BR112019015000A2 - uso de pridopidina para o tratamento da síndrome do x frágil - Google Patents
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Abstract
uso de pridopidina para o tratamento da síndrome do x frágil a invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo afligido com a síndrome do x frágil (sxf) ou um distúrbio relacionado com sxf, compreendendo administrar periodicamente ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar o indivíduo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: USO DE PRIDOPIDINA PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME DO X FRÁGIL
REFERÊNCIA CRUZADA À APLICAÇÃO RELATIVA [001] Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. n° 62/448,595, depositado em 20 de janeiro de 2017, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência.
ANTECEDENTES
Síndrome do X Frágil [002] A síndrome do X frágil (SXF) é a forma mais comum de deficiência intelectual hereditária e variante do transtorno do espectro do autismo (ASD) (Yu e Berry-Kravis, 2014). A SXF é causada por uma expansão de uma repetição CGG na 5 ' UTR do gene FMR1 que resulta em sua expressão específica de hiper-metilação, silenciamento e perda da proteína FMR1 (FMRP).
[003] A síndrome do tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS), um exemplo de um distúrbio relacionado ao SXF, é um distúrbio neurodegenerativo de início no adulto causado por uma expansão de repetição de CGG na faixa de pré-mutação (55-200) no gene FMRI. As principais características clínicas da FXTAS em homens mais velhos incluem problemas de movimento com ataxia da marcha cerebelar e tremor de ação (Leehey 2009).
[004] Uma terapia eficaz permanece faltando. Novas
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2/36 terapias efetivas para SXF e distúrbios relacionados são necessárias.
Pridopidina [005] A pridopidina (4- [3- (metilsulfonil) fenil] -1propilpiperidina) (anteriormente conhecida como ACR16) é um fármaco em desenvolvimento para o tratamento da doença de Huntington. A pridopidina demonstrou modular a atividade motora suprimindo a hiperatividade ou aumentando a hipoatividade. Sugere-se que as propriedades neuroprotetoras da pridopidina sejam atribuídas à sua alta afinidade com o receptor sigma-1 (SIR, ligação IC50 ~ lOOnM), enquanto a atividade motora da pridopidina pode ser mediada principalmente por sua atividade antagônica de baixa afinidade no receptor D2 da dopamina (D2R) (ligação IC50 ~ ΙΟμΜ) (Ponten 2010). A pridopidina apresenta ligação de baixa afinidade a receptores adicionais na faixa micromolar.
[006] A SIR é uma proteína chaperona do retículo endoplasmático (ER) que está implicada na diferenciação celular, neuroplasticidade, neuroproteção e função cognitiva no cérebro. Recentemente, a análise transcriptômica de estriato de rato mostrou que o tratamento com pridopidina ativa a expressão do BDNF, receptor de dopamina 1 (D1R), receptor de glicocorticóide (GR) e as vias proteína quinase B serina-treonina quinase (Akt)/fosfoinositideo 3-quinase (PI3K), conhecidas por promoverem plasticidade e
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3/36 sobrevivência neuronal e por estarem debilitadas na DH. Além disso, o perfil de expressão gênica da pridopidina mostrou um padrão reverso do perfil de expressão gênica da doença HD em um modelo de camundongo HD Q175 'knock-in' (Q175 Kl) (Geva 2016). A pridopidina também aumenta a secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro neuroprotetor (BDNF) em uma linhagem celular de neuroblastoma, de uma maneira dependente de SIR (Geva 2016) .
SUMARIO DA INVENÇÃO [007] Esta invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo afligido com síndrome do X frágil (SXF), compreendendo periodicamente a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar o indivíduo.
[008] A invenção também fornece pridopidina para uso no tratamento de um indivíduo afligido com SXF.
[009] A invenção também fornece o uso de pridopidina para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um indivíduo afligido com SXF.
[0010] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pridopidina para o tratamento de SXF.
[0011] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de SXF.
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4/36 [0012] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
[0013] a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina; e [0014] b) instruções para uso da composição farmacêutica para tratar um indivíduo afligido com SXF.
[0015] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuir a, ou para ser utilizado na dispensação de um indivíduo afligido com SXF, que compreende:
[0016] a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo uma quantidade de pridopidina, em que a quantidade da referida pridopidina na referida dose unitária é eficaz, após administração ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, e [0017] b) um recipiente farmacêutico acabado para as mesmas, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou incluindo a rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.
| [0018] A | invenção | também | fornece | uma embalagem |
| compreendendo | ||||
| [0019] A | invenção | também | fornece | uma embalagem |
| compreendendo | ||||
| [0020] a) | uma | primeira | composição | farmacêutica |
compreendendo uma quantidade de pridopidina e um carreador
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5/36 farmaceuticamente aceitável;
[0021] b) uma segunda composição farmacêutica que compreende uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Litio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoina, Metilfenidato, Dextroanfetamina, Lacetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina e um carreador farmaceuticamente aceitável; e [0022] c) instruções para o uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com SXF.
[0023] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
[0024] a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um carreador farmaceuticamente aceitável;
[0025] b) uma segunda composição farmacêutica que compreende uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Litio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoina, Metilfenidato, Dextroanfetamina, Lacetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido
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Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina e um carreador farmaceuticamente aceitável; e [0026] c) instruções para o uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com SXF.
[0027] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuir a, ou para ser utilizado na dispensação de um indivíduo afligido com SXF, que compreende:
[0028] a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo:
[0029] i) uma quantidade de pridopidina e [0030] ii) uma quantidade de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbitai, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina.
[0031] em que as respectivas quantidades da referida pridopidina e do referido segundo agente farmacêutico na
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7/36 referida dose unitária são eficazes, mediante a administração concomitante ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, e [0032] b) um recipiente farmacêutico acabado para o mesmo, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou incluindo a rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.
[0033] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuir a, ou para ser utilizado na dispensação de, em um indivíduo afligido com SXF, que compreende:
[0034] a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo:
[0035] i) uma quantidade de pridopidina e [0036] ii) uma quantidade de um ou mais de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbitai, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina,
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8/36 [0037] em que as respectivas quantidades da referida pridopidina e do referido um ou mais do que o segundo agente farmacêutico na referida dose unitária é eficaz, mediante a administração concomitante ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, e [0038] b) um recipiente farmacêutico acabado para o mesmo, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou incluindo a rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0039] Figuras 1A-1B. O SXF hESC sem expressão FMRP mantém a pluripotência. (IA - 1B) Expressão dos marcadores de plur ipotência em hESCs de SXF como mostrado por imunocitoquímica (IA) e qRT-PCR (1B) . Nenhum FMRP (IA) ou FMRI mRNA (1B) é visto em hESCs SXF. Na figura 1B, os níveis de FMR1 são representados pela quarta coluna da esquerda em cada de controle e SXF hESC e são indetectáveis em SXF hESCs (ou seja, ausência da quarta coluna em FXC hESCs).
[0040] Figuras 2A-2C. Os SXF hESCs podem ser diferenciados eficientemente em neurônios maduros. (2A-2C) O SXF hESC pode ser diferenciado eficientemente em neurônios de identidade excitatória e inibitória como mostrado pela expressão de MAP2, Tuj-1, GABA e proteína NeuN (2A) e MAP2, VGLUT2, GAD6 7, SYP e SYN mRNA (2B) . No dia 21 de
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9/36 diferenciação, aproximadamente 80% das células eram de identidade neuronal (20).
[0041] Figuras 3A e 3B. O FMR1 permanece silenciado após diferenciação neuronal de SXF hESCs. Nenhuma expressão de RNAm de FMRI (3A) ou FMRP (proteína codificada pelo gene FMRI) (3B) observada em células progenitoras neurais (NPCs) ou diferenciação de neurônios de SXF hESCs.
[0042] Figuras 4A-4C. Neurônios SXF humanos exibem deficits de crescimento de neuritos.
(4A) Neuritos delineados de neurônios de controle e SXF no dia 7 (campo claro).
(4B) Comprimento de neuritos reduzido em SXF (dados do fundo) em comparação com neurônios de controle (dados do topo).
(4C) Pontos de ramificação de neuritos reduzidos em SXF (dados do fundo) comparados com neurônios de controle (dados de topo).
[0043] Figura 5. O tratamento com pridopidina melhora o crescimento dos neuritos em neurônios SXF humanos. 0 crescimento de neuritos de células de controle e neurônios derivados de SXF hESC tratados com 1 uM, 5 uM ou veículo (DMSO) foi avaliado durante um período de 8 dias. A pridopidina melhorou os déficits de neuritos nos neurônios SXF humanos em ambas as doses testadas.
[0044] Figuras 6A-6C. Inativação genética e farmacológica
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10/36 de SIR abole melhorias pridopidina mediada em crescimento de neuritos em neurônios SXF. A inativação efetiva do gene SIR e a perda de seu produto proteico foram confirmadas por western blot (Fig. 6A). A melhoria no crescimento de neuritos observada em neurônios SXF tratados com pridopidina foi abolida em neurônios SXF nos quais SIR foi inativado (S1RKO) (Fig. 6B). A co-administração de NE-100 bloqueou o efeito da pridopidina no crescimento de neuritos em neurônios SXF (Fig. 6C) .
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0045] Esta invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo que sofre da síndrome do X frágil (SXF) ou um distúrbio relacionado com SXF, compreendendo administrar
| periodicamente ao | indivíduo | uma composição | farmacêutica |
| compreendendo uma | quantidade | de pridopidina | eficaz para |
| tratar o indivíduo. | |||
| [0046] É ainda | fornecida | a pridopidina | para uso no |
tratamento de um indivíduo afligido com SXF.
[0047] É ainda fornecido o uso de pridopidina para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um indivíduo afligido com SXF.
[0048] Ainda adicionalmente é fornecido o uso de pridopidina ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pridopidina para o tratamento de SXF.
[0049] Em uma modalidade, o indivíduo também é acometido
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11/36 pelo transtorno do espectro do autismo (ASD). Em algumas modalidades, o indivíduo é afligido com FXTAS.
[0050] Em outra modalidade, a quantidade de pridopidina é eficaz para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas de SXF no indivíduo. Em outra modalidade, a quantidade de pridopidina é eficaz para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas de FXTAS no indivíduo.
[0051] Em uma modalidade, os um ou mais sintomas de SXF são selecionados a partir do grupo consistindo em disfunção cognitiva, atrasos no desenvolvimento, problemas sociais e de comportamento, ansiedade, comportamento hiperativo, a hipersensibilidade a estímulos sensoriais, função gastrointestinal alterada e convulsões. Em uma outra modalidade, o sintoma é o comprometimento cognitivo e o comprometimento cognitivo é uma deficiência intelectual ou uma dificuldade de aprendizagem. Em uma outra modalidade, o sintoma é atrasos de desenvolvimento que são atrasos no desenvolvimento da fala e da linguagem.
[0052] Um ou mais sintomas de FXTAS em homens mais velhos incluem comprometimento do movimento com ataxia da marcha cerebelar e tremor de ação.
[0053] Em algumas modalidades, o método de tratamento, a composição e o uso incluem restaurar o crescimento de neuritos em um indivíduo afligido com SXF ou a desordem relacionada com SXF.
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12/36 [0054] Em uma modalidade, entre 10 e 315 mg de pridopidina é administrada ao paciente por dia. Em outra, entre 22,5 e 315 mg de pridopidina é administrada ao paciente por dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 20 mg/dia - 90 mg/dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 90 mg/dia - 225 mg/dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 180 mg/dia - 225 mg/dia. Em outra modalidade, 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5, mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg ou 315 mg de pridopidina são administrados para o paciente por dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 45 mg/dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 90 mg/dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 180 mg/dia. Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina administrada é de 225 mg/dia.
[0055] Em uma modalidade, a quantidade de pridopidina é administrada por uma dose unitária de 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5, mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg ou 315 mg de pridopidina.
[0056] Em uma modalidade, a dose unitária é administrada uma vez por dia.
[0057] Em uma modalidade, a dose unitária é administrada mais do que uma vez por dia. Em outra modalidade, a dose unitária é administrada duas vezes por dia.
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13/36 [0058] Em uma modalidade, a pridopidina está na forma de cloridrato de pridopidina.
[0059] Em uma modalidade, o indivíduo tem mais de 200 repetições CGG no cromossomo X.
[0060] Em uma modalidade, o indivíduo tem cerca de 50-200 repetições CGG no cromossomo X e é afligido com FXTAS.
[0061] Em uma modalidade, o indivíduo tem menos de 18 anos de idade. Em uma modalidade, o indivíduo é do sexo masculino. Em outras modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em uma modalidade, o indivíduo é um paciente humano.
[0062] Em uma modalidade, a administração periódica é oral.
[0063] Esta invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo afligido com SXF, compreendendo periodicamente a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e compreende ainda a administração de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Litio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoina, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina,
Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina.
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14/36 [0064] A invenção também fornece pridopidina para uso no tratamento de um indivíduo afligido com SXF.
[0065] A invenção também fornece pridopidina para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um indivíduo afligido com SXF.
[0066] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pridopidina para o tratamento de SXF.
[0067] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo de SXF.
[0068] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina; e
b) instruções para uso da composição farmacêutica para tratar um indivíduo afligido com SXF.
[0069] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuir ou distribuir um indivíduo afetado por SXF, que compreende:
a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo uma quantidade de pridopidina, em que a quantidade da referida pridopidina na referida dose unitária é eficaz, após administração ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, e
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b) um recipiente farmacêutico acabado para o mesmo, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou incluindo a rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.
[0070] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um carreador farmaceuticamente aceitável;
b) uma segunda composição farmacêutica que compreende uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, Lacetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina e um carreador farmaceuticamente aceitável; e
c) instruções para o uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com SXF.
[0071] A invenção também fornece uma embalagem compreendendo:
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a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um carreador farmaceuticamente aceitável;
b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, Lacetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina e um carreador farmaceuticamente aceitável; e
c) instruções para o uso das primeira e segunda
| composiçoes | farmacêuticas em | conjunto | para | tratar | um |
| indivíduo afligido com SXF. [0072] A invenção também | fornece | uma | embalagem | ||
| terapêutica | para distribuir a, | ou para | ser utilizado | na |
dispensação de um indivíduo afligido com SXF, que compreende:
a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo:
i) uma quantidade de pridopidina e ii) uma quantidade de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina,
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Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoina, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina.
em que as quantidades respectivas da referida pridopidina e do referido segundo agente farmacêutico na referida dose unitária são eficazes, após administração concomitante ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, e
b) um recipiente farmacêutico acabado para o mesmo, o
| referido | recipiente | contendo | a referida | dose | unitária | ou |
| doses unitárias, o | referido | recipiente | ainda | contendo | ou | |
| incluindo | a rotulagem que | direciona o | uso | da referida |
embalagem no tratamento do referido indivíduo.
[0073] A invenção também fornece uma embalagem terapêutica para distribuir para, ou para uso na dispensação para um indivíduo afetado por SXF, que compreende:
a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo:
i) uma quantidade de pridopidina e ii) uma quantidade de um ou mais de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de
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Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina, em que as quantidades respectivas da referida pridopidina e do referido um ou mais do segundo agente farmacêutico na referida dose unitária são eficazes, após administração concomitante ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, e
b) um recipiente farmacêutico acabado para o mesmo, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou incluindo a rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.
[0074] Combinações das modalidades acima descritas estão também dentro do âmbito da invenção. A segunda composição farmacêutica como aqui referida compreende uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico,
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Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina, ou qualquer combinação dos mesmos e urn carreador farmaceuticamente aceitável.
[0075] O segundo agente farmacêutico como aqui descrito é selecionado do grupo que consiste em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbitai, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina, e qualquer combinação dos mesmos, e opcionalmente inclui um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0076] Para as modalidades anteriores, cada modalidade aqui divulgada é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades divulgadas. Por exemplo, os elementos citados nas modalidades do método podem ser usados nas modalidades de composição farmacêutica, da embalagem, e uso aqui descritos e vice-versa.
Termos [0077] Como usado aqui, e salvo indicação em contrário, cada um dos seguintes termos deve ter a definição apresentada abaixo.
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20/36 [0078] Os artigos um, uma e o/a são não limitativos. Por exemplo, “o método inclui a definição mais ampla do significado da frase, que pode ser mais de um método.
[0079] Como aqui utilizado, administrar ao indivíduo significa dar, dispensar ou aplicar medicamentos, fármacos ou remédios a um indivíduo para aliviar, curar ou reduzir os sintomas associados com uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, uma condição patológica. A administração oral é uma maneira de administrar os presentes compostos ao indivíduo.
[0080] Como aqui utilizado, administração periódica significa administração repetida/recorrente separada por um período de tempo. O período de tempo entre as administrações é de preferência consistente de tempos em tempos. A administração periódica pode incluir administração, por exemplo, uma vez por dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, semanalmente, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana e assim por diante, etc.
[0081] Como aqui utilizado, uma quantidade ou dose de pridopidina medida em miligramas refere-se aos miligramas de pridopidina (4- [3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina) presentes em uma preparação, independentemente da forma da preparação. Por exemplo, uma dose unitária
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21/36 contendo 90 mg de pridopidina significa que a quantidade de base de pridopidina em uma preparação é de 90 mg, independentemente da forma da preparação. Assim, quando na forma de um sal, por exemplo sal de cloridrato de pridopidina, o peso da forma de sal necessária para fornecer uma dose de 90 mg de pridopidina seria superior a 90 mg devido à presença do sal.
[0082] Como aqui utilizado, uma dose unitária, doses unitárias e forma (s) de dosagem unitária significam uma única entidade/entidades de administração de fármacos.
[0083] Como aqui utilizado, cerca de no contexto de um valor numérico ou intervalo significa ± 10% do valor numérico ou intervalo recitado ou reivindicado.
[0084] Como aqui utilizado, eficaz como em uma quantidade eficaz para alcançar um fim significa a quantidade de um componente que é suficiente para produzir uma resposta terapêutica indicada sem efeitos secundários adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica) proporcionalmente relação benefício/risco razoável quando utilizada na forma desta divulgação. Por exemplo, uma quantidade eficaz para tratar déficit cognitivo. A quantidade eficaz específica varia com fatores como a condição particular a ser tratada, a condição física do paciente, o tipo de mamífero a ser tratado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente (se houver) e
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22/36 as formulações específicas empregadas e a estrutura dos compostos ou seus derivados.
[0085] Como aqui utilizado, tratar ou tratamento abrange, por exemplo, induzir inibição, regressão ou estase de um distúrbio e/ou doença, por exemplo, SXF ou distúrbios relacionados, ou aliviar, diminuir, suprimir, inibir, reduzir a gravidade, eliminar ou substancialmente eliminar, ou melhorar um sintoma da doença ou distúrbio.
[0086] Como aqui utilizado, a inibição da progressão da doença ou complicação da doença em um indivíduo significa prevenir, atrasar ou reduzir a progressão da doença e/ou complicação da doença no indivíduo. Isso inclui, por exemplo, retardar a progressão de um ou mais sintomas no indivíduo, incluindo, mas não limitado a, retardar a progressão de: comprometimento cognitivo, deficiência intelectual, dificuldades de aprendizado (por exemplo, dificuldade em aprender novas habilidades), atrasos no desenvolvimento não sentar, andar ou falar ao mesmo tempo que outras crianças da mesma idade), problemas sociais e comportamentais (por exemplo, fazer contato visual, ansiedade, dificuldade em prestar atenção, bater palmas, agir e falar sem pensar, e ser muito ativo), ansiedade e comportamento hiperativo, hipersensibilidade a estímulos sensoriais, função gastrintestinal alterada, sintomas autistas (por exemplo, timidez, contato visual deficiente e ansiedade social em
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23/36 casos leves de agitar as mãos, mordidas nas mãos e fala preservativa nos severamente afetados), déficit de atenção e hiperatividade, distúrbios comportamentais (por exemplo, irritabilidade, agressividade e comportamentos autolesivos), convulsões, comportamento obsessivo-compulsivo e alteração da função gastrointestinal.
[0087] Um sintoma associado à SXF inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada à SXF e não se limita ao que o indivíduo pode sentir ou observar. Os sintomas da SXF incluem, mas não estão limitados a, comprometimento cognitivo, deficiência intelectual, dificuldades de aprendizagem (por exemplo, dificuldade em aprender novas habilidades), atrasos no desenvolvimento (por exemplo, não sentar, andar ou falar ao mesmo tempo que outras crianças da mesma idade) problemas sociais e comportamentais (por exemplo, contato visual, ansiedade, dificuldade em prestar atenção, agitar as mãos, agir e falar sem pensar e ser muito ativo), ansiedade e comportamento hiperativo, hipersensibilidade a estímulos sensoriais, função gastrointestinal alterada, sintomas autistas (por exemplo, timidez, contato visual deficiente e ansiedade social em casos leves de agitar as mãos, mordidas nas mãos e fala preservativa nos severamente afetados), déficit de atenção e hiperatividade, distúrbios comportamentais (por exemplo, irritabilidade, agressividade e comportamentos autolesivos),
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24/36 convulsões, comportamento obsessivo-compulsivo e alteração da função gastrointestinal.
[0088] Como usado aqui, um indivíduo afligido com SXF significa um indivíduo diagnosticado como sofrendo de SXF. Em uma modalidade, o indivíduo é diagnosticado pelo teste de DNA FMR1. Em algumas modalidades, o indivíduo é diagnosticado com um distúrbio relacionado com SXF, por exemplo, FXTAS.
[0089] Um carreador farmaceuticamente aceitável referese a um carreador ou excipiente que é adequado para uso com seres humanos e/ou animais sem efeitos secundários adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica) proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Ele pode ser um solvente farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou carreador, para a entrega dos presentes compostos para o indivíduo.
[0090] Como aqui utilizado, pridopidina significa base de pridopidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, bem como derivados, por exemplo, versão de pridopidina enriquecida com deutério e sais. Exemplos de pridopidina e sais enriquecidos em deutério e os seus métodos de preparação podem ser encontrados nas Publicações de Pedido U.S. Nos 2013-0197031, 2016-0166559 e 2016-0095847, o conteúdo total de cada um dos quais é aqui incorporado por referência. Em certas modalidades, a pridopidina é um sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal de HC1 ou sal tartarato. De
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25/36 preferência, em todas as modalidades da invenção tal como aqui descrito, a pridopidina está na forma do seu sal cloridrato.
[0091] Deutério enriquecido significa que a abundância de deutério em qualquer local relevante do composto é mais do que a abundância de deutério que ocorre naturalmente naquele local em uma quantidade do composto. A dispensação natural do deutério é de cerca de 0,0156%. Assim, em um composto enriquecido de deutério, a abundância de deutério em qualquer de seus locais relevantes é maior que 0,0156% e pode variar de mais de 0,0156% a 100%. Compostos enriquecidos com deutério podem ser obtidos pela troca de hidrogênio com deutério ou sintetizar o composto com materiais de partida enriquecidos em deutério.
[0092] O enriquecimento com deutério, quando usado em conexão com uma porcentagem, refere-se à porcentagem de incorporação de deutério em uma determinada posição em uma molécula no lugar do hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento de deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma dada amostra contém deutério na posição especificada. O enriquecimento com deutério pode ser determinado utilizando modos analíticos convencionais conhecidos de um especialista na técnica, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
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26/36 [0093] Como aqui utilizado, combinação significa uma reunião de reagentes para uso em terapia por administração simultânea ou contemporânea. A administração simultânea refere-se à administração de uma mistura (quer seja uma mistura verdadeira, uma suspensão, uma emulsão ou outra combinação física) da pridopidina e do segundo composto. Neste caso, a combinação pode ser a mistura ou recipientes separados da pridopidina e o segundo composto que são combinados imediatamente antes da administração. A administração contemporânea refere-se à administração separada da pridopidina e do segundo composto ao mesmo tempo, ou por vezes suficientemente próximos, de modo a observarse uma atividade aditiva ou preferencialmente sinérgica em relação à atividade da pridopidina ou do segundo composto isolado.
[0094] Como aqui utilizado, administração concomitante ou administrar concomitantemente significa a administração de dois agentes administrados em proximidade temporal suficiente para permitir que os efeitos terapêuticos individuais de cada agente se sobreponham.
[0095] Como aqui utilizado, adjuvante ou terapia adjuvante significa uma reunião de reagentes para uso em terapia, em que o indivíduo que recebe a terapia inicia um primeiro regime de tratamento de um ou mais reagentes antes de iniciar um segundo regime de tratamento de um ou mais
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27/36 reagentes diferentes para além do primeiro regime de tratamento, de modo que nem todos os reagentes utilizados na terapia são iniciados ao mesmo tempo. Por exemplo, adicionar terapia de pridopidina a um paciente que já está recebendo a terapia com donepezil.
[0096] Uma unidade de dosagem como aqui utilizada pode compreender um único composto ou misturas dos seus compostos. Uma unidade de dosagem pode ser preparada para formas de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós e grânulos.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis [0097] Os compostos ativos para uso de acordo com a invenção podem ser fornecidos em qualquer forma adequada para a administração pretendida. Formas adequadas incluem sais farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente) aceitáveis e formas de pré ou pró-fármaco do composto da invenção.
[0098] Um sal do mesmo é um sal do presente composto que foi modificado fazendo sais de ácido ou base do composto. O termo sal farmaceuticamente aceitável a este respeito, refere-se aos sais de adição de ácido ou base relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos do composto da presente invenção adequados para uso farmacêutico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica. Um meio de preparar um tal sal é tratando um composto da presente
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28/36 invenção com uma base inorgânica.
[0099] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos não tóxicos, tais como o cloridrato, o bromidrato, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, benzenossulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, naftaleno-2sulfonato , o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato e semelhantes. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.
Composições Farmacêuticas [00100] Embora os compostos para uso de acordo com a invenção possam ser administrados na forma do composto bruto, é preferido introduzir os ingredientes ativos, opcionalmente na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica em conjunto com um ou mais adjuvantes, excipientes, carreadores, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos habituais.
[00101] Em uma modalidade, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus derivados, em conjunto com um ou mais carreadores farmaceuticamente
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29/36 aceitáveis, portanto, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos conhecidos e utilizados na técnica. 0 (s) carreador (es) deve (m) ser aceitável (is) no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser prejudicial ao seu destinatário.
[00102] A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer via conveniente, que se adapte à terapia desejada. As vias preferidas de administração incluem administração oral, em particular em comprimido, em cápsula, em dragea, em pó, ou na forma líquida, e administração parentérica, em particular injeção cutânea, subcutânea, intramuscular, ou injeção intravenosa. A composição farmacêutica da invenção pode ser fabricada pelo perito na técnica por uso de métodos padrão e técnicas convencionais apropriadas para a formulação desejada. Quando desejado, composições adaptadas para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
[00103] Mais detalhes sobre técnicas para formulação e administração podem ser encontrados na última edição da Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
[00104] Por qualquer intervalo divulgado aqui, entende-se que todas as quantidades unitárias centésima, décima e inteira dentro da faixa são fornecidas pela invenção e especificamente divulgadas como parte da invenção. Assim,
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30/36 por exemplo, 10 mg a 315,0 mg ou 10 mg - 315,0 mg significa que 10,0 mg, 10,1 mg, 10,2 mg, ...... 22,0, 22,1 mg, 22,2 mg, 22,3 mg, 22,4 mg, etc. a 315,0 mg quantidades unitárias são incluídas como modalidades desta invenção.
[00105] Ao longo desta aplicação, várias publicações são referidas pelo primeiro autor e ano de publicação. As citações completas para estas publicações são apresentadas em uma seção de Referências imediatamente antes das reivindicações. As divulgações das publicações citadas na seção de Referências são aqui incorporadas por referência na sua totalidade neste pedido de modo a descrever mais completamente o estado da técnica a partir da data da invenção aqui descrita.
[00106] Esta invenção será melhor compreendida por referência à Detalhes Experimentais que se seguem, mas os especialistas na técnica apreciarão prontamente que as experiências específicas detalhadas são apenas ilustrativas da invenção tal como descrita mais integralmente nas reivindicações que se seguem posteriormente.
DETALHES EXPERIMENTAIS
Exemplo 1: Células estaminais embrionárias humanas com Síndrome do X Frágil (SXF hESCs) [00107] As células estaminais pluripotentes humanas estão emergindo como uma ferramenta poderosa para estudar doenças neurológicas, incluindo ASDs (Bhattacharyya 2015; Telias
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2015; Doers 2015). Foram utilizadas células estaminais embrionárias de Síndrome do X Frágil (SXF hESCs) para descobrir deficiências de desenvolvimento neuronal em neurônios SXF humanos. Estes déficits de desenvolvimento neuronal podem servir como parâmetros para avaliar o potencial terapêutico de compostos candidatos. Os déficits nos neurônios SXF hESCs (neurônios SXF) e o efeito da pridopidina nos neurônios SXF são descritos abaixo. As células de controle utilizadas foram uma linhagem celular embrionária humana (ES).
[00108] Os SXF hESCs mantêm a pluripotência apesar da falta de expressão de FMRP e FMR1 como mostrado pela expressão dos marcadores de pluripotência OCT4, NANOG e REX1 (Figuras IA e IB). A coloração com DAPI foi usada para detectar núcleos celulares e é identificada aqui como DNA.
[00109] Os SXF hESCs foram diferenciados em uma população neuronal (Figura 2A) com uma eficiência comparável ao hESCs de controle, como mostrado pelos níveis de expressão dos marcadores neuronais MAP2, GAD67, VGLUT2, SYP e SYN (Figura 2B), e a alta proporção de células neuronais, cerca de 80%, conforme determinado pelos marcadores CD (Figura 2C) . Os painéis superiores da Figura 2A mostram imunocoloração de MAP2/Tuj-l/DNA; os painéis inferiores mostram imunocoloração de GABA/NeuN/DNA. A Figura 2B mostra os níveis relativos de RNAm do marcador neuronal marcado em células de controle de
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32/36 hESC, NPC e células neuronais.
[00110] A Figura 3 mostra que o FMRI permanece silenciado após diferenciação em células progenitoras neurais (NPCs) e neurônios. As Figuras 3A e 3B mostram que não foi observada expressão de RNAm de FMRI (3A) ou proteína de FMRP (3B) em NPCs ou neurônios diferenciados de SXF hESCs.
[00111] O crescimento de neuritos é um substituto do desenvolvimento e maturação neuronal. As Figuras 4A, 4B e 4C mostram que o comprimento de neuritos e pontos de ramificação são significativamente reduzidos em neurônios de SXF, sugerindo que o crescimento de neuritos é defeituoso em neurônios SXF humanos. A Figura 4A mostra neuritos delineados de controle e neurônios de SXF no dia 7 (microscopia de campo claro). Há menos excrescências nos neurônios SXF em comparação aos neurônios de controle. A Figura 4B mostra o comprimento reduzido de neuritos em neurônios SXF em comparação com neuritos de controle. A Figura 4C mostra pontos de ramificação de neuritos reduzidos em neurônios SXF em comparação com neurônios de controle.
[00112] Foi demonstrado que a atividade do receptor Sigma1 influencia o crescimento de neuritos em neurônios (Kimura et ai, 2013) . A Figura 5 demonstra o efeito do tratamento com pridopidina no crescimento longitudinal de neuritos em neurônios SXF humanos e neurônios de controle. O tratamento com pridopidina conduziu a uma melhoria significativa no
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33/36 crescimento de neuritos em neurônios SXF, tanto a luM (quadrado cheio a meio) como a 5uM (quadrado sólido) . Quadrados abertos mostram dados de neurônios SXF tratados com DMSO. Os círculos mostram dados de células de controle tratadas com DMSO (círculo aberto), luM (círculo sólido) e 5 uM de pridopidina (círculo meio preenchido) tratadas. 0 presente exemplo demonstra que a pridopidina restaura os déficits de crescimento de neuritos em neurônios SXF humanos. Este exemplo demonstra que a pridopidina tem valor terapêutico no tratamento de SXF.
Exemplo 2: Inativação genética e farmacológica do receptor de Sigma-1 abole melhorias mediadas por pridopidina no crescimento de neuritos em neurônios SXF.
[00113] Para investigar se o resgate de déficits de crescimento de neuritos em neurônios SXF após tratamento com pridopidina é mediado via receptor sigma-1 (SIR), Cas9 entregue viralmente foi usado para direcionar e inativar SIR em SXF NPC antes da diferenciação neuronal. A inativação eficaz do gene SIR e a perda do seu produto proteico foram confirmadas por western blot (Figura 6A) . A melhoria no crescimento de neuritos observada em neurônios SXF tratados com 100 nM de pridopidina durante 24 horas foi abolida em neurônios SXF nos quais SIR foi inativado (S1RKO) (Figura 6B) .
[00114] O efeito de um inibidor farmacológico de SIR em
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34/36 melhorias de crescimento de neuritos mediadas por pridopidina em neurônios SXF foi testado adicionalmente. A coadministração de NE-100 (1 μΜ) , um antagonista de SIR, bloqueou o efeito da pridopidina no crescimento de neuritos em neurônios SXF (Figura 6C; colunas cinza-claros à direita de cada conjunto de dados).
| [00115] Estes | resultados | suportam um | papel | para SIR | na |
| mediação dos | efeitos da | pridopidina | nos | déficits | de |
| crescimento de | neuritos em | neurônios SXF | • | ||
| Exemplo 3 | : Avaliação | da eficácia | da pridopidina | no |
tratamento de pacientes afligidos pela SXF [00116] A administração oral periódica (por exemplo, diária ou duas vezes por dia) de pridopidina é eficaz no tratamento de pacientes humanos afligidos com SXF. Os pacientes humanos são pacientes pediátricos ou pacientes adultos. A administração oral periódica (por exemplo, diária ou duas vezes por dia) de pridopidina é eficaz para tratar o indivíduo que sofre de SXF.
[00117] Uma composição de pridopidina como aqui descrita é administrada oralmente a um indivíduo que sofre de SXF. A administração da composição é eficaz para tratar o indivíduo que sofre de SXF.
Exemplo 4: Avaliação da eficácia de pridopidina para o tratamento de pacientes afligidos com SXF [00118] A administração oral periódica (por exemplo,
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35/36 diária ou duas vezes por dia) de pridopidina é eficaz no tratamento de pacientes humanos afligidos com um distúrbio relacionado com SXF. Os pacientes humanos são pacientes pediátricos ou pacientes adultos. A administração oral periódica (por exemplo, diária ou duas vezes por dia) de pridopidina é eficaz para tratar o indivíduo que sofre de um distúrbio relacionado com SXF.
[00119] Uma composição de pridopidina como aqui descrita é administrada oralmente a um indivíduo que sofre de um distúrbio relacionado com SXF. A administração da composição é eficaz para tratar o indivíduo que sofre do distúrbio relacionado com SXF.
REFERÊNCIAS
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| (Sonesson, | et al.) | ||||||
| U.S. | Patent | No . | 7,923,459, | issued | April | 12, | 2011 |
| (Gauthier, | et al.) |
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Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um indivíduo afligido com a síndrome do X frágil (SXF), caracterizado pelo fato de compreender administrar periodicamente ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina eficaz para tratar o indivíduo. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é também afetado pelo distúrbio do espectro do autismo (ASD). 3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de pridopidina é eficaz para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas de SXF no indivíduo.4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um ou mais sintomas são selecionados do grupo que consiste em comprometimento cognitivo, atrasos no desenvolvimento, problemas sociais e comportamentais, ansiedade, comportamento hiperativo, hipersensibilidade a estímulos sensoriais, função gastrointestinal alterada e convulsões.5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o sintoma é o comprometimento cognitivo e o comprometimento cognitivo é uma deficiência intelectual ou uma dificuldade de aprendizagem.Petição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 45/116 - 2/86. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o sintoma é atrasos de desenvolvimento que são atrasos de desenvolvimento da fala e de linguagem.7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que entre 10 - 315 mg de pridopidina é administrada ao paciente por dia.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5, mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 13 5 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg. 250 mg ou 315 mg de pridopidina é administrada ao paciente por dia.9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade de pridopidina é administrada como uma dose unitária de 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5, mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg ou 315 mg de pridopidina.10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada uma vez por dia.11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada mais de uma vez por dia.12. Método, de acordo com a reivindicação 9,Petição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 46/116 - 3/8 caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada duas vezes por dia.13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem mais de 200 repetições CGG no cromossomo X.
14 . Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a indivíduo tem menos 13, caracterizado de 18 anos de idade pelo fato de que o 15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a indivíduo é do sexo 14, caracterizado masculino. pelo fato de que o 16 . Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a indivíduo é do sexo 14, caracterizado feminino. pelo fato de que o 17 . Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado administração periódica é oral. pelo fato de que a 18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado indivíduo é um indivíduo humano. pelo fato de que o 19 . Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a pridopidina está na forma de cloridrato de pridopidina. 20 . Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que Petição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 47/116 - 4/8 compreende adicionalmente a administração de um segundo agente farmacêutico selecionado a partir do grupo que consiste em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Litio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoina, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina.21. Pridopidina caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de um indivíduo afetado pela sindrome do X frágil (SXF).22. Pridopidina caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um indivíduo afetado pela sindrome do X frágil (SXF).23. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de pridopidina para tratar a sindrome do X frágil (SXF).24. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender pridopidina para uso no tratamento de um indivíduo que sofre da sindrome do X frágil (SXF).25. Embalagem caracterizada pelo fato de compreender:a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina; ePetição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 48/116
- 5/8b) instruções para uso da composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de síndrome do X frágil (SXF).26. Embalagem terapêutica para dispensar, ou para uso na dispensação a um indivíduo afligido pela síndrome do X frágil (SXF), caracterizada pelo fato de que compreende:a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo uma quantidade de pridopidina, em que a quantidade da referida pridopidina na referida dose unitária é eficaz, após administração ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, eb) um recipiente farmacêutico acabado para as mesmas, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou incluindo a rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.27. Embalagem caracterizada pelo fato de compreender:a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um carreador farmaceuticamente aceitável;b) uma segunda composição farmacêutica que compreende uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, Lacetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, ÁcidoPetição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 49/116
- 6/8Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina e um carreador farmaceuticamente aceitável; ec) instruções para o uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com uma síndrome do X frágil (SXF).28. Embalagem caracterizada pelo fato de compreender:a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e um carreador farmaceuticamente aceitável;b) uma segunda composição farmacêutica que compreende uma quantidade de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, Lacetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina e um carreador farmaceuticamente aceitável; ec) instruções para o uso das primeira e segunda composições farmacêuticas em conjunto para tratar um indivíduo afligido com síndrome do X frágil (SXF).29. Embalagem terapêutica para dispensar, ou para usoPetição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 50/116
- 7/8 na dispensação a um indivíduo afligido pela síndrome do X frágil (SXF), caracterizada pelo fato de compreender:a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo:i. uma quantidade de pridopidina e ii. uma quantidade de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbitai, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato,Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina,Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina,b) em que as quantidades respectivas da referida pridopidina e do segundo agente farmacêutico na referida dose unitária são eficazes, após administração concomitante ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, ec) um recipiente farmacêutico acabado para as mesmas, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou compreendendo ainda rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.30. Embalagem terapêutica para dispensar, ou para uso na dispensação a um indivíduo afligido pela síndrome do XPetição 870190068915, de 19/07/2019, pág. 51/116
- 8/8 frágil (SXF), caracterizada pelo fato de compreender:a) uma ou mais doses unitárias, cada uma dessas doses unitárias compreendendo:i. uma quantidade de pridopidina e ii. uma quantidade de um ou mais de um segundo agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo de Carbamazepina, Ácido Valproico, Divalproex, Carbonato de Lítio, Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Metilfenidato, Dextroanfetamina, L-acetilcarnitina, Venlafaxina, Nefazodona, Amantadina, Ácido Fólico, Clonidina, Guanfacina, Fluoxetina, Sertralina, Citalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Trazodona e Melatonina,b) em que as quantidades respectivas de um ou mais do segundo agente farmacêutico na referida dose unitária são eficazes, após administração concomitante ao referido indivíduo, para tratar o indivíduo, ec) um recipiente farmacêutico acabado para as mesmas, o referido recipiente contendo a referida dose unitária ou doses unitárias, contendo o referido recipiente ou compreendendo ainda rotulagem que direciona o uso da referida embalagem no tratamento do referido indivíduo.
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