MXPA06013918A - Nuevos derivados de piperidina sustituidos con alquilo como inhidibores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina. - Google Patents

Nuevos derivados de piperidina sustituidos con alquilo como inhidibores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina.

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MXPA06013918A
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Gunnar M Olsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Jorgen Scheel-Kruger
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de piperidina sustituidos utiles como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos, la invencion se refiere al uso de estos compuestos en un metodo para terapia y a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA SUSTITUIDOS CON ALQUILO COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DEL NEUROTRANSMISOR DE MONOAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina sustituidos con alquilo útiles como inhibidores de la recaptación del neurotransmisor de monoamina. En otras modalidades la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) describe derivados de tropano activos como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores. Sin embargo, existe una fuerte necesidad de hallar compuestos con un perfil farmacológico optimizado con respecto a la actividad sobre la recaptación de las monoaminas neurotransmisoras serotonina, dopamina y noradrenalina, tal como la relación de la actividad de recaptación de serotonina en comparación con la actividad de recaptación de noradrenalina y dopamina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su primera modalidad, la invención aporta un derivado de piperidina de Fórmula I : Ref.: 176612 cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde Ra, Rb, X, R2, R2', R3, R3, R5, R5', R6 y R6' son según se definen más adelante. En su segunda modalidad, la invención aporta una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, la invención aporta el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, para la obtención de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, enfermedad, trastorno o afección que responde a la inhibición de la recaptación del monoaminas neurotransmisoras en el sistema nervioso central.
Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o afección de un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, trastorno, enfermedad o afección que responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, método que comprende la etapa de administrar a tal cuerpo animal vivo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico. Otros objetivos de la invención serán evidentes para la persona experta en la técnica a partir de los siguientes descripción detallada y ejemplos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de piperidina alquil sustituidos En su primer modalidad, la presente invención aporta derivados de piperidina de fórmula I : cualquiera de sus isómeros, o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde Ra representa hidrógeno o alquilo; alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; X representa —0—, -S- o -NRC-; donde Re representa hidrógeno, alquilo, -C(=0)Rd o -S02Rd; donde Rd representa hidrógeno o alquilo; R representa un grupo heteroarilo, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' independientemente uno de otro representa hidrógeno o alquilo; siempre que al menos uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representa alquilo. En una modalidad, Ra representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, Ra representa hidrógeno. En otra modalidad, Ra representa alquilo, tal como metilo.
Aún en otra modalidad, Rb representa un grupo heteroarilo, dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alcoxi. En otra modalidad, Rb representa un grupo piridilo opcionalmente sustituido. Aún en otra modalidad, Rb representa un grupo piridilo, dicho grupo piridilo está sustituido una o dos veces con halo. En otra modalidad, Rb representa un grupo piridilo, grupo piridilo que está opcionalmente sustituido una vez con halo. En otra modalidad, Rb representa un grupo piridilo, dicho grupo piridilo está opcionalmente sustituido dos veces con halo. En una modalidad, Rb representa piridilo, tal como piridin-3-ilo . En una modalidad especial, Rb representa cloro-piridilo, tal como 2-cloropiridin-6-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 3-cloro-piridin-6-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo o 5-cloropiridin-2-ilo. En otra modalidad, Rb representa bromo-piridilo, tal como 6-bromopiridin-2-ilo o 5-bromo-piridin-2-ilo. Aún en otra modalidad, Rb representa dicloropiridilo, tal como 3,5-dicloro-piridin-2-ilo o 5 , 6-dicloro-piridin-2-ilo . En otra modalidad, Rb representa bromo-cloro-piridilo, tal como 3-bromo-2-cloro-piridin-6-ilo . En otra modalidad Rb representa un grupo piridilo , dicho grupo piridilo está sustituido con halo y/o alcoxi. En una modalidad especial, Rb representa alcoxi-piridilo, tal como metoxipiridilo, tal como 2-metoxi-piridin-6-ilo. En otra modalidad, Rb representa alcoxi-halo-piridilo, tal como metoxi-bromo-piridilo, tal como 5- bromo-6-metoxi-piridin-2-ilo o 3-bromo-6-metoxi-piridin-2-ilo. En otra modalidad, Rb representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido. Aún en otra modalidad, Rb representa un grupo tienilo, grupo tienilo que está sustituido con uno a tres halo. En otra modalidad, Rb representa un trihalo-tienilo, tal como tricloro-tienilo, tal como 2 , 3 , 4-triclorotiofen-5-ilo. En otra modalidad, Rb representa un grupo isoquinolinilo opcionalmente sustituido, tal como isoquinolin-1-ilo. En otra modalidad, R representa un grupo indolilo opcionalmente sustituido. En una modalidad especial, Rb representa alquilo-indolilo, tal como metil-indolilo, tal como l-metil-lH-indol-5-ilo. En otra modalidad, R representa un grupo benzo [d] isotiazolilo opcionalmente sustituido, tal como benzo [d] isotiazol-3-ilo. En otra modalidad, Rb representa un grupo benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, tal como benzo [1,2, 5] oxadiazol-5-ilo. En otra modalidad, X representa -0-. Aún en otra modalidad, X representa -NRC-. En una modalidad especial, Rc representa hidrógeno, alquilo, o -C(=0)Rd, tal como hidrógeno, metilo o acetilo. En otra modalidad, cuatro de R¿, R', RJ, RJ , RD, RD', R° R6' representan alquilo; y los restantes cuatro de R2, R2 J R3, R3 J R5, R5', R6 y R6' representan hidrógeno. En una modalidad especial, R2, R2', R6 y R6' representan alquilo, tal como metilo; y R3, R3', R5 y R5' representan hidrógeno . En una modalidad especial el compuesto químico de la invención es 2-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3-cloro-2- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3 , 5-dicloro-2- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 2-bromo-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 2,3, 4-tricloro-5- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi ) -tiofeno; 3- (2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi ) -benzo [d] isotiazol ; 5- (2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -benzo [1, 2 , 5] oxadiazol; 2-cloro-4- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; (6-metoxi-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; 3-bromo-2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-iloxi) -piridina; 5-bromo-2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3-bromo-2-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; (5-bromo-6-metoxi-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (5, 6-dicloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-i1-amina; (6-bromo-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (5-bromo-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (6-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (5-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-i1) -amina; (3 , 5-dicloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (3-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il ) -amina; Piridin-3-il- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; Isoquinolin-1-il- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; 2-cloropiridin-4-il- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; N- (6-bromo-piridin-2-il) -N- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -acetamida; ( 6-bromo-piridin-2-ip-metil- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (l-Metil-lH-indol-5-il) - (2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; o su sal aceptable para uso farmacéutico. Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones según se describieron anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención. Definición de Sustituyentes En el contexto de la presente invención halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo. En el contexto de la presente invención un grupo alquilo designa una cadena hidrocarbonada univalente saturada, recta o ramificada. La cadena hidrocarbonada preferentemente contiene de uno a seis átomos de carbono (alquilo Ci-e) , incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo alguilo C?-4, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención alquilo representa un grupo alquilo C?-3, el cual puede ser, en particular, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de la presente invención un grupo alquenilo designa una cadena carbonada que contiene uno o más enlaces dobles, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. En una modalidad preferida el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2-6) , incluyendo al menos un doble enlace. En una modalidad más preferida el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo, o 1,3- butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1, 3-hexadienilo, o 1, 3 , 5-hexatrienilo . En el contexto de la presente invención un grupo alquinilo designa una cadena carbonada que contiene uno o más enlaces triples, incluyendo di-inos, trunos y poli-inos. En una modalidad preferida el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (C-6-alquinilo) , incluyendo al menos un enlace triple. En su modalidad más preferida el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-, 2-, o 3-butinilo, o 1 , 3-butadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o 1 , 3-pentadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hexinilo, o 1, 3-hexadiinilo o 1,3,5- hexatriinilo. En el contexto de la presente invención un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo C3.7) , incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcoxi es O-alquilo, donde alquilo es según se definió anteriormente. Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, donde cicloalquilo es según se definió anteriormente.
Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo según se definió anteriormente y alquilo según se definió anteriormente, significando por ejemplo, ciclopropilmetilo. Amino es NH2 o NH-alquilo o ?- (alquilo) 2, donde alquilo es según se definió anteriormente. En el contexto de la presente invención un grupo heteroarilo designa un grupo mono o bicíclico heterocíclico aromático, el cual porta uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (?) , oxígeno (O) , y azufre (S) . Grupos heteroarilo monocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 y 6 miembros aromáticos, incluyendo por ejemplo, pero sin limitación, oxazolilo (oxazol-2-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , isoxazolilo (isoxazol-3-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , tiazolilo (tiazol-2-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , isotiazolilo (isotiazol-3-ilo, -4-ilo, o -5-ilo) , 1, 2 , 4-oxadiazolilo (1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo o -5-ilo) , 1, 2 , 4-tiadiazolilo (1 , 2 , 4-tiadiazol-3-ilo o -5-ilo) , 1, 2 , 5-oxadiazolilo (1 , 2 , 5-oxadiazol3-ilo o -4-ilo) , 1, 2, 5-tiadiazolilo (1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo o -4-ilo) , imidazolilo (2-, 4-, o 5-imidazolilo) , pirrolilo (2- o 3-pirrolilo) , furanilo (2- o 3-furanilo) , tienilo (2- o 3-tienilo) , piridilo (2-, 3- o 4-piridilo) , pirimidilo (2-, 4-, 5- o 6-pirimidilo) , o piridazinilo (3- o 4-piridazinilo) .
Grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de la invención incluyen por ejemplo, pero sin limitación, indolizinilo (2-, 5- o 6-indolizinilo) , indolilo (2-, 5- o 6-indolilo) , isoindolilo (2-, 5- o 6-isoindolilo) , indazolilo (1- o 3-indazolilo), benzofuranilo (2-, 5- o 6-benzofuranilo) , benzo [b] tienilo (2-, 5- o 6-benzotienilo) , bencimidazolilo (2-, 5- o 6-bencimidazolilo) , benzoxazolilo (2-, 5- o 6-benzoxazolilo) , benzooxadiazol, benzotiazolilo (2-, 5- o 6-benzotiazolilo) , benzo [d] isotiazolilo (1, 2-benzo [d] isotiazol-3-ilo) , purinilo (2- o 8-purinilo) , quinolinilo (2-, 3-, 6-, 7- o 8-quinolinilo) , isoquinolinilo (1-, 3-, 5-, 6- o 7-isoquinolinilo) , cinnolinilo (6- o 7-cinnolinilo) , ftalazinilo (6- o 7-ftalazinilo) , quinazolinilo (2-, 6- o 7-quinazolinilo) , quinoxalinilo (2- o 6-quinoxalinilo) , 1,8-naftiridinilo (1 , 8-naftiridin-2- , 3-, 6- o 7-ilo) , pteridinilo (2-, 6- o 7-pteridinilo) , y indenilo (1-, 2-, 3-, 5- o 5-indenilo) . Sales aceptables para uso farmacéutico El compuesto químico de la invención se puede proveer en cualquier forma adecuada para la administración destinada. Las formas adecuadas incluyen sales aceptables para uso farmacéutico (es decir fisiológicamente) y formas pre o profármacos del compuesto químico de la invención. Ejemplos de sales de adición aceptables para uso farmacéutico incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxico tal como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el p-toluensulfonato derivado del ácido p-toluensulfónico, y similares. Tales sales pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que no pueden ser considerados aceptables para uso farmacéutico, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido aceptable para uso farmacéutico. Ejemplos de sales catiónicas aceptables para uso farmacéutico de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de aluminio, de litio, de colina, de lisina, y de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención las "sales de onio" de compuestos que contienen N también se consideran como sales aceptables para uso farmacéutico. Las "sales de onio" preferidas incluyen sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio. Ejemplos de formas de pre o pro-fármaco del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto precursor. De interés particular son los compuestos modificados a un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Ejemplos de derivados adecuados son esteres o amidas. El compuesto químico de la invención se puede proveer en formas solubles o insolubles junto con un solvente aceptable para uso farmacéutico como el agua, etanol y similares. Las formas solubles además pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles a los fines de esta invención. Estereoisómeros Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y que tales compuestos existen en forma de isómeros. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir en configuraciones cis o trans como así también en sus mezclas. Por ejemplo, los de los sustituyentes R2/R2', R3/R3', R5/R5', y R6/R6' que representan alquilo pueden estar, en particular, en la configuración cis o trans en relación uno con otro (por ejemplo, R2 relacionado con R5, o R3 relacionado con R5) . La invención incluye tales isómeros y cualquiera de sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas. Más aún, los compuestos químicos de la presente invención pueden existir como enantiómeros en formas (+) y (-) como así también en formas racémicas (±) . Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales están dentro del alcance de la presente invención. La invención incluye todos esos isómeros y cualquiera de sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas. Las formas racémicas se pueden resolver en las antípodas ópticas por métodos y técnicas conocidas . Una forma de separar las sales isoméricas es por medio del uso de un ácido ópticamente activo, y liberar el amino compuesto ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz óptimamente activa. De este modo, los compuestos racémicos de la presente invención se pueden resolver en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales d- o I- (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonatos) , por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención además se pueden resolver por formación de amidas diastereómeras mediante reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico ópticamente activo activado tal como el derivado de la ( +) o (-) fenilalanina, ( +) o (-) fenilglicina, ácido (+ ) o (-) canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereómeros por reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar.
Métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York (1981) . Se pueden preparar también compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos . Compuestos marcados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención, el compuesto marcado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa usualmente hallado en la naturaleza. El marcado permitirá una fácil detección cuantitativa de dicho compuesto. Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio-trazadores, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para formación de imagen del receptor in vivo . El isómero marcado de la invención contiene, preferentemente, al menos un radionúclido como marca. Los radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos para el uso. En el contexto de esta invención el radionúclido se selecciona preferentemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 13C, 14C, 1311 , 125I , 123I , y 18F .
El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención se puede seleccionar de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) , Tomografía Computada por Emisión de Fotón Único (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Imágenes de Resonancia Magnética (MRI) , y Tomografía Axial Computarizada (CAT), o sus combinaciones. Métodos de preparación Los compuestos químicos de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente invención que se describen en la presente solicitud son conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos convencionales a partir de productos químicos disponibles en el comercio. Además un compuesto de la invención se puede convertir en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descriptas en la presente se pueden aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica Los compuestos de la invención se pueden ensayar para determinar su capacidad para inhibir la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas por ejemplo tales como los descritos en WO 97/30997. En base a la actividad equilibrada observada en estos ensayos el compuesto de la invención se considera útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, enfermedad, trastorno o afección que responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastorno del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficit en la memoria, pérdida de la memoria, trastorno de hiperactividad con déficit en la atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno en la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria por envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés pos-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a los fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, cefalea tensional, cefalea tensional crónica, dolor asociado con la depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor lumbar, dolor por cáncer, dolor del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, dolor pos-operativo, síndrome del dolor pos-mastectomía (PMPS) , dolor post-accidente cerebro-vascular, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpatéticamente, neuralgia trigémina, dolor dental, dolor miofacial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de retraso de la fase luteal, síndrome pos-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia imperiosa, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de piernas inquietas, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión apoplejía, lesión cerebral inducida por accidente cerebro-vascular, lesión neuronal inducida por accidente cerebro-vascular, o enfermedad de Gilíes de la Tourettes. En una modalidad preferida, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión. En la actualidad, se considera que una dosificación adecuada del componente activo farmacéutico (API) está dentro del rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg de API por día, con mayor preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de API por día, con máxima preferencia de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el rango sub-micromolar y micromolar, es decir desde por debajo de 1 a aproximadamente 100 µM. Composiciones Farmacéuticas En otra modalidad la invención aporta nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención.
Si bien un compuesto químico de la invención para uso en terapia se puede administrar en la forma del compuesto químico bruto, se prefiere introducir el componente activo, opcionalmente en la forma de una sal aceptable para uso fisiológico, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, buffers, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención aporta composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o su sal o derivado aceptable para uso farmacéutico, junto con uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico, y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no dañinos al receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración por vía oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral , inyección intraocular o infusión) , o aquellas en forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración en aerosol líquida, o por sistemas de liberación sostenidos. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenidos incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, dichas matrices pueden estar en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas . De este modo, el compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos, y en particular comprimidos, cápsulas rellenas, polvos y formas de pelotillas, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con las mismas, todas para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria pueden comprender componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del componente activo correspondiente con el rango de dosificación diaria a ser empleado. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sobres, supositorios, y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que además pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado . Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de bajo punto de fusión, manteca cacao, y similar. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que aporta una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, es rodeado por un vehículo, el cual está, de este modo, asociado con él. De manera similar, se incluyen sobres y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sobres y pastillas se pueden utilizar como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del componente activo tales vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados . Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua-propilenglicol . Por ejemplo, preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de acuerdo con la presente invención se puede formular, de este modo, para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección por bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma- de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-rellenas, infusión de pequeño volumen o en envases de multi-dosis con un conservante agregado. Las composiciones pueden tener tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el componente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para su constitución con un vehículo estable, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes de suspensión bien conocidos. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida, destinadas a convertirse poco antes de su uso en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones. Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas, por ejemplo, pueden formularse con una base acuosa u oleosa con el agregado de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general, además, contendrá uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que contienen el componente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa o acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el componente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que contienen el componente activo en una vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o rociador. Las composiciones pueden suministrarse en forma única o en múltiples dosis. La administración al tracto respiratorio además puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la cual el componente activo se suministra en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol, además puede contener convenientemente, un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede suministrar en forma de polvo seco. Alternativamente, los componentes activos se pueden suministrar en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases de blister de los cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador. En composiciones destinadas a la administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto, en general, tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo, del orden de 5 micrones o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desea, se pueden utilizar composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del componente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificaciones unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en recipientes o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o pastilla en si misma, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estos en forma envasada . Las composiciones preferidas son comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua. Otros detalles sobre técnicas para formulación y administración se pueden hallar en la última edición de Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a esa cantidad de componente activo, que alivia los síntomas o la afección. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo, ED50 y LD50, se puede determinar por procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o animales experimentales. La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar por la relación LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestran índices terapéuticos amplios. La dosis administrada debe ser cuidadosamente ajustada a la edad, peso y afección del individuo a ser tratado, como así también a la vía de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe estar determinado por el médico actuante. La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se está tratando, y queda a criterio del médico actuante, y puede variar por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg de componente activo por dosis individual, preferentemente de 1 a aproximadamente 100 mg, con mayor preferencia de 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos . El componente activo se puede administrar en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede obtenerse, en ciertas circunstancias, a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg p.o. El límite superior del rango de dosificación actualmente se considera que es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los rangos preferidos son de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de Terapia En otra modalidad la invención provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo animal vivo, incluyendo el ser humano, enfermedad, trastorno o afección que responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, y comprendiendo el método la administración a tal cuerpo animal vivo, incluyendo el ser humano, que lo necesita, de una cantidad eficaz de un compuesto químico de la invención. En la actualidad, se considera que los rangos de dosificación adecuados son 0.1 a 1000 miligramos diarios, 10-500 miligramos diarios, y especialmente 30-100 miligramos diarios, dependiendo, como es usual, del modo exacto de administración, la forma en que se administra, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo . EJEMPLOS La invención además se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos, que no tienen la intención de ser de ningún modo limitantes del alcance de la invención reivindicada . General: Todas las reacciones gue involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire se llevaron a cabo bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Método A Sal del ácido clorh drico de 2-cloro-6- (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) - piridina Una mezcla de 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ol (3.15 g, 20 mmol), ter-butóxido de potasio (6.7 g, 60 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) y 2 , 6-dicloropiridina (3.1 g, 21 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) . La sal del ácido clorhídrico se precipitó por la adición de ácido clorhídrico disuelto en etanol (15 ml, 45 mmol) a la mezcla. Rendimiento 5.41 g (89%). Pf 239.2 - 242.5°C. Sal del ácido clorhídrico de 3-cloro-6- (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) - piridina Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 2,5-dicloropiridina. Pf 253.7-254.8°C . Sal del ácido clorhídrico de 3-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) - piridina Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 2,3-dicloropiridina. Pf 237°C. Sal del ácido clorhídrico de 3, 5-dicloro-2- (2,2, 6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 2,3,5-tricloropiridina. Pf 246-247°C. Sal del ácido clorhídrico de 2 -bromo-6- (2,2, 6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)- piridina Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 2,6-dibromopiridina. Pf 260-262°C. Sal del ácido clorhídrico de 2,3,4-tricloro-5- (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4- iloxi) -tiofeno Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de tetraclorotiofeno. Pf 200°C (descomp). Sal del ácido clorhídrico de 3- (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) - benzo [d] isotiazol Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 3-cloro-benzo[d] isotiazol. Pf 287-288°C. Sal del ácido clorhídricode 5-(2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) - benzo [1,2,5] oxadiazol Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 5-clorobenzofurazan. Pf 270°C. Sal del ácido clorhídrico de 2-cloro-4- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina Se preparó de acuerdo con el Método A a partir de 2-cloro-4-fluoropiridina. Pf >270°C. Método B Sal del ácido clorhídrico de 2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) - piridina Una mezcla de 2-cloro-6- (2, 2 , 6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina (3.05 g, 10 mmol), metóxido de sodio (5.4 g, 100 mmol) y DMSO (50 ml) se agitó a 150°C durante 15 h. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 X 50 ml) . La fase orgánica se trató con ácido clorhídrico en etanol (2 ml, 3 M) . El sólido (1,68 g) se recristalizó de etanol. Rendimiento 0.82 g (27%). Pf 261°C (desc.). Sal del ácido clorhídrico de (6-metoxi-pirldin-2-il) - (2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método B a partir de (6-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina. Pf 200°C (desc.).
Método C Sal del ácido clorhídrico de 3-bromo-2-metoxi-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina y sal del ácido clorhídrico de 5-bromo-2-metoxi-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina Una mezcla de 2-metoxi-6- (2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin- 4-iloxi) -piridina (0.59 g, 2.2 mmol), NBS (0.90 g, 5.0 mmol) y DMF (15 ml ) se agitó a 60°C durante 72 h. se agregó amoníaco acuoso (20 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 X 50 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) . La fase orgánica se trató con ácido clorhídrico en etanol (1 ml, 3 M) . El sólido (1.68 g) se recristalizó de etanol. Rendimiento 0.27 g (32%). Pf 110 - 150°C. Sal del ácido clorhídrico de 3-bromo-2-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4- iloxi) -piridina Se preparó de acuerdo con el método C a partir de 2-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametiIpiperidin-4-iloxi) -piridina. Pf 269.5°C. Sal del ácido clorhídrico de (5-bromo-6-metoxi-piridin-2-il) -(2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-441) -amina Se preparó de acuerdo con el método C. Pf 286°C. Sal del ácido clorhídrico de (5, 6-dicloro-piridin-2-il)- (2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método C utilizando NCIS en lugar de NBS. Pf 269.8-280.4°C.
Método D Sal del ácido fumárico de (6-bromo-piridin-2-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Una mezcla de 4-amino-2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina (2.0 g, 12.8 mmol), 2 , 6-dibromopiridina (3.03 g, 12.8 mmol) y diisopropiletilamina (3.31 g, 25.6 mmol) se agitó a 130°C durante 15 h. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (50 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 50 ml) . El producto bruto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso conc. (9:1:1%) como solvente. Rendimiento 2.69 g, 49%) . Pf 267°C. Sal del ácido fumárico de (5-bromo-piridin-2-il) - (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 2,5-dibromopiridina. Pf 279°C. Sal del ácido fumárico de (6-cloro-piridin-2-il) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 2,6-dicloropiridina. Pf 255°C. Sal del ácido fumárico(5-cloro-piridin-2-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)- amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 2,5-dicloropiridina. Pf 279°C.
Sal del ácido fumárico de (3,5-dicloro-piridin-2-il)-(2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 2,3,5-tricloropiridina. Pf 244°C. Sal del ácido clorhídrico de (3-cloro-piridin-2-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 2,3-dicloropiridina. Pf 256-257°C. Sal del ácido fumárico de piridin-3-il- (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 3-fluoropiridina, utilizando un autoclave. Pf 228°C. Base libre de isoquinolin-l-il-(2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina libre base Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 1-cloroisoquinolina. Pf 133°C. Sal del ácido clorhídrico de 2-cloropiridin-4-il-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Se preparó de acuerdo con el método D a partir de 2-cloro-4-fluoropiridina. Pf >250°C, (descomp) . Método E Base libre de N- (6-bromo-piridin-2-il) -N-(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il)- acetamida Una mezcla de (6-bromo-piridin-2-il) - (2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina (0.7 g, 2.24 mmol), anhídrido de ácido acético (686 mg, 6.72 mmol) y diclorometano (50 ml) se agitó a 80°C durante 24 h. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (50 ml, 1 M) y se extrajo con diclorometano (2 X 40 ml) . El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso concentrado (9:1:1%) como solvente. Rendimiento 0.04 g (5%). Pf 176-182°C. Método F Sal del ácido fumárico de (6-bromo-piridin-2-il) -metil-(2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -amina Una mezcla de (6-bromo-piridin-2-il) - (2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina (0.7 g, 2.24 mmol), terbutóxido de potasio (377 mg, 3.36 mmol), yoduro de metilo (700 mg, 4.94 mmol) y THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días . Se agregó hidróxido de sodio acuoso (50 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 30 ml) . El producto bruto se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso concentrado (9:1:1%) como solvente. La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturado con ácido fumárico. Rendimiento 0.156 g, 17%). Pf 294°C.
Método G Sal del ácido fumárico de (l-metil-lH-indol-5-il) - (2,2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina Una mezcla de 4-amino-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina (4.2 ml, 24.5 mmol), 5-bromoll-metilindol (5.7 g, 27 mmol), dioxano (100 ml) , ter-butóxido de potasio (5.5 g, 49 mmol) y paladaciclo (100 mg, 0.1 mmol) se agitó a reflujo durante 48 h. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 X 60 ml) . El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso concentrado (9:1:1%) como solvente. La sal correspondiente se obtuvo por la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 0.50 g (5%) . Pf >250°C (desc. ) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un derivado de piperidina de Fórmula I : cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque Ra representa hidrógeno o alquilo; alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, alquenilo y alquinilo; X representa —O—, —S— o —NRC- ; donde Rc representa hidrógeno, alquilo, —C(=0)Rd o —S02Rd; donde Rd representa hidrógeno o alquilo;
Rb representa un grupo heteroarilo, grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo; siempre que al menos uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representa alquilo. 2. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra representa hidrógeno o alguilo.
3. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R representa un grupo piridilo, grupo piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alcoxi.
4. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Rb representa un grupo piridilo, grupo piridilo que está opcionalmente sustituido una vez con halo.
5. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X representa -0-.
6. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X representa -NRC- .
7. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cuatro de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan alquilo; y los restantes cuatro de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' y R representan hidrógeno.
8. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3-cloro-2- (2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3 , 5-dicloro-2- (2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-iloxi) -piridina; 2-bromo-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 2,3, 4-tricloro-5- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi ) -tiofeno; 3- (2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi ) -benzo [d] isotiazol ; 5- (2 , 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -benzo [1, 2,5]-oxadiazol ; 2-cloro-4- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi ) -piridina; (6-metoxi-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; 3-bromo-2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; 5-bromo-2-metoxi-6- (2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-iloxi) -piridina; 3-bromo-2-cloro-6- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-iloxi) -piridina; (5-bromo-6-metoxi-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-il) -amina; (5, 6-dicloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrameti1-piperidin-4-il) -amina; (6-bromo-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-ilamina; (5-bromo-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (6-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (5-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; ( 3 , 5-dicloro-piridin-2-il ) - ( 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidin-4-il ) -amina; (3-cloro-piridin-2-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; piridin-3-il- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; isoquinolin-l-il- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; 2-cloropiridin-4-il- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; N- (6-bromo-piridin-24) -N- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-ip-acetamida; (6-bromo-piridin-2-il) -metil- (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (1-metil-lH-indol-5-il) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; o su sal aceptable para uso farmacéutico .
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico.
10. Uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o su sal aceptable para uso farmacéutico, para la fabricación de un medicamento.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo el ser humano, enfermedad, trastorno o afección que responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, donde la enfermedad, trastorno o afección es: trastorno del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficit en la memoria, pérdida de la memoria, trastorno de hiperactividad con déficit en la atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno en la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria por envej ecimiento , fobia específica, fobia social , trastorno de estrés pos- traumático , trastorno de estrés agudo , adicción a los fármacos , abuso de fármacos , abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol , alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio , dolor neuropático , dolor por migraña, cefalea tensional , cefalea tensional crónica, dolor asociado con la depresión, fibromialgia, artritis , osteoartritis , artritis reumatoide, dolor lumbar, dolor por cáncer, dolor del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, dolor pos-operativo , síndrome del dolor posmas tectomía ( PMPS ) , dolor apoplej ía, neuropatía inducida por fármacos , neuropatía diabética, dolor mantenido simpatéticamente , neuralgia trigémina, dolor dental , dolor miof acial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome pre-menstrual, síndrome de retraso de la fase luteal, síndrome pos- traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia imperiosa, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de piernas inquietas, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión apoplejía, lesión cerebral inducida por accidente cerebro-vascular, lesión neuronal inducida por accidente cerebro-vascular, o enfermedad de Gilíes de la Tourettes .
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