ES2355127T3 - Nuevos derivados del cromeno-2-ono y su uso como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula 1: **Fórmula** o de cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que Q representa un grupo cromen-2-ono-ilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que es sustituido con un grupo heteroarilo; Grupo heteroarilo que es opcionalmente sustituido por uno o más sustitutivos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcílico de etilenodióxido, cicloalcílico, cicloalcilalcílico, alcénilo y alcínilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo; R1 representa hidrógeno o alcilo Alcilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo;

Description

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CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a nuevos derivados del cromeno-2-ono, útiles como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para la terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los Inhibidores de la Reabsorción Selectiva de la Serotonina (IRSS) proporcionan, en la actualidad, eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo la depresión y el trastorno de pánico. Los IRSS son generalmente percibidos por los psiquiatras y por los médicos de atención primaria como efectivos, bien tolerados y fácilmente administrados. Sin embargo, se les asocia con un cierto número de hechos indeseables.

Sin embargo, hay una fuerte necesidad continuada de encontrar compuestos con un perfil bioquímico optimizado en relación con la actividad de recaptación de los neurotransmisores de monoamina (serotonina, dopamina y noradrenalina), así como el promedio de reabsorción de serotonina por confrontación con la actividad de dopamina y noradrenalina.

Las Patentes Internacionales PCT 2006/035034 y PCT 2007/093604 (ambas de Neurosearch A/S) describen derivados del del cromeno-2-ono y su uso como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la invención el suministrar nuevos compuestos que muestren actividad como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.

En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1:

imagen1

o cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en los que R1 y Q son como se define infra.

En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus estereoisómeros o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto ulterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus estereoisómeros o de cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad

o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o

afección sensible a la inhibición de la recaptación de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso 5 central.

En un aspecto aún ulterior, la invención describe un método para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de la recaptación de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso central, método que comprende la fase de administrar a un cuerpo animal vivo que lo necesite, una

10 cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, alguno de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos.

Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona especializada de los ejemplos y descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

15 Derivados del Cromeno-2-ono

En su primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1:

imagen1

20 o de cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente del mismo, en el que Q representa un grupo cromen-2-ono-ilo; grupo cromeno-2-ono-ilo que es sustituido por un grupo heteroarilo, el cual se puede sustituir 25 opcionalmente con uno o más sustitutivos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en: Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, etilenodióxido, alcílico, cicloalcílico, alcénilo y alcínilo; grupo cromeno-2-ono-ilo que es, ulteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más sustitutivos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en: 30 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, etilenodióxido, alcílico, cicloalcílico, alcénilo y alcínilo; R1 representa hidrógeno o alcilo; Alcilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados, de forma independiente, del grupo consistente en: 35 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, etilenodióxido, alcílico, cicloalcílico, alcénilo y alcínilo;

En una realización del compuesto de la Fórmula I, R1 representa hidrógeno o alcilo. En una realización especial, R1 representa hidrógeno.

En una ulterior realización del compuesto de la Fórmula I, Q representa un grupo cromeno-2-ono-7-ilo sustituido.

En una realización aún ulterior del compuesto de la Fórmula I, Q representa un grupo 3-(heteroarilo opcionalmente sustituido)-cromeno-2-ono-7-ilo.

En una ulterior realización del compuesto de la Fórmula I, Q representa un grupo cromeno-2-ono-7-ilo sustituido con un grupo furanilo o benzofuranilo. En una realización especial, Q representa cromeno-2-ono-7-ilo sustituido con furanilo, tal como furan-2-ilo o furan-3-ilo. En una realización especial ulterior, Q representa un cromeno-2-ono-7-ilo sustituido con benzofuranilo tal como benzofuran-2-ilo.

En una realización especial, el compuesto químico de la invención es

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-2-ilo-cromeno-2-ono;

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-3-ilo-cromeno-2-ono;

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-benzofuran-2-ilo-cromeno-2-one;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones descritas supra se considera en el ámbito de la presente invención.

Definición de sustitutivos

En el contexto de esta invención, halo representa flúor, cloro, bromo o yodo.

En el contexto de esta invención un grupo alcílico designa una cadena de carbohidratos en ramas o recta, saturada y univalente. La cadena de hidrocarbonos contiene de una o seis átomos de carbono (C1-6-alcílico), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una realización preferente, alcílico representa un grupo alcílico- C1-4 , incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra realización preferida de esta invención, alcílico representa un grupo alcílico- C1-3 , que puede ser, en particular, metilo, etilo, propilo o isopropilo.

En el contexto de esta invención, un grupo alcénilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. El grupo alcénilo de la invención compende de 2 a 6 átomos de carbono (alcénilo-C2-6), incluyendo al menos un doble enlace. En una realización más preferida, el grupo alcénilo de la invención es etenilo; 1- ó 2-propenilo; 1-, 2- ó 3-butenilo ó 1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hexenilo, ó 1,3-hexedinilo, ó 1,3,5-hexetrienilo.

En el contesto de esta invención un grupo alcínilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. El grupo alcénilo de la invención compende de 2 a 6 átomos de carbono (alcínilo-C2-6), incluyendo al menos un triple enlace. En una realización más preferida, el grupo alcénilo de la invención es etenilo; 1- ó 2-propinilo; 1-, 2- ó 3-butinilo ó 1,3-butidinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o 1,3-pentidinilo; 1, 2-, 3-, 4- ó 5-heninilo ó 1,3-hexidinilo, ó 1,3,5-hexitrienilo.

En el contexto de esta invención, un grupo cicloalcílico designa un grupo alcílico cíclico, que, preferiblemente, contiene de tres a siente átomos de carbono (cicloalcílico-C3-7) incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcóxido es O-alcílico, en el que alcílico es como se define supra.

Cicloalcilalcílico significa cicloalcílico como supra y alcíclico como supra, significando, por ejemplo, ciclopropilmetilo.

Amino es NH2 o NH-acílico o N-(alcílico)2, en el que alcílico es como se define supra.

En el contexto de esta invención, un grupo heteroarilo es un grupo mono-, o bicíclico heterocíclico aromático, que tiene uno o más heteroátomos en su estructura anular. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N), oxígeno (O), y sulfuro (S).

Los grupos heteroarilos monocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos monocíclicos heterocíclicos de 5 y 6 miembros, incluyendo, por ejemplo, pero no limitados a los mismos, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, imidazólilo, pirrólilo, pirazólilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo ó piridazinilo.

Los grupos heteroarilos bicíclicos preferidos de la invención incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzo(b)tienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzo(d)isotiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, fetalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-nafetiridinilo, peteridinilo e indenilo.

Sales farmacéuticamente aceptables

El compuesto químico de la invención puede ser suministrado en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente), y formas pre- o pro- dróguicas del compuesto químico de la invención.

Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin intención de exhaustividad, las sales de adición ácidas orgánicas e inorgánicas no-tóxicas tales como el hidrocloruro, el hidrobromuro, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el benzenosulfonato, el benzoato, el cinnamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el fetalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato,el tolueno – p - sulfonato, y similares.

Tales sales pueden formarse por procedimientos conocidos y descritos en el estado de la técnica.

Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que pueden no ser considerados farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarias en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin exahustividad, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cinc, el aluminio, el litio, el colino, el lisinio, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contenga un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden estar formadas por procedimientos conocidos y descritos en el estado de la técnica.

En el contexto de esta invención las “sales de onio” de compuestos que contengan N son consideradas igualmente como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de onio preferidas incluyen las sales de onio – alcílico, las sales de onio – cicloalcílico, y las sales de onio – cicloalcilalcílico.

Ejemplos de formas pre- o prodróguicas del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de prodrogas de las sustancias de acuerdo con la invención incluyendo compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto matriz. Son de particular interés los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Ejemplos de derivados adecuados son esteros o amidos.

El compuesto químico de la invención puede ser suministrado en formas disolubles o indisolubles, junto con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como el agua, el etanol, y similares. Las formas solubles pueden incluir también formas hidratadas, como el monohidrato, el dihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las indisolubles a los propósitos de esta invención.

Isómeros estéricos

Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas esteroisoméricas, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y cis-trans-isómeros.

Por ejemplo, el grupo de -O-Q de la fórmula I puede estar, en concreto, en configuración exo o endo en relación con el anillo azabicíclico.

La invención incluyen tales isómeros y cualesquiera mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.

Las formas racémicas pueden ser resueltas en las antípodas ópticas por métodos y técnicas conocidas. Una manera de separar los compuestos isoméricos (incluyendo intermediarios enantioméricos) es – en el caso de que el compuesto sea un ácido quiral – por el uso de una amina ópticalmente activa, y liberando la sal resuelta, diastereomérica mediante su tratamiento con un ácido. Otro método para resolver estos elementos racémicos en las antípodas ópticas se basa en cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden ser así resueltos en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales d- ó l- (tartratos, mandelatos, o camforsulfatos), por ejemplo.

Los compuestos químicos de la presente invención pueden ser resueltos también por la formación de amidas diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente invención con ácido carboxílico activado y ópticamente activo, tal como el derivado de fenilalanina (+) o (-), fenilglicina (+) o (-), ácido canfánico (+) o (-) o por la formación de carbomatos diastereoméricos por reacción del componente químico de la preente invención con un cloroformato ópticamente activo o similar.

Otros métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos son conocidos en el estado de la técnica. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jacques, J., Collet, A., y Wilen, S., en “Enantiomeros, integrantes de racimos, y resoluciones”, publicado por John Wiley e hijos, Nueva York, 1981.

Los compuestos ópticamente activos pueden ser preparados de materias primas ópticamente activas.

Compuestos marcados

Los compuestos de la invención pueden ser usados en una forma marcada o no. En el contexto de esta invención, el compuesto “marcado” tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que usualmente se encuentra en la naturaleza. El marcado permitirá la fácil detección cuantitativa de dicho compuesto.

Los compuestos etiquetados de la invención puden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio indicadores o agentes de monitorización en variados métodos de diagnóstico, y para formación de imágenes recibidas in vivo.

El isómero marcado de la invención contiene preferentemente al menos un radionucleido como marcador. Todos los radionucleidos emisores de positrones son candidatos para su uso como tales. En el contexto de esta invención, el radionucleido se selecciona preferentemente de 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C ,13C, 14C, 131I, 125I y 18F.

El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede ser seleccionado por Tomografía de Emisión de Posición (TEP), Tomagrafía Computerizada de Formación de Fotón Unico (TCFFU), Espectroscopia de Resonancia Magnética (ERM), y Tomografía Axial Computerizada por Rayos X (TAC), o combinaciones de los mismos.

Métodos de preparación

Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, los descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidas o pueden ser preparadas por métodos convencionales a partir de productos químicos disponibles en el mercado.

Igualmente, un compuesto de la invención puede ser transformado en otro compuesto de la invención utilizando medios convencionales.

Los productos finales de las reacciones descritas aquí, pueden ser aislados por técnicas convencionales, como por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Actividad Biológica

Los compuestos de la invención pueden ser testados para comprobar su aptitud para inhibir la reabsorción de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptósomas como las descritas, por ejemplo, en la PCT 97/30997 (NeuroSearch A/S). El compuesto de la invención, basado en la actividad equilibrada observada en estos experimentos, es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo dicha enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de reabsorción de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso central.

En una realización especial, los compuestos de la presente invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastornos del humor, depresión, depresión atípica, depresión reactiva al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una afección médica gneral, trastorno del humor inducido por el consumo de sustancias, pseudo – demencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, ataques de pánico, déficit de memoria, trastorno de la memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por edad avanzada, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo demencial de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunciones de la memoria en la edad avanzada, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, drogadicción, abuso de drogas, uso incorrecto de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adición al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síndrome de abstinencia causado por el cese en el uso de sustancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético, dolor de migraña, dolor de cabeza debido a la tensión, dolor de cabeza crónico debido a la tensión, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor debido al cáncer, dolor debido a intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post – operatorio, síndrome del dolor post – mastectomía (SDPM), dolor post – ictus, neuropatía inducida por drogas, neuropatía diabética, dolor simpático sostenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia debida al estrés, incontinencia de ansia, incontinencia nocturna, eyaculación precoz, dificultades de erección, disfunción eréctil, orgasmo precoz femenino, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de miembros, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos generalizados del desarrollo, autismo, síndrome de Asperger, síndrome de Rett, trastorno desintegrativo infantil, deficiencias del aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post – ictus, daño cerebral inducido por ictus, daño neuronal inducido por ictus, enfermedad de Gilles de la Tourettes, acúfenos, trastornos tipo tic, trastornos dismórficos corporales, trastorno negativista desafiante o deficiencias post - ictus. En una realización preferida, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión.

Se considera, en el momento presente, que una dosis aceptable del ingrediente farmacéuticamente activo (IFA) está en el intervalo de entre alrededor de 0.1 a alrededor de 1000 mgrs. IFA por día, preferiblemente de entre unos 10 a unos 500 mgrs. IFA por día, más deseable en entre 30 a alrededor de 100 mgrs. IFA por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en que es administrado, la indicación que se considera, el sujeto implicado y, en particular, su peso, así como, además, las preferencias y experiencia del médico o del veterinario responsable.

Las composiciones preferidas de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo submicromolar y micromolar, esto es, desde por debajo de 1 hasta alrededor de 100 µM.

Composiciones farmacéuticas

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención.

Mientras que un compuesto químico de la invención puede ser administrado para su uso terapéutico en forma pura, es preferible introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal aceptable fisiológicamente, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos de uso común.

En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en el estado de la técnica. El o los portadores deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la fórmula y no dañinos para su continente.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo infusión o inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, inyección o infusión intraocular), o aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación

o insuflación, incluyendo polvos y administración por aerosol líquido o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polimeros hidrofóbicos sólidos que contengan el compuesto de la invención, matrices que pueden estar en forma de productos adaptados, como por ejemplo, películas o microcápsulas.

La composición química de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede ser así situada en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos, y, en particular, tabletas, cápsulas rellenas con la misma, formas de polvos y bolitas, y líquidos, en particular soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con las mismas, todas para uso oral, supositorios para administración rectal; y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden cualquier cantidad efectiva y adecuada del ingrediente activo que corresponde al intervalo de dosis diaria pretendida para su empleo.

La composición química de la presente invención puede ser administrada en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, o bien una composición química de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas de una composición química de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas, supositorios y gránulos solubles. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, vinculadores, conservantes, agentes desintegradores de tabletas, o un material de encapsulación.

En polvos, el portador es un sólido delicadamente dividido, que está mezclado con el principio activo delicadamente dividido.

En tabletas, el principio activo está mezclado con el portador, teniendo la necesaria capacidad vinculadora en proporciones adecuadas y compactadas y la forma y tamaño deseados.

Los polvos y tabletas contienen preferentemente de cinco o diez a alrededor del setenta por ciento del principio activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, fécula, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de socio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao, y semejantes. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como portador, disponiéndose así de una cápsula en la cual el principio activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que, está así asociado al mismo. De manera similar, se incluyen pastillas o unidades con forma romboidal. Pueden ser usadas como formas sólidas adecuadas para la administración oral tanto las tabletas, como los polvos, cápsulas, píldoras, pastillas, y unidades romboidales.

Para preparar supositorios, en primer lugar se fusiona una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido ácido graso o mantequilla de cacao, y el componente activo se dispersa en la misma de forma homogénea, como agitándolo. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes con formas adecuadas, se deja enfriar y, en consecuencia, se solidifica.

Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden tener la presentación de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays, pudiendo contener, además del componente activo, cualesquiera portadores conocidos en el estado de la técnica como adecuados.

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de glicol de agua o agua – propileno. Por ejemplo, preparaciones líquidas para inyección pueden ser formuladas como soluciones en solución de glicol en polietileno acuoso.

La composición química de acuerdo a la presente invención puede así ser formulada para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y puede ser presentada en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos u oleaginosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes de su uso.

Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores o de engrosamiento, todos ellos adecuados, según se desee.

Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden ser hechas mediante la dispersión del componente activo delicadamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones de forma sólida, destinados para su conversión, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes naturales y artificiales, de dispersión, de engrosamiento, de disolución, y semejantes.

Para administración tópica a la epidermis, el componente activo de la invención puede ser formulado como ungüentos, cremas o lociones, o un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa u oleaginosa con la adición de agentes adecuados de engrosamiento y/o formación de gel. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleaginosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersores, agentes de suspensión, agentes de engrosamiento o agentes colorantes.

Las composiciones adecuadas para administración en la boca incluyen formas romboidales que comprenden el agente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y limpiadores bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un rociador. Las composiciones pueden ser suministradas en forma de una sola dosis o multi-dosis.

La administración al tracto respiratorio puede ser también llevada a cabo por medio de una formulación de aerosol, en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorcarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifuormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede también contener, convenientemente, también un revestidor, como la lecitina. La dosis de droga puede ser controlada mediante el suministro de una válvula de medición.

Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser suministrados en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal como la lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la celulosa de hidroxipropilmetilo y la polivinilopirrolidona (PVP). De forma conveniente, el portador del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en paquetes de ampolla desde los que se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.

En las composiciones previstas para su administración por el tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto tendrá, generalmente, una forma de pequeña partícula, por ejemplo, del orden de unos 5 micrones o menos. Tal forma de partícula puede ser obtenida por métodos conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, por micronización.

Si se desea, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas están, preferentemente, en formas de dosificación unitaria. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos o ampollas. También puede ser la forma de dosificación unitaria, en sí misma, una cápsula, tableta, pastilla o forma romboidal, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada.

Son composiciones preferentes las tabletas o las cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua.

Detalles ulteriores sobre técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en la edición más reciente de las Ciencias Farmacéuticas de Remington (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o el estado. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo, ED50 y LD50, pueden ser determinadas por procedimientos farmacológicos normalizados en cultivos de células o en animales de laboratorio. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse por la relación LD50/ED50. Son preferidas las composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos.

La dosis administrada debe, por supuesto, ser ajustada cuidadosamente a la edad, peso y condiciones del individuo en tratamiento, así como la vía de administración, la forma y régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosis exacta debería, por supuesto, ser determinada por el clínico.

La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se trata, y está en el ámbito discrecional del médico, y puede ser variada por adaptación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención de forma que produzca el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla aquí que son adecuadas para tratamientos terapéuticos las composiciones farmacéuticas que contengan de entre alrededor de 0,1 miligramos a alrededor de 500 miligramos de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de entre alrededor de 1 a alrededor de 100 miligramos, más preferentemente de entre alrededor de 1 a alrededor de 10 miligramos.

El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis diarias. Un resultado satisfactorio puede ser obtenido, en varios casos, en una dosificación tan baja como la de 0,1 μg/kg i.v. y 1 μg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera, en la actualidad, que es de entre 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de entre alrededor de 0,1 μg/kg a alrededor de 10 mg/kg/día i.v., y de alrededor de 1 μg/kg a alrededor de 100 mg/kg/día p.o.

Métodos terapéuticos

En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o trastorno de un cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, efermedad, trastorno o dolencia que responde a la inhibición de la recaptación de neurotransmisor de monoaminas en el sistema nervioso central, y método que comprende la administración a tal cuerpo animal viviente, incluido un humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención.

En el momento actual, se contempla que los intervalos de dosificación adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diarios, 10-500 miligramos diarios y, especialmente, 30-100 miligramos diarios, dependiente, como es habitual, del modo exacto de administración, la indicación que constituye el objeto de la administración, el sujeto implicado y su peso corporal, y, además, la preferencia y experiencia del médico o veterinario responsable.

5 EJEMPLOS

La invención es ilustrada con referencia a los siguientes ejemplos, que no tratan de limitar, en ninguna forma, el ámbito reivindicado de la invención.

Ejemplos preparatorios

Todas las reacciones que implican reagentes o intermediarios sensibles al aire fueron llevadas a cabo bajo 10 nitrógeno y en solventes anhidrosos. El sulfato de magnesio fue usado como agente desecante en los procedimientos de desarrollo y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida.

Ejemplo 1

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15 Ácido endo-benzoico 8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo estero

Fue añadido Benzoilcloruro (84.3 g, 600 mmol) durante 30 minutos a 30°C a una mezcla de tropino (70.6 g, 500 mmol), potasio tert-butóxido (67.3 g, 600 mmol) y THF (500 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (1 L) seguida por extracción con dietilétero (2 x 500 ml). La fase orgánica fue

20 lavada dos veces con agua (2 x 200 ml) seguida por una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (200 ml). La fase de éter fue secada y se añadió ácido hidroclórico en etanol (170 ml, 3 M). El hidrocloruro precipitado fue filtrado y lavado con dietilétero. La base libre fue obtenida por adición de un exceso de amoníaco acuoso seguido por extracción con una mezcla de etilacetato y dietilétero. Producción 66.8 g (54%).

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25

Ácido endo-benzoico 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo estero

Fue añadido 2,2,2-Tricloroetilcloroformato (75.0 ml, 544 mmol) gota a gota a una mezcla de ácido endobenzoico 8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo estero (66.8 g, 272 mmol) and tolueno seco (500 ml). Se hizo agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, seguida por 15 horas a 100°C. Fue añadida agua (250 ml) seguida

30 por agitación durante 1 h. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada dos veces con agua (2 x 200 ml). La mezcla del intermediario 3-benzoilóxido-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-ácido carboxílico estero triclorometilo, fue secada y evaporada. Fue añadido ácido acético (350 ml) seguido por adición de cinc (53.4 g, 817 mmol) sobre un período de tiempo de 3 horas. Fue añadida agua (100 ml), enfriada por adición de hielo y hecha alcalina por adición de amoníaco acuoso concentrado (ca: 400 ml) y la mezcla fue extraída con diclorometano (2 X 300 ml).

35 Producción: 44.5 g (61%).

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endo-3-Benzoilóxido-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-ácido carboxílico tert-butilo estero

Fue añadido Di-tert-butil-dicarbonato (39.9 g, 183 mmol) disuelto en THF (100 ml) a una mezcla agitada de ácido endo-benzoico 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo estero (44.5 g, 166.4 mmol), trietilamina (67.4 g, 666 mmol) y THF (250 ml) durante 0.5 h a temperatura ambiente, seguido por agitación durante una hora. Fue añadida agua (1 L) y la mezcla fue extraída con dietilétero (2 x 300 ml). La fase completa de éter fue lavada dos veces con agua (2 x 200 ml), secada y evaporada. Producción: 60.1 g (100%).

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10

endo-3-Hidróxido-8-aza-bicyclo[3.2.1]octano-8-estero tert-butilo de ácido carboxílico

Una mezcla de endo-3-benzoilóxido-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-estero tert-butilo de ácido carboxílico (55.0 g, 166 mmol), hidróxido de potasio (11.2 g 199 mmol) and etanol (99%, 400 ml) fue agitada durante 3 días a temperature ambiente. El benzoato de potasio fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado. Se añadió dietilétero (200

15 ml) y el benzoato de potasio remantente fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado. El producto fue triturado con petróleo. Producción 30.0 g (80%). Mp 139.5-140.8°C.

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exo-7-(8-tert-Butoxicarbonilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxido)-cromeno-2-ono

20 Fue disuelta Trifenilofosfina (7.5 g, 28.6 mmol) en dioxana (70 ml) y enfriada hasta 8°C. Se añadió Dietilazodicarboxilato (5.0 g, 28.6 mmol) a la mezcla por debajo de 15°C, seguida por agitación durante 15 minutos. Se añadió endo-3-Hidróxido-8-aza-bicyclo[3.2.1]octano-8-estero tert-butilo de ácido carboxílico (5.0 g, 22.0 mmol) y 7-hidroxicoumarina (4.3 g, 26.4 mmol) a la mezcla. La temperature se elevó debido a una reacción exotérmica. Se hizo agitar la mezcla durante 15 horas a temperature ambiente. Se añadió agua (200 ml) seguida por extracción con

25 dietilétero (2 x 100 ml). La mezcla fue secada y evaporada. Se hizo cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y 5% de metanol como solvente. The producto bruto fue disuelto en dietilétero (200 ml) y lavado con hidróxido de sodio acuoso (3 x 200 ml, 1 M). El producto fue secado y evaporado. Producción: 5.32 g (65%)

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-tert-butoxicarbonilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-bromo-cromeno-2-ono

Se añadió Bromina (1.38 ml, 27.0 mmol) a una mezcla de exo-7-(8-tert-butoxicarbonilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3ilóxido)-cromeno-2-ono (7.8 g, 21.0 mmol), ácido acético (150 ml) y acetato de sodio (5.2 g, 63.0 mmol). La mezcla fue agitada durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió (100 ml) agua. La precipitación fue filtrada y lavada con agua (10 ml), metanol (5 ml) y dietilétero (20 ml). Producción: 7.5 g (79%).

Método A

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-2-ilo-cromeno-2-ono sal de ácido hidroclórico

Una mezcla de exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-tert-butoxicarbonilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-bromo-cromeno-2ono (2.0 g, 4.0 mmol), ácido 2-furanborónico (0.89 g, 8.0 mmol), carbonato de potasio (1.66 g, 12.0 mmol), 1,2dimetoxietano (20 ml) y agua (10 ml), fue agitada y perfundida con argón durante 10 min. Se añadió Palladaciclo (94 mg, 0.1 mmol) y Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol) seguido por agitación al reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 ml) y el precipitado sólido fue filtrado. Una mezcla del sólido y de cloruro de hidrógeno en ácido acético (20 ml, 1 M) fue agitada durante 3 h. La mezcla fue hecha alcalina por la adición de amoníaco acuoso. El producto se precipitó. La Cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, 10% de metanol y 1 % de amoníaco aucoso como solvente dio el producto básico, libre y puro. El compuesto fue convertido en la sal correspondiente por agitación en cloruro de hidrógeno en ácido acético (5 ml, 1 M). Producción: 150 mg (12%). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 338.1389 Da. Calc. 338.139234 Da, dev.-1 ppm.

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-3-ilo-cromeno-2-ono sal de ácido hidroclórico

Fue preparado de acuerdo con el método A a partir de exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-tert-butoxicarbonilo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-bromo-cromeno-2-ono y ácido 3-furanborónico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 338.1406 Da. Calc.

338.139234 Da, dev. 4 ppm.

exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-benzofurano-2-ilo-cromeno-2- ono sal de ácido hidroclórico

Fue preparada de acuerdo con el método A a partir de exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-tert-butoxicarbonilo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-bromo-cromeno-2-ono y ácido 2-benzofuranborónico. LC-ESI-HRMS def [M+H]+ muestra 388.1554 Da. Calc. 388.154884 Da, dev. 1.3 ppm.

Ejemplo de testado

Actividad de inhibicón in vitro

Fueron testados un cierto número de compuestos para examinar su capacidad de inhibir la recaptación de los neurotransmisores de monoaminas dopamina (DA), noradrenalina (NA) and serotonina (5-HT) en sinaptosomas como los descritos en PCT 97/16451.

Los valores de testado son dados como IC50 (la concentración (PM) de la sustancia del test que inhibe la vinculación específica de 3H-DA, 3H-NA, ó 3H-5-HT al 50%).

Los resultados de test obtenidos por testado de compuestos seleccionados de la presente invención aparecen en la tabla Infra:

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(continuación)

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Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la fórmula 1:

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   5 o de cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que Q representa un grupo cromen-2-ono-ilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que es sustituido con un grupo heteroarilo; Grupo heteroarilo que es opcionalmente sustituido por uno o más sustitutivos seleccionados de forma 10 independiente del grupo consistente en Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcílico de etilenodióxido, cicloalcílico, cicloalcilalcílico, alcénilo y alcínilo; Grupo cromeno-2-ono-ilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: 15 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo; R1 representa hidrógeno o alcilo Alcilo que se puede sustituir, opcionalmente, con uno o más sustitutivos seleccionados del grupo consistente en: 20 Halo, triflúormetilo, triflúormetóxido, ciano, amino, nitro, hidróxido, alcóxido, cicloalcóxido, metilenodióxido, alcilo de etilenodióxido, cicloalcilo, cicloalcilalcilo, alcénilo y alcínilo;
2. 2. El compuesto químico de la reivindicación 1, en la que R1 representa hidrógeno o alcilo.
3. 3. El compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que Q representa un grupo cromeno-2-ono-ilo sustituido.

   25 4. El compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que Q representa un grupo 3(heteroarilo opcionalmente sustituido)-cromeno-2-ono-ilo.
4. 5. El compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que Q representa cromeno-2-onoilo sustituido con un grupo furanilo o benzofuranilo.

   R3 representa tienilo, sustituido opcionalmente con uno o más halo o alcóxido

   30 6. El compuesto químico de la reivindicación 1, que es exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-2-ilo-cromeno-2-ono; exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-furan-3-ilo-cromeno-2-ono;

   exo-7-[(1S,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)óxido]-3-benzofuran-2-ilo-cromeno-2-ono;

   o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. 7.

   Una composición farmacéutica, que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, conjuntamente con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. 8.

   Uso del compuesto químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento.

7. 9.

   El uso de acuerdo con la reivindicación 8, para la fabricación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo dicha enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de reabsorción de neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso central.

8. 10.

   El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad, trastorno o afección es trastornos del humor, depresión, depresión atípica, depresión reactiva al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una afección médica gneral, trastorno del humor inducido por el consumo de sustancias, pseudo – demencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, ataques de pánico, déficit de memoria, trastorno de la memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por edad avanzada, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo demencial de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunciones de la memoria en la edad avanzada, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, drogadicción, abuso de drogas, uso incorrecto de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adición al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síndrome de abstinencia causado por el cese en el uso de sustancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético, dolor de migraña, dolor de cabeza debido a la tensión, dolor de cabeza crónico debido a la tensión, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor debido al cáncer, dolor debido a intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post – operatorio, síndrome del dolor post – mastectomía (SDPM), dolor post – ictus, neuropatía inducida por drogas, neuropatía diabética, dolor simpático sostenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia debida al estrés, incontinencia de ansia, incontinencia nocturna, eyaculación precoz, dificultades de erección, disfunción eréctil, orgasmo precoz femenino, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de miembros, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos generalizados del desarrollo, autismo, síndrome de Asperger, síndrome de Rett, trastorno desintegrativo infantil, deficiencias del aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post

   – ictus, daño cerebral inducido por ictus, daño neuronal inducido por ictus, enfermedad de Gilles de la Tourettes, acúfenos, trastornos tipo tic, trastornos dismórficos corporales, trastorno negativista desafiante o deficiencias post - ictusUna composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de cualquiera de sus isómeros o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable

9. 11.

   Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso como medicamento.

10. 12.

    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo dicha enfermedad, trastorno o afección sensible a la inhibición de reabsorción de neurotransmisores monoaminas en el sistema nervioso central.