KR20240057564A - 산마늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심장독성 약물에 의한 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유함으로써, 심장독성 약물에 의한 심근 손상을 개선, 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있다.
Description
본 발명은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하여 심장독성 약물에 의한 심근 손상을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
항암제를 이용한 치료는 환자의 생존율을 높이는데 기여하였으나, 부작용으로 기억력 저하, 인지기능 저하 또는 심장독성 등이 나타난다.
구체적으로, 항암제는 약 41%의 환자에게서 심장독성을 유발하여 심근세포 사멸을 유도하며, 대표적인 예로 방실이 차단되는 현상이 나타난다.
심근은 심장을 구성하고 심장 수축의 본체가 되는 근육으로서, 대사적으로 극히 활발하다. 이러한 심근은 미토콘드리아가 개별 섬유 부피의 30% 이상 존재하여 고에너지 인산염의 예비가 매우 부족하여 호기성 대사가 필수적이다.
심근세포 사멸은 아데노신 삼인산염(ATP) 수준이 매우 낮고 혐기성 해당이 실질적으로 중단됨에 따라 진행된다. 최근 다양한 질환의 치료제 투여로 인한 부작용의 증가가 문제가 되고 있으며, 특히 세포 간 신호전달 억제효과를 나타내는 퀴논계 화합물 항암제인 독소루비신과 혈관확장제인 나트륨 니트로르푸시드(disodium
nitroferricyanide, SNP)와 같은 약물은 세포 내 활성 산소종 증가 및 미토콘드리아 기능을 저하시켜 심근세포의 사멸을 유도함에 따라, 심장 기능 저하 및 다양한 심장 질환을 유발시킬 수 있다.
그러나 포유동물 심근세포는 잠재적으로 증식이 제한되어 있어 심각한 손상을 당한 경우 충분한 재생이 이뤄지지 않는다.
손상된 심근의 치료방법으로 재관류 손상 후 염증반응을 통하여 비가역적 손상세포 제거를 통한 치료가 있으나, 심근세포의 재생이 어렵기 때문에 근본적으로 완전한 치유가 어렵다. 따라서 손상유발 인자에 대하여 심장세포를 보호하고 이를 통한 심장세포의 손실을 예방하는 것이 가장 좋은 방법이다.
한편, 산마늘(Allium victorialis)은 최근 식중독균에 대한 항균효과와 인체 내 비타민 B 흡수 촉진 및 항혈전 작용, 혈당 강하 효과가 밝혀짐에 따라 기능성 건강식품 및 의약원료로도 주목받고 있으나, 산마늘이 항암제를 이용한 치료의 부작용에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바 없다.
본 발명의 목적은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하여 심장독성 약물에 의한 심근 손상을 개선 또는 예방할 수 있는 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하여 심장독성 약물에 의한 심근 손상을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하여 심장독성 약물에 의한 심근 손상을 심근 손상의 개선 또는 예방용 반려동물을 위한 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 항암 치료용 병용제제를 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 심근 손상의 개선 또는 예방을 위한 식품 조성물은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 심근 손상은 심장독성 약물에 의한 심근세포 사멸로 유도될 수 있다.
상기 심장독성 약물은 암 세포 손상, 암 세포 성장 억제 활성 또는 암 전이 억제 활성을 제공하는 항암제일 수 있다.
상기 항암제는 화학항암제 및 표적항암제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 화학항암제는 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirunicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin) 및 발루비신(valrubicin)으로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 표??항암제는 오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib), 게피티니브(gefitinib), 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 브리가티닙(brigatinib), 보수티닙(bosutinib), 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 라파티닙(lapatinib), 반데타닙(vandetanib), 아파티닙(afatinib), 룩소리티닙(ruxolitiib), 토파시티닙(tofacitinib), 엑시티닙(axitinib), 렌바티닙(lenvatinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 소라페니브(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 다사티닙(dasatinib) 및 엑시티닙(axitinib)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 산마늘 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있다.
상기 탄소수 1 내지 4의 저급알코올은 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 심근 손상의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 심근 손상의 개선 또는 예방용 반려동물을 위한 식품 조성물은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 항암제에 의해 유발되는 심장 독성의 예방을 위한 항암 치료용 병용제제는 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제를 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 항암 치료용 병용제제는 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제가 혼합된 형태이거나, 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제가 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 심장독성 약물에 의한 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물은 독성이 없으며, 심장독성 약물에 의한 심근 손상에 대한 개선, 예방 또는 치료 효과가 매우 뛰어나 경쟁력 있는 식품 조성물, 나아가 건강기능식품 또는 약학 조성물로 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 독소루비신(doxorubicin)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 독소루비신(doxorubicin)으로 처리 시 MDA-MB-231 유방암 세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 오시머티닙(osmertinib)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이며; 도 3b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 엘로티닙(erlotinib)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이고; 도 3c는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 게피티니브(gefitinib)로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 4a는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 오시머티닙(osmertinib)으로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이며; 도 4b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 엘로티닙(erlotinib)으로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이고; 도 4c는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 게피티니브(gefitinib)로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 5a는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 분당 심장 박동수를 나타낸 그래프이며; 도 5b는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 RR interval을 나타낸 그래프이고; 도 5c는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 QT interval을 나타낸 그래프이며; 도 5d는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 ST segment를 나타낸 그래프이다.
도 6a는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 CK(creatin kinase)를 나타낸 그래프이며; 도 6b는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 LHD(lactate dehydrogenase)를 나타낸 그래프이고; 도 6c는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 AST(aspartate aminotransferase)를 나타낸 그래프이며; 도 6d는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 ALT(alanine aminotransferase)를 나타낸 그래프이다.
도 7은 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군의 심장조직의 섬유화 정도를 측정한 도면이다.
도 8은 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군의 심근세포 사멸화 정도를 측정한 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 독소루비신(doxorubicin)으로 처리 시 MDA-MB-231 유방암 세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 오시머티닙(osmertinib)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이며; 도 3b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 엘로티닙(erlotinib)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이고; 도 3c는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 게피티니브(gefitinib)로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 4a는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 오시머티닙(osmertinib)으로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이며; 도 4b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 엘로티닙(erlotinib)으로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이고; 도 4c는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 게피티니브(gefitinib)로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 5a는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 분당 심장 박동수를 나타낸 그래프이며; 도 5b는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 RR interval을 나타낸 그래프이고; 도 5c는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 QT interval을 나타낸 그래프이며; 도 5d는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 ST segment를 나타낸 그래프이다.
도 6a는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 CK(creatin kinase)를 나타낸 그래프이며; 도 6b는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 LHD(lactate dehydrogenase)를 나타낸 그래프이고; 도 6c는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 AST(aspartate aminotransferase)를 나타낸 그래프이며; 도 6d는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 ALT(alanine aminotransferase)를 나타낸 그래프이다.
도 7은 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군의 심장조직의 섬유화 정도를 측정한 도면이다.
도 8은 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군의 심근세포 사멸화 정도를 측정한 도면이다.
본 발명은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하여 심장독성 약물에 의한 심근 손상을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
상기 심근 손상은 심장독성 약물에 의한 심근세포 사멸로 유도되는 것으로서, 상기 심장독성 약물은 암 세포 손상, 암 세포 성장 억제 활성 또는 암 전이 억제 활성을 제공하는 항암제일 수 있다.
상기 항암제는 화학항암제 및 표적항암제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 화학항암제는 활성산소 (free radical) 생성에 의해 심장독성이 발생하여 심근세포 사멸을 유도하는 것으로서, 구체적으로 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirunicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin) 및 발루비신(valrubicin)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 표적항암제는 종양신생혈관이나 종양세포증식 기전에 관련되는 티로신카나아제(tyrosine kinase)를 억제하는 메카니즘을 통해 항암작용을 수행하는데, 심근세포(cardiomyocytes)의 생존에 관련된 티로신카나아제(tyrosine kinase)가 억제되므로 심근독성 및 심근세포 사멸이 유도되는 것으로서, 구체적으로 오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib), 게피티니브(gefitinib), 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 브리가티닙(brigatinib), 보수티닙(bosutinib), 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 라파티닙(lapatinib), 반데타닙(vandetanib), 아파티닙(afatinib), 룩소리티닙(ruxolitiib), 토파시티닙(tofacitinib), 엑시티닙(axitinib), 렌바티닙(lenvatinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 소라페니브(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 다사티닙(dasatinib) 및 엑시티닙(axitinib)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 심근 손상을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물은 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유한다.
상기 산마늘(Allium victorialis)은 섬유질이 많아 장운동을 도와주며, 마늘과 마찬가지로 항암작용을 하고, 스트레스와 만성피로 해소, 자양강장 효과도 있다. 또한 아미노산의 일종인 알리신은 비타민 B1을 활성화하고 항균작용을 하며, 콜레스테롤을 낮춰준다. 산마늘의 비타민 E는 세포노화를 예방하는 역할을 하여 노화 예방에도 효과가 있고, 비타민 A가 감기에 대한 저항력을 높이며 호흡기를 튼튼하게 하고 시력을 보호한다. 또한, 산마늘은 중국에서 ‘각총’이라 하여 자양강장제 중 최고로 치며 해독, 동맥경화, 이뇨, 당뇨, 건위, 소화 등에 약효가 있다.
상기 산마늘은 추출용매와 1 : 5 내지 25의 중량비, 바람직하게는 1 : 8 내지 15의 중량비로 혼합하여 80 내지 110 ℃에서 5 내지 15시간, 바람직하게는 7 내지 10시간 동안 추출한 후 50 내지 60 ℃에서 감압농축을 수행하여 추출물을 제조한다. 상기 산마늘과 추출용매의 중량비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 추출물에 산마늘의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
추출온도가 상기 하한치 미만인 경우에는 산마늘의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 독성물질이 발생할 수 있다.
상기 각 추출물을 추출하는 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 저급알코올로는 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올을 들 수 있다.
상기 추출용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만 물로 추출된 열수 추출물이 심장독성 약물에 의한 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료에 바람직하게 작용한다.
본 발명의 산마늘 추출물은 심장독성 약물에 의한 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 뿐만 아니라 병용제제로도 사용될 수 있다.
본 발명의 항암 치료용 병용제제는 항암제에 의해 유발되는 심장 독성의 예방을 위한 것으로서, 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제를 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 항암 치료용 병용제제는 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제가 혼합된 형태이거나, 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제가 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 항암제는 암 세포 이동 억제 또는 암 전이 억제 활성을 제공하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 독소루비신(doxorubicin), 오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib) 및 게피티니브(gefitinib)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
본 명세서에서 산마늘을 언급하면서 사용되는 용어 ‘추출물’은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 산마늘 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 산마늘 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 산마늘 추출물은 광의로는 산마늘을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 산마늘 가공물, 예컨대 산마늘 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 산마늘로 실험을 진행하긴 하였으나, 산마늘 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 함유하는’이란 산마늘 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 산마늘 추출물은 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 산마늘 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 산마늘 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 산마늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 심장독성 약물에 의한 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 산마늘 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 산마늘 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 산마늘 추출물을 유효성분으로 포함하는 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 산마늘 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 산마늘 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 산마늘 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 산마늘 추출물은 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 산마늘 추출물을 투여하는 것을 포함하는 심근 손상의 개선, 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 본 발명의 치료방법에서 산마늘 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1.
산마늘 잎과 물을 1 : 10의 중량비로 혼합하여 80 ℃에서 8시간 동안 환류추출하여 산마늘 추출물을 수득하였다.
<시험예 Ⅰ>
In vitro
실시예에서 제조된 추출액을 여과한 후 여액을 60 ℃ 이하에서 감압농축하여 이용하였다.
시험예 1. H9C2 심근세포 생존율 측정_독소루비신(doxorubicin)
H9C2 심근세포 (ATCC, Manassas, VA, USA)의 세포 생존율을 측정하기 위해 96-well plate에 1 X 104 cells/well을 seeding 하였다 (Day 0). 24시간 후 (Day 1), 추출물 샘플을 100, 200 ug/mL의 농도로 배지에 희석한 뒤 100 uL씩 세포에 처리하였다. 24시간 후 (Day 2), 음성 대조군 (Cont.)을 제외하고 Doxorubicin HCl (Apexbio, Houston, TX, USA)을 2 uM의 농도로 100 uL씩 세포에 처리하였다. 48시간 후 (Day 4), 세포 생존율 측정을 위해 WST-1 용액 (Roche, Pleasanton, CA, USA)을 10 uL씩 배지에 처리한 뒤, 2시간 동안 37 ℃에서 incubation 하였다. 그 후, SpectraMax 190 흡광도 Microplate Reader (Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 이용하여 450 nm와 650 nm (Reference)에서 Optical density (OD) 값을 측정하였다. Cell viabilit는 OD450 - OD650로 산출하였으며, 음성 대조군을 100%, 0.1% Triton X-100 처리군을 0%로 Normalization 하였다. 데이터는 3회의 독립실험을 통한 평균 ± 표준편차로 표기되었으며, 그룹간 유의성은 students' t-test (GraphPad)로 계산되었다. ###, p < 0.001 (vs. 음성 대조군); ***, p < 0.001 (vs. Dox군)
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 독소루비신(doxorubicin)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 1에 도시된 바와 같이, Doxorubicin으로 처리하지 않은 음성 대조군에 비하여 Doxorubicin으로 처리된 Dox군(Doxorubicin만 처리한 군)은 약 40%의 세포가 감소한 반면, 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 전처리된 H9c2 세포는 Doxorubicin의 독성으로 부터 보호되어 상대적으로 높은 세포 생존율을 보이는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 산마늘 추출물의 전처리가 항암제인 독소루비신(doxorubicin)의 독성으로 부터 심근세포 H9c2를 보호한다는 것을 의미한다.
시험예 2. MDA-MB-231 유방암 세포 생존율 측정_독소루비신(doxorubicin)
H9C2 심근세포 대신 MDA-MB-231 유방암 세포 (ATCC, Manassas, VA, USA)를 사용하여 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 세포 생존율을 측정하였다. ###, p < 0.001 (vs. 음성 대조군)
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 독소루비신(doxorubicin)으로 처리 시 MDA-MB-231 유방암 세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 2에 도시된 바와 같이, Doxorubicin으로 처리하지 않은 음성 대조군에 비하여 Doxorubicin을 처리한 Dox군은 삼중음성 유방암 세포인 MDA-MB-231 세포의 생존율이 약 50% 감소하였으며, 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 전처리된 MDA-MB-231 세포 역시 Dox군과 유사한 세포 생존율을 보이는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 산마늘 추출물이 항암제인 독소루비신(doxorubicin)의 암세포 사멸 효과를 저해하지 않음을 의미한다.
시험예 3. H9C2 심근세포 생존율 측정_오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib) 및 게피티니브(gefitinib)
Doxorubicin 이외에 다른 항암제들의 독성으로부터 심근세포의 세포 생존율을 확인하기 위하여 심근세포 독성을 유발하는 것으로 잘 알려진 TKI (Tyrosine kinase inhibitor) 계열의 대표적 항암제들에 대한 산마늘 추출물의 심근세포 보호 효과를 측정하였다.
H9C2 심근세포 (ATCC, Manassas, VA, USA)의 세포 생존율을 측정하기 위해 96-well plate에 1 X 104 cells/well을 seeding 하였다 (Day 0). 24시간 후 (Day 1), 추출물 샘플을 50, 100, 200 ug/mL의 농도로 배지에 희석한 뒤 100 uL씩 세포에 처리하였다. 24시간 후 (Day 2), 음성 대조군을 제외하고 Osimertinib, Erlotinib, Gefitinib을 각각 10, 40, 30 uM의 농도로 100 uL씩 세포에 처리하였다. 48시간 후 (Day 4), 세포 생존율 측정을 위해 WST-1 용액 (Roche, Pleasanton, CA, USA)을 10 uL씩 배지에 처리한 뒤, 2시간 동안 37 ℃에서 incubation 하였다. 그 후, SpectraMax 190 흡광도 Microplate Reader (Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 이용하여 450 nm와 650 nm (Reference)에서 Optical density (OD) 값을 측정하였다. Cell viability는 OD450 - OD650로 산출하였으며, 음성 대조군을 100%, 0.1% Triton X-100 처리군을 0%로 Normalization 하였다. 데이터는 3회의 독립실험을 통한 평균 ± 표준편차로 표기되었으며, 그룹간 유의성은 students' t-test (GraphPad)로 계산되었다. ###, p < 0.0001 (vs. 음성 대조군); *, p < 0.05 (vs. Dox군); **, p < 0.01 (vs. Dox군); ***, p < 0.001 (vs. Dox군); ****, p < 0.0001 (vs. Dox군)
도 3a는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 오시머티닙(osmertinib)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이며; 도 3b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 엘로티닙(erlotinib)으로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이고; 도 3c는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 게피티니브(gefitinib)로 처리 시 H9C2 심근세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 3a 내지 도 3c에 도시된 바와 같이, Osmertinib을 처리 시 세포 생존율은 약 70%이고, Erlotinib을 처리 시 세포 생존율은 약 60%이며, Gefitinib을 처리 시 세포 생존율은 약 80%인 것을 확인하였다.
반면, 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 전처리된 H9c2 세포는 각 항암제 단독 처리한 군에 비하여 상대적으로 높은 세포 생존율을 보이는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 산마늘 추출물의 전처리가 독소루비신(doxorubicin) 뿐만 아니라 다른 항암제들로부터 심근세포 H9c2를 보호한다는 것을 의미한다.
시험예 4. A549 폐암 세포 생존율 측정_오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib) 및 게피티니브(gefitinib)
오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib) 및 게피티니브(gefitinib)로 이루어진 3종의 TKIs 계열 항암제는 주로 비소세포성폐암의 치료를 위해 임상적 적용된다. 그러므로 산마늘 추출물이 3종의 TKIs 계열 항암제의 비소세포성폐암세포 사멸 효능을 저해하는지 확인하기 위하여 실험을 실시하였다.
비소세포성폐암 세포주인 A549 폐암 세포 (ATCC, Manassas, VA, USA, 위 항암제가 주로 적용)의 세포 생존율을 측정하기 위해 96-well plate에 3 X 103 cells/well을 seeding 하였다 (Day 0). 24시간 후 (Day 1), 추출물 샘플을 50, 100, 200 ug/mL의 농도로 배지에 희석한 뒤 100 uL씩 세포에 처리하였다. 24시간 후 (Day 2), 음성 대조군을 제외하고 Osimertinib, Erlotinib, Gefitinib 을 각각 10, 40, 30 uM의 농도로 100 uL씩 세포에 처리하였다. 72시간 후 (Day 5), 세포 생존율 측정을 위해 WST-1 용액 (Roche, Pleasanton, CA, USA)을 10 uL씩 배지에 처리한 뒤, 2시간 동안 37 ℃에서 incubation 하였다. 그 후, SpectraMax 190 흡광도 Microplate Reader (Molecular Devices, San Jose, CA, USA)를 이용하여 450 nm와 650 nm (Reference)에서 Optical density (OD) 값을 측정하였다. Cell viabilit는 OD450 - OD650로 산출하였으며, 음성 대조군을 100%, 0.1% Triton X-100 처리군을 0%로 Normalization 하였다. 데이터는 3회의 독립실험을 통한 평균 ± 표준편차로 표기되었으며, 그룹간 유의성은 students' t-test (GraphPad)로 계산되었다. ####, p < 0.0001 (vs. 음성 대조군)
도 4a는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 오시머티닙(osmertinib)으로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이며; 도 4b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 엘로티닙(erlotinib)으로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이고; 도 4c는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 처리 후 게피티니브(gefitinib)로 처리 시 A549 폐암 세포의 생존율을 측정한 그래프이다.
도 4a 내지 도 4c에 도시된 바와 같이, 3종의 각 TKIs 계열 항암제로 처리하지 않은 음성 대조군에 비하여 3종의 각 항암제로 처리한 osmertinib군, erlotinib군 및 gefitinib군은 A549 폐암 세포의 생존율이 각각 약 30%, 약 60%, 약 58%로 감소하였으며, 실시예 1에 따라 제조된 산마늘 추출물로 전처리된 A549 폐암 세포의 각 생존율은 상기 3종의 항암제로만 처리한 osmertinib군, erlotinib군 및 gefitinib군과 유사한 것을 확인하였다.
이러한 결과는 산마늘 추출물이 항암제인 오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib) 및 게피티니브(gefitinib)의 비소세포성폐암세포 사멸 효과를 저해하지 않음을 의미한다.
<시험예 Ⅱ>
In vivo
동물실험
18~22 g의 C57BL/6 마우스(6주령, 한국, 숫컷)를 실험에 사용하였다. 아크릴 케이지(45 X 60 X 25 cm)에서 사육되었으며, 충분한 사료와 물이 공급되며 적절한 인공조도로 12시간의 낮, 밤을 조절하였다(am 8:00부터 낮). 그리고 일정한 온도(20~24℃) 및 습도(45~65%)를 유지시켜 주었다. 바뀐 환경에 적응하도록 일주일간 살펴보며 수면주기를 유지하고, 이상행동을 확인하였다.
동물의 프로토콜은 한국식품연구원의 기관 동물 관리 및 사용위원회(IACUC)에 의해 승인되었으며, 실험동물은 체중변화가 일정하고 건강한 동물만을 선별하여 임의 배치법에 의해 구분하였다.
항암제 (Doxorubicin)에 의한 심근 독성 마우스 모델 제작을 위하여 Doxorubicin을 1주일에 한 번씩 4주에 걸쳐 (총 4회) 총 약물 누적 용량이 20 mg/kg에 도달 할 때 까지 마우스의 복강 (IP; intraperitoneal)에 주사한 후 1주 뒤 (Doxorubicin의 첫 투약일로 5주)에 실험에 이용하였다. 200 uL의 0.9% saline를 투여한 음성 대조군 (Control), 200 uL Dox 용액을 5 mg/kg씩 총 4회 투여한 Dox군, Doxorubicin 투여 첫날부터 해부 이틀 전까지 매일 400 mg/kg씩 실시예 1의 추출물을 경구투여한 산마늘 추출물군, Doxorubicin 투여 첫날부터 해부 이틀 전까지 매일 20 mg/kg씩 Berberine chloride를 경구투여한 Berberine 20군 및 매일 40 mg/kg씩 Berberine chloride를 경구투여한 Berberine 40군으로 나누었으며 실험군마다 4마리씩 사용하였다.
해부 전날 심전도 장비 (Heart Monitoring ECGenie, Mouse Specifics Inc.)를 활용하여 심전도를 측정하였으며, 해부 후 심장조직을 채취하여 4% formaldehyde 용액에 고정 후 조직분석을 수행하였다(n=4). 데이터는 4마리 마우스로 부터 얻은 평균 ± 표준오차로 표기되었으며, 그룹간 유의성은 students' t-test (GraphPad)로 계산되었다. #, p < 0.05 (vs. Cont.군); ###, p < 0.001 (vs. Cont.군); *, p < 0.05 (vs. Dox군); **, p < 0.01 (vs. Dox군); ***, p < 0.001 (vs. Dox군)
시험예 5. 항암제로 인한 심근독성 마우스 모델의 분당 심장박동수, 신전도 측정
도 5a는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 분당 심장 박동수를 나타낸 그래프이며; 도 5b는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 RR interval을 나타낸 그래프이고; 도 5c는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 QT interval을 나타낸 그래프이며; 도 5d는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군, Berberine 20군 및 Berberine 40군의 ST segment를 나타낸 그래프이다.
도 5a 내지 도 5d에 도시된 바와 같이, Control 군의 분당 심장 박동수는 약 770회 정도인 반면, Dox군의 분당 심장 박동수는 약 670회 정도로 낮아지며, 실시예 1의 산마늘 추출물을 투여한 군은 약 730회의 심장박동수를 보여 Dox군 보다는 분당 심장 박동수가 높아지는 것을 확인하였다.
심장박동의 저하는 심전도상 RR interval, QT interval, ST segment의 지연을 동반한다. 도 5b 내지 도 5d의 결과도 Dox군에서 증가된 3가지 요인들이 산마늘 추출물의 투여로 Control군, Berberine 20군 및 Berberine 40군과 유사한 수준으로 회복되는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 독소루비신(doxorubicin)에 의해 발생한 비정상적인 심장기능이 산마늘 추출물의 투여로 완화될 수 있음을 의미한다.
시험예 6. 항암제로 인한 심근독성 마우스 모델의 심근독성 관련 혈액지표 및 간독성 지표 평가
해부전 안와 채혈을 통하여 혈액을 확보하였으며, serum을 분석에 사용하였다. 심근독성 지표인 CK(creatin kinase), LHD(lactate dehydrogenase) 및 간손상 지표인 AST(aspartate aminotransferase, GOT), ALT(alanine aminotransferase, GPT)를 측정하였다.
도 6a는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 CK(creatin kinase)를 나타낸 그래프이며; 도 6b는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 LHD(lactate dehydrogenase)를 나타낸 그래프이고; 도 6c는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 AST(aspartate aminotransferase)를 나타낸 그래프이며; 도 6d는 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군 및 Berberine 20군의 ALT(alanine aminotransferase)를 나타낸 그래프이다.
도 6a 내지 도 6d에 도시된 바와 같이, Doxorubicin의 독성에 의한 심장조직 손상에 따라 증가된 serum CK, LDH은 실시예 1의 산마늘 추출물을 투여한 군에서 Control군 및 Berberine 20군 수준으로 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 실시예 1의 산마늘 추출물을 투여한 군은 간손상 지표인 serum AST에서 Control 군 및 Berberine 20 군과 통계적 유의성을 보이지 않는 것을 확인하였다.
시험예 7. 항암제로 인한 심근독성 마우스 모델의 심근조직 섬유화 측정
해부 후 심장조직을 채취하여 4% formaldehyde 용액에 고정 후 Massion's Trichrome staining을 통하여 심장조직의 섬유화 정도를 확인하였다. 섬유화된 심근세포는 파란색으로 염색되며, 항암제인 독소루비신(doxorubicin)의 누적 사용은 심근세포의 사멸과 섬유화를 유발하여 결과적으로 정상적인 심장 기능 수행이 불가능하다는 사실이 알려져 있다.
도 7은 Control군, Dox군, 산마늘 추출물 군의 심장조직의 섬유화 정도를 측정한 도면이다.
도 7에 도시된 바와 같이, Doxorubicin이 투여된 Dox군은 심근세포에서 섬유화가 발생하였으며, Doxorubicin과 실시예 1의 산마늘 추출물이 투여된 산마늘 추출물 군은 심근세포에서는 섬유화 흔적이 발견되지 않은 것을 확인하였다.
이러한 결과는 산마늘 추출물의 투여가 독소루비신(doxorubicin)으로 인해 유발되는 심근세포의 섬유화를 예방, 치료 또는 억제시킬 수 있음을 의미한다.
시험예 8. 항암제로 인한 심근독성 마우스 모델의 심근세포 사멸 측정
해부 후 심장조직을 채취하여 4% formaldehyde 용액에 고정 후 TUNEL staining을 통하여 심근세포의 사멸 정도를 확인하였다. 항암제인 독소루비신(doxorubicin)에 의하여 사멸한 심근세포의 핵은 갈색으로 염색되고, 정상 심근세포의 핵은 파란색으로 염색된다. 항암제인 독소루비신(doxorubicin)의 누적 사용은 심근세포의 사멸을 유도한다.
도 8은 Control군, Dox군, 산마늘 추출물군의 심근세포 사멸화 정도를 측정한 도면이다.
도 8에 도시된 바와 같이, Doxorubicin이 투여된 Dox군은 심근세포의 사멸이 발생한 것을 확인하였으며, Doxorubicin과 실시예 1의 산마늘 추출물이 투여된 산마늘 추출물군은 심근세포의 사멸 흔적이 발견되지 않은 것을 확인하였다.
이러한 결과는 산마늘 추출물의 투여가 독소루비신(doxorubicin)으로 인해 유발되는 심근세포의 사멸을 예방, 치료 또는 억제시킬 수 있음을 의미한다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (14)
- 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 심근 손상은 심장독성 약물에 의한 심근세포 사멸로 유도되는 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 심장독성 약물은 암 세포 손상, 암 세포 성장 억제 활성 또는 암 전이 억제 활성을 제공하는 항암제인 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 항암제는 화학항암제 및 표적항암제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 화학항암제는 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirunicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin) 및 발루비신(valrubicin)으로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 표??항암제는 오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib), 게피티니브(gefitinib), 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 브리가티닙(brigatinib), 보수티닙(bosutinib), 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 라파티닙(lapatinib), 반데타닙(vandetanib), 아파티닙(afatinib), 룩소리티닙(ruxolitiib), 토파시티닙(tofacitinib), 엑시티닙(axitinib), 렌바티닙(lenvatinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 소라페니브(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 다사티닙(dasatinib) 및 엑시티닙(axitinib)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 산마늘 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 저급알코올은 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올인 것을 특징으로 하는 심근 손상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 산마늘(Allium victorialis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심근 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 심근 손상은 심장독성 약물에 의한 심근세포 사멸로 유도되는 것을 특징으로 하는 심근 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 심장독성 약물은 암 세포 손상, 암 세포 성장 억제 활성 또는 암 전이 억제 활성을 제공하는 항암제인 것을 특징으로 하는 심근 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 항암제는 화학항암제 및 표적항암제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심근 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 화학항암제는 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirunicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin) 및 발루비신(valrubicin)으로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 표??항암제는 오시머티닙(osmertinib), 엘로티닙(erlotinib), 게피티니브(gefitinib), 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 브리가티닙(brigatinib), 보수티닙(bosutinib), 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 라파티닙(lapatinib), 반데타닙(vandetanib), 아파티닙(afatinib), 룩소리티닙(ruxolitiib), 토파시티닙(tofacitinib), 엑시티닙(axitinib), 렌바티닙(lenvatinib), 닌테다닙(nintedanib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 소라페니브(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 다사티닙(dasatinib) 및 엑시티닙(axitinib)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 심근 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 항암제에 의해 유발되는 심장 독성의 예방을 위한 항암 치료용 병용제제.
- 제13항에 있어서, 상기 항암 치료용 병용제제는 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제가 혼합된 형태이거나, 산마늘(Allium victorialis) 추출물 및 항암제가 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 항암 치료용 병용제제.
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