MXPA06014213A - Novedosos derivados de piperazina sustituidos por alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina. - Google Patents

Novedosos derivados de piperazina sustituidos por alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina.

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MXPA06014213A
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phenyl
pain
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Dan Peters
Gunnar M Olsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Jorgen Scheel-Kruger
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de piperazina sustituidos por alquilo utiles como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina. En otros aspectos, la invencion se refiere al uso de estos compuestos en un metodo para terapia y a composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos de la invencion.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE PIPERAZINA SUSTITUIDOS POR ALQUILO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR MONOAMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a novedosos derivados de piperazina sustituidos por alquilo útiles como inhibidores de la recaptación del neurotransmisor monoamina . En otros aspectos de la invención, se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Antecedentes de la Invención El documento WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) describe derivados de tropano activos como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores. Sin embargo, aun se necesitan en gran medida compuestos que presenten un perfil farmacológico óptimo en cuanto a la actividad sobre la recaptación de los neurotransmisores monoamina de la serotonina, dopamina y noradrenalina, como por ejemplo la relación de la recaptación de serotonina en contraposición con la actividad de la recaptación de noradrenalina y dopamina. Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, la invención proporciona un derivado de piperazina de la Fórmula I: REF:176792 y cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ra, Rb, R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6, y R6' son como se definen a continuación. En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables . En aun otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición en un mamífero, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno .o condición responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central . En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un cuerpo vivo animal, con inclusión del ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, y este método comprende el paso de administrarle a un cuerpo animal vivo que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus isómeros, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros objetivos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y de los siguientes ejemplos. Descripción Detallada de la Invención Derivados de piperazina sustituidos por alquilo En un primer aspecto, la presente invención proporciona derivados de piperazina de fórmula I: cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde, Ra representa hidrógeno o alquilo; en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende : halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; Rb, representa un grupo arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende : halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' independientemente entre sí representa hidrógeno o alquilo; con la condición que al menos uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' represente alquilo. En una modalidad, Ra representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, Ra representa hidrógeno. En otra modalidad, Ra representa alquilo, como por ejemplo metilo.
En aun otra modalidad, Rb representa un arilo opcionalmente sustituido, como por ejemplo un fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, Rb representa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que comprende: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano y alcoxi. En aun otra modalidad, Rb representa un grupo fenilo, que es opcionalmente sustituido dos veces con halo. En una modalidad especial, Rb representa diclorofenilo, como por ejemplo 3 , 4-diclorofenilo o 2 , 4-diclorofenilo . En otra modalidad, Rb representa un grupo fenilo, que es sustituido una vez con halo. En una modalidad especial, Rb representa clorofenilo, como por ejemplo 4-clorofenilo . En otra modalidad, Rb representa bromofenilo, como por ejemplo 4-bromofenilo. En aun otra modalidad, Rb representa iodofenilo, como por ejemplo 4-iodofenilo. En aun otra modalidad, Rb representa un grupo fenilo, que es sustituido una vez con trifluormetilo o trifluormetoxi . En una modalidad especial, Rb representa trifluormetilfenilo, como por ejemplo 4-trifluormetilfenilo . En otra modalidad, Rb representa trifluormetoxifenilo, como por ejemplo 4-trifluormetoxifenilo . En otra modalidad, Rb representa un grupo naftilo, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que comprende: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano y alcoxi. En una modalidad especial, Rb representa naftilo, como por ejemplo naftalen-2-ilo. En otra modalidad, Rb representa alcoxinaftilo, como por ejemplo metoxinaftilo, como por ejemplo 6-metoxinaftalen-2-ilo. En otra modalidad, dos de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan alquilo; y los restantes seis de R2, R2' R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan hidrógeno. En una modalidad especial, R2 y R5 representan alquilo, como por ejemplo metilo; y R2', R3, R3', R5', R6 y R6' representan hidrógeno. En otra modalidad, R3 y R5 representan alquilo, como por ejemplo metilo; y R2, R2', R3', R5', R6 y R6' representan hidrógeno. En aun otra modalidad, R2 y R6 representan alquilo, como por ejemplo metilo; y R2', R3, R3', R5, R5', y R6', representan hidrógeno. En aun otra modalidad, R3 representa alquilo, como por ejemplo metilo; y R2, R2', R3', R5, R5', R6 y R6' representan hidrógeno. En una modalidad especial, el compuesto de la invención es un derivado de trans-dialquil-piperazina, como por ejemplo un derivado de trans-dimetil-piperazina, como por ejemplo un derivado de trans-2 , 5-dimetilpiperazina. En otra modalidad, el compuesto de la invención es un derivado de cis-dialquil-piperazina, como por ejemplo un derivado de cis-dimetilpiperazina, como por ejemplo un derivado de cis-3 , 5-dimetilpiperazina o un derivado de cis-2 , 6-dimetilpiperazina . En una modalidad especial, el compuesto químico de la invención es : 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -3 , 5-dimetil-piperazina; 1- (4-cloro-fenil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (4-iodo-fenil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2 , 6-dimetil-piperazina; 1- (4-bromo-fenil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (4-trifluormetil-fenil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (4-trifluormetoxi-fenil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (2 , 4-dicloro-fenil) -2, 5-dimetil-piperazina; 1- (2 , 4-dicloro-fenil) -3 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-piperazina; 1- (2-naftil) -2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (6-metoxi-naft-2-il) -2 , 5-dimeti1-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-3 , 5-dimetil-piperazina; 1- (4-cloro-fenil) -4-metil-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-2 , 6-dimetil-piperazina; 1- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-metil-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (2-naftil) -4-metil-2 , 5-dimetil-piperazina; cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad especial, el compuesto químico de la invención es : (±) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -cis-3 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-cloro-fenil) - rans-2, 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-iodo-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -cis-2 , 6-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-bromo-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-trifluormetil-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-trifluormetoxi-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (2 , 4-dicloro-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (1- (2 , 4-dicloro-fenil) -cis-3 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-piperazina; (±) -1- (2-naftil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (6-metoxi-naft-2-il) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-cis-3 , 5-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-cloro-fenil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-cis-2 , 6-dimetil-piperazina; (±) -1- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piper azina; (±) -1- (2-naftil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas precedentemente se considera comprendida dentro del alcance de la presente invención.
Definición de los sustituyentes En el contexto de la presente invención, halo representa flúor, cloro, bromo o iodo. En el contexto de la presente invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada, univalente. La cadena de hidrocarburo preferentemente contiene de uno a seis átomos de carbono (alquilo (Ci-Ce) ) , incluidos pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo (C?-C ) , incluidos butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de la presente invención, alquilo representa un grupo alquilo (C?-C3) , que en particular puede ser metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de la presente invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, incluidos dienos, tríenos y polienos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención incluye de dos a seis átomos de carbono (alquenilo (C2-C6> ) , que incluye al menos un doble enlace. En una modalidad de mayor preferencia, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo o 1, 3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1, 3-hexadienilo o 1, 3 , 5-hexatrienilo. En el contexto de la presente invención, un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más triples enlaces, incluidos diinos, trunos y poliinos. En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquinilo (C2-C6) ) , que incluye al menos un triple enlace. En su modalidad más preferida, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-, 2- o 3-butinilo, o 1, 3-butadinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o 1, 3-pentadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hexinilo, o 1, 3-hexadiinilo o 1, 3 , 5-hexatriinilo. En el contexto de la presente invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo (C3-C7) ) , que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcoxi es O-alquilo, en el que el alquilo se define de acuerdo con la definición precedente. Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en el que cicloalquilo se define de acuerdo con la definición precedente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo de acuerdo con la definición precedente y alquilo de acuerdo con lo definido anteriormente, que significa, por ejemplo, ciclopropilmetilo .
Amino es NH2 o NH-alquilo o N- (alquilo) 2, en el que alquilo es tal como se definió precedentemente. En el contexto de la presente invención, un grupo arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico, como por ejemplo fenilo, naftilo (1-naftilo o 2-naftilo) o fluorenilo. En el contexto de la presente invención, un grupo heteroarilo designa un grupo heterocíclico mono o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (0) , y azufre (S) . Los grupos heteroarilo monocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos monocíclicos, heterocíclicos de 5 y 6 miembros, que incluyen por ejemplo, sin limitación, oxazolilo (oxazol-2-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , isoxazolilo (isoxazol-3-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , tiazolilo ( tiazol-2-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , isotiazolilo (isotiazol-3-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , 1, 2 , 4-oxadiazolilo (1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo o -5-ilo) , 1, 2 , 4-tiadiazolilo (1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo o -5-ilo) , 1, 2 , 5-oxadiazolilo (1, 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, o -4-ilo) , 1,2,5-tiadiazolilo (1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo o -4-ilo) , imidazolilo (2-, 4- o 5-imidazolilo) , pirrolilo (2-, o 3-pirrolilo) , furanilo (2- o 3-furanilo) , tienilo (2- o 3-tienilo) , piridilo (2-, 3- o 4-piridilo) , pirimidilo (2-, 4-, 5-, o 6-pirimidilo) , o piridazinilo (3- o 4-piridazinilo) . Los grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de la invención incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, indolizinilo (2-, 5- o 6-indolizinilo) , indolilo (2-, 5- o 6-indolilo), isoindolilo (2-, 5- o 6-isoindolilo) , indazolilo (1- o 3-indazolilo) , benzofuranilo (2-, 5- o 6-benzofuranilo) , benzo [b] tienilo (2-, 5- o 6-benzotienolo) , bencimidazolilo (2-, 5- o 6-bencimidazolilo) , benzoxazolilo (2-, 5- o 6-benzoxazolilo) , benzotiazolilo (2-, 5- o 6-benzotiazolilo) , benzo [d] isotiazolilo (1, 2-benzo [d] isotiazol-3-ilo) , purinilo (2- u 8-purinilo) , quinolinilo (2-, 3-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo) , isoquinolinilo (1-, 3-, 5-, 6-, o 7-isoquinolinilo) , cinolinilo (6- o 7-cinolinilo) , ftalazinilo (6- o 7-ftalazinilo) , quinazolinilo (2-, 6- o 7-quinazolinilo) , quinoxalinilo (2- o 6-quinoxalinilo) , 1, 8-naftiridinilo (1 , 8-naftiridin-2- , 3-, 6- o 7-ilo) , pteridinilo (2-, 6- o 7-pteridinilo) , e indenilo (1-, 2-, 3-, 5- o 5-indenilo) . Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables, y formas en prefármacos o profármacos del compuesto químico de la invención. Entre los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables se incluyen, sin limitación, las sales acidas de adición orgánicas e inorgánicas y no tóxicas, como por ejemplo, el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado del ácido p-toluensulfónico, y similares. Estas sales se pueden formar mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos, como por ejemplo el ácido oxálico, que puede no ser considerado como farmacéuticamente aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener un compuesto químico de la invención y su sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención, se incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, la colina, la lisina, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Estas sales catiónicas se pueden formar mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de la presente invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también son consideradas sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquilonio, sales de cicloalquilonio, y sales de cicloalquilalquilonio. Entre los ejemplos de formas de pre o profármacos del compuesto químico de la invención se incluyen ejemplos de profármacos adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto inicial. De particular interés son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, en un grupo hidroxilo o en un grupo amino. Los ejemplos de derivados adecuados son los esteres o las amidas.
El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en formas solubles o insolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo agua, etanol, y similares. Las formas solubles también incluyen formas hidratadas, como por ejemplo el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general , las formas solubles se consideran como equivalentes a las formas insolubles para los fines de la presente invención. Isómeros estéricos Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y que estos compuestos existen en forma de isómeros. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir en las configuraciones cis o trans así como también en mezclas de las mismas. Por ejemplo, aquellas de los sustituyentes R2/R2', R3/R3', R5/R5' y R6/R6' que representan alquilo pueden ser hallarse particularmente en la configuración cis o trans respecto del otro (por ejemplo, R2 respecto de R5, o R3 respecto de R5) . Entre los ejemplos se incluyen, sin limitación, los derivados de trans-2 , 5-dimetilpiperazina y cis-3 , 5-dimetilpiperazina. La invención incluye todos estos isómeros y cualquier mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas. Asimismo, los compuestos químicos de la presente invención pueden existir como enantiómeros en formas (+) y (-) así como también en formas racémicas (±) . Los racematos de estos isómeros y los mismos isómeros individuales se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La invención incluye todos esos isómeros y cualquier mezcla de los mismos que incluyen mezclas racémicas. Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodos ópticos mediante métodos y técnicas conocidas. Un modo de separar las sales isoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y liberar el compuesto amina ópticamente activo mediante un tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodos ópticos se basa en una cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden entonces resolverse en sus antípodos ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de, por ejemplo, sales de d- o I- ( tartratos, mandelatos, o canforsulfonato) . Los compuestos químicos de la presente invención también se pueden resolver mediante la formación de amidas diaestereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, como por ejemplo aquel derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, ácido (+) o (-) canfánico o mediante la formación de carbamatos diaestereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o lo similar. Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J. Collet A, & Wilen S en "Enantiomers Racemates and Resolutions" , John Wiley & Sons, Nueva York, (1981) . Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar a partir de materia prima ópticamente activa. Compuestos marcados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma marcada o sin marcar. En el contexto de la presente invención, el compuesto marcado posee uno o más átomos reemplazados por un átomo que posee una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa hallado normalmente en forma natural. El marcado permitirá una fácil detección cuantitativa de este compuesto. Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio rastreadores, o agentes de control en diversos métodos de diagnóstico, y para imágenes de receptores in vivo . El isómero marcado de la invención contiene preferentemente al menos un radionúclido como etiqueta. Se pueden utilizar todos los radionúclidos que emiten positrones. En el contexto de la presente invención, el radionúclido se selecciona preferentemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 14C / 13^ f 125 l / 1231 # y 18F _ El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede seleccionarse de la Tomografía de Emisión de Posición (PET) , Tomografía Computada por Imagen de Fotón Único (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Imagen por Resonancia Magnética (MRl) y Tomografía por Rayos X Axial Computada (CAT) o combinaciones de las mismas. Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materia prima para los procesos descritos en la presente solicitud es bien conocida o puede prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de productos químicos disponibles en el comercio. Asimismo, un compuesto de la presente invención se puede convertir en otro compuesto de la invención mediante métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas en la presente se pueden aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad biológica Los compuestos de la invención se pueden someter a ensayo para determinar su capacidad para inhibir la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas, por ejemplo como las descritas en el documento WO 97/30997. Con base en la actividad equilibrada observada en estos ensayos, se considera que el compuesto de la invención es útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, o de un trastorno o de una condición en un mamífero, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responde a la inhibición de la recaptación de un neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastornos anímicos, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar 1, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno anímico debido a una condición médica general, trastorno anímico inducido por una sustancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, fallas de la memoria, pérdida de la memoria, trastorno por déficit en la atención con hiperactividad, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno alimenticio, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza tipo tensión, dolor de cabeza tipo tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor debido al intestino irritable, síndrome del intestino irritable, dolor posoperatorio, síndrome del dolor posmastectomía (PMPS) , dolor posapoplético, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia trigémina, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidad fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de la fase lútea tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia urgente, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de las piernas inquietas, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión posataque apoplético, daño cerebral inducido por un ataque, daño neuronal inducido por un ataque apoplético o enfermedad de Gilíes de la Tourettes . En una modalidad preferida, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio contra la depresión. Actualmente, se considera que una dosis adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API) se encuentra dentro del intervalo aproximado de 0.1 a aproximadamente 1000 mg de API por día, de mayor preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de API por día, de mayor preferencia de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg de API por día, según, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma de administración, la indicación considerada, el sujeto y, en particular, el peso corporal del sujeto como también la preferencia y la experiencia del médico o veterinario actuante . Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el rango submicromolar y micromolar, es decir desde menos de 1 a aproximadamente 100 µM. Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención.
Mientras que un compuesto químico de la invención para utilizarse en una terapia se puede administrar en forma del compuesto químico puro, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, amortiguadores, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para su receptor. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (tanto bucal como sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (con inclusión de inyecciones o infusiones cutáneas, subcutáneas, intramusculares, intraperitoneales, intravenosas, intraarteriales, intracerebrales, intraoculares), o aquellas en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, con inclusión de la administración de polvos y aerosoles líquidos, o mediante sistemas de liberación prolongada. Entre los ejemplos adecuados de sistemas de liberación prolongada se incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden hallarse en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse de este modo en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias del mismo. Estas formas incluyen, sólidos, y en particular comprimidos, cápsulas rellenas, formas en polvo y en pellas, y líquidos, particularmente soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con las mismas, todos para uso oral, supositorios para la administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Estas composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden incluir ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y estas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción al intervalo de dosis diaria deseado que ha de emplearse. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales . Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden incluir, como componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden estar en forma de un líquido o sólido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede consistir en una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de comprimidos, o un material encapsulante. En el caso del polvo, el vehículo es un sólido finamente dividido, que se encuentra mezclado con el componente activo finamente dividido. En el caso de los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que posee la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y en el tamaño deseados . El polvo y los comprimidos preferentemente contienen de 5 a 10 a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, es rodeado por un vehículo, que se encuentra de ese modo asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y tabletas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y tabletas se pueden utilizar en forma sólida adecuada para la administración oral. Para preparar los supositorios, se funde primero una cera de baja fusión, como por ejemplo una mezcla de un glicérido de ácido graso o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente en esta cera, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño convencional, se deja enfriar y de ese modo se solidifica. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas, o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo, estos vehículos conocidos en la técnica por ser adecuados . Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyecciones parenterales se pueden formular como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol, El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede entonces formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo una inyección de bolo o una infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas prerrellenas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, como por ejemplo agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede hallarse en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante la liofilización de la solución, para formarse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de utilizar. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregar agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, como por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida, para la conversión poco antes de su uso en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo, estas preparaciones pueden incluir agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares. Para la administración tópica en la epidermis, el compuesto químico de la invención se puede formular como pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con el agregado de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formar con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica bucal incluyen tabletas que contienen el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, como por ejemplo gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que incluyen el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden proporcionarse en una forma de dosis unitaria o de varias dosis . La administración por el tracto respiratorio también se puede lograr mediante una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con agente propulsor, como por ejemplo un clorofluorcarbono (CFC) , por ejemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, o diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener de manera conveniente un agente surfactante, como por ejemplo lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto con una base en polvo adecuada, como por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . En forma conveniente, el vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en un forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, gelatina, o envases blister desde los que se puede administrar el polvo mediante un inhalador . En las composiciones destinadas para administración en el tracto respiratorio, incluidas las composiciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo del orden de magnitud de 5 micrones o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización . Si se desea, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación prolongada del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en formas de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, en la que el envase contiene cantidades discretas de la preparación, como por ejemplo comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en frascos o ampolletas. Asimismo, la forma de dosis unitaria puede consistir en una cápsula, comprimido, sello o tableta misma, o puede ser la cantidad adecuada de cualquiera de estas formas envasadas . Los comprimidos o las cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y las infusiones continuas constituyen las composiciones preferidas. Otros datos sobre las técnicas para la formulación y la administración se pueden hallar en la última Edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co . , Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo, que alivia los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo DE50 y DL50, pueden determinarse mediante procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos terapéutico y tóxico es el índice terapéutico y puede expresarse mediante la relación DL50/DE50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan elevados índices terapéuticos . La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y condición del paciente que se desea tratar, así como también la vía de administración, la forma de dosis y el programa de dosificación, como también el resultado deseado y la dosis exacta deberían ser determinadas por el profesional.
La dosis real depende de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se desea tratar, y depende de la consideración del médico, y puede variarse mediante la titulación de la dosis a las circunstancias particulares de la invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se considera que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, de mayor preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis por día. Se puede obtener un resultado satisfactorio en ciertas circunstancias con dosis tan bajas como 0.1 µg/kg iv. y 1 µg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente dentro del intervalo aproximado de 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/diario i.v. y de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/diario p.o. Métodos de terapia En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un cuerpo animal vivo, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, y este método consiste en administrar a este cuerpo animal vivo, incluido el ser humano, que la necesite, una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. Actualmente, se considera que los intervalos de dosis adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diarios, 10-500 miligramos diarios, y especialmente de 30-100 miligramos diarios, según lo habitual ante el modo exacto de administración, la forma de administración, la indicación a la que se dirige la administración, el sujeto de que se trate, y el peso corporal del sujeto que se desea tratar, como también la preferencia y la experiencia del médico o del veterinario. EJEMPLOS La invención se ilustrará aun más con referencia a los siguientes ejemplos, que no han de limitar el alcance de la invención reivindicada. General : Todas las reacciones que incluyen reactivos o intermediarios sensibles al aire se realizaron en una atmósfera de nitrógeno y en solventes anhidros. Se utilizó sulfato de magnesio como agente deshidratante en los procedimientos de diagnóstico y los solventes se evaporaron a presión reducida. Método A Sal de ácido (±) -1- (3,4-diclorofenil) -trans-2, 5-dimetil-piperazinfumárico Una mezcla de trans-2 , 5-dimetilpiperazina (10 g, 88 mmol), l-bromo-3, 4-diclorobenceno (22 g, 97 mmol), KotBu (20 g, 176 mmol) , paladaciclo (100 mg) y dioxano (100 ml) se agitó en reflujo durante 1 hora. Se agregó agua (100 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 100 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con metanol, diclorometano y amoníaco concentrado (10:89:1) proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 7.0 g (31 %) . La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietiléter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf . 209-211°C. Sal de ácido 1- (3, 4-dicloro-fenil) -cis-3, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de cis-3 , 5-dimetilpiperazina- Pf. 225-227°C. Sal de ácido (±) -1- ( -clorofenil) -trans- 2 , 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 165-168°C. Sal de ácido (±) -1- (4-iodo-fenil) -trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 160-166°C. Sal de ácido 1- (3, 4-dicloro-fenil) -sis-2, 6-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de fcerc-butiléster de ácido cis-3 , 5-dimetil-piperazin-1-carboxílico seguido de la desprotección del fcerc-butiléster de ácido 1-carboxílico con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido acético. Pf. 170-Í73°C. Sal de ácido (±) -1- (4-bromo-fenil) - trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 168-170°C. Sal de ácido (±) -1- (4-trifluormetilfenil) -trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 186-187°C. Sal de ácido (±) -1- (4-trifluormetoxifenil) -trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 157-160°C. Sal de ácido (±) -1- (2,4-diclorofenil) -trans-2, 5-dimetilpiperazinclorhidrico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 197-200°C. Sal de ácido (1- (2,4-disloro-fenil) -sis-3# 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de cis-3 , 5-dimetilpiperazina. Pf . >270°C. Sal de ácido (±) -1- (3,4-diclorofenil) -3-metil-piperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de (±) -3-metil-piperazina. Pf. 190-192°C. Sal de ácido (±) -1- (2-naftil) -trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 178-179°C.
Sal de ácido (±) -1- (6-metoxi-naft-2-il) -trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A. Pf . 207°C. Método B Sal de ácido (±) -1- (3, 4-diclorofenil) -4-metil- trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se agitó a 70°C durante 15 horas, una mezcla de (±) -1- (3 , 4-diclorofenil) - trans-2, 5-dimetilpiperazina (6.0 g, 23 mmol) , ácido fórmico (60 ml) y formaldehído (60 ml) . La mezcla se evaporó. Se agregó una solución acuosa de amoníaco (100 ml, 1 M) seguido de la extracción con dietiléter (2 x 100 ml) . La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de dietiléter y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento: 3.0 g (33%). Pf . 166-169°C. Base libre de 1- (3,4-dislorofenil) -4-metil-sis-3, 5-dimetilpiperazina Se preparó de acuerdo con el método B a partir de (±) -1- (3 , 4-diclorofenil) -cis-3 , 5-dimetil-piperazina. El producto se aisló en forma de aceite. Sal de ácido (±) -1- (4-clorofenil) -4-metil-trans-2, 5-dimetilpiperazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de (+) -1- (4-cloro-fenil) fcrans-2, 5-dimetil-piperazina. Pf. 142-144.5°C.
Base libre de (1- (3,4-diclorofenil)-4-metil-cis-2,6-dimetilpiperazina Se preparó de acuerdo con el método B a partir de (±) -1- (3, 4-diclorofenil) -cis-2 , 6-dimetil-piperazina. El producto se aisló en forma de un aceite. Sal de ácido (+) -1- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetilpiperazinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de (±) -1- (4-trifluormetoxifenil) - trans-2 , 5-dimetilpiperazina. Pf . 167-170°C. Sal de ácido (±) -1- (2-naftil) -4-metil- trane-2 , 5-dimetil-pi?erazinfumárico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de (±) -1- (2-naftil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina . El producto se aisló en forma de aceite. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un derivado de piperazina de conformidad con la fórmula I : cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque, Ra representa hidrógeno o alquilo; en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende : halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; Rb representa un grupo arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' independientemente entre sí representa hidrógeno o alquilo; con la condición que al menos uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' represente alquilo. 2. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra representa hidrógeno o alquilo. 3. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Rb representa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi , ciano y alcoxi . 4. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Rb representa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido dos veces con halo . 5. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque dos de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan alquilo; y los seis restantes de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan hidrógeno . 6. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (± -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -trans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- 3 , 4-dicloro-fenil) -cis-3 , 5-dimetil-piperazina; (± -1- (4-cloro-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (± -1- (4-iodo-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- 3 , 4-dicloro-fenil) -cis-2 , 6-dimetil-piperazina; (± -1- (4-bromo-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; -1- (4-trifluormetil-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (± -1- (4-trifluormetoxi-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (± -1- (2 , 4-dicloro-fenil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (1 (2 , 4-dicloro-fenil) -cis-3 , 5-dimetil-piperazina; (± -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-piperazina; (± -1- (2-naftil) - trans-2 , 5-dimetil-piperazina; (± -1- (6-metoxi-naft-2-il) -fcrans-2 , 5-dimetil-piperazina; 1- 3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piperazina; ( ± -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-cis-3 , 5-dimetil-piperazina; ( ± -1- (4-cloro-fenil) -4-metil- trans- 2 , 5-dimetil-piperazina;
1- 3 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-cis-2 , 6-dimetil-piperazina; ( ± -1- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piperazma; (±) -1- (
2-naftil) -4-metil- trans-2 , 5-dimetil-piperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 8. El uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de un condición en un mamífero, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en el que la enfermedad, trastorno o condición es trastornos anímicos, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno anímico debido a una condición médica general, trastorno anímico inducido por una sustancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, fallas de la memoria, pérdida de la memoria, trastorno por déficit en la atención con hiperactividad, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno alimenticio, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza tipo tensión, dolor de cabeza tipo tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor debido al intestino irritable, síndrome del intestino irritable, dolor posoperatorio, síndrome del dolor posmastectomía (PMPS) , dolor posapoplético, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia trigémina, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidad fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de la fase lútea tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia urgente, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de las piernas inquietas, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión posapoplético, daño cerebral inducido por un ataque apoplético, daño neuronal inducido por un ataque apoplético o enfermedad de Gilíes de la Tourettes 11. Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una condición de un cuerpo animal vivo, con inclusión del ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, caracterizado porque comprende el paso de administrarle a este cuerpo animal vivo que necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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