KR102600350B1 - 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 리수리드(lisuride), 리수리드 대사체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 X 증후군 또는 취약 X 증후군 관련 발달 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물 {Composition comprising lisuride compound for treating fragile x syndrome or related developmental disorders}
본 발명은 리수리드(lisuride), 리수리드 대사체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
취약 X 증후군 또는 여린 X 증후군(Fragile X Syndrome, FXS)은 X 유전자의 27.3 염색체 위치에서 CGG 삼중염기의 반복 횟수 증폭으로 인한 Fmr1 (fragile x mental retardation 1) 유전자의 감소로 인해 발병되며, 해당 유전자의 부호화를 통해 만들어진 FMRP(Fragile X mental retardation protein)의 결여 또한 야기시킨다. X 염색체에서의 변이로 인해 발병되는 질병이기 때문에 여성보다 남성에서 약 1.5 배 가량 높은 유병율을 보이고 있다. 취약 X 증후군은 다양한 동반 질병들을 가지고 있으며 해당 질병들은 주로 뇌신경질환과 연관되어 있다. 전체 중 50 % 정도의 환자들이 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD) 혹은 자폐증을 가지고 있으며 정신지체나 충동성(impulsivity) 혹은 언어 및 인지 장애 등을 가지고 있는 환자들 또한 많은 실정이다.
취약 X 증후군 치료제 연구를 위하여 원인 유전자인 Fmr1 유전자가 결여된 쥐가 1994년 발명되어 현재까지도 많이 사용되고 있으며 해당 동물 모델은 사용하고 있는 쥐의 계통에 따라 과잉행동, 사회성 결여, 반복 행동, 불안 장애, 인지기능 저하 등 여러 행동 측면의 표현형을 가진다.
취약 X 증후군의 치료를 위한 대부분의 약물은 글루타메이트와 글루타민산염 수용기의 불균형 치료를 위하여 1 그룹 대사지향성 글루타민산염 수용기 혹은 유도 아미노산 수용체를 대상으로 연구되고 있다. 또한, FMRP 단백질이 관여하는 MMP9, MAP1B, PSD95, CaMKII, Arc, STEP 등 여러 단백질을 타겟으로 하기도 한다. 그러나, 보통 한 가지 증상에 대한 치료 효과를 보이거나 임상에서 실패하는 등 어려움이 있는 실정이다.
한편 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)는 상동적 행동관심 범위의 제한, 언어적·비언어적 의사 소통의 장애 또는 사회적 상호작용의 이해 능력 저하 등을 주증상으로 나타내는 뇌신경 발달 장애를 의미한다. 이전에는 자폐증이라고 명명하였으나, 최근 자폐의 정도와 예후가 매우 다양함을 강조하여 자폐 범주성 장애로서 진단명을 수정하였다. 자폐 범주성 장애(ASD)에는 자폐증을 비롯하여 아스퍼거 증후군, Rett's Disorder, 아동기 붕괴성 장애, 달리 분류되지 않는 전반적 발달장애(PDD NOS) 등을 포함하는 전반적 발달장애(pervasive developmental disorder, PDD)가 포함된다. 자폐 범주성 장애는 사회적 상호작용에서의 질적 결함, 의사소통의 질적 결함, 과잉 행동, 제한적이고 반복적 행동 중 최소한 한 가지 이상의 영역에서 발달 지체나 비정상적인 기능이 3세 이전에 나타나며, 주증상 이외에도 지적장애, 수면장애, 위장관 문제, 간질 또는 충동성 행동의 동반 증상을 수반한다. 그러나 아직까지 자폐증의 병태의 생리학적 원인 및 기전에 대해 알려진 바 없으며, 따라서, 분자생물학적 또는 병리학적 지표를 통한 자폐 범주성 장애 진단 방법이 아직 확립되어있지 않고, 원인에 대한 치료제가 전무하며, 간질, 자해, 공격적인 행동, 불안 또는 정서장애 등의 동반 증상에 대한 대증적인 약물 치료만이 행해지고 있을 뿐, 핵심 증상인 사회성 결여와 반복 행동을 치료할 수 있는 치료제는 없는 실정이다. 실험적 약물로서 fluoxetine, clozapine 등 기존 정신과 약물에 대한 치료 반응을 연구하는 초보적 수준의 연구가 진행되고 있는 수준이며 D-cycloserine, oxytocin, Methallothionein I/II, Gold 등 실험적 약물이 있으나 체계적인 효능 연구에 관하여는 보고된 바 없다.
본 발명에서는 자폐 범주성 장애 및 취약 X 증후군의 다양한 증상에 대한 직접적인 치료 효과를 얻을 수 있는 치료제를 개발하기 위해 노력하던 중 리수리드가 Fmr1이 결핍된 취약 X 증후군 동물 모델 및 Cntnap2가 결핍된 자폐 동물 모델에서 사회성 결여 증상의 개선 효과 및 사전파동억제 개선 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 자폐 범주성 장애 및 취약 X 증후군의 다양한 증상에 대한 직접적인 치료 효과를 얻을 수 있는 치료제를 개발하기 위해 노력하던 중 리수리드가 Fmr1이 결핍된 취약 X 증후군 동물 모델 및 Cntnap2가 결핍된 자폐 동물 모델에서 사회성 결여 증상의 개선 효과 및 사전파동억제 개선 효과가 있음을 확인함으로써, 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 리수리드, 리수리드 대사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 관련 장애에 따른 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 리수리드, 리수리드 대사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 관련 발달 장애의 증상을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 리수리드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 자폐 범주성 장애는 과잉행동 또는 사회성 결여 중에서 선택되는 하나 이상의 증상을 수반할 수 있다.
상기 취약 X 증후군은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 및 불안증상으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 수반할 수 있다.
상기 취약 X 증후군 관련 발달 장애는 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder; ASD), 지적 장애(Intellectual disability), 인지 장애(Cognitive impairment), 충동조절 장애(impulse control disorders) 및 불안 장애(Anxiety disorder)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, Fmr1이 결핍된 취약 X 증후군 동물 모델 및 Cntnap2가 결핍된 자폐 동물 모델에서 사회성 결여 증상의 개선 효과 및 사전파동억제 개선 효과가 있으므로, 자폐 범주성 장애 또는 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 취약 X 증후군 관련 발달 장애의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 한 가지 약물로 여러 증상을 한 번에 완화시킴으로써 다양한 약물을 투여하지 않고도 유용한 효과를 낼 수 있는 바, 많은 약물 투여에 따른 부작용을 완화할 수 있고 경제적인 부담을 줄일 수 있다. 나아가 자폐 범주성 장애 또는 취약 X 증후군은 인지 장애, 주의력결핍과잉행동장애, 충동성 등 여러 정신발달질환과의 상동성을 가지므로 본 발명에 따른 조성물은 자폐 범주성 장애 또는 취약 X 증후군뿐 아니라 다양한 뇌 정신발달 질환의 치료에 활용될 수 있다.
도 1은 취약 X 증후군 동물 모델 (Fmr1 결핍된 동물 모델)에서 리수리드의 사회성 개선 효과를 분석한 것이다 (familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많은 경우 사회성이 있는 것으로 판단함). (WT: 와일드 타입 마우스 (정상 대조군), Fmr1 KO: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스, KO-LM: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 리수리드를 투여한 그룹; *: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.05).
도 2는 취약 X 증후군 동물 모델 (Fmr1 결핍된 동물 모델)에서 home-cage test를 수행하여 리수리드의 사회성 개선 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. (WT+veh: 와일드 타입 마우스 (정상 대조군), WT+A02: 와일드 타입 마우스에 리수리드를 투여한 그룹, KO+veh: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스, KO+A02: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 리수리드를 투여한 그룹; #: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.05; *: 낙-아웃 마우스와의 차이 비교, P<0.05).
도 3은 취약 X 증후군 동물 모델 (Fmr1 결핍된 동물 모델)에서 사전파동억제시험을 수행한 결과를 나타내는 것이다. (WT: 와일드 타입 마우스 (정상 대조군), Fmr1 KO: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스, Fmr1 KO+LM: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 리수리드를 투여한 그룹, Fmr1 KO+Aripiprazol: FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 Aripiprazol을 투여한 그룹; *: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.05; #: 낙-아웃 마우스와의 차이 비교, P<0.05).
도 4는 자폐 동물 모델 (Cntnap2 결핍된 동물 모델)에서 리수리드의 사회성 개선 효과를 분석한 것이다. 도 4a 및 도 4b는 단회 (1일 동안 1회 처리) 리수리드 처리 결과를 나타내는 것이고, 도 4c 및 도 4d는 5일 동안 총 5회 (1일마다 1회 처리) 리수리드를 처리한 결과를 나타내는 것이다. (WT(1): 와일드 타입 마우스, WT(2): 와일드 타입 마우스에 리수리드를 투여한 그룹, KO(1): FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스, KO(2): FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 리수리드를 투여한 그룹; *: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.05; #: 낙-아웃 마우스와의 차이 비교, P<0.05).
도 5는 와일드 타입 마우스에 apomorphime을 처리한 동물 모델에서 리수리드 (NV01A02)의 사전파동억제 개선 효과를 분석한 것이다. (***: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.0001; #,##,###: apomorphine 처리 그룹과의 차이 비교, # P<0.05, ## P<0.01, ### P<0.001).
도 6은 와일드 타입 마우스에 MK-801을 처리한 동물 모델에서 리수리드 (NV01A02)의 사전파동억제 개선 효과를 분석한 것이다. (**: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.001, ***: 정상 대조군과의 차이 비교, P<0.0001; #,##,###: MK801 처리 그룹과의 차이 비교, # P<0.05, ## P<0.01, ### P<0.001).
도 7은 MK-801을 처리한 동물 모델에서 리수리드의 과잉행동 개선 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. (veh: 와일드 타입 마우스, NV01A02: 리수리드 처리군; **: P<0.001, ***: P<0.0001)
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 취약 X 증후군은 학습과 기억을 비롯한 인지능력 저하, 사회성 결여, 의사소통의 어려움, 과잉행동 등을 주요 증상으로 하며, 발달장애의 일종인 자폐증, 주의력결핍과잉행동장애 등을 동반 증상으로 수반하며, 자폐 범주성 장애는 과잉행동 또는 사회성 결여 등의 증상을 수반하나, 자폐 범주성 장애 (autism spectrum disorder), 취약 X 증후군과 관련 발달장애의 하나 이상의 증상을 동시에 효과적으로 치료할 수 있는 약물에 대하여는 아직까지 보고된 바 없다.
본 발명에 따른 리수리드는 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 직접적 또는 간접적 증상 (사회성 결여, 사전파동억제 등)에 대하여 치료 효과를 나타내므로, 리수리드, 리수리드 대사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 및/또는 관련 발달 장애의 예방 및 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 리수리드(Lisuride), 리수리드(lisuride) 대사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 취약 X 증후군 관련 발달 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물의 유효성분인 리수리드(Lisuride)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 분자식은 C20H26N4O이고, 분자량은 338.447g/mol이다. 리수리드의 IUPAC 명칭은 1,1-Diethyl-3-(7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl)-urea이다.
[화학식 1]
본 발명의 리수리드는 상기 리수리드와 동등한 효능을 갖는 범위 내에서 리수리드 수화물, 리수리드 유도체, 리수리드 대사체 등을 포함할 수 있고, 이의 용매 화합물이나 입체 이성질체 또한 포함할 수 있다. 상기 리수리드의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "이의 염"은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예를 들어, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 상기 유리산으로는 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있다 상기 무기산의 비제한적인 예로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "이의 염"은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예를 들어, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 리수리드의 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 리수리드의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 리수리드의 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 화장품학적으로 허용 가능한 염으로는 하드로브로마이드, 황산, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)염 등을 들 수 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에서, "리수리드 대사체"는 리수리드가 투여된 개체의 체내에서 대사되어 나타나는 산물을 의미한다.
본 발명에서, "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서, "개선" 또는 "치료"는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "자폐 범주성 장애"는 과잉행동 증상 및 사회성 결여 증상 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 자폐 범주성 장애의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명에서, "취약 X 증후군"은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 및 불안증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 취약 X 증후군의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명에서, "취약 X 증후군 관련 발달 장애"는 주의력결핍과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 자폐 범주성 장애(Autism spectrum disorder; ASD), 지적 장애(Intellectual disability), 인지 장애(Cognitive impairment), 충동조절 장애(Impulse control disorder) 및 불안 장애(Anxiety disorder)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 발달 장애를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 취약 X 증후군의 동반 장애 또는 질환으로서 보고된 것이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
상기 자폐 범주성 장애는 자폐성 장애(Autistic disorder), 레트장애(Rett's disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome) 및 달리 분류되지 않는 전반적 발달장애(Pervasive developmental disorder-not otherwise specified: PDD-NOS)를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "취약 X 증후군 관련 발달 장애"는 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 및 불안증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, "취약 X 증후군 관련 장애"의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명자들은 취약 X 증후군 동물 모델 (Fmr1 결핍된 동물 모델) 및 자폐 동물 모델 (Cntnap2 결핍된 동물 모델)에서 리수리드의 투여 유무에 따른 사회성 개선 정도를 확인한 결과, Fmr1의 결핍된 동물모델에서는 사회성이 감소되는 것으로 나타났으나, 리수리드를 처리한 마우스에서는 사회성이 개선되는 효과를 보여주었다. 또한 Fmr1 결핍된 동물 모델에서 사전파동억제가 감소되었으나 리수리드 처리에 의해 다시 회복되는 것을 확인하였다 (도 1 내지 도 4).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 리수리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 리수리드, 리수리드 대사체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 리수리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 유효 성분인 리수리드, 리수리드 대사체 또는 이의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 90 중량%로 포함할 수 있다. 그러나 상기 함유량은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 리수리드, 리수리드 대사체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 자폐 범주성 장애 (autism spectrum disorder), 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 관련 장애의 증상을 예방 또는 개선하기 위한 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 리수리드의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 취약 X 증후군 또는 이의 관련 발달 장애 증상을 완화시키는 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명에 따른 자폐 범주성 장애, 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 리수리드를 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물(유효 성분)의 양은 전체 식품 중량에 대하여 0.1 내지 90 중량%로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 기능성식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유 할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 기능성식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 취약 X 증후군 동물 모델에서 리수리드의 사회성 개선 효과 및 사전파동억제 개선 효과의 확인
실험동물 및 약물의 준비
약 22g 내지 24g의 5주령 Fmr1 낙아웃 마우스 (Jackson Laboratory, 미국)를 구입하여 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 23±2℃ 습도 55±10% 및 명암주기가 12시간인 환경에서 적응시켜 사육(건국대학교 실험동물센터)한 후 실험에 사용하였다. 실험동물로는 FMRP 발현이 정상적으로 나타나는 야생형(WT)과 FMRP (Fragile X mental retardation protein) 발현이 결핍된 KO 수컷 생쥐(취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS)을 유도함)를 사용하였으며, 주령을 맞추어 투약 및 실험을 실시하였다. 투약은 동일한 시간에 진행하였다. 투약 30분 후부터 행동실험을 진행하였다. FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스에 리수리드(Sigma Aldrich)를 각각 1 mg/kg을 투여한 그룹, 야생형(Wild Type) 마우스 그룹 및 FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 0.25 (v/v)% DMSO를 투여한 그룹으로 나누어 한 군당 6마리로 준비하였다. 상기 약물 투여군에 대해서는 리수리드를 0.25 (v/v)%의 DMSO에 용해시킨 후 50ug/kg 용량으로 복강 투여하였다. 한편, 대조군에는 0.25 (v/v)% DMS0를 복강 투여하였다.
취약 X 증후군 동물 모델에서 리수리드의 사회성 개선 효과 확인 1
취약 X 증후군 및 관련 발달 장애의 표현형 중 하나인 사회성 결여에 대한 리수리드의 치료 효과를 확인하기 위하여, Fmr1이 결핍된 동물모델을 사용하여 three chamber test를 수행하였다 (familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많은 경우 사회성이 있는 것으로 판단함). Test 동물에 stimulus 마우스를 10분간 탐색시키고 새로운 stimulus 마우스 (novel)를 같이 넣어준 후 다시 10분간 탐색시켰다. 이때 이전의 마우스를 familiar라 하고 새로 들어온 마우스를 novel이라 한다. test mouse가 각각의 마우스를 탐색하는 시간을 측정해 %로 나타내었다. 실험 결과, 와일드 타입의 경우 familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많은 것으로 확인되었는 바, 정상적인 사회성을 나타내는 것을 알 수 있다. 반면에, Fmr1이 결핍된 쥐의 경우 Novel 마우스보다 familiar 마우스와 보내는 시간이 더 많았는바, 사회성이 감소되는 것으로 확인되었다. Fmr1이 결핍된 마우스에 리수리드를 처리한 경우 familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많은 것으로 확인되었는 바, 리수리드 처리에 의해 사회성이 개선되었음을 알 수 있다 (도 1).
취약 X 증후군 동물 모델에서 리수리드의 사회성 개선 효과 확인 2
발달 장애의 표현형 중 하나인 사회성 결여에 대한 리수리드의 치료 효과를 확인하기 위하여, Fmr1이 결핍된 동물 모델을 사용하여 home-cage test를 수행하였다. Three chamber apparatus와 같은 곳으로 옮겨져 사회성을 확인할 경우, 환경 이동에 따른 스트레스나 stimulus 동물에 대한 동물의 반응성의 차이가 나타날 수 있는 가능성을 고려하여 사육하는 케이지 안에서의 사회성 등을 확인하는 home-cage test를 수행하였다. 실험하고자 하는 동물군을 함께 키운 후 안쪽에 wire cage를 넣어 30분간 적응시켰다. stimulus로서 작은 동물을 wire cage에 넣고 15분간 동물들이 wire cage에 접근하는 시간 횟수를 측정하였다. 리수리드는 5일간 1일 1회 투여되었다. 실험 결과, Fmr1이 결핍된 쥐에서는 스니핑 시간 (sniffing time)이 감소되었으나 리수리드를 처리한 경우 스니핑 시간이 다시 증가하는 것으로 확인되었는 바, 리수리딘 처리에 의해 사회성이 개선되었음을 알 수 있다 (도 2).
취약 X 증후군 동물 모델에서 리수리드의 사전파동억제 개선 효과 확인
Fmr1이 결핍된 동물 모델을 사용하여 startle response를 확인하였다. 마우스를 그룹으로 나누고, wild type 또는 FMRP 발현이 결핍시킨 Knock-Out 마우스에 0.9%의 생리 식염수(saline 용액) 또는 리수리드를 각각의 그룹 함량으로 복강 투여하였다. 이후, 사전파동억제시험을 통해 sensorimotor gating을 평가하였다 (하기 수학식 1을 이용하여 환산함). 실험 결과, Fmr1이 결핍된 쥐에서는 사전파동억제가 감소되었으나 리수리드를 처리한 경우 사전파동억제가 회복되는 것으로 확인되었다 (도 3).
[수학식 1]
사전파동억제(%) = 100 - [(사전자극에 대한 놀람 반응 + 자극)/(자극에 대한 놀람 반응)]*100
실시예 2: 자폐 동물 모델에서 리수리드의 사회성 개선 효과 및 사전파동억제 개선 효과의 확인
실험동물 및 약물의 준비
약 22g 내지 24g의 5주령 Cntnap2 낙아웃 마우스 (Jackson Laboratory, 미국)를 구입하여 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 23±2℃, 습도 55± 10% 및 명암주기가 12시간인 환경에서 적응시켜 사육(건국대학교 실험동물센터)한 후 실험에 사용하였다. 실험동물로는 Cntnap2 발현이 정상적으로 나타나는 야생형(WT)과 Fmr1 혹은 Cntnap2 발현이 결핍된 KO 수컷 생쥐를 사용하였으며, 주령을 맞추어 투약 및 실험을 실시하였다. 투약은 동일한 시간에 진행하였다. 투약 30분 후부터 행동실험을 진행하였다. Cntnap2 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스에 리수리드(Sigma Aldrich)를 각각 1 mg/kg 투여한 그룹, 야생형(Wild Type) 마우스 그룹 및 Cntnap2 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 0.25 (v/v)% DMSO를 투여한 그룹으로 나누어 준비하였다. 상기 약물 투여군에 대해서는 리수리드을 0.25%의 DMSO에 용해시킨 후 50 ug/kg 용량으로 복강 투여하였다. 한편, 대조군에는 0.25 (v/v)% DMS0를 복강 투여하였다.
자폐 동물 모델 (Cntnap2 결핍된 동물 모델)에서 리수리드의 사회성 개선효과 확인
발달 장애의 표현형 중 하나인 사회성 결여에 대한 리수리드의 치료 효과를 확인하기 위하여, Cntnap2이 결핍된 동물모델을 사용하여 three chamber test를 수행하였다 (familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많은 경우 사회성이 있는 것으로 판단함). Test 동물에 stimulus 마우스를 10분간 탐색시키고 새로운 stimulus 마우스 (novel)를 같이 넣어준 후 다시 10분간 탐색시켰다. 이때 이전의 마우스를 familiar라 하고 새로 들어온 마우스를 novel이라 한다. 실험 결과는 test mouse가 각각의 마우스를 탐색하는 시간 또는 test mouse의 각각의 마우스에 대한 스니핑 시간 (sniffing time)을 측정하여 social interaction index로 나타내었다. social interaction index가 높을수록 familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많거나, familiar 마우스보다 Novel 마우스에 대한 스니핑 시간이 더 많은 것을 의미한다.
실험 결과, Cntnap2이 결핍된 마우스의 경우 Novel 마우스보다 familiar 마우스와 보내는 시간이 많았고 Novel 마우스보다 familiar 마우스에 대한 스니핑 시간이 더 많았는바, 와일드 타입 마우스 대비 social interaction index가 감소하는 것으로 확인되었고, 이를 통해 Cntnap2 결핍으로 사회성이 감소된 것을 알 수 있다. 반면 Cntnap2이 결핍된 마우스에 리수리드를 처리한 경우 familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많았고 familiar 마우스보다 Novel 마우스에 대한 스니핑 시간이 많았는 바, social interaction index가 증가하는 것으로 확인되었고, 이를 통해 리수리드 처리가 사회성을 개선시킬 수 있음을 알 수 있다 (도 4).
실시예 3: apomorphime 또는 MK-801을 처리한 동물 모델에서 리수리드의 사전파동억제 개선 효과 및 과잉행동 개선 효과 확인
리수리드의 사전파동억제 개선 효과 확인
와일드 타입 마우스에 apomorphime 혹은 MK-801을 처리한 동물 모델에서 startle response를 확인하였다. 마우스를 각 그룹으로 나누고, 0.9 (w/v)%의 생리 식염수(saline 용액) 또는 리수리드을 각각의 그룹 함량으로 복강 투여하였다. 이후, 사전파동억제시험을 통해 sensorimotor gating을 평가하였다 (상기 수학식 1을 이용하여 환산함). 실험 결과, 와일드 타입 마우스에 apomorphime 혹은 MK-801을 처리한 경우 사전파동억제가 감소되었으나, apomorphime 혹은 MK-801을 처리한 후 리수리드를 처리한 경우 사전파동억제가 회복되는 것으로 확인되었다 (도 5, 도 6).
리수리드의 과잉행동 개선 효과 확인
리수리드의 과잉행동 개선 효과 확인을 위하여, 와일드 타입 마우스에 MK-801을 투여한 동물 모델을 이용하여 open-field test를 수행하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 실험 결과, MK-801을 투여한 경우 과잉행동이 나타났으나, 리수리드를 처리한 경우 과잉행동을 현저히 개선되는 것으로 확인되었다.
이하, 본 발명에 따른 상기 리수리드를 유효성분으로 함유하는 의약품 또는 식품의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다. 상기 유효성분을 이용하여 하기와 같은 조성성분 및 조성비에 따라 제조예 1 또는 2의 의약품 또는 식품 조성물을 통상적인 방법에 따라서 제조하였다.
[제조예 1] 약학적 조성물의 제조
<1-1> 산제의 제조
리수리드 20 ㎎
유당수화물 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
리수리드 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당수화물 100 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캅셀제의 제조
리수리드 10 ㎎
미결정셀룰로오스 3 ㎎
유당수화물 14.8 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
<1-4> 주사제의 제조
리수리드 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
인산일수소나트륨 26 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<1-5> 액제의 제조
리수리드 10 ㎎
이성화당 10 ㎎
만니톨 5 ㎎
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
[제조예 2] 건강기능식품의 제조
<2-1> 건강보조식품의 제조
리수리드 10 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이드 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 30 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<2-2> 건강음료의 제조
리수리드 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (5)

  1. 리수리드(Lisuride) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 리수리드는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    [화학식 1]

  3. 제1항에 있어서,
    상기 취약 X 증후군은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 및 불안증상으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 증상을 수반하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 리수리드(Lisuride) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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