, при които съединенията с модулиращи ефекти върху допаминергичните системи, могат да имат благоприятен ефект са разстройства , свързани със стареенето, за профилактика на брадикинезия и депресия и за подобряване на умствените функции.Те могат също да бъдат използвани за подобряване на познавателните функции и свързаните с тях емоционални безпокойства при невродегенеративни и прогресиращи разстройства, както и след увреждане на мозъка.
Съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат използвани за подобряване на всички симптоми на психоза, включително шизофрения и шизофрении разстройства, както и при индуцирани от лекарства, разстройства. Съединенията, съгласно изобретението, могат също да бъдат използвани при разстройства на поведението, диагностицирани обикновено в ранно детство, в детска възраст, или юношествмо, кактои при разстройства на импулсния контрол. Също, разстройства в речта, такива като заекване, могат да бъдат повлияни добре. Те могат също да бъдат използвани за лечение на разстройства от злоупотреба с лекарства , както и при разстройства, характеризиращи се с неправилно хранене.
Разстройства, свързани с промяна в настроението и безпокойство, разстройства на личността и конверсионна истерия могат също да бъдат лекувани със съединенията, съгласно изобретението.
Неврологични индикации включват лечението на болестта на Хънтингтон и други разстройства на движението, както и разстройства на движението, предизвикани от лекарства. Неспокойни крака и свързаните разстройства, както и нарколепсия могат също да бъдат лекувани със съединенията, съгласно изобретението. Те могат също да подобрят и умствената и двигателна функция при болестта на Паркинсон, и при свързаните паркинсонични синдроми. Те могат също да бъдат използвани за подобряване на тремор с различен произход. Те могат да бъдат използвани при лечението на главоболия и за подобряване на умствената функция след съдови или травмени увреждания на мозъка. Нещо повече, те могат да бъдат използвани за намаляване на болка при състояния , характеризиращи се с повишен мускулен тонус.
Неочаквано бе установено, че съединенията, съгласно изобретението, действат специфично върху допаменергичните системи в мозъка. Те имат ефекти върху биохимични индекси в мозъка с характеристичните черти на селективни допамин антагонисти, например продуциращи повишаване в концентрациите на допамин метаболитите.
Още, допамин рецепторните антагонисти характеристично подтискат поведенческата активност и индуцират каталепсия, докато съединенията, съгласно изобретението, не показват, или само ограничено показват, инхибиращи ефекти върху спонтанното движение. Обратно, те могат да индуцират леко активиране на поведението със съпътстващо леко повишаване на леки движения, например спиране в центъра на записващата поведението, област, подобно на това, индуцирано от допаминергичните агонисти. Активирането на поведението е ограничено, не достигащо задълбоченото повишаване в активността, индуцирано посредством директните или индиректните допаминергични агонисти. От друга страна, предпочитаните вещества, понижават повишаването на активността , индуцирано от директните или индиректните допаминергични агонисти, например d-амфетамини сродните вещества.
Така, съединенията, съгласно изобретението, показват интересен двойствен профил на допаминергично действие с антагонист-подобни ефекти върху мозъчната неврохимия и меки агонист-подобни ефекти върху нормалното поведение, но инхибират поведението при състояния на хиперактивност. Профилът на действието предполага модулаторни ефекти върху допаминергичните функции, отчетливо различни от тези на известните съединения, принадлежащи към тези химически класове, или от очакваните ефекти на типичните допамин рецепторни антагонисти или агонисти от тези или други химически класове.
Отбелязвайки включването на допамина в голямо множество функции на ЦНС и клиничните недостатъци на наличните в момента фармацевтични препарати, действащи върху допамин системите, новият клас допаминергични модулатори .представени в това изобретение, могат да докажат превазходството си спрямо известните досега допаминергични съединения при лечението на редица разстройства, свързани с дисфункции на ЦНС, по отношение на ефективността, както и на страничните ефекти.
За някои съединения, съгласно изобретението, е установено, че притежават изключително добри фармакокинетични свойства, включително висока бионаличност при орално приложение.Така те са подходящи за приготовляване на фармацевтични препарати за орално приложение.В предшестващото ниво на техниката няма указание как да се получат съединения с този ефект върху допаминовите системи в мозъка.
Подробно описание на изобретението
Фармакология
Съществува доказателство, че невротрансмисията в ЦНС е нарушена при психиатрични и неврологични заболявания.В много случаи, например при шизофрения или болестта на Паркинсон.фармакотерапиите, базирани върху антагонизма или агонизма при допамин рецепторите, са полезни, но не оптимални. В последните години, са положени много усилия за откриването на нови и селективни лиганди за допамин рецепторните подтипа / Db D2, D3, D4, Dg/ c цел подобряване на ефективността и понижаване на страничните ефекти. Настоящето изобретение предлага друг принцип за нови терапевтични препарати, базирани на взаимодействия с допамин системите.Съединенията, съгласно изобретението, имат въздействие върху мозъчната невротрансмисия, подобно на антагонисти при допамин D2 рецепторите. Обратно на използваните понастоящем допамин рецепторни антагонисти съединенията, съгласно изобретението, не показват или показват ограничени инхибиторни ефекти върху спонтанното движение.Те могат да индуцират поведенческо активиране със съпътстващо повишаване в незначителни движения, например стопове в центъра на областта на записване на поведението, подобно на това, индуцирано от допаминергични агонисти.Поведенческото активиране е ограничено, не достигащо задълбоченото повишаване на активността, предизвикано от директни или индиректни допамин рецепторни агонисти.Неочаквано, предпочитаните съединения могат действително да понижат повишаването на активността, индуцирана от директни или индиректни допаминергични агонисти, например dамфетамина и сродните му вещетва.
Предпочитаните структури са заместени в мета положение на ароматния пръстен. Пример на такова съединение е фениловия естер на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/метансулфоновата киселина, което е илюстрирано в Пример
14, по-долу. При плъхове това съединение повишава 3,4дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума от 1265± 74 /контроли/ до 3208±236 ng/g тъкан при 50 i мола/кг s.c. в комбинация с леко повишаване на поведенческата активност; 1485± 328 см/30 мин. / контрола /_ до 2126 ±240 см/30 мин. при 50 i мола/кг s.c., п=4. Друг предпочитан пример на съединение, съгласно изобретението, е 4-/3метансулфонил-фенил/-1 -пропил-пиперидин, илюстрирано понататък в Пример 6. При плъхове, това съединение повишава 3,4-дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума от 914 ± 19 /контроли/ до 1703 ± 19 ng/g тъкан при 50 i мола/кг s.c. Това повишаване в допаминовата промяна е последвано от тенденция към повишаване в двигателната активност от 2030 ± 299 см/60 мин. до 2879 ± 398 см/ 60 мин р=0.14. При животни, привикнали към кутията за измерване на подвижността, съединението, описано в Пример 6, 4-/3метансулфонил-фенил/-1 -пропил-пиперидин, повишава поведенческата активност от 476 ± 278 см/60 мин. / контроли/ до 1243 ± 72 см/ 60 мин., р< 0.05, п=4, и 4дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума от 975 ± 23 /контроли/ до 2074 ± 144 пг/г тъкан при 50 μ мола / кг s.c., р <0.05, п=4.
В допълнение, съединението, описано в Пример 6, 4-/3метансулфонил-фенил/-1 -пропил-пиперидин, има предпочитаната способност да понижава поведенческата активност, индуцирана както от d-амфетамина / 1.5 мг/кг s.c./ така и от дизолципина /Мк-801, 0.7 мг/кг i.p./. dАмфетаминовата хиперактивност се понижава от 10694 ± 2165 см/60 мин. до 1839 ± 344 см/60 мин., р < 0.05 п=4, при 50 μ мола/ кг s.c. от съединението, описано в Пример 6, и поведенческата активност, индуцирана от дизолципина / Мк801/ се понижава от 32580 ± 4303 см/60 мин. до 18197 ± 1389 см/60 мин., р < 0.05 , при 50 μ мола/ кг s.c. Неочаквано, съединението, описано в пример 6, има бионаличност при орално приложение / F/ 85% при плъхове.
За разлика от подобни по някакъв начин съединения, описани в VVO91/09594, съединението от Пример 6, 4-/3метансулфонил-фенил/-1-пропил-пиперидин, няма афинитет при сигма рецептора,< 50% инхибиране на [3H]-DTG свързването / съгласно метод за измерване на сигма свързването, описан от Shirayama Y. et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, p. 117 / при 10 μΜΟΛΒ / л към мозъчни мембрани на плъх.
За да се покажат неочакваните ефекти на съединенията, съгласно изобретението, някои съединения са сравнявани с подобни съединения от предшестващото състояние на техниката. Съединенията, използвани за сравнение със съединенията, съгласно изобретението, в сравнителните примери, не са съединения, съгласно изобретението, тъй като те не проявяват желаните свойства.
Сравнителен пример 1: 4-/4-метансулфонил-фенил/-1-пропилпиперидин илюстрира, че заместването в пара положение води до получаване на неактивни съединения. 4-/4метансулфонил-фенил/-1-пропил-пиперидинът няма ефект върху 3,4-дихидроксифенил-оцетната киселина в стриатума, както е показано в неврохимическия експеримент; 988 ± 70 / контроли / нг/г тъкан и 928 ± 51 нг/г тъкан при 50 μ мола/ кг
з.с.4-/4-метансулфонил-фенил/-1 -пропил-пиперидинът не притежава свойствата, описани, съгласно изобретението.
Сравнителен пример 2: За понататъшна илюстрация на значението на заместването в ароматния пръстен за постигане на желаните свойства, 4-фенил-1-пропилпиперидинът е показан като пример на съединение, при което липсва активност в поведенческия опит при непредварително-третиран плъх, 3661 ± 494 см/ 60 мин., контроли, до 2553 ± 471 см /60 мин, р>0.05, п=4, при 33 μ мола/кг и липсват ефекти върху 3,4-дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума, както е демонстрирано в неврохимическия опит; 1027 ± 31 / контроли/ нг/г тъкан и 1190 ± 70 нг/г тъкан, при 33 μ мола/кг s.c.,p>0.05 4-фенил-1пропил-пиперидин, също липсва желаното инхибиране на поведенческата активност при d-амфетаминово стимулиране /17295 ± 4738 см/60 мин, d-амфетамин, до 13764 ± 2919 см/ 60 мин., п=4, р»0.05 пр 33 ЦМОЛа/кГ.
Сравнителен пример 3: Понататък, 1-фенил-4-пропилпиперазинът, описан като сигма рецептор свързващо съединение в VVO91/09594, е установено, че понижава поведенческата активност при не-предварително-третирано животно, от 3370 ± 227, контроли, до 19233 ± 204 см /60 мин, р>0.05, п=4, при 33 μ мола/кг s.c., така липсват търсените свойства.
Сравнителен пример 4: Заместване в орто положение се илюстрира с 1-/2-метокси-фенил/-4-пропил-пиперазинсъединение, което повишава 3,4-дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума от 1028 ± 9 / контроли / нг/г тъкан до 3836 ± 65 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, п=4. Това следва от инхибиране на поведението, което не е търсено, съгласно настоящето изобретение; 1651 ± 300 см/60 мин / контроли/ до 67 ± 34 см/60 мин, при 50μ мола/кг s.c., р<0.05, п=4.
Сравнителен пример 5: Свойствата на заместителите в мета положение са от значение: 1-пропил-4-/3-трифлуорометилфенил/пиперидинът повишава 3,4-дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума от 1066 ± 46/ контроли / нг/г тъкан до 3358 ± 162 нг/г тъкан при 50 дмола/кг s.c., р <0.05, п=4, обаче, последвано от инхибиране на поведението от 1244 ± 341 см/60 мин / контроли/ до 271 ± 137 при 50μ мола/кг s.c., р<0.05, п=4, така, липсват търсените, съгласно изобретението, свойства.
Сравнителен пример 6: Понататък, съединението 3-/4пропил-пиперазин-1-ил/ бензонитрилът повишава 3,416 дихидроксифенилоцетната киселина в стриатума от 1432 ± 57/ контроли / нг/г тъкан до 4498 ± 243 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, п=4, и редуцира 5 хидрокси индол оцетната киселина от 630 - ± 16 / контроли/нг/г тъкан до 484± 26 нг/г тъкан при 100μ мола/кг s.c., р<0.05, п=4. Тези ефекти са последвани от инхибиране на поведението от 3959 ± 688 см/60 мин / контроли/ до 634 ± 266 при 100μ мола/кг s.c., р<0.05, п=4, така, липсват търсените, съгласно © настоящето изобретение, свойства.З-/4-пропил-пиперазин-1ил/бензонитрилът има следните свойства: т.т. 159°С / фумарат/ MS m/z / относителен интензитет, 70 eV/ 229 /М+, 28/,200/Ьр/, 157/27/, 129/22/, 70/25/.
Сравнителен пример 7 : Друг пример за значението на заместителя е съединението от Получаване 14, което няма ефект върху 3,4-дихидроксифенил оцетната киселина в стриатума; 1121 ± 36 / контроли/нг/г тъкан до 1169 ± 42 нг/г р тъкан при 50μ мола/кг s.c.
Сравнителен пример 8 : физикохимичните свойства на заместителя при базичния азот са също от значение за желания профил . Не е възможно да се използва всякакъв заместител, което е илюстрирано с 1-фенетил-4-/3трифлуорометил -фенил/-пиперазина, описан като сигма рецепторен лиганд във VVO91/09594 и във VVO 93/00313, който има известен ефект върху 3,4-дихидрокси -фенил оцетната киселина в стриатума; 852 ± 33/ контроли / до 1406 ± 77 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, п=4, но също така понижава както 5-хидрокси-индол оцетната киселина в стриатума от 358 ± 20/ контроли / до 289 ± 16 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, п=4, така и серотонина /5-НТ/ от 379 ±10 / контроли / до 282 ± 6 нг/г тъкан при 50 рмола/кг s.c., р <0.05, п=4, което е едно нежелано свойство, съгласно това изобретение, но е в съответствие с описаното IC50 на 20,3 пМ при5-ТН1А рецептора /WO 93/00313/.
Сравнителен пример 9 : В допълнение, 1-бензил-4-/3метансулфонил-фенил/-пиперидин и 3-/1-бензил-пиперидин4-ил/-фенол, съединения със заместител бензил при базичния азот, притежават нежеланото свойство да взаимодействат със серотониновите системи в мозъка. 1Бензил-4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидинът повишава 5хидрокси-индол-оцитната киселина в стриатума от 428 ± 20/ контроли / до 487 ± 7 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, η=4, и понижава серотонина / 5-НТ/ от 442 ± 15/ контроли / до 345 ± 18 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, п=4, и индуцира синдром на серотониново поведение / синдром на серотониново поведение е например, описаното от Tricklebank et al., 1985, Eur. J. Pharmacol, 106, pp. 271-282/. 3/1-Бензил-пиперидин-4-ил/ фенолът притежава нежеланата способност да повишава 5-хидрокси-индол-оцитната киселина в стриатума от 404 ± 10/ контроли / до 492 ± 26 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, η=4, и понижава серотонина в лимбичната област / 5-НТ/ от 734 ± 8 / контроли / до 677 ± 20 нг/г тъкан при 50 цмола/кг s.c., р <0.05, п=4.
Сравнителен пример 10: Заместването при базичния азот съгласно 2-[4-/3-метансулфонил-фенил /-пиперазин-1-ил]етанол /описано в GB 2027703/ води до получаване на съединеня, които са неактивни при теста за поведенческа активност; 3238 ± 1089 см/60 мин. /контроли/ до 3782 ± 962 см /60 мин, р>0.05, п=4, при 33 μ мола/кг s.c., както и при неврохимическия тест; действат върху 3,4-дихидроксиоцетната киселина в стриатума; 1158 ± 126 / контроли / до 1239 ± 162 нг/г тъкан при 33 дмола/кг s.c., р >0.05, п=4.
Съединенията, съгласно изобретението, са особено подходящи за лечение на разстройства на централната нервна система, и особено за лечение на разстройства, предавани посредством допамина. Те могат, например, да се използват за подобряване на симптомите на разстройства на поведението, при затлъстеявания като аноректично средство и при други разстройства на храненето, за подобряване на познавателните функции и свързаните с тях емоционални смущения, за подобряване на познавателните и двигателните дисфункции, свързани с прогресиращи разстройства, за подобряване на всички симптоми на шизофрения и на шизофреинни разстройства, както и други психози, за подобряване на поведенчески симптоми, както и за предотвратяване появата на нови психотични епизоди, за регулиране на патологични разстройства, дължащи се на поемане на храна, кафе, чай, тютюн, алкохол, лекарства, към които се пристрастява и т.н.
Съединенията, съгласно изобретението, така могат да се използват за лечение на симптоми при, например/ -шизофрения и други психотични разстройства, такива като кататония, дезорганизираност, параноя, остатъчна или диференциирана шизофрения; шизофрении разстройства;
_ шизо-емоциални разстройства; халюцинационно разстройтво; краткотрайно психотично разстройство; споделено психотично разстройство: психотично разстройство, дължащо се на общо медицинско състояние с халюцинации;
-разстройства на настроението, такива като депресивни разстройства, например, дистимично разстройство или значително депресивно разстройство; биполярни разстройства, например биполярно I разстройтво, ф биполярно II разстройство и циклотимично разстройство;
разстройство на настроението, дължащо се на общо медицинско състояние с депресивни и/или маниакални характеристики; и предизвикано от лекарства разстройство на поведението;
- страхови разстройства, такива като акутно стресово разстройство, агорафобия без история на паническо разстройство, страхово разстройство, дължащо се на общото медицинско състояние, генерализирано страхово разстройство, маниакално-натрапчиво разстройство, паническо разстройство с агорафобия, паническо разстройство без агорафобия, следтравматично стресово разстройство, специфична фобия, социална фобия, и предизвикано от лекарства-страхово разстройство;
-разстройства при хранене, такива като анорексична невроза, булимична невроза и затлъствяване;
-разстройства на съня, такива като безсъние, например, свързано с дишането разстройство на съня, разстройство на съня с приблизително двадесет и четири часов ритъм, хиперсомния, безсъние, нарколепсия, и “ jet lag”;
-разстройства на контрола на импулса, некласифицирани другаде, такива като периодично експлозивно разстройство, клептомания, патологично пристрастяване към хазарта, пиромания, и трихотиломания;
-разстройства на личността, такива като параноидно, шизоидно или шизотипално разстройство, антисоциално, гранично, позьорско и нарцистично разстройство; и отчуждено, зависимо, маниакално-натрапчиво разстройство;
-индуцирани от лечение двигателни разстройства, такива като невролептично индуциран паркинсонизъм, невролептичен злокачествен синдром, невролептично индуцирана акутна или забавена дистония, невролептично индуцирана акатизия, невролептично индуцирана забавена дискинезия, индуциран от лечение тремор, и индуцирани от лечение дискинезии;
-свързани с вещество разстройства, такива като злоупотреба, зависимост, страхово разстройство, интоксикация, интоксикационен делириум, психотично разстройство, психотично разстройство с халюцинации, разстройство на настроението, продължително
разстройство на паметта, продължителна деменция, продължително разстройство на възприятието, сексуална дисфункция, разстройство на съня, отказване и делириум при отказване, дължащ се на употреба или злоупотреба на алкохол, амфетамин / амфатамин-подобни вещества/, кафеин, канабис, кокаин, халяциногени, вещества, които се инхалират, никотин, опиати, фенциклидин / или фенциклидин-подобни вещества/, седативни вещества, хипнотични вещества, и/или енксиолитични вещества;
-разстройства, обикновено диагностицирани в ранното детство, в детството или в юношеството, такива като умствено забавяне; разстройства при научаване; разстройства на двигателните умения, например прогресиращо координационно разстройство; комуникационни разстройства, например разстройство при говорно изразяване, фонологично разстройство, рецептивно-експресивно говорно разстройство и заекване;
первазивни прогресиращи разстройства, например разстройство на Аспергер, аутистично разстройство,
дезинтегративно разстройство, и разстройство на Рет; недостиг на внимание и разрушаващо поведението разстройство, например разстройство на недостиг на внимание/хиперактивност, разстройство на поведението, и опозиционно дръзко разстройство; разстройства при хранене в ранна детска възраст и в детска възраст, например разстройство при захранване на новородено и малко дете, извращение на апетита, разстройство при предъвкване; тикови разстройства, например хронично двигателно или звуково тиково разстройство, разстройство на Турет; други разстройства в ранно детство, в детството или в юношеството, например селективно глухонямство и разстройство на стереотипно движение;
-делириум, деменция, амнезия и други познавателни разстройства, такива като болестта на Алцхаймер, болестта на Кройтцфелд-Якоб, смъртна травма, болестта на Хънтингтон, HIV , болестта на Пик и дифузивна “ Lewy body” деменциа;
-конверсивна истерия;
-условия, свързани с нормалното стареене, такива като разстройство в двигателните и умствени функции;
-Болестта на Паркинсон и свързаните с нея разстройства, такива като мултиплатна атрофия, например стриатонигрална дегенерация, оливопонтоцеребрална атрофия, и шидрагерен синдром; прогресивна супрануклеарна парализа; кортикобазална дегенерация; и съдов паркинсонизъм;
-тремори, такива като есенциален, ортостатичен, при покой, церебеларен и вторичен тремор;
-главоболия, такива като мигрена, точково главоболие, главоболие от типа на налягане, и главоболие на пристъпи;
-разстройства на движението, такива като дискинезии, например в денерално медицинско състояние, вторични след травма или васкуларен инсулт, хемибализъм, атетоза, ф хореа на Сиденхам, и на пристъпи; дистониази; синдром на
Екбом / неспокойни крака /; болестта на Уилсън; болестта на Халеруорден-Спатц;
-рехабилитационна медицина, например за подобряване рехабилитацията след съдови или травматични мозъцни увреждания;
-болка при състояния, характеризиращи се с повишаване на мускулния тонус, такива като фибромиалгия, миофасиален • синдром, дистония и паркинсонизъм; както и при
-състояния, свързани със споменатото по-горе, които попадат в по-широки категории, но не удовлетворяват критериите на нито едно специфично разстройство в обхвата на тези категории.
Синтез
Синтезът на съединенията, съгласно изобретението, се осъществява по методи, които са обичайни за синтеза на подобни известни съединения. Синтезът на съединения от
Формула 1, общо, включва реакцията на междинен продукт, който доставя алкилната група, с междинно пиперидиново или пиперазиново производно, което доставя амино групата, с формула 2:
/2/
Обичаен метод за синтез на съединенията, съгласно изобретението, е посредством използване на алкил йодид / например 1-пропил-йодид/. Съответно, други отцепващи се групи, освен йодида, могат да бъдат използвани при алкилната група, разбира се, такива като сулфонати, поспециално метансулфонат или толуенсулфонат, бром или други подобни.Междинният алкилен продукт взаимодейства с подходящия амин в присъствието на всякакво обичайно свързващо киселината, средство.Обичайните бази, такива като карбонати , бикарбонати или хидроксиди на алкални или алкало-земни метали, са полезни свързващи киселината, средства, както и някои органични бази, такива като триалкиламини и триалканоламини. Реакционната среда за такива реакции може да бъде всеки обичаен органичен разтворител, който е инертен към базичните условия; ацетонитрилът, естери, такива като етилацетат и други подзобни и халогенирани алканови разтворители са полезни.
Обикновено реакциите се осъществяват при повишена температура, такава като от стайна температура до температурата на кипене на обратен хладник на реакционната смес, по-специално от 50° С до около 100°С. Друг обичаен метод за синтез на съединенията, съгласно изобретението, включва редуктивно аминиране на амин с формула 2:
/2/ в присъствието на редуциращо натриев цианоборохидрид или последвано от на каталитично с алдехид или кетон, или средство , такова като натриев триацетоксиборохидрид или редукция, например използване хидрогениране, до получаването на съединение от Формула
1.
Съединения с формула 3:
/3/ в която X=N се получават посредством взаимодействие на съединения с формула 4:
/4/ със съединения с формула 5: χ
/5/
в която Ζ означава отцепваща се група, като йодид.Освен йодида, разбира се,могат да се използват други отцепващи се групи при алкилната група, такива като сулфонати, поспециално метансулфонат или толуенсулфонат, бром и други подобни. Междинният алкилен продукт взаимодейства с подходящия амин в присъствието на всякакво свързващо киселина, средство. .Обичайните бази, такива като карбонати , бикарбонати или хидроксиди на алкални или алкало-земни метали, са полезни свързващи киселината, средства, както и някои органични бази, такива като триалкиламини и триалканоламини. Реакцията се осъществява в подходящ разтворител, такъв като н.-бутанол при нагряване от 50° С до около 150°С.
Съединения с Формула 1, в която Χ=Ν, също се получават посредством взаимодействие на съединения с формула 6:
/6/ с арил, заместен с отцепваща се група, с формула 7:
/7/ в която Z означава халид, например, хлорен, бромен, йоден или сулфонат, например -OSO2CF3, или -OSO2F ,в присъствието на база и катализатор -преходен метал с нулева валентност, такъв като Pd или Ni , съгласно известен метод /Tetrahedron Letters, vol 37, 1996, 4463-4466, J. Orq. Chem., vol. 61,1996,1133-1135/.
Катализаторът, за предпочитане Pd ще притежава способността да образува лиганден комплекс и да претърпи окислително присъединяване. Типичните Pd катализатори ще са Pd2/dba/3 /където dba се отнася до ди-бензилиден ацетон / , Pd/PPh^, Pd/OAc/2 или PdCIJP/o- тол. /3]2 и типичните фосфинови лиганди ще са BINAP, Р/о-тол. /3, dppf, или други подобни.Обичайните бази, такива като карбонати , бикарбонати или хидроксиди на алкални или алкало-земни метали, са полезни свързващи киселината, средства, както и някои органични бази, такива като триалкиламини и триалканоламини. Реакционната среда за такива реакции може да бъде всеки обичаен органичен разтворител, който е инертен към базичните условия; ацетонитрилътдолуенът, диоксанът, NMP /М-метил-2-пиролидонът /, DME /диметоксиетанът/, DMF /Ν,Ν-диметилформамидът /, DMSO /диметилсулфоксидът/ и THF/тетрахидрофуранът/ са полезни. Обикновено реакциите се осъществяват при повишена температура, такава като от стайна температура до температурата на кипене на обратен хладник на реакционната смес, по-специално от 50° С до около 120°С. Съединенията с формула 1, в която X=N също се получават посредством взаимодействие на съединения с формула 6 с арил, заместен с отцепваща се група / например F или CI /, посредством нуклеофилни ароматни заместителни реакции в присъствието на база, както е обяснено по-горе.
Съединенията с формула 1, в която Х=СН също се получават посредством катализирана с преходен метал, кръстосана-присъединителна реакция, известна като, например реакция на Suzuki и Stille, на специалистите в дадената област на техниката.Реакцията може да се осъществи между съединения от формула 8:
/8/ където Y означава, например, диалкилборан, диалкенилборан или борна киселина / например Bet2, В/ОН/2 / прекъснатите линии могат да означават двойна връзка/ или триалкилкалай, например SnMe3, SnBiig/, и арил, заместен с отцепваща се група, с Формула 7:
/за значенията на Z , виж по-горе/ в присъствието на база и катализатор - преходен метал с нулева валентност, такъв като Pd или Ni , съгласно известните методи / Chem. Pharm.
• Bull., vol. 33,1985,4755-4763; J. Am. Chem. Soc., vol. 109,1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992, 2199-2202/.B допълнение Y също може да бъде цинк- или магнезиевохалидна група /наприемр ZnCI2, ZnBr2, Znl2, MgBr2, Mgl2/ съгласно известните методи /Tetrahedron Lett., vol.33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., vol. 37,1995, 5491-5494/.
Катализаторът, за предпочитане Pd ще има способността да образува лигандни комплекси и да претърпява окислително ф присъединяване. Дефиницията на лиганди, бази и разтворители е спомената по-горе.
Съответно, катализираната от преходен метал кръстосанаприсъединителна реакция може да се осъществи с обратния модел на заместване:
/9/ с хетероарид/алкенил заместен с отцепваща се група с Формула 10:
/10/ в присъствието на база и катализатор-преходен метал от нулева валентност, такъв като Pd или Ni, съгласно познатите методи, дискутирани в предишния параграф.
Съединенията с Формула 11:
Ri
/11/ могат да бъдат получени посредством каталитично хидрогениране на тетрахидропиридина или пиридина от предишния параграф, при използване на обичайните методи, известни в тази област на техниката, обикновено с паладий върху въглен, PtO2 или Реней никел като катализатор. Реакцията се осъществява в инертен разтворител, такъв като етанол или етил ацетат, било в присъствието или отсъствието на протна киселина, такава като оцетна киселина или HCI. Когато пиридиновият пръстен е кватернизиран с алкилна група, пръстенът може частично да бъде редуциран с NaBH4 или NaCNBH4 водейки до получаването на тетрахидропиридиновия аналог, който може понататък да бъде редуциран посредством каталитично хидрогениране.
Друг обичаен метод за синтез на съединения с формула 1, в която Х=СН, също се осъществява посредством третиране на арилхалиди с формула 7:
/7/ където Z означава CI, Вг или I, с алкиллитиеви реагенти, например, бутллитий, сек.-бетиллитий или трет.-бутиллитий, за предпочитане бутиллитий или Mg / гринярдова реакция/ в инертен разтворител.Подходящите разтворители включват, например етер или тетрахидрофуран, за предпочитане тетрахидрофуран. Реакционните температури са в граница от около -110°С до около 60°С.Така образуваните литиеви или магнезиеви анйони могат след това допълнително да взаимодействат с подходящо електрофилно вещество с Формула 12:
/12/ където А е определена като защитна група като t-Boc ,/трет.-бутоксикарбонил/,Етос /флуоренилметоксикарбонил/, Cbz /бензилоксикарбонил/или алкилна група като бензил.Междинните с формула 13:
он /13/ които се образуват изискват хидрокси групата да бъде отстранена така, че в резултат да се получат съединенията от формула 1 /Х=СН/.
Този етап може да бъде осъществен по един от няколкото обичайни методи, познати в дадената област на тхениката. Например, тиокарбонилно производно / например ксантат/ може да бъде получено и отстранено посредством свободно радикалов процес, от тези, които са добре познати на специалистите в дадената област на техниката.Съответно, хидроксилната група може да бъде отстранена посредством редукция с хидриден източник, такъв като триетилсилан в кисели условия, при използване на такива като, например трифлуорооцетна киселина или борен трифлуорид. Редукционната реакция може да бъде осъществена в отсъствието или в присъствието на разтворител, такъв като метилен хлорид.Понататъшна възможност би била първо да се превърне хидроксилната група в подходяща отцепваща се група, такава като тозилат или хлорид, при използване на обичайните методи. След това отцепващата се група се отстранява с нуклеофилен хидрид, такъв като, например , литиево-алуминиев хидрид. Последната реакция се осъществява обикновено в инертен разтворител, такъв като етер или тетрахидрофуран.
Друг алтернативен метод за отстраняване на хидроксилната група е първо да се дехидратира алкохола до един олефин с реагент, такъв като сол на Burgess /J. Org. Chem., vol. 38, 1973, 26/ , последвано от каталитично хидрогениране на двойната връзка в обичайните условия с катализатор, такъв като паладий на въглен. Алкохолът може също да бъде дехидратиран до олефин посредством третиране с киселина, такава като пара-толуенсулфонова киселина или трифлуороцетна киселина.
Защитната група, А, се отстранява при обичайните условия, познати на специалиста в дадената област на техниката. Например, отцепването на трет.-Вос, обикновено се осъществява само с трифлуороцетна киселина или в комбинация с метилен хлорид. F-moc обикновено се отцепва с обикновени бази, такива като, амоняк, пиперидин или морфолин, обикновено в полярни разтворители, такива като диметилформамид и ацетонитрил. Когато А означава Cbz или бензил, те обичайно се отцепват при условията на каталитично хидрогениране. Бензилната група може също да се отцепи при условията на N-деалкилиране, такива като обработка с α-хлороетил хлороформиат /J. Org. Chem., vol 49,1984, 2081-2082/.
Понататък е възможно да се превърне радикал Rj в съединение с формулата 1 в друг радикал R1f например посредством окисляване на метилсулфид в метилсулфон / например с мета-хлоропероксибензоена киселина/, заместване на трифлатна или халидна група с циано група / например посредством катализирано с паладий, цианиране/, заместване на трифлатна или халидна група с кетон / например посредством катализирана с паладий реакция на Хек с бутил винил етер /, заместване на трифлатна или халидна група с карбоксамид / например, посредством катализирано с паладий, карбонилиране / или отцепване на етер посредством, например, превръщане на метокси група в съответното хидроксилно производно, което може понататък да се превръне в съответния мезилат или трифлат. Термините мезилат и трифлат се отнасят до OSO2CH3 CH3SO3 или OSO2CF3, CF3SO3 съответно.
Общо, основният метод за получаване на съединенията, съгласно изобретението, има шест главни варианта, които могат накратко да се опишат както следва: съгласно схема 1:
• X=N,CH, C X=N, CH, C
X=N,CH,C
X=N,CH,C /Y=независимо H или низши алкилни групи /
съгласно Схема 3:
ό • Ί
χΝΗλ
или съгласно Схема 4:
Ял
—---------------ϊ--> /Ζ е отцепваща се група;
Υ е Ζη, Мд,В/алкил /2) В/ОН/2
Както е използван тук терминът СГС4 алкил се отнася до алкил, съдържащ от 1-4 въглеродни атома във мсякакви изомерни форми. Различните въглеродни части са дефинирани както следва: Алкил се отнася до алифатен въглеводороден радикал и включва разклонени или неразклонени форми, такива като метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил, изо-бутил, сек.-бутил, трет.-бутил.
Терминът циклоалкил се отнася до радикал на наситен цикличен въглеводород, такъв като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил.
Терминът “пациент”, както е използван тук се отнася до индивид, нуждаещ си от лечение, съгласно изобретението.
Терминът “лечение”, както е използван тук, се отнася както до лечение в смисъл да излекува или облекчи болестта или състоянието така и до лечение в смисъл да предотврати развитието на болестта или състоянието.Лечението може да се осъществи както по акутен така и по хроничен начин.
Както органични, така и неорганични киселини могат да бъдат използвани за образуване на нетоксични фармацевтично приемливи присъединителни соли на съединенията, съгласно изобретението. Примерни киселини са сярната, азотната, фосфорната, солната, лимонената, оцетната, млечната, винената, палмоената, етан дисулфоновата, сулфаминовата, янтърната, циклохексилсулфаминовата, фумаровата, малеиновата и бензоената киселина.Тези соли се получават лесно по методи, известни в тази област на техниката.
Фармацевтичният състав, съдържащ съединение , съгласно изобретението, може също да включва вещества, използвани да улеснят получаването на фармацевтичния препарат или въвеждането на препаратите в организма. Такива вещества са добре познати на специалиста в дадената област на техниката и могат, например, да бъдат фармацевтично приемливи помощни средства, носители и консерванти.
В клиничната практика, съединенията, използвани съгласно изобретението, нормално биха били въвеждани по орален или ректален път, или чрез инжекция, под формата на фармацевтични препарати, съдържащи активния инградиент или като свободна база или под формата на фармацевтично приемлива не-токсично, присъединителна сол с киселина, такава като хидрохлорид, лактат, ацетат, сулфамат, заедно с фармацевтично приемлив носител..Носителят може да бъде твър, полутвърд или течен. Обикновено активното вещество съставлява между 0.1 и 99 % спрямо теглето на препарата, по-специално между 0.5 и 20 % спрямо теглото на препарата, предназначен за инжекции и между 0.2 и 50 % спрямо теглото за препарати, подходящи за даване през устата.
За получаване на фармацевтични препарати, съдържащи съединение, съгласно изобретението, под формата на дозажни единици за орално приложение, избраното съединение може да бъде смесено с твърдо помощно средство, например, лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишестета, такова като картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин, целулозни производни, свързващо вещество, такова като желатин или поливинилпиролидон, и омасляващо срество, такова като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетилен гликол, восъци, парафин, и други подобни, и след това да бъде компримирано в таблетки. Ако са необходими покрити таблетки, сърцевините, както са описани по-горе, могат да бъдат покрити с концентриран захарен разтвор, който може да съдържа гума арабика, желатин, талк, титанов диоксид, и други подобни.Съответно, таблетките могат да бъдат покрити с полимер, известен на специалиста в дадената област на техниката, разтворен в лесно летлив органичен разтворител или в смес от органични разтворители. Към тези покрития могат да бъдат прибавени багрила, за да могат лесно да се различават таблетките, съдържащи различни активни вещества или различни количества от активното вещество.
За получаването на меки желатинови капсули, активното вещество може да бъде смесено с, например растително масло или полиетилен гликол. Твърди желатинови капсули могат да съдържат гранули от активното вещество, при използване или на споменатите за таблетките, помощни вещества, например лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишестета / например картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин/, целулозни производни или желатин. Също течни или полутвърди лекарства могат да бъдат пълнени в търди желатинови капсули.
Дозажни единици за ректално приложение могат да бъдат разтвори или суспензии или могат да бъдат приготвени под формата на супозитории, съдържащи активното вещество в смес с природна мастна основа, или желатинови ректални капсули, съдържащи активонто вещество в смес с растително масло или с парафиново масло. Течни препарати за орално приложение, могат да бъдат под формата на сиропи или суспензии, например, разтвори, съдържащи от около 0.2% до около 20 % спрямо теглото, актовното вещество, описано тук, като остатъкът до 100 % е захар и смес от етанол, вода, глицерол и пропилен гликол.По желание такива течни препарати могат да съдържат оцветяващи средства, средства придаващи вкус и аромат, захарин и карбоксиметилцелулоза като сгъстяващо средство или други помощни средства, познати на специалиста в дадената област на техниката.
Разтвори за парентерално приложение чрез инжекции могат да бъдат приготвени във воден разтвор на водо-разтворима фармацевтично приемлива сол на активното вещество,за предпочитане в концентрация от 0.5% до около 10 %, спрямо теглото.Тези разтвори могат да съдържат също стабилизиращи средства и/или буфериращи средства и могат удобно да бъдат осигурени в ампули с различна дозировка.Използването и даването на пациент, който трябва да бъде лекуван в клиниката, е лесно достъпно за специалист в дадената област.
При лечебно третиране ефективно количество или лечебно количество от съединението, съгласно изобретението, е количеството от 0.01 до около 500 мг/кг телесно тегло дневно, за предпочитане от 0.1-10 мг/кг телесно тегло дневно.Съединенията могат да бъдат давани по всякакъв подходящ начин, такъв като през устата или парентерално.Дневната доза за предпочитане се дава в отделни дози 1 до 4 пъти дневно.
За специалистите в дадената област на техниката е известно, че заместването на водород в незаместено положение в ароматния пръстен с флуорен атом може да блокира възможността за ензимно хидроксилиране, което превръща съединението в такова с ниска бионаличност при орално приложение. Този тип на замяна / водород с флуор/ рядко променя фармакологичния профил. Така, може да е от значение, в някои случаи да се въведе флуорен атом в което и да е незаместено положение в ароматния пръстен на съединенията с формула 1 за подобряване на бионаличността при орално приложение.
Изобретението понататък се илюстрира с поместените подолу примери, които в никакъв случай не са предназначени да ограничават обхвата на изобретението.
Пример 1:1- /3-Метансулфонил-фенил/-4-пропил-пиперазин Суспензия на 1-/3-метансулфонил-фенил/-пиперазин / 350 мг/ и смян К2СО3 / 403 мг/ се разбърква в CH3CN /25 мл/ при стайна температура. Прибавя се 1-йодо-пропан /712 цл /.Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува и летливите компоненти се изпаряват във вакуум. Маслообразният остатък се хроматографира върху колона със силикагел с метанол : дихлорометан / 1 : 30 /обем/обем// като елуент. Събирането на фракциите,съдържащи чист продукт и изпаряването на разтворителя води до получаването на чист
1-/3-метансулфонил-фенил/-4-пропил-пиперазин /220 мг/. Аминът се превръща в HCI сол и се прекристализира из етанол /диетилетер: т.т. 233°С MS m/z / относителен интензитет, 70 eV/282/М+, 30/ 254/15/, 253/Ьр/, 210 /17/, 70 /21/.
Следните съединения, съгласно Примери 2-11 са получени по начин, подобен на този, описан в Пример 1.
Пример 2: 1-Пропил-4-/3-трифлуорометансулфонил-фенил/пиперазин
MS m/z / относителен интензитет ,70 eV/ 336 /М+, 16/, 307 /Ьр/, 77 /18/, 70 /38/, 56 /23/.
Пример 3:1-[3-/4-Пропил-пиперазин-1-ил/-фенил ] етанон
Като се излезе от 1-/3-пиперазин-1-ил-фенил/-етанон и н.пропил йодид: т.т.119° С /оксалат/, MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 246 /М+, 10/, 217 /33/, 132 /18/, 70 / Ьр/, 56 /41/; Rf 0.23 / етилацетат/.
Пример 4:1-Пропил-4-/3-трифлуорометил-фенил/-пиперидин Като се излезе от 4-/3-трифлуорометил-фенил/-пиперидин и н.-пропил йодид; т.т. 195°С / хидрохлорид/ , MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 271 /М+, 4/, 243 /16/, 242/Ьр/, 159 /13/, 70 /49/.
Пример 5: 1-Бутил-4-/3-трифлуорометил-фенил/-пиперидин Като се излезе от 4-/3-трифлуорометил-фенил/-пиперидин и н.-бутил бромид: т.т. 222°С /хидрохлорид/, MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 285 /М+, 3/, 243 /12/, 242 / Ьр/, 70 /51/, 56 /17/.
Пример 6: 4-/3-Метансулфонил-фенил/-1-пропил- пиперидин Т.т. 200°С /хидрохлорид/, MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 281 /М+, 5/, 252 / Ьр/, 129 /20/, 115 /20/, 70 /25/.
Пример 7 : 4-/3-Метансулфонил-фенил/-1-пропил-1.2.3.6тетрахидро-пиридин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-1,2,3,6тетрахидро-пиридин и йодопропан : MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 279 /М+, 26/, 250 / bp/, 171 /6/, 128 /12/, 115 /8/.
Пример 8 : 4-/3- Метансулфонил-фенил/-1-етил-пиперидин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин и йодоетан : т.т. 158°С / хидрохлорид/. MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 267 /М+, 20/, 252 /Ьр/, 130 /10/, 115 /8/, 84 /20/.
Пример 9: 1-Изопропил-4-/3-метансулфонил-фенил/пиперидин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин и изо-пропилбромид: т.т. 220°С /_ хидрохлорид/; MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 281 /М+, 4/, 266 / Ьр/, 187 /5/, 129 /5/, 115 /5/.
Пример 10:4-/3-Метансулфонил-фенил/-1-бутил-пиперидин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин и н.-бутил хлорид. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 295 /М+, 3/, 252 / Ьр/, 130 /5/, 115 /3/, 70 /8/.
Пример 11 : 1-Изобутил-4-/3-метансулфонил-фенил/пиперидин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин и изо-бутил бромид; т.т. 212°С / хидрохлорид/; MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 295 /М+, 1/, 252 /80/, 129 /40/, 115 /50/, 70 /Ьр/.
Пример 12:3-/1-Пропил-пиперидин-4-ил/-бензонитрил
Разтвор на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/-бензамид /350 чмг/ и РОС!3 /326 μΛ / в сух диметилформамид / 6 мл / се нагрява при 80°С в продължение на 3 часа в аргонова атмосфера. Изпаряването на разтворителя води до получаване на тъмен, маслообразен остатък, който се разтваря във вода. Разтворът се алкализира и се екстрахира с дихлорометан. Събраните органични фази се сушат / магнезиев сулфат/, филтруват и изпаряват. Маслообразният остатък се хроматографира върху колона със силикагел с метанол : дихлорометан /1:19 обем/обем/ като елуент.Събирането на фракциите, съдържащи чист продукт, и изпаряването на разтворителя води до получаването на чист 3- /1-пропилпиперидин-4-ил/-бензонитрил /127 мг/. Аминът се превръща във фумаратна сол и се прекристализира из етанол/диетилетер: т.т. 122° С; MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 228 /М+, 2/, 199 /42/, 129 /26/, 70 / Ьр/, 56 /53/.
Пример 13: 1-сек.-Бутил-4-/3-метансулфонил-фенил/пиперидин
4-/3-Метансулфонил-фенил/-пиперидин хидрохлорид /20 мг /, ледена оцетна киселина /4,4 мг / и 2-бутанон /5.1 мг / се •ί смесват в 1,2-дихлороетан / 5 мл /. Към разтвора се прибавя натриев триацетоксиборохидрид /23.5 мг /и реакционната смес се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 5 часа / G.L.C. анализ сочи, че е реакцията е завършена /.Реакцията се прекратява с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с дихлорометан. Събраните органични фази ре сушат / магнезиев сулфат /, филтруват се и разтворителят се изпарява до получаването на 1-сек.-бутил-4-/3метансулфонил-фенил/-пиперидин под формата на маслообразен остатък. Продуктът се хроматографира върху колона със силикагел с дихлорометан : метанол /9:1 обем/обем/ като елуент. Събирането на фракциите, съдържащи чист продукт и изпаряването на разтворителя води до получаването на чист амин /15 мг, 71 % /; MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 295/М+, 1/, 280 /7/, 266 • /Ьр/, 187 /4/, 129 /4/.
Пример 14: Фенилов естер на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/метансулфонова киселина
Разтвор на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/-фенол /340 мг / и триетиламин /187 мг/ в 20 мл дихлорометан се охлажда до 0°С. След това се прибавя на капки метансулфонил хлорид / 194 мг /, разтворен в 10 мл дихлорометан. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и след това се разбърква в продължение на два и половина часа при 25°С. Реакцията накрая се спира с вода. Органичният слой се отделя и се промива с 10%-на солна киселина и след това с 10%-ен натриев карбонат.
След сушене / магнезиев сулфат/ разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел при използване на метанол : дихлорометан /1:9 обем/обем / като елуент. фракциите, съдържащи чист фенилов естер на 3-/1-пропил47 пиперидин-4-ил/-метансулфоновата киселина се събират и разтворителят се отстранява във вакуум, до получаването на 206 мг от посоченото в наименованието, съединение. / MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 297 / М+, 3/, 268 /Ьр/, 189 /24/, 131 /13/, 79 /16/.
Следните съединения от Примери 15-19 са получени по начин, аналогичен на този, описан в Пример 14.
Пример 15 : Фенилов естер на 3-/1-етил-пиперидин-4-ил/метансулфонова киселина
Като се излезе от 3-/1-етил-пиперидин-4-ил/-фенол и метансулфонил хлорид. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 283/М+, 6/, 268 /Ьр/, 189 /54/, 131 /20/, 79 /70/.
Пример 16 : Фенилов естер на 3-/1-бутил-пиперидин-4-ил/метансулфонова киселина
Като се излезе от 3-/1-бутил-пиперидин-4-ил/-фенол и метансулфонил хлорид. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 311/М+, 3/, 268 /Ьр/, 189 /20/, 131 /18/, 79 /12/.
Пример 17 : Фенилов естер на 3-/4-пропил-пиперидин-4-ил/метансулфонова киселина
Като се излезе от 3-/4-пропил-пиперидин-4-ил/-фенол и метансулфонил хлорид.т.т. 143-144°С / фумарат/; MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 298 / М+, 35/, 269 /95/,
121 /25/, 84 /30/, 70 /Ьр/.
Пример 18 : Фенилов естер на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/трифлуоро-метансулфонова киселина
Като се излезе от 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/-фенол и анхидрид на трифлуорометансулфоновата киселина. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 351 / М+, 4/, 322 /65/, 189 /30/, 131 /20/ 69 /Ьр/.
Пример 19 : Фенилов естер на 3-/1-етил-пиперидин-4-ил/трифлуоро- метансулфонова киселина
Като се излезе от 3-/1-етил-пиперидин-4-ил/-фенол и анхидрид на трифлуоро- метансулфоновата киселина: MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 337 / М+, 4/, 322 /65/, 189 /30/, 131 /20/, 69 /Ьр/.
Пример 20: 1-[3-/1-Пропил-пиперидин-4-ил/-фенил ]-етанон При разбъркване към разтвор на фенилов естер на 3-/1пропил-пиперидин-4-ил/-трифлуоро-метансулфоновата киселина / 300 мг / в диметилформамид / 4 мл / в аргонова атмосфера и стайна температура се прибавят последователно триетиламин / 356 цл /, бутил винилов етер /823 цл /, 1,3-бис/дифенилфосфино/пропан / 50 мг /, и паладиев диацетат /19 мг /.След това реакционната смес е нагрява при 80°С и след 2 часа реакцията се прекъсва. Прибавя се 5%-ен разтвор на солна киселина / 6 мл / и комбинираната смес се разбърква в продължение на 45 минути. След това се прибавя дихлорометан и фазите се разделят. Водният слой след това се екстрахира с дихлорометан. Събраните органични фази се сушат / магнезиев сулфат /, филтруват се и се изпаряват до сухо. Суровият продукт се пречиства посредством флеш хроматография / метанол: дихлорометан /1 : 9 обем/обем //. Събираната на фракциите, съдържащи чист продукт и изпаряването на разтворителя водят до получаването на чист_1-[3-/1-Пропил-пиперидин-4-ил/-фенил ]-етанон / 35 мг /. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 245 / М+, 4/, 216 /Ьр/, 100 /19/, 70 /36/, 57 /13/.
Пример 21 : 1-Пропил-4-/3-трифлуорометилсулфонил-фенил/1.2 Абгтетрахидропиридин
4-/3-Трифлуорометилсулфонил-фенил/-пиридин / 0.3 г / се разтваря в 1-йодо-пропан / 2 мл / и се нагрява до 100°С в продължение на 2 часа. След това летливите продукти се изпаряват и остатъкът се разтваря повторно в абе. Етанол / 20 мл / и на порции се прибавя натриев ворохидрид / 340 мг / при -20°С. След това се оставя сместа да се затопли до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Към сместа се прибавя 10 %-ен разтвор на натриев карбонат / 20 мл /. Водният слой се екстрахира с дихлорометан и събраните органични фази се сушат / магнезиев сулфат /, филтруват се и се изпаряват до сухо. Суровият продукт се пречиства посредством флеш хроматография / метанол : дихлорометан /1:9 обем/обем//. Събирането на фракциите, съдържащи чист продукт и изпаряването на разтворителя води до получаването на чист 1-пропил-4-/3- трифлуорометилсулфонил-фенил/-1,2,3,6-тетрахидропиридин /150 мг /. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 333 /
М+, 21/, 305 /16/, 304 /Ьр/, 171 /14/, 128 /14/. Rt 0.55 / метанол/.
Пример 22 : 1-Пропил-4-/3-трифлуорометилсулфонил-фенил/пиперидин
Като се излезе от 1-пропил-4-/3-трифлуорометилсулфонилфенил/-1,2,3,6-тетрахидропиридин, 1 -пропил-4-/3трифлуорометил-сулфонил-фенил/-пиперидин се получава по методиката, описана в Пример 9. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 335 / М+, 3/, 307 /17/, 306 /Ьр/, 173 /26/, 70 710/.
Пример 23j 1-Алил-4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин и алилбромид, посоченото в наименованието, съединение се получава по методиката, описана в Пример 1. MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, _279 / М+, 74/, 96 /Ьр/, 82 /98/, 68 /74/, 55 /93/. Rf =0.42 / метанол, 0.08 /етилацетат/.
Пример 24 :_______4- /3-Метансулфонил-фенил/£к /тетрахидрофуран-2-илметил/-пиперидин
Като се излезе от 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин и тетрахидрофурфурил хлорид, посоченото в наименованието съединение се получава по методиката, описана в Пример 1. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 323 / М+, 1/, 252 /Ьр/, 129 /9/, 115 /6/, 70 /17/. Rf =0.3 / метанол, 0.03 /етилацетат/
Синтезът на междинните продукти, използвани в горните Примери, е описан в получаванията по-долу.
Получаване 1: Трет.-бутил естер на 4-хидрокси-4-/3метилсулфанил-фенил/-пиперидин-1 -карбоксилова киселина
1-Бромо-З-метилсулфанил-бензен / 5.0 г, 24.6 ммола / се разтваря в сух тетрахидрофуран /40 мл / и се охажда до 78°С в поток от аргон. н.-Бутиллитий / 12.8 мл, 2.5 М -ен в хексан, 31.9 ммола / се прибавя на капки през спринцовка и реакционната смес се разбърква още 30 минути при -78°С, след което температурата се повишава до 0°С в продължение на 5 минути и лед това се понижава до -78°С. През спринцовка се прибавя 1-трет.-бутоксикарбонил-4пиперидон / 5.4 г, 27.06 ммола /, разтворен в сух тетрахидрофуран / 30 мл /. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и след това се разбърква в продължение на един час , накрая реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид / 30 мл /. Сместа се екстрахира с няколко пъти с етилацетат и събраните органични фази се сушат / магнезиев сулфат /, филтруват се и се изпаряват до сухо. Маслообразният остатък се хроматографира върху колона със силикагел при използване на дихлорометан: метанол /19:1 обем/обем/ като елуент, до получаването на трет.-бутилов естер на 4-хидрокси-4-/3метилсулфанил-фенил/-пиперидин-1-карбоксиловата киселина / 6 г, 76 % /. MS m/z /относителен интензитет , 70
eV/, 323.1/М+, 6/, 223.0 /11/, 178.0 /7/, 152 /3/, 57.0 /Ьр/, 56/30/.
Получаване 2 :1-Бензил-4- /3-метокси-фенил/-пиперидин-4-ол Като се излезе от 3-бромоанизол / 5 г / и 1-бензил-4пиперидон /5.5 г /, 4.98 г 1-бензил-4-/3-метокси-фенил/пиперидин-4-ол се получават по методиката, описана в Получаване 1. MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 297 /М+, 8/, 279 /13/, 206 /28/, 146 /17/,91 /Ьр/.
Получаване 3 : 1-Бензил-4- /3-трифлуорометил-фенил/пиперидин-4-ол
Като се излезе от 3-трифлуорометил-йодобензен / 3 г / и 1бензил-4-пиперидон /2.1 г /, 1.75 г от съединението, посочено в наименованието, се получават по методиката, описана в Получаване 1. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 335/М+, 29/, 244 /22/, 146 /19/, 91 /Ьр/, 56 /19/. Получаване 4 : 4-/3-Метилсулфанил-фенил/-1,2,3,6тетрахидро-пиридин
Трет.-бутилов естер на 4-хидрокси-4-/3-метилсулфанилфенил/-пиперидин-1-карбоксиловата киселина /3.97 г / се разтваря в дихлорометан / 500 мл / и на една порция се прибавя трифлуорооцетна киселина / 80 мл /. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на един час и след това се промива с две порции от 10 %-ен натриев карбонат, суши се / магнезиев сулфат /, филтрува се и се изпарява до сухо. Добив 2.07 г. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 205 / М+, 73/, 158 /44/, 129 /95/, 128 /80/, 82 /Ьр/.
Получаване 5 : 1-Бензил-4-/3-метокси-фенил/-1,2,3,6тетрахидро-пиридин
Като се излезе от 1-бензил-4-/3-метокси-фенил/-пиперидин-4ол / 4.5 г / и трифлуорооцетна киселина / 80 мл /, се получават 3.5 г от 1-бензил-4-/3-метокси-фенил/-1,2,3,6тетрахидро-пиридин по методиката, описана в Получаване 4. MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 279/М+, 35/, 145 /13/, 115 /15/, 91 /Ьр/, 65 /22/.
Получаване 6 : 1-Бензил-4-/3-трифлуорометил-фенил/-1,2,3,6тетрахидро-пиридин
Като се излезе от 1-бензил-4-/3-трифлуорометил-фенил/пиперидин-4-ол /1.74 г / се получават 1.44 г от 1-бензил-4-/3метокси-фенил/-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин по методиката, описана в Получаване 4/ чиста трифлуороцетна киселина /. MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 317/М+, 71/, 226 /13/, 172 /15/, 91 /Ьр/, 65 /17/.
Получаване 7 .Метил естер на 4-/3-метилсулфанил-фенил/3,6-дихидро-2Н-пиридин-карбоксилова киселина 4-/3-Метилсулфанил-фенил/-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин / 2г / и триетиламин /1 г / се разтварят в дихлорометан / 75 мл / и се охлаждат до 0°С. Прибавя се на капки метил хлороформиат / 0.96 г /, разтворен в дихлорометан / 20 мл / и реакционната смес след това се оставя да се затопли до стайна температура. След още допълнителни два часа при стайна температура реакционната смес се промива с 10 %ен разтвор на натриев карбонат, суши се / магнезиев сулфат /, филтрува се и се концентрира посредством изпаряване. Маслообразният остатък се хроматографира върху колона със силикагел при използване на дихлорометан : метанол / 19 : 1 обем/обем / като елуент, до метиловия естер на 4-/3метилсулфанил-фенил/-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1карбоксиловата киселина /1.4 г /. . .1 _ ·_ % _ 4
MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 263/М+, 45/, 248 /89/, 129 /83/, 128 /Ьр/, 59 /96/.
Получаване 8 : Метилов естер на 4- / 3- метансулфонилфенил/-3.6-дихидро-2Н-пиридин-1-карбоксилова киселина Метилов естер на 4-/метилсулфанил-фенил/-3,6-дихидро-2Нпиридн-1-карбоксиловата киселина / 1.4 г / се разтваря в дихлорометан /150 мл / и се охлажда до 0°С. Прибавя се на порции мета-хлоропероксибензоена киселина / 2.48 г / и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на три часа.
Полученият в резултат бистър разтор се промива с 10 %-ен разтвор на натриев карбонат, суши се / магнезиев сулфат /, филтрува се и се концентрира посредством изпаряване до получаване на маслообразен остатък /1.3 г /.
MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 295/М+, 19/, 280 /56/, 129 /70/, 128 /89/, 59 /Ьр/.
Получаване 9: Метилов естер на 4-/3-метансулфонил-фенил/пиперидин-1 -карбоксилова киселина
Метилов естер на 4-/3-метансулфонил-фенил/-3,6-дихидро2Н-пиридин-1-карбоксиловата киселина / 2Ό г / се разтваря в метанол / 40 мл /. Прибавят се концентрирана солна киселина / 2 мл / и паладий/въглен / 500 мг /.Получената в резултат смес се хидрогенира под налягане на газообразен водород / 50 psi/ в продължение на 8 часа и след това се филтрува през слой от целит. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством флеш хроматография / дихлорометан : метанол, 3 : 1 обем/обем /. Добив 0.92 г. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 297 /М+, 54/, 282 /62/, 238 /Ьр/, 115 /92/, 56 /93/.
Получаване 10 :4-/3-Метокси-фенил/-пиперидин
Като се излезе от 1-бензил-4-/3-метокси-фенил/-1,2,3,6тетрахидро-пиридин /5.1 г / и 900 мг паладий/въглен, се получават 1.7 г от 4-/3-метокси-фенил/-пиперидин по методиката, описана в Получаване 9. Маслообразният остатък се пречиства посредством флеш хроматография / силициев диоксид, дихлорометан : метанол, 3 :1 обем/обем / с 1 % триетиламин/ до получаването на чистото съединение от наименованието. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 191/М+, 75/, 160 /60/, 83 /55/, 57 /80/, 56 /Ьр/.
Получаване 11 :4-/3-Трифлуорометил-фенил/-пиперидин
Като се излезе от 1-бензил-4-/3-трифлуорометил-фенил/1,2,3,6-тетрахидро-пиридин / 1.44 г / се получават 1 г от посоченото в наименованието, съединение, под формата на хидрохлорид по методиката, описана в Получаване 9.Т.т. 202°С /HCI/; MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 229 / М+, 44/, 228 /33/, 83 /12/, 57 /54/, 56 /Ьр/.
Получаване 12 :4-/3-Метансулфонил-фенил/-пиперидин
Метилов естер на 4-/3-метансулфонил-фенил/-пиперидин -1карбоксиловата киселина / 0.92 г /, разтворен в етанол /15 мл / и 8 М солна киселина / 40 мл / се кипят на обратен хладник в продължение на 12 часа. Сместа след това се изпарява във вакуум до сухо. Добив 0.85 г. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 239 / М+, 59/, 238 /50/, 69 /20/, 57 /79/, 56 /Ьр/.
Получаване 13:3-Пиперидин-4-ил-фенол 4-/3-Метокси-фенил/-пиперидзин /1.7 г / се разтварят в 48 %тна бромна киселина / 60 мл / и се разбъркват при 120°С в аргонова атмосфера в продължение на 3 часа. След това излишъкът от бромната киселина се изпарява и се прибавя абсолютен етанол и се изпарява. Тази процедура се повтаря няколко пъти до получаване на сухи кристали от 3пиперидин-4-ил-фенол х НВг /2.3 г /. . MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 177 / М+, bp/, 176 /23/, 91 /14/, 57 /44/, 56 /60/
Получаване 14 : 3-/Пропил-пиперидин-4-ил/-фенол х HBr
Като се излезе от З-пиперидин.-4-ил-фенол х НВг / 300 мг / и н.-пропил йодид / 200 мг /, се получават 340 мг 3-/1-пропилпиперидин-4-ил/-фенол по методиката, описана в Пример 1. Приготовлява се бромоводородната сол, за да се получи съединението от наименованието. . MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 219/М+, 21/, 190 /Ьр/, 119 /22/, 91 /30/, 70 /63/; т.т. 181-184°С / НВг/.
Получаване 15: 3-/1-Етил-пиперидин-4-ил/-фенол
Като се излезе от З-пиперидин.-4-ил-фенол х НВг / 200 мг / и етил йодид / 121 мг /, се получават 120 мг 3-/1-етилпиперидин-4-ил/-фенол по методиката, описана в Пример 1. MS m/z /относителен интензитет ,70 eV/, 205/М+, 12/, 190 /Ьр/, 119 /36/, 91 /22/, 70 /87/.
Получаване 16:3-/1-Бутил-пиперидин-4-ил/-фенол
Като се излезе от З-пиперидин.-4-ил-фенол х НВг / 200 мг / и н.-бутил хлорид / 73 мг /, се получават 118 мг 3-/1-бутилпиперидин-4-ил/-фенол по методиката, описана в Пример 1. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 233 / М+, 6/, 190 /Ьр/, 119 /42/, 91 /26/, 70 /45/.
Получаване 17:1-/3-Метансулфонил-фенил/-пиперазин
Смес от 1-бромо-З-метансулфонил-бензен / 0.8 г /, пиперазин /1 г /, натриев трет.-бутоксид / 0.5 г / BINAP /42 мг / и Pd2/dba/3 /38 мг / в толуен / 7 мл / се нагрява в аргонова атмосфера при 80°С в продължение на 24 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворителят се изпарява до сухо.Суровият материал се пречиства посредством флеш хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат. Добив 0.48 г; MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 240 / М+, 17/, 199 /12/, 198 /Ьр/,119 /9/, 56 /7/.
Получаване 18: 1-/3-Трифлуорометансулфонил-фенил/пиперазин
Като се излезе от 3-бромо-трифлуорометансулфонил-бензен и пиперазин, се получава посоченото в наименованието, съединение, като се следва методиката, описана в Получаване 17. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 294/М+, 22/, 252 /Ьр/,119 /32/, 104 /10/, 56 /15/. /45/. Получаване 19: 1-/3-Пиперазин-1-ил-фенил/-етанон
Като се излезе от 3-бромо-ацетофенон и пиперазин, се получава посоченото в наименованието, съединение, като се следва методиката, описана в Получаване 17. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 204 / М+, 5/, 162 /35/, /30/, 57 /35/, 56 /Ьр/.
Получаване 20 : Метилов естер на 3-/1-пропил-пиперидин-4^ ил/-бензоена киселина
Смес от фенилов естер на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/трифлуоро-метансулфоновата киселина / 1.2 г /, триетил амин / 0.9 г /, метанол / 5.4 мл /, паладиев диацетат / 25 мг / и
1,З-бис /ди-фенил-фосфино/пропан / 45 мг / в 15 мл диметилсулфоксид се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Поток от газообразен въглероден оксид се продухва през разтвора в продължение на 4-5 минути, и след това реакционния съд се поставя при леко повишено налягане от въглероден оксид / газ /. Температурата се повишава до 70°С. След 6 часа реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура.След това се прибавя вода, и водният разтвор се екстрахира с пет порции етил ацетат и събраните • органични фази се сушат / магнезиев сулфат /, и се изпаряват.Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел при изполване на метанол : дихлорометан /1:9 обем/обем/ като елуент.фракциите, съдържащите чистото съединение от наименованието се събират, и разтворителят се отстранява във вакуум, водейки до получаването на 650 мг съединение от наименованието._М8 m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 261 / М+, 5/, 233 /16/, 232 /Ьр/, 161 © /5/, 70 /20/.
Получаване 21 : 3-/1-Пропил-пиперидин-4-ил/-бензамид
Разтвор на метилов естер на 3-/1-пропил-пиперидин-4-ил/бензоената киселина / 0.6 г / и формамид / 320 цл / в диметилформамид / 9 мл / се нагрява до 100°С под аргон.Прибавя се на капки натриев метоксид в метанол / 30%, 770 μΛ / и след един час, газ хроматографският анализ показва пълна липса на изходен продукт и идентифицира съединението от наименованието като единствен продукт.
След охлаждане, се прибавя дихлорометан и полученият в резултат разтвор се филтрува през слой целит и се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел при използване на метанол : дихлорометан /1:3 обем/обем/ като елуент.фракциите, съдържащи чисто съединение от наименованието, се събират и разтворителят се отстранява във вакуум водейки до получаването на съединението от наименованието. Т.т. 182 °C / оксалат/.. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 246 / М+, 4/, 217 /Ьр/, 131 /19/, 100 /22/, 70 /63/.
Получаване 22 : 4-/3-Трифлуорометилсулфонил-фенил/пиридин
1-Бромо-З-трифлуорометилсулфонил бензен / 580 мг / и 4пиридин-борна киселина / 275 мг / се разтварят в толуен / 5 мл / и в абсолютен етанол / 5 мл /. Към сместа след това се прибавя натриев карбонат / 424 мг / и Pd/PPh^ /119 мг / в аргонова атмосфера. Получената в резултат смес се нагрява до 90°С в продължение на 18 часа. След това се прибавя дихлорометан и органичната фаза се промива с вода и се суши / магнезиев сулфат /, филтрува се и се изпарява до сухо. След това остатъкът се изполва без допълнително пречистване. MS m/z /относителен интензитет , 70 eV/, 287 /М+, 33/, 218 /22/, 154 /Ьр/, 127 /56/, 69 /27/.
Следните тестове се използват за оценка на съединенията, съгласно изобретението.
Тест in vivo: Поведение
За теста за поведение, животните се поставят в отделни кутии за измерване способността на движение 50X50X50 см, снабдени с внушителен брой подредени 16X16 фотоклетки /Digiscan activity monitor, RXYZM /16/ TAO, Omnitech Electronics, USA/, свързани към Omnitech Digiscan анализатор и Apple Macintosh компютър, снабден c дигитално интерфейс табло /NB DIO-24, National Instruments, USA/. Данните за поведението от всяка кутия за измерване способността на движение, показващи положението / центъра на тежестта / на животното във всяка време, се записват при честата от 25 Hz и се събират при използване на LABView™.flaHHHTe от всеки запис се анализират по отношение на преминато разстояние и на малките движения, например спирания в центъра на площта на записване на поведението, по време на записа. За да се определят спиранията в центъра, скоростта във всяка точка от времето се изчислява като преминато разстояние от предхождащата проба, разделено на времето, изминало от предхождащата проба. След това броя на спиранията се изчислява като брой пъти, при които скоростта се променя от не-нулева стойност до нула.Броят на спиранията в центъра на площта на записване на поведението се изчислява като брой на спирания, появили се в положение, което е поне на 10 сантиметра от краищата на записващата площ. За изследване поведението на приучени плъхове, животните се поставят в кутиите за измерване на поведението 30 минути преди въвеждането на изследваното съединение.Всеки запис на поведението трае 60 до 30 минути,започвайки непосредствено след инжектиране на изследваното съединение.Подобни методики за записване на поведението се прилагат при не-приучени плъхове, при приучени плъхове и при плъхове, предварително третирани с лекарство.На предварително третираните плъхове се дава d-амфетамин в доза 1,5 мг/кг подкожно 5 минути преди теста за поведение в кутията за измерване способността на движение. На предварително третираните плъхове с дизолципин / Мк-801/ се дава доза 0.7 мг/кг интраперитонеално 90 минути преди записа на поведението в кутията за измерване способността на движение.
Тест in vivo: Неврохимия
След теста за поведенчиска активност плъховете се обезглавяват и техните мозъци мозъци се отстраняват бързо и се слагат върху ледено-студени петриеви блюда.Крайният преден дял на мозъка, стриатума, предната кора и оставащите полусферични части на всеки плъх се изрязват и замразяват. Всяка част на мозъка след това се анализира по отношение на съдържанието на моноамини и техните метаболити. Анализираните моноаминергични индекси са допамин /DA/ , 3,4-дихидрокси-фенил оцетна киселина /DOPAC/, хомованилова киселина /HVA/, 3метокситирамин /3-МТ/, серотонин /5-НТ/, 5-хидроксииндол оцетна киселина /5-Н1АА/, и норадреналин /NA/. Всички моноаминергични индекси в изследваната тъкан се анализират посредством ВЕТХ с електрохимична детекция както е описано от Svensson К, et al., 1986, NaunynSchmiedeberg’s Arch Pharmacol 334 : 234-245 и цитираните там реферати.
In vivo тест: Фармакокинетика при плъхове
За да се определи бионаличността /F/ при орално приложение и плазмения период на полуразпад /t1/2/ на изследваните съединения, съгласно изобретението, се правят опити с плъхове. Един ден едни плъхове се имплантират с катетър в югуларната вена и катетър в каротидната артерия под анестезия с кетамин. Един ден три изследвани съединения се инжектират или през устата или през катетъра в югуларната вена. В продължение на 8 часа се вземат кръвни проби от артериалния катетър. Кръвните проби се хепаринизират и центрофугират. Събира се плазмата от центрофугираните проби и се замразява. Количествата на изследваното съединение след това се определят във всяка проба посредством газ хроматография - мас спректрометрия / Hewlett-Packard 5972MSD/. Плазмените проби , взети от плъховете от порода SpragueDawley, / 0.5 мл / се разреждат с вода / 0.5 мл /, и се прибавят 30 пикомола / 50 μΛ / //-/-8-3-/3-етилсулфонилфенил /-N-н.пропил-пиперидин като вътрешен стандарт. РН се нагласява на 11.0 посредством прибавянето на 25 рл наситен разтвор на натриев карбонат. След смесване пробите се екстрахират с 4 мл дихлорометан чрез разклащане в продължение на 20 минути. Органичният слой, след центрофугиране, се прехвърля в малка тръбичка и се изпарява до сухо в поток от азот и след това се разтваря отново в 40 цл толуен за ГХМС анализ /газ хроматографски-мас спектрометричен/. Построява се стандартна крива в обхвата 1-500 пикомола посредством прибавяне на подходящи количества от изследваното съединение към празни плазмени проби. ГХ се осъществява върху HP-Ultra 2 капилярна колона / 12м х 0.2 мм вътр.диам./, и се инжектират 2 цл по безпроцепен начин. Температурата на ГХ се поддържа при 90°С в продължение на 1 минута, след инжектирането, и след това се повишава с по 30°С/минута до крайна температура 290°С. Всяка проба се дублира. Най-ниската откриваема концентрация на изследваното съединение обикновено е 1 пикомола/мл.

Claims (35)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. 3- Заместено 4-/фенил-М- алкил/-пиперазиново или 4- /фенил-N- алкил/-пиперидиново съединение с Формула 1:
    /1/ където:
    X е избран от групата, състояща се от N, СН и С, обаче X може само да бъде С, когато съединението включва двойна връзка на мястото на пунктираната линия;
    R1 е избран от групата, състояща се от OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3 COR3, NO2 и CONHR3 , където R3 има посочените по-долу значения, и когато X е СН или С Ri може също да бъде избран от групата, състояща се от CF3,
    CN, F, Cl, Br, I;
    R2 е избран от групата, състояща се от С1 -С4 алкил, алил,
    CH2SCH3, СН2СН2ОСН3, CH2CH2CH2F, CH2CF3j 3,3,3 трифлуоропропил, 4,4,4-трифлуоробутил, и -/CH2/-R4, където R4 има посочените по-долу значения;
    R3 е избран от групата, състояща се от СГС3 алкил, CF3, и
    N/R2/2, където R2 има посочените по-горе значения;
    R4 е избран от групата, състояща се от С3-С6 циклоалкил, 2тетрахидрофуран и 3-тетра-хидрофуран или негова фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, където X означава СН или С.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1 или 2, където R, е избран от групата, състояща се от OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, СОСНз, CF3, CN, CON/CH^, и SO^/CH^.
  4. 4. Съединение, съгласно една от претенциите от 1-3, където X означава СН.
    б.Съединение, съгласно която и да е от претенции от 1-4, където R1 е избран от групата, състояща се от SO2CF3, SO2CH3, СОСН3, CF3, и CN, и X означава СН.
  5. 6. Съединение, съгласно която и да е от претенции от 1-5, където R2 е избран от групата, състояща се от н.-пропил и етил.
  6. 7. Съедиенние, съгласно която и да е от претенции от 1-6, където X означава СН, R! означава SO2CH3 и R2 означава н.-пропил.
  7. 8. Съединение, съгласно която и да е от претенции от 1-7, където споменатото съединение е 4-/3-метансулфонилфенил/-1 -пропил-пиперидин.
  8. 9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, съгласно която и да е от претенции от
    1-8.
  9. 10. фармацевтичен състав, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на заболяване на централната нервна система.
  10. 11. фармацевтичен състав, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на предавано чрез допамин заболяване.
  11. 12. Фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от двигателни разстройства , такива като иатрогенен и неиатрогенен Паркинсонизъм, дискинезия и дистония, тикове, тремор, болестта на Турет, заекване и други говорни разстройства.
  12. 13. фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от иатрогенни ине-иатрогенни психози и халюцинации, включително шизофрения и шизофрении разстройства.
  13. 14. фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства на настроението и безпокойство, включително манодепресивно заболяване, депресия и маниакалнонатрапчиво заболяване.
  14. 15. фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от прогресиращи невромозъчни и свързани с възрастта заболявания, включително разстройства с липса на внимание, аутистични разстройства, брадикинезия и брадифрения и познавателни дисфункции.
  15. 16. фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства на съня, сексуални разстройства, разстройства на храненето, затлъстяване, и главоболия и други болки.
  16. 17. фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за подобряване на двигателните функции, познавателните функции, и свързаните с тях емоционални разстройства при невродегенеративни и прогресиращи мозъчни разстройства, и след мозъчни наранявания, предизвикани от травми, токсини, възпаления, инфекции, неопластични, съдови, хипоксични или метаболични, причинени от лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от шизофрения и шизофрении разстройства.
  17. 18. фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции от 9-11, характеризиращ се с това, че се прилага за лечение на състояние, свързано с вещество.
  18. 19. Използване на съединение, съгласно която и да е претенция от 1-8, за производство на фармацевтичен състав за лечение на разстройство на централната нервна система.
  19. 20. Използване , съгласно претенция 19, на споменатия фармацевтиченсъстав за лечение на предавано чрез допамин заболяване.
  20. 21. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от двигателни разстройства , такива като иатрогенен и не-иатрогенен Паркинсонизъм, дискинезия и дистония, тикове, тремор, болестта на Турет, заекване и други говорни разстройства.
  21. 22. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от иатрогенни и неиатрогенни психози и халюцинации, включително шизофрения и шизофрении разстройства.
  22. 23. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства на настроението и безпокойство, включително манодепресивно заболяване, депресия и маниакално-натрапчиво заболяване.
  23. 24. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от прогресиращи невромозъчни и свързани с възрастта заболявания, включително разстройства с липса на внимание, аутистични разстройства, брадикинезия и брадифрения и познавателни дисфункции.
  24. 25. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства на съня, сексуални разстройства, разстройства на храненето, затлъстяване, и главоболия и други болки.
  25. 26. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за подобряване на двигателните функции, познавателните функции, и свързаните с тях емоционални разстройства при невродегенеративни и прогресиращи мозъчни разстройства, и след мозъчни наранявания, предизвикани от травми, токсини, възпаления, инфекции, неопластични, съдови, хипоксични или метаболични, причинени от лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от шизофрения и шизофрении разстройства.
  26. 27. Използване, съгласно претенции 19 или 20, на споменатия фармацевтичен състав за лечение на разстройство, свързано с вещество.
  27. 28. Метод за лечение на разстройство на централната нервна система на пациент, характеризиращ се с това, че на споменатия пациент се предписва фармацевтично активно количество от съединение, съгласно която и да е претенция от 1-8.
  28. 29. Метод, съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че е за лечение на предавано чрез допамина разстройство.
  29. 30. Метод , съгласно претенция 28 или претенция 29, характеризиращ се с това, че е за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от двигателни разстройства , такива като иатрогенен и не-иатрогенен Паркинсонизъм, дискинезия и дистония, тикове, тремор, болестта на Турет, заекване и други говорни разстройства.
  30. 31. Метод , съгласно претенция 28 или претенция 29, характеризиращ се с това, че е за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от иатрогенни и неиатрогенни психози и халюцинации, включително шизофрения и шизофрении разстройства.
  31. 32. Метод , съгласно претенция 28 или претенция 29, характеризиращ се с това, че е за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства на настроението и безпокойство, включително манодепресивно заболяване, депресия и маниакално-натрапчиво заболяване.
  32. 33. Метод , съгласно претенция 28 или претенция 29, характеризиращ се с това, че е за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от прогресиращи невромозъчни и свързани с възрастта заболявания, включително разстройства с липса на внимание, аутистични разстройства, брадикинезия и брадифрения и познавателни дисфункции.
  33. 34. Метод , съгласно претенция 28 или претенция 29, характеризиращ се с това, че е за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства на съня, сексуални разстройства, разстройства на храненето, затлъстяване, и главоболия и други болки.
  34. 35. Метод , съгласно претенция 28 или претенция 29, характеризиращ се с това, че е за подобряване на двигателните функции, познавателните функции, и свързаните с тях емоционални разстройства при невродегенеративни и прогресиращи мозъчни разстройства, и след мозъчни наранявания, предизвикани от травми, токсини, възпаления, инфекции, неопластични, съдови, хипоксични или метаболични, причинени от лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от шизофрения и шизофрении разстройства.
  35. 36. Метод, съгласно претенция 19 или претенция 20, характеризиращ се с това, че е за лечение на заболяване, свързано с вещество.
BG106841A 1999-12-22 2002-06-19 Модулатори на допамин невротрансмисия BG65854B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I
PCT/SE2000/002674 WO2001046145A1 (en) 1999-12-22 2000-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106841A true BG106841A (bg) 2003-01-31
BG65854B1 BG65854B1 (bg) 2010-03-31

Family

ID=20418253

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106841A BG65854B1 (bg) 1999-12-22 2002-06-19 Модулатори на допамин невротрансмисия
BG110211A BG110211A (bg) 1999-12-22 2002-06-19 Заместени фенилпиперазини като модулатори на допаминова невротрансмисия

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG110211A BG110211A (bg) 1999-12-22 2002-06-19 Заместени фенилпиперазини като модулатори на допаминова невротрансмисия

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (bg)
EP (3) EP1428822B1 (bg)
JP (3) JP4975928B2 (bg)
KR (2) KR100779288B1 (bg)
CN (2) CN1255382C (bg)
AT (3) ATE491697T1 (bg)
AU (2) AU778422B2 (bg)
BG (2) BG65854B1 (bg)
BR (1) BR0016611B1 (bg)
CA (1) CA2394602C (bg)
CZ (1) CZ303302B6 (bg)
DE (3) DE60023345T2 (bg)
DK (1) DK1240142T3 (bg)
EE (2) EE200900004A (bg)
ES (2) ES2246926T3 (bg)
HK (2) HK1054229B (bg)
HR (2) HRP20020540B1 (bg)
HU (1) HU229605B1 (bg)
IL (3) IL150351A0 (bg)
MX (1) MXPA02006320A (bg)
NO (2) NO323436B1 (bg)
NZ (2) NZ519595A (bg)
PL (1) PL205093B1 (bg)
RU (2) RU2265013C2 (bg)
SE (1) SE9904724D0 (bg)
SI (1) SI1240142T1 (bg)
SK (1) SK287367B6 (bg)
UA (1) UA73338C2 (bg)
WO (2) WO2001046145A1 (bg)
ZA (1) ZA200204812B (bg)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
IL160307A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Univ Rockefeller Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE0401465D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP4937124B2 (ja) 2004-06-08 2012-05-23 エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン
US7851629B2 (en) * 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
MXPA06014213A (es) * 2004-06-18 2007-03-12 Neurosearch As Novedosos derivados de piperazina sustituidos por alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina.
AU2005293755A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
CN101056854B (zh) * 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
ATE435216T1 (de) * 2005-02-10 2009-07-15 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
DE602007011043D1 (de) * 2006-03-10 2011-01-20 Univ New York State Res Found Tropan-prodrugs mit aktivität auf dem zns
KR20090088379A (ko) * 2006-10-27 2009-08-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 파탄적 행동 장애의 치료방법
WO2008095221A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of adhd
AU2008239841B2 (en) * 2007-04-12 2013-07-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh N-oxide and/or di-N-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
MX2009012716A (es) 2007-06-05 2009-12-14 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nuevas fenilpirrolidinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision catecolaminergica cortical.
ES2528040T3 (es) * 2007-06-18 2015-02-03 A.Carlsson Research Ab Uso de estabilizadores de dopamina
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
MX2010011724A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
US8492372B2 (en) * 2008-04-29 2013-07-23 Integrated Research Laboratories Sweden Ab Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
US20130197031A1 (en) * 2010-09-03 2013-08-01 IVAX International GmbH Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
DK2618826T3 (en) * 2010-09-20 2016-08-01 A Carlsson Res Ab Phenylpiperdine FOR TREATMENT OF DEMENTIA
JP6189299B2 (ja) 2011-09-07 2017-08-30 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CN104470585A (zh) 2012-04-04 2015-03-25 爱华克斯国际有限公司 用于联合疗法的药物组合物
US11298361B2 (en) 2012-07-12 2022-04-12 Emalex Biosciences, Inc. Fused benzazepines for treatment of Tourette's Syndrome
AU2013323133A1 (en) * 2012-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
MX2015017307A (es) 2013-06-21 2016-08-03 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Uso de pridopidina en dosis altas para el tratamiento de enfermedad de huntington.
CA2927915C (en) * 2013-10-18 2021-10-26 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of stuttering
EP3096759B1 (en) 2014-01-22 2022-04-06 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Modified release formulations of pridopidine
TW201613859A (en) * 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
CA2970799A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
JP6887952B2 (ja) 2015-02-25 2021-06-16 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 認知機能を改善するため、およびアルツハイマー病を治療するためのプリドピジンの使用
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
JP7278210B2 (ja) * 2016-08-24 2023-05-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用
JP6912574B2 (ja) 2016-08-24 2021-08-04 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用
CN109982686A (zh) * 2016-09-16 2019-07-05 普瑞尼亚医疗发展有限公司 普利多匹定用于治疗rett综合征的用途
BR112019015000A2 (pt) 2017-01-20 2020-04-07 Agency Science Tech & Res uso de pridopidina para o tratamento da síndrome do x frágil
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
JP7082186B2 (ja) 2017-08-14 2022-06-07 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド プリドピジンによる筋萎縮性側索硬化症の治療方法
CN111278431A (zh) 2017-08-30 2020-06-12 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定的高浓度剂型
JP2020533296A (ja) * 2017-09-08 2020-11-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 薬物誘発性ジスキネジアを治療するためのプリドピジン
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (bg) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1991009954A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-11 Resnick Michael A Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
JP3176063B2 (ja) 1991-04-17 2001-06-11 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規中枢神経作用性置換フェニルアザシクロアルカン類
EP0591426A4 (en) 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
NZ240863A (en) 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
WO1997003986A1 (fr) 1995-07-19 1997-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes fusionnes de triazole
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JP2001526643A (ja) * 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
ATE316532T1 (de) * 1998-07-10 2006-02-15 Massachusetts Inst Technology Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
WO2000078728A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
EP1313477A4 (en) 2000-07-15 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp COMPILATIONS AND METHODS
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP4937124B2 (ja) * 2004-06-08 2012-05-23 エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン

Also Published As

Publication number Publication date
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
PL362253A1 (en) 2004-10-18
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
AU2570401A (en) 2001-07-03
AU2570501A (en) 2001-07-03
IL150351A0 (en) 2002-12-01
NO20022878L (no) 2002-08-21
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
CN1765890A (zh) 2006-05-03
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
CN100345833C (zh) 2007-10-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
NO324874B1 (no) 2007-12-27
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
NO323436B1 (no) 2007-05-07
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
NZ519595A (en) 2004-05-28
BR0016611A (pt) 2002-09-03
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
NO20022878D0 (no) 2002-06-17
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
AU778422B2 (en) 2004-12-02
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
NO20065825L (no) 2001-06-25
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
CN1255382C (zh) 2006-05-10
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
HK1054229B (zh) 2006-09-22
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
HU229605B1 (en) 2014-02-28
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL205093B1 (pl) 2010-03-31
IL150351A (en) 2008-12-29
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
EE200900004A (et) 2009-04-15
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
EE200200344A (et) 2003-06-16
IL186448A0 (en) 2008-01-20
CZ303302B6 (cs) 2012-07-25
US6903120B2 (en) 2005-06-07
CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
CN1420869A (zh) 2003-05-28
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
BG110211A (bg) 2009-02-27
CA2394602C (en) 2009-03-10
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
UA73338C2 (uk) 2005-07-15
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
NZ531680A (en) 2005-10-28
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
SK287367B6 (sk) 2010-08-09
US20030109532A1 (en) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106841A (bg) Нови модулатори на допамин невротрансмисия
US6924374B2 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission