JP2023523119A - リスリド化合物を有効成分として含む脆弱ｘ症候群または関連発達障害治療用組成物 - Google Patents

リスリド化合物を有効成分として含む脆弱ｘ症候群または関連発達障害治療用組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、リスリド、リスリド代謝体またはその薬学的に許容される塩を含む脆弱Ｘ症候群または脆弱Ｘ症候群関連発達障害の予防、改善または治療用組成物に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、リスリド代謝体またはその薬学的に許容される塩を含む脆弱Ｘ症候群または関連する発達障害の予防、改善または治療用組成物に関する。
脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＦＸＳ）は、Ｘ遺伝子の２７．３染色体位置におけるＣＧＧ三重塩基の反復回数増幅によるＦｍｒ１（ｆｒａｇｉｌｅ ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ １）遺伝子の減少により発症され、その遺伝子の符号化によって作られたＦＭＲＰ（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）の欠如も引き起こす。Ｘ染色体での変異により発症する病気であるため、女性より男性で約１．５倍ほど高い有病率を示している。脆弱Ｘ症候群は様々な同伴疾患を有し、その疾患は主に脳神経疾患と関連している。全体の５０％程度の患者が注意力不足とエーディーエッチディー（ＡＤＨＤ）あるいは自閉症を持っており、精神遅滞や衝動性（ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ）や言語や認知障害などを持っている患者も多くの実情である。
脆弱Ｘ症候群治療剤研究のために原因遺伝子であるＦｍｒ１遺伝子が欠けているマウスが１９９４年に発明され、現在までも多く使用されており、該当動物モデルは使用しているマウスの系統に応じて過剰行動、社会性欠如、繰り返し行動、不安障害、認知機能低下など様々な行動側面の表現型を持つ。
脆弱Ｘ症候群の治療のためのほとんどの薬はグルタミン酸とグルタミン酸塩レセプターの不均衡治療のための一群の代謝指向性グルタミン酸塩受容体または誘導アミノ酸受容体を対象に研究されている。また、ＦＭＲＰタンパク質が関与するＭＭＰ９、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＳＤ９５、ＣａＭＫＩＩ、Ａｒｃ、ＳＴＥＰなど複数のタンパク質をターゲットとすることもある。しかし、通常、一つの症状に対する治療効果を見せたり、臨床で失敗するなど、困難がある実情である。
一方、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＡＳＤ）は相同的行動関心の範囲の制限、言語的・非言語的コミュニケーションの障害または社会的相互作用の理解能力低下などを主症状で示す脳神経発達障害を意味する。以前は自閉症と命名したが、最近の自閉症の程度と予後が非常に多様であることを強調し、自閉症カテゴリー障害として診断名を修正した。自閉症カテゴリー障害（ＡＳＤ）には、自閉症を含むアスペルガー症候群、Ｒｅｔｔ’ｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、児童崩壊性障害、他に分類されない全般的発達障害（ＰＤＤ ＮＯＳ）などを含む全般的発達障害（ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＰＤＤ）が含まれる。自閉症カテゴリー障害は、社会的相互作用における質的欠陥、コミュニケーションの質的欠陥、過剰行動、制限的、反復的行動の少なくとも１つ以上の領域で発達遅滞や異常な機能が３歳以前に現れ、主症状以外にも知的障害、睡眠障害、胃腸管の問題、てんかんまたは衝動性行動の伴う症状を伴う。しかし、まだ自閉症の病態の生理学的原因およびメカニズムについて知られておらず、したがって、分子生物学的または病理学的指標による自閉症カテゴリー障害の診断方法がまだ確立されておらず、原因に対する治療薬が存在しない、てんかん、自害、攻撃的な行動、不安または情緒障害などの伴う症状に対する大証的な薬物治療だけが行われているだけで、核心症状である社会性欠如と繰り返し行動を治療できる治療剤はない実情である。実験的薬物として、フルオキセチン、クロザピンなど既存の精神や薬物に対する治療反応を研究する初歩的なレベルの研究が進められているレベルであり、Ｄ－シクロセリン、オキシトシン、Ｍｅｔｈａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ Ｉ／ＩＩ、ゴールドなどの実験的薬物があるが、体系的な効能研究に関しては報告されていない。
本発明では、自閉症カテゴリー障害及び脆弱Ｘ症候群の様々な症状に対する直接的な治療効果を得ることができる治療剤の開発に努めた中、リスリドがＦｍｒ１を欠く脆弱Ｘ症候群動物モデル及びＣｎｔｎａｐ２を欠く自閉動物モデルにおいて社会性欠如症状の改善効果及び事前波動抑制改善効果があることを確認することにより、本発明を完成した。
本発明では、自閉症カテゴリー障害及び脆弱Ｘ症候群の様々な症状に対する直接的な治療効果を得ることができる治療剤の開発に努めた中、リスリドがＦｍｒ１を欠く脆弱Ｘ症候群動物モデル及びＣｎｔｎａｐ２を欠く自閉動物モデルにおいて社会性欠如症状の改善効果及び事前波動抑制改善効果があることを確認することにより、確認することにより、本発明を完成した。
したがって、本発明はリスリード、リスリード代謝体またはその薬学的に許容される塩を含む、自閉症カテゴリー障害、脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または関連障害による１つ以上の症状を予防または治療することができる組成物を提供することを意図する。
しかしながら、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で述べた課題に限定されず、言及されていない他の課題は、以下の記載から当業者には明確に理解できるであろう。
上記目的を達成するために、本発明は、リスリード、リスリード代謝体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、自閉症カテゴリー障害、脆弱性Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または関連する発達障害の症状を予防、改善または治療するための組成物を提供する。
上記リスリドは、下記式（１）で表される化合物であってもよい。
［化学式１］
Figure 2023523119000002
自閉症カテゴリー障害は、過剰行動または社会的欠如の中から選択される１つ以上の症状を伴うことがある。
脆弱性Ｘ症候群は、反復行動、過剰行動、学習能力の低下、社会性欠如、衝動性および不安症状からなる群から選択される１つ以上の症状を伴うことがある。
上記の脆弱性Ｘ症候群に関連する発達障害は、注意力不足と過剰行動障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＳＤ）、知的障害（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、衝動調節障害（ｉｍｐｕｌｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群から選択されるいずれか１つ以上を含み得る。
本発明の組成物は、Ｆｍｒ１が欠乏した脆弱Ｘ症候群動物モデルおよびＣｎｔｎａｐ２が欠乏した自閉動物モデルにおいて社会性欠如症状の改善効果および事前波動抑制改善効果があるため、自閉カテゴリー障害または脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または脆弱Ｘ症候群関連発達障害の予防または治療剤として有用に使用することができる。また、本発明は、一つの薬物で複数の症状を一度に軽減することにより、様々な薬物を投与しなくても有用な効果を発揮することができるが、多くの薬物投与による副作用を軽減でき、経済的な負担を軽減することができる。さらに、自閉症カテゴリー障害または脆弱性Ｘ症候群は、認知障害、注意力不足、および行動障害、衝動性などのいくつかの精神発達疾患との相同性を有するので、本発明による組成物は自閉症カテゴリー障害または脆弱性Ｘ症候群だけでなく、様々な脳精神発達疾患の治療に活用できる。
図１は、脆弱Ｘ症候群動物モデル（Ｆｍｒ１欠損動物モデル）におけるリスリドの社会性改善効果を分析したものである（ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多い場合、社会性があると判断する）。（ＷＴ：ワイルドタイプマウス（正常対照）、Ｆｍｒ１ ＫＯ：ＦＭＲＰ発現が欠損したノックアウトマウス、ＫＯ－ＬＭ：ＦＭＲＰ発現が欠乏したナックアウトマウスにリスリドを投与した群、＊：正常対照群との差比較、Ｐ＜０．０５）。
図２は、脆弱Ｘ症候群動物モデル（Ｆｍｒ１欠損動物モデル）でホームケージテストを行い、リスリドの社会性改善効果を分析した結果を示す。（ＷＴ＋ｖｅｈ：ワイルドタイプマウス（正常対照群）、ＷＴ＋Ａ０２：ワイルドタイプマウスにリスリドを投与したグループ、 ＫＯ＋ｖｅｈ：ＦＭＲＰ発現が欠乏したナックアウト（Ｋｎｏｃｋ－Ｏｕｔ）マウス、ＫＯ＋Ａ０２：ＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスにリスリドを投与した群、＃：正常対照群との差比較、Ｐ＜０．０５；＊：ナックアウトマウスとの差比較、Ｐ＜０．０５）。
図３は、脆弱Ｘ症候群動物モデル（Ｆｍｒ１欠損動物モデル）で事前波動抑制試験を行った結果を示す。（ＷＴ：ワイルドタイプマウス（正常対照群）、Ｆｍｒ１ ＫＯ：ＦＭＲＰ発現が欠損したノックアウトマウス、Ｆｍｒ１ ＫＯ＋ＬＭ：ＦＭＲＰ発現が欠乏したナックアウトマウスにリスリドを投与した群、Ｆｍｒ１ ＫＯ＋Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌ：ＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスにＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌを投与した群、＊：正常対照群との差比較、Ｐ＜ ０．０５）。
図４は、自閉動物モデル（Ｃｎｔｎａｐ２欠損動物モデル）におけるリスリドの社会性改善効果を分析したものである。図４ａ及び図４ｂは、単回（１日１回処理）リスリード処理結果を示すものであり、図４ｃ及び図４ｄは、５日間合計５回（１日毎に１回処理）リスリードを処理した結果を示す。（ＷＴ（１）：ワイルドタイプマウス、ＷＴ（２）：ワイルドタイプマウスにリスリドを投与したグループ、ＫＯ（１）：ＦＭＲＰ発現が欠乏したナックアウト（Ｋｎｏｃｋ－Ｏｕｔ）マウス、ＫＯ（２）：ＦＭＲＰ発現を欠いたノックアウトマウスにリスリドを投与した群、＊：正常対照との差比較、Ｐ＜０．０５、＃：ナックアウトマウスとの差比較、Ｐ＜０．０５）。
図５は、野生型マウスにアポモルフィンを処理した動物モデルにおけるリスリド（ＮＶ０１Ａ０２）の事前波動抑制改善効果を分析したものである。（＊＊＊：正常対照との差の比較、Ｐ＜０．０００１、＃、＃＃、＃＃＃：アポモルフィン処理群との差の比較、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１）。
図６は、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を処理した動物モデルにおけるリスリド（ＮＶ０１Ａ０２）の事前波動抑制改善効果を分析したものである。（＊＊：正常対照群との差比較、Ｐ＜０．００１、＊＊＊：正常対照群との差比較、Ｐ＜０．０００１；＃，＃＃，＃＃＃：ＭＫ８０１処理群との差比較、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１）。
図７は、ＭＫ－８０１を処理した動物モデルにおけるリスリドの過剰行動改善効果を分析した結果を示す。（ｖｅｈ：ワイルドタイプマウス、ＮＶ０１Ａ０２：リスリード処理群；＊＊：Ｐ＜０．００１，＊＊＊：Ｐ＜０．０００１）
発明の実施のための最善の形態
以下、本発明をより詳細に説明する。
前述したように、脆弱Ｘ症候群は、学習や記憶をはじめとする認知能力の低下、社会性の欠如、コミュニケーションの難しさ、過剰行動などを主な症状とし、発達障害の一種である自閉症、注意力不足と過剰行動障害などを伴う症状に伴い、自閉症カテゴリー障害は過剰行動や社会性欠如などの症状を伴うが、自閉症カテゴリー障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脆弱Ｘ症候群と関連発達障害の１つ以上の症状を同時に効果的に治療できる薬物についてはまだ報告されていない。
本発明によるリスリドは、自閉症カテゴリー障害、脆弱Ｘ症候群または関連発達障害の直接的または間接的症状（社会的欠如、事前波動抑制など）に対して治療効果を示すので、リスリド、リスリド代謝体またはその薬学的に許容される塩は、自閉症カテゴリー障害、脆弱Ｘ症候群および／または関連する発達障害の予防および治療用医薬組成物の有効成分として有用に使用することができる。
本発明は、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、リスリド代謝体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、自閉症カテゴリー障害、脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または脆弱Ｘ症候群関連する発達障害の予防または治療のための医薬組成物を提供する。
具体的には、本発明の自閉症カテゴリー障害、脆弱Ｘ症候群または関連発達障害治療用組成物の有効成分であるリスリドは、下記式（１）で表される化合物であり、分子式はＣ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏである。分子量は３３８．４４７ｇ／ｍｏｌである。リスリドのＩＵＰＡＣ名は１，１－Ｄｉｅｔｈｙｌ－３－（７－ｍｅｔｈｙｌ－４，６，６ａ，７，８，９－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－ｉｎｄｏｌｏ［４，３－ｆｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ－９－ｙｌ）－ｕｒｅａである。
［化学式１］
Figure 2023523119000003
本発明のリスリドは、上記リスリドと同等の効力を有する範囲内で、リスリド水和物、リスリド誘導体、リスリド代謝体などを含み、その溶媒化合物や立体異性体も含むことができる。上記リスリードの得られる方法は特に限定されず、公知の製法を用いて化学的に合成または市販のものを用いることができる。
本発明において、「薬学的に許容される塩」または「その塩」という用語は、遊離酸によって形成される酸付加塩であり得る。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰の酸水溶液に溶解し、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させることによって調製することができる。さらに、同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過することができる。上記遊離酸としては、無機酸または有機酸を用いることができる上記無機酸の非限定的な例としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、錫酸などを用いることができ、これらは単独で用いても２種以上を混合して使用してもよい。「薬学的に許容される塩」または「その塩」は、遊離酸によって形成される酸付加塩であり得る。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰の酸水溶液に溶解し、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させることによって調製することができる。さらに、同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過することができる。
リスリドの塩は、別段の指示がない限り、リスリドの化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩の両方を含み得る。例えば、前記リスリドの塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが挙げられ、アミノ基の他の化粧品学的に許容される塩としては、ハードロブロミド、硫酸、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）およびｐ－トルエンスルホネート（トシレート）塩などが挙げられ、当業界で知られている塩の製造方法によって製造することができる。
本発明では、「リスリード代謝体は、リスリドが投与された個体の体内で代謝されて現れる産物を意味する。
本発明において、「予防」とは、組成物の投与によって発症を抑制するか、または発症を遅延させる全ての行為を意味する。本発明において、「改善」または「治療」とは、組成物の投与によって疾患の症状が改善または有利に変化する全ての行為を意味する。
本発明において、「自閉カテゴリー障害」は、過剰行動症状および社会性欠如症状からなる群から選択されるいずれか一つ以上の症状を含むことが好ましいが、これに限定されず、自閉カテゴリー障害の症状として報告された症状ならどれでも含めることができる。
本発明において、「脆弱Ｘ症候群」は、繰り返し行動、過剰行動、学習能力低下、社会性欠如、衝動性及び不安症状からなる群から選択されるいずれか一つ以上の症状を含むことが好ましいが、これに限定されず、脆弱Ｘ症候群の症状として報告された症状であれば、いずれも含めることができる。
本発明において、「脆弱Ｘ症候群関連発達障害」とは、注意欠乏過剰行動障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＳＤ）、知的障害（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、衝動調節障害（Ｉｍｐｕｌｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群から選択されるいずれか１つ以上の発達障害を含むことが好ましいが、これらに限定されず、脆弱Ｘ症候群の同伴障害または疾患として報告されたものであれば、いずれも含めることができる。
自閉症カテゴリー障害には、自閉症障害（Ａｕｔｉｓｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、レット障害（Ｒｅｔｔ’ｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アスペルガー症候群（Ａｓｐｅｒｇｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および他の分類されていない全発症障害（Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ－ｎｏｔｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ：ＰＤＤ－ＮＯＳ）が含まれます。できる。
本発明において、前記「脆弱Ｘ症候群関連発達障害」は、反復行動、過剰行動、学習能力低下、社会性欠如、衝動性及び不安症状からなる群から選択されるいずれか一つ以上の症状を含むことが好ましいが、限定されず、「脆弱Ｘ症候群関連障害」の症状として報告された症状であればいずれも含めることができる。
本発明の具体的な実施例において、本発明者らは、脆弱Ｘ症候群動物モデル（Ｆｍｒ１欠損動物モデル）及び自閉動物モデル（Ｃｎｔｎａｐ２欠乏動物モデル）におけるリスリドの投与有無による社会性改善度合いを確認した結果、Ｆｍｒ１の欠乏した動物モデルでは社会性が低下することが示されたが、リスリドを処理したマウスでは社会性が改善される効果を示した。さらに、Ｆｍｒ１欠損動物モデルでは、事前波動抑制が減少したが、リスリド処理によって再び回復することが確認された（図１～図４）。
本発明の組成物を医薬品として用いる場合、リスリド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、臨床投与時に、以下の様々な経口または非経口剤形に製剤化されて投与することができるが、これらに限定されない。
経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、丸剤、軽／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤などがあるが、これらの製剤は有効成分以外に希釈剤（例えばラクトース、デキスト）ローズ、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、流動促進剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）が含まれる。錠剤は、マグネシウムケイ酸アルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリジンなどの結合剤も含み得る。場合によっては、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩など。崩壊剤または沸騰混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含有することができる。
本発明のリスリード、リスリード代謝体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法による。この時、非経口投与用製剤に製剤化するために、リスリドまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を、安定剤または緩衝剤と共に水に混合して溶液または懸濁液として調製し、それをアンプルまたはバイアル単位剤形で製造できる。組成物は、滅菌および／または保存剤、安定剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧制御のための塩および／または緩衝剤などの補助剤、および他の治療的に有用な物質を含有することができ、従来の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法に従って製剤化することができる。
また、本発明の医薬組成物において、有効成分であるリスリド、リスリド代謝体またはその塩の人体への投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患の程度に応じて変わり得る。１，０００ｍｇ／日であり、好ましくは０．０１～５００ｍｇ／日であり、医師又は薬剤師の判断に応じて一定時間間隔で１日１回～数回に分割投与することもできる。
本発明の医薬組成物は、有効成分を組成物の総重量に対して０．１～９０重量％含むことができる。しかし、上記含有量は必ずしもこれに限定されるものではなく、患者の状態及び疾患の種類及び進行度合いによって変化することができる。
別の態様では、本発明はリスリード、リスリード代謝体またはその塩を有効成分として含有する自閉症カテゴリー障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または関連障害の症状を予防または改善するための健康機能食品組成物を提供する。
リスリードの具体的な内容は前述した通りである。
本発明において、用語「健康機能食品」とは、人体に有用な機能性を有する原料や成分を用いて錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液相及び環などの形態で製造及び加工した食品をいう。ここで「機能性」とは、人体の構造および機能に対して栄養素を調節したり、生理学的作用などの健康用途に有用な効果を得ることを意味する。本発明の健康機能食品は、当該分野で通常用いられる方法により製造可能であり、上記製造時には、当該技術で通常添加する原料及び成分を添加して製造することができる。また、前記健康機能食品の製剤も健康機能食品と認められる製剤であれば制限なく製造することができる。本発明の健康機能食品組成物は、一般薬品とは異なり、食品を原料として長期服用時に発生する可能性のある副作用等がない利点があり、携帯性に優れ、脆弱Ｘ症候群またはその関連発達障害症状を緩和させる効果を促進するための補助剤としての摂取が可能である。
本発明に係る自閉症カテゴリー障害、脆弱Ｘ症候群又は関連発達障害の予防又は改善用健康機能食品において、前記リスリドを健康機能食品の添加物として使用する場合、それをそのまま添加するか、又は他の食品又は食品成分と、併用することができ、常法に従って適宜使用することができる。有効成分の混合量は、予防、健康または治療などの各使用目的に応じて適切に決定することができる。
健康機能食品の製剤は、散剤、顆粒剤、丸、錠剤、カプセル剤の形態だけでなく、一般的な食品または飲料の形態のいずれも可能である。
前記食品の種類には特に制限はなく、前記物質を添加できる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スネック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の綿類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、紅茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、通常の意味での食品を全て含むことができる。
有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適宜決定することができる。一般に、健康食品中の上記化合物（有効成分）の量は、全食品重量に対して０．１～９０重量％で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的としたり、又は健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記範囲以下であってもよく、安全性の面で何の問題もないため、有効成分は前記範囲以上の量で使用することができる。
本発明に係る機能性食品中の飲料は、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上記の天然炭水化物は、グルコース、フルクトースなどの単糖類、マルトース、シュクロースなどの二糖類、およびデキストリン、シクロデキストリンなどの多糖類、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールであり得る。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを用いることができる。天然炭水化物の割合は、本発明による飲料１００ｍＬあたり約０．０１～０．０４ｇ、好ましくは約０．０２～０．０３ｇであり得る。
上記に加えて、本発明による脆弱Ｘ症候群または関連発達障害の予防または改善のための健康機能食品は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペク酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定剤、保存料、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤を含有することができる。さらに、本発明の脆弱性Ｘ症候群または関連する発達障害の予防または改善のための健康機能食品組成物は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含み得る。これらの成分は独立してまたは混合して使用することができる。このような添加剤の割合は限定されないが、本発明の機能性食品１００重量部に対して０．０１～０．１重量部の範囲から選択されることが一般的である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものと解釈されないことは当業界で通常の知識を有する者にとって自明であろう。
実施例１：脆弱Ｘ症候群動物モデルにおけるリスリドの社会性改善効果及び事前波動抑制改善効果の確認
実験動物と薬の準備
約２２ｇ～２４ｇの５週齢Ｆｍｒ１落抜きマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，アメリカ）を購入し、水と飼料を自由に摂取させながら、温度２３±２℃、湿度５５±１０％、明暗周期が１２時間の環境で適応させ、飼育（建国大学実験動物センター）後、実験に使用した。実験動物としては、ＦＭＲＰ発現が正常に現れる野生型（ＷＴ）とＦＭＲＰ（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現が欠乏したＫＯ雄マウス（脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）を誘導する）を用い、週齢に合わせて投薬および実験を行った。投薬は同じ時間に行った。投薬３０分後から行動実験を行った。ＦＭＲＰ発現が欠損したノックアウトマウスに、リスリド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇを投与した群、野生型（Ｗｉｌｄ Ｔｙｐｅ）マウス群およびＦＭＲＰ発現が欠乏したナックアウトマウスに０．２５（ｖ／ｖ）％ＤＭＳＯを投与された群に分けて、１群当たり６匹で調製した。前記薬物投与群については、リスリドを０．２５（ｖ／ｖ）％のＤＭＳＯに溶解させた後、５０μｇ／ｋｇ用量で腹腔投与した。一方、対照群には０．２５（ｖ／ｖ）％ＤＭＳＯを腹腔投与した。
脆弱Ｘ症候群動物モデルにおけるリスリドの社会性改善効果の確認 １
脆弱Ｘ症候群および関連する発達障害の表現型の１つである社会的欠如に対するリスリドの治療効果を確認するために、Ｆｍｒ１を欠く動物モデルを用いて３つのチャンバ試験を行った（ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごした時間これは社会性があると判断する）。試験動物にｓｔｉｍｕｌｕｓマウスを１０分間探索し、新たなｓｔｉｍｕｌｕｓマウス（ノベル）を一緒に入れてから再び１０分間探索した。この時、以前のマウスをｆａｍｉｌｉａｒと呼び、新たに入ったマウスをｎｏｖｅｌという。テストマウスが各マウスを探索する時間を測定し、％で表した。実験の結果、ワイルドタイプの場合、ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いことが確認されたところ、正常な社会性を示すことが分かる。一方、Ｆｍｒ１が欠乏したマウスの場合、Ｎｏｖｅｌマウスよりもｆａｍｉｌａｒマウスと過ごす時間が多かったため、社会性が低下することが確認された。Ｆｍｒ１が欠乏したマウスにリスリドを処理した場合、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いことが確認されたところ、リスリド処理により社会性が改善されたことが分かる（図１）。
脆弱Ｘ症候群動物モデルにおけるリスリドの社会性改善効果の確認２
発達障害の表現型の１つである社会的欠如に対するリスリドの治療効果を確認するために、Ｆｍｒ１を欠く動物モデルを用いてホームケージ試験を行った。Ｔｈｒｅｅ ｃｈａｍｂｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ のような場所に移されて社会性を確認する場合、環境移動によるストレスやｓｔｉｍｕｌｕｓ動物に対する動物の反応性の違いが現れる可能性を考慮して飼育するケージ内での社会性などを確認するｈｏｍｅ－ｃａｇｅ ｔｅｓｔを行った。実験したい動物群を一緒に育てた後、内側にワイヤーケージを入れて３０分間適応させた。ｓｔｉｍｕｌｕｓとして、小動物をワイヤーケージに入れ、１５分間動物がワイヤーケージに近づく時間を測定した。リスリドは５日間１日１回投与した。実験の結果、Ｆｍｒ１が欠乏したラットでは、スニッフィング時間が減少したが、リスリドを処理した場合、スニッフィング時間が再び増加することが確認されたところ、リスリジン処理により社会性が改善されたことが分かる（図２）。
脆弱Ｘ症候群動物モデルにおけるリスリドの事前波動抑制改善効果の確認
Ｆｍｒ１を欠く動物モデルを用いてｓｔａｒｔｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅを確認した。マウスをグループに分け、野生型またはＦＭＲＰ発現を欠くＫｎｏｃｋ－Ｏｕｔマウスに０．９％の生理食塩水（サリン溶液）またはリスリドを各群含有量で腹腔内投与した。以後、事前波動抑制試験を通じてｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ ｇａｔｉｎｇを評価した（下記式１を用いて換算する）。実験の結果、Ｆｍｒ１が欠乏したラットでは事前波動抑制が減少したが、リスリドを処理した場合、事前波動抑制が回復することが確認された（図３）。
［数式１］
事前波動抑制（％）＝１００－［（事前刺激に対する驚き反応＋刺激）／（刺激に対する驚き反応）］＊１００
実施例２：自閉動物モデルにおけるリスリドの社会性改善効果及び事前波動抑制改善効果の確認
実験動物と薬の準備
約２２ｇ～２４ｇの５週齢Ｃｎｔｎａｐ２ノックアウトマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，アメリカ）を購入し、水と飼料を自由に摂取するようにしながら、温度２３±２℃、湿度５５±１０％、明暗サイクルが１２時間の環境で適応させます。飼育（建国大学実験動物センター）した後、実験に使用した。実験動物としては、Ｃｎｔｎａｐ２発現が正常に現れる野生型（ＷＴ）とＦｍｒ１もしくはＣｎｔｎａｐ２発現が欠乏したＫＯ雄マウスを用い、週齢に合わせて投薬および実験を行った。投薬は同じ時間に行った。投薬３０分後から行動実験を行った。Ｃｎｔｎａｐ２発現を欠いたノックアウトマウスにそれぞれリスリド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を１ｍｇ／ｋｇ投与した群、野生型（Ｗｉｌｄ Ｔｙｐｅ）マウス群およびＣｎｔｎａｐ２発現を欠いたノックアウトマウスに０．２５（ｖ／ｖ）％ＤＭＳＯを投与した群に分けて調製した。前記薬物投与群については、リスリドを０．２５％のＤＭＳＯに溶解させた後、５０μｇ／ｋｇ用量で腹腔投与した。一方、対照群には０．２５（ｖ／ｖ）％ＤＭＳＯを腹腔投与した。
自閉症動物モデル（Ｃｎｔｎａｐ２欠損動物モデル）におけるリスリドの社会性改善効果の同定
発達障害の表現型の一つである社会性欠乏に対するリスリドの治療効果を確認するために、Ｃｎｔｎａｐ２が欠乏した動物モデルを用いて３Ｃｈａｍｂｅｒ ｔｅｓｔを行った（ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多い場合、社会性があると判断する）。試験動物にｓｔｉｍｕｌｕｓマウスを１０分間探索し、新たなｓｔｉｍｕｌｕｓマウス（ノベル）を一緒に入れてから再び１０分間探索した。この時、以前のマウスをｆａｍｉｌｉａｒと呼び、新たに入ったマウスをｎｏｖｅｌという。
実験結果は、テストマウスが各マウスを探索する時間、またはテストマウスの各マウスについてのスニッフィング時間（ｓｎｉｆｆｉｎｇ ｔｉｍｅ）を測定することにより、ｓｏｃｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘで表した。ｓｏｃｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが高いほど、ｆａｍｉｌｙマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いこと，または，ｆａｍｉｌｙマウスよりＮｏｖｅｌマウスについてのスニッフィング時間が多いことを意味します。
実験の結果、Ｃｎｔｎａｐ２が欠乏したマウスの場合、Ｎｏｖｅｌマウスよりもｆａｍｉｌｙマウスと過ごす時間が多く、Ｎｏｖｅｌマウスよりｆａｍｉｌｙマウスに対するスニッフィング時間が多かったので、ワイルドタイプマウスと比較してｓｏｃｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが減少することが確認され、これを通じてＣｎｔｎａｐ２の欠乏は社会性の低下を示しています。一方、Ｃｎｔｎａｐ２が欠乏マウスにリスリッドを処理した場合、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多く、ｆａｍｉｌａｒマウスよりＮｏｖｅｌマウスへのスニッフィング時間が多かったところで、ｓｏｃｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが増加することが確認され、これによりリスリード処理が社会性を改善できることがわかる（図４）。
実施例３：アポモルフィンまたはＭＫ－８０１を処理した動物モデルにおけるリスリドの事前波動抑制改善効果および過剰行動改善効果の確認
リスリードの事前波動抑制改善効果を確認
野生型マウスにアポモルフィンまたはＭＫ－８０１を処理した動物モデルでｓｔａｒｔｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅを確認した。マウスを各群に分け、０．９（ｗ／ｖ）％の生理食塩水（サリン溶液）またはリスリドを各群含有量で腹腔内投与した。その後、事前波動抑制試験を通じてセンソリモーターゲート（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ ｇａｔｉｎｇ）を評価した（上記式１を用いて換算する）。実験の結果、ワイルドタイプマウスにアポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）もしくはＭＫ－８０１を処理した場合、事前波動抑制が減少したが、アポモルフィンもしくはＭＫ－８０１を処理した後、リスリッドを処理した場合、事前波動抑制が回復することが確認された（図５、図６）。
リスリードの過剰行動改善効果を確認
リスリドの過剰行動改善効果確認のために、ワイルドタイプマウスにＭＫ－８０１を投与した動物モデルを用いてｏｐｅｎ－ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔを行い、その結果を図７に示した。実験の結果、ＭＫ－８０１を投与した場合、過剰行動が現れたが、リスリドを処理した場合、過剰行動が著しく改善されることが確認された。
発明の実施のための形態
以下、本発明に係る上記リスリドを有効成分として含有する医薬品又は食品の製造例を説明するが、本発明はこれを限定するものではなく、単に具体的に説明するものである。上記有効成分を用いて下記の組成成分および組成比に応じて製造例１または２の医薬品または食品組成物を常法に従って製造した。
［製造例１］医薬組成物の製造
＜１－１＞酸剤の製造
リスリード ２０ｍｇ
乳糖水和物 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密に充填する散剤を調製した。
＜１－２＞錠剤の製造
リスリード １０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖水和物 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。
＜１－３＞カプセル剤の製造
リスリード １０ｍｇ
微結晶セルロース ３ｍｇ
乳糖水和物 １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
＜１－４＞注射剤の製造
リスリード １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
リン酸一水素ナトリウム ２６ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の注射剤の製造方法に従って１アンプル当たり（２ｍＬ）上記の成分含有量で製造した。
＜１－５＞液剤の製造
リスリード１０ｍｇ
イ・ソンファダン１０ｍｇ
マンニトール５ｍｇ
精製水の適量
レモン香適量
上記の成分を通常の製造方法に従って精製水に各成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加え、次に精製水を加えて全体１００ｍＬに調節した後、滅菌させて茶色瓶に充填する液剤を調製する。
［製造例２］健康機能食品の製造
＜２－１＞健康補助食品の製造
リスリード １０ｍｇ
ビタミン混合物の適量
ビタミンＡアセテード７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
ミネラル混合物の適量
硫酸剤１鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第一リン酸カリウム １５ｍｇ
第二リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ３０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
上記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に適した成分を好ましい実施例で混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても無防備であり、通常の健康食品製造方法に従って上記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法に従って健康食品組成物の製造に使用することができる。
＜２－２＞健康飲料の製造
リスリド １０ｍｇ
ビタミンＣ １５ｇ
ビタミンＥ（粉末） １００ｇ
乳酸鉄 １９．７５ｇ
酸化亜鉛 ３．５ｇ
ニコチン酸アミド ３．５ｇ
ビタミンＡ ０．２ｇ
ビタミンＢ１ ０．２５ｇ
ビタミンＢ２ ０．３ｇ
精製水の定量
通常の健康飲料の製造方法に従って上記の成分を混合した後、約１時間８５℃で攪拌加熱した後、作製した溶液を濾過して滅菌した２リットル容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保存した後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。
上記組成比は、比較的嗜好飲料に適した成分を好ましい実施例に混合組成したが、需要階層や、需要国、使用用途など地域的、民族的嗜好度に応じてその配合比を任意に変形実施しても構わない。
上述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野の通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態に容易に変形が可能であることが理解できるだろう。したがって、上記で説明した実施形態はすべての点で例示的なものであり、限定的なものではないと理解すべきである。

Claims (6)

  1. リスリード（ｌｉｓｕｒｉｄｅ），リスリード代謝体またはその薬学的に許容される塩を含む、自閉症カテゴリー障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または脆弱Ｘ症候群関連発達障害の予防または治療用医薬組成物。
  2. 前記リスリドは、下記化学式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
    ［化学式１］
    Figure 2023523119000004
  3. 前記自閉症カテゴリー障害は、過剰行動または社会的欠如の中から選択される１つ以上の症状を伴うことを特徴とする、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記脆弱Ｘ症候群は、反復行動、過剰行動、学習能力低下、社会性欠如、衝動性および不安症状からなる群から選択される１つ以上の症状を伴うことを特徴とする、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 上記の脆弱性Ｘ症候群に関連する発達障害は、注意力欠乏と過剰行動障害（ＡＤＨＤ）、自閉症カテゴリー障害（Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ； ＡＳＤ）、知的障害（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、衝動調節障害（ｉｍｐｕｌｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  6. リスリード，リスリード代謝体またはその薬学的に許容される塩を含む、自閉症カテゴリー障害または脆弱Ｘ症候群（Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＸＳ）または脆弱Ｘ症候群関連発達障害の予防または改善のための健康機能食品組成物。
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