KR102374917B1 - 피렌페론 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 및 관련 발달 장애치료용 조성물 - Google Patents
피렌페론 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 및 관련 발달 장애치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피렌페론(pirenperone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 X 증후군 또는 취약 X 증후군 관련 발달 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 피렌페론은 취약 X 증후군의 원인 유전자인 FMR1 유전자 결여 동물모델에서 피렌페론이 취약 X 증후군의 행동 개선 및 치료 효능을 보이며, 반복행동 및 과잉행동을 개선시키고, 인지능력 저하를 개선시키며 동시에 충동성을 완화시키는 효능을 가진다. 따라서, 본 발명의 피렌페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 취약 X 증후군 또는 관련 질환의 치료제 및 기능성 식품으로 개발될 수 있다.
Description
본 발명은 피렌페론(pirenperone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
취약 X 증후군 또는 여린 X 증후군(Fragile X Syndrome, FXS)은 X 유전자의 27.3 염색체 위치에서 CGG 삼중염기의 반복 횟수 증폭으로 인한 Fmr1 (fragile x mental retardation 1) 유전자의 감소로 인해 발병되며, 해당 유전자의 부호화를 통해 만들어진 FMRP(Fragile X mental retardation protein)의 결여 또한 야기시킨다. X 염색체에서의 변이로 인해 발병되는 질병이기 때문에 여성보다 남성에서 약 1.5 배 가량 높은 유병율을 보이고 있다. 취약 X 증후군은 다양한 동반 질병들을 가지고 있으며 해당 질병들은 주로 뇌신경질환과 연관되어 있다. 전체 중 50 % 정도의 환자들이 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD) 혹은 자폐증을 가지고 있으며 정신지체나 충동성(impulsivity) 혹은 언어 및 인지 장애 등을 가지고 있는 환자들 또한 많은 실정이다.
취약 X 증후군 치료제 연구를 위하여 원인 유전자인 Fmr1 유전자가 결여된 쥐가 1994년 발명되어 현재까지도 많이 사용되고 있으며 해당 동물 모델은 사용하고 있는 쥐의 계통에 따라 과잉행동, 사회성 결여, 반복 행동, 불안 장애, 인지기능 저하 등 여러 행동 측면의 표현형을 가진다.
취약 X 증후군의 치료를 위한 대부분의 약물은 글루타메이트와 글루타민산염 수용기의 불균형 치료를 위하여 1 그룹 대사지향성 글루타민산염 수용기 혹은 유도 아미노산 수용체를 대상으로 연구되고 있다. 또한, FMRP 단백질이 관여하는 MMP9, MAP1B, PSD95, CaMKII, Arc, STEP 등 여러 단백질을 타겟으로 하기도 한다.
그러나, 보통 한 가지 증상에 대한 치료 효과를 보이거나 임상에서 실패하는 등 어려움이 있는 실정이다.
본 발명에서는 취약 X 증후군의 다양한 증상에 대한 직접적인 치료 효과를 얻을 수 있는 치료제를 개발하기 위해 노력하던 중 피렌페론이 Fmr1 결여된 취약 X 증후군 동물 모델에서 나타나는 반복 또는 과잉행동을 감소시키고, 저하된 인지능력을 개선할 뿐 아니라 충동성의 개선에도 효과를 나타내는 것을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 관련 장애에 따른 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 피렌페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 관련 발달 장애의 증상을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 취약 X 증후군은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여 또는 충동성을 포함할 수 있다.
상기 취약 X 증후군 관련 발달 장애는 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder; ASD), 지적 장애(Intellectual disability), 인지 장애(Cognitive impairment) 또는 충동조절장애(impulse control disorders)을 포함할 수 있다.
본 발명의 피렌페론은 Fmr1 유전자가 결여된 취약 X 증후군 동물 모델에서 나타나는 과잉행동, 인지능력 저하 및 충동성을 개선하는 효과를 나타내므로, 본 발명의 피렌페론 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 취약 X 증후군의 행동 개선 및 치료제로서 효과적인 후보 물질이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 한 가지 약물로 여러 증상을 한번에 완화시킴으로써 어린 나이의 환자들에게 다양한 약물을 투여하지 않고도 효과를 낼 수 있어 많은 약물 투여에 따른 부작용 완화 및 경제적인 부담을 줄일 수 있게 된다.
나아가 취약 X 증후군은 인지 장애, 주의력결핍과잉행동장애, 충동성, 자폐 등 여러 정신발달질환과의 상동성을 가지므로 본 발명은 취약 X 증후군뿐 아니라 다양한 뇌 정신발달 질환의 치료에 활용될 수 있다.
도 1은 Fmr1 유전자 결여 동물 모델에서 피렌페론의 과잉행동 개선 효과를 확인한 것으로, A는 과잉행동의 지표로서 같은 시간 동안 쥐의 움직인 거리를 확인한 결과이고, B는 과잉행동의 지표로서 같은 시간 동안 쥐의 속력을 확인한 결과이다.
도 2는 Fmr1 유전자 결여 동물 모델에서 피렌페론의 인지능력 개선 효과를 확인한 도이다.
도 3은 Fmr1 유전자 결여 동물 모델에서 피렌페론의 충동성 완화 효과를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 피렌페론의 반복행동 완화 효과를 확인한 도이다.
도 2는 Fmr1 유전자 결여 동물 모델에서 피렌페론의 인지능력 개선 효과를 확인한 도이다.
도 3은 Fmr1 유전자 결여 동물 모델에서 피렌페론의 충동성 완화 효과를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 피렌페론의 반복행동 완화 효과를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 취약 X 증후군은 학습과 기억을 비롯한 인지능력 저하, 사회성 결여, 의사소통의 어려움, 과잉행동 등을 주요 증상으로 하며, 발달장애의 일종인 자폐증, 주의력결핍과잉행동장애 등을 동반 증상으로 수반하나, 취약 X 증후군과 관련 발달장애의 하나 이상의 증상을 동시에 효과적으로 치료할 수 있는 약물에 대하여는 아직까지 보고된 바 없다.
본 발명에 따른 피렌페론을 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 반복행동, 과잉행동, 인지능력 저하, 충동성 및 불안증상과 같은 직접적 또는 간접적 증상에 대하여 치료 효과를 나타내므로, 피렌페론 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 취약 X 증후군 및 관련 발달 장애의 예방 및 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 피렌페론(Pirenperone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 취약 X 증후군 관련 발달 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물의 유효성분인 피렌페론(Pirenperone)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 분자식은 C23H24FN3O2이고, 분자량은 393.462g/mol이다. 피렌페론의 IUPAC 명칭은 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one이다.
[화학식 1]
본 발명의 피렌페론은 상기 피렌페론과 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 피렌페론 수화물, 피렌페론 유도체 등을 포함할 수 있고, 이의 용매 화합물이나 입체 이성질체 또한 포함할 수 있다.
상기 피렌페론의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "이의 염"은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예를 들어, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 유리산으로는 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있다 상기 무기산의 비제한적인 예로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "이의 염"은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예를 들어, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 피렌페론의 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 피렌페론의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 피렌페론의 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 화장품학적으로 허용 가능한 염으로는 하드로브로마이드, 황산, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)염 등을 들 수 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "개선" 또는 "치료"는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "취약 X 증후군"은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 및 불안증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 취약 X 증후군의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명에서, "취약 X 증후군 관련 발달 장애"는 주의력결핍과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 자폐 범주성 장애(Autism spectrum disorder; ASD), 지적 장애(Intellectual disability), 인지 장애(Cognitive impairment), 충동조절 장애(Impulse control disorder) 및 불안 장애(Anxiety disorder)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 발달 장애를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, 취약 X 증후군의 동반 장애 또는 질환으로서 보고된 것이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
상기 자폐 범주성 장애는 자폐성 장애(Autistic disorder), 레트장애(Rett's disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome) 및 달리 분류되지 않는 전반적 발달장애(Pervasive developmental disorder-not otherwise specified: PDD-NOS)를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "취약 X 증후군 관련 발달 장애"는 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 및 불안증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않으며, "취약 X 증후군 관련 장애"의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명자들은 취약 X 증후군 모델인 Fmr1 유전자 결여 쥐에서 피렌페론의 투여 유무에 따른 과잉행동의 변화를 확인한 결과, Fmr1 유전자 결여군의 증가된 과잉행동이 피렌페론 투여 이후 정상 대조군과 비슷한 수준으로 개선되는 것을 확인하였다(도 1의 A, B).
또한, 본 발명자들은 취약 X 증후군의 또 다른 표현형이 인지능력 저하에 대한 피렌페론 투여 효과를 확인한 결과, 피렌페론을 투여한 군에서 인지능력이 정상 대조군과 비슷한 수치로 회복되는 것을 확인하였다(도 2).
또한, 본 발명자들은 취약 X 증후군 환자들에서 충동성이 보고되었기에 이를 토대로 피렌페론에 의한 충동성 완화 효과를 확인하였다. 그 결과, 피렌페론 투여에 의해 Fmr1 유전자 결여군에서 나타난 충동성향이 정상 수준으로 회복됨을 확인하였다(도 3).
다음으로, 취약 X 증후군의 또 다른 표현형인 반복행동(상동증)에 대한 피렌페론의 치료 효과를 확인하기 위하여 셀프-그루밍 테스트를 실시한 결과, Fmr1 유전자 결여 쥐에서는 그루밍을 반복적으로 계속하는 행동을 나타내는 것과 비교하여, 피렌페론을 투여한 실험군에서 그루밍의 정도가 감소하고 정상 대조군과 유사한 수준으로 그루밍 반복 수준을 나타내도록 회복되는 것을 확인하였다(도 4).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 피렌페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 피렌페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 피렌페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 피렌페론 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS) 또는 관련 장애의 증상을 예방 또는 개선하기 위한 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 피렌페론의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 취약 X 증후군 또는 이의 관련 발달 장애 증상을 완화시키는 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명에 따른 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 피렌페론을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 기능성식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유 할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 취약 X 증후군 또는 관련 발달 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 기능성식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[
실시예
]
실시예
1. 실험동물 및 약물의 준비
약 22g 내지 24g의 5주령 Fmr1 낙아웃 마우스 (Jackson Laboratory, 미국)를 구입하여 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 23±2℃, 습도 55±10% 및 명암주기가 12시간인 환경에서 적응시켜 사육(건국대학교 실험동물센터)한 후 실험에 사용하였다.
모든 동물은 FMRP 발현이 정상적으로 나타나는 야생형(WT)과 FMRP 발현이 결핍된 KO 수컷 생쥐(취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome; FXS)을 유도함)를 사용하였으며, 주령을 맞추어 투약 및 실험을 실시하였다. 투약은 동일한 시간에 진행하였다. 투약 30분 후부터 행동실험을 진행하였다. FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃(Knock-Out) 마우스에 피렌페론 (P126, Sigma Aldrich) 을 각각 50 ug/kg (실시예 1), 야생형(Wild Type) 마우스 및 FMRP 발현이 결핍된 낙-아웃 마우스에 0.25% DMSO를 투여한 그룹으로 나누어 한 군당 6마리로 준비하였다. 상기 약물 투여군에 대해서는 피렌페론을 0.25%의 DMSO에 용해시킨 후 50ug/kg 용량으로 복강 투여하였다. 한편, 대조군에는 0.25% DMS0를 복강 투여하였다.
실시예
2. 취약 X 증후군 실험동물에서
피렌페론의
과잉행동 개선효과 확인(도 1의 A, B)
취약 X 증후군 및 관련 발달 장애의 표현형 중 하나인 과잉행동에 대한 피렌페론의 치료 효과를 확인하기 위하여, 5주령 수컷 Fmr1 유전자 결여 동물 모델에서 오픈 필드 테스트(Open field test)를 통해 피렌페론 투여 유무에 따른 과잉행동 변화를 확인하였다.
구체적으로, 40 × 40 × 30 cm 의 오픈 필드(open field) 박스에 쥐를 두고 25분간 쥐의 행동 경향을 녹화하여 총 이동 시간과 속력을 확인하였다. 실험군 및 대조군의 조건은 하기 [표 1]과 같다. 실험군은 실험 30분 전 0.25 % 디메틸설폭사이드에 50 ug/kg의 피렌페론을 녹인 후 복강투여하고 open field test를 실행하였다.
구분 | 표기 | 개체수 (마리) |
Fmr1 유전자 결여 여부 | 이동거리 | 이동속도 |
정상 대조군 | WT | 6 | Х | 약 10000cm | 약 6cm/s |
대조군 (용매 투여) |
Fmr1 KO | 6 | ○ | 약 12500cm | 약 8cm/s |
실험군 (50 ug/kg의 피렌페론 투여) |
KO+Drug | 6 | ○ | 약 10000cm | 약 6cm/s |
그 결과, [표 1] 및 [도 1]에 나타난 바와 같이, 과잉행동 수치인 총 움직인 거리 및 이동 속도에 있어서 Fmr1 유전자 결여군(대조군)은 같은 시간 동안 많은 거리를 높은 속력으로 이동하여 정상 대조군에 비하여 유의적으로 높은 수치를 기록하면서 과잉행동 경향을 보인 반면, 피렌페론 투여군(실험군)은 Fmr1 유전자 결여 쥐보다 유의적으로 과잉행동 특성이 없는 경향을 보이면서 정상 대조군과 비슷한 수치로 과잉행동이 완화되는 것을 확인하였다.
실시예
3. 취약 X 증후군 실험동물에서
피렌페론의
인지능력 개선효과 확인(도 2)
다음으로, 취약 X 증후군 및 관련 발달 장애의 또 다른 표현형인 인지능력 저하에 대한 피렌페론의 치료 효과를 확인을 위하여, Y-미로(Y-maze) 실험을 실시하였다.
구체적으로, Y모양의 미로 공간에 쥐를 두고 각각 다른 공간으로 얼마나 이동하는지 인지능력 실험을 8분간 실시하였다. Y 미로 장치는 3개의 팔(arm)로 구성되어 있으며 각 가지의 길이는 각 각지의 길이는 50 cm, 넓이 10 cm, 높이는 20 cm이고 각 가지는 서로 120°의 일정한 각도로 배치된 것을 사용하였다. 행동실험 시작 전에 각 마우스를 Y-미로에 두고 10분 동안 환경에서 적응할 수 있도록 하였다. 그런 다음 마우스를 무작위로 선택된 방향으로 두 팔의 교차점에 직면하도록 Y 미로의 중앙에 위치시켰고, 8분 동안 미로를 탐험할 수 있도록 하였다. 총 이동한 빈도 수에 비하여 서로 다른 세 방향으로 얼마나 이동하였는지를 %로 계산하였다. 실험군 및 대조군의 조건은 하기 [표 2]와 같다.
구분 | 표기 | 개체수 (마리) |
Fmr1 유전자 결여 여부 | 다른 방향으로의 이동 정도(%) |
정상 대조군 | WT | 6 | X | 약 60% |
대조군 (용매 투여) |
Fmr1 KO | 6 | ○ | 약 40% |
실험군 (50 ug/kg의 피렌페론 투여) |
KO+Drug | 6 | ○ | 약 55% |
그 결과, [표 2] 및 [도 2]에 나타난 바와 같이, Fmr1 유전자 결여 쥐(대조군)는 전체 이동 방향에 비해 각기 다른 방향으로의 이동 정도가 전체 대비 40 % 정도로, 정상 대조군에 비해 유의하게 낮은 인지능력을 가졌음을 확인하였으며, 피렌페론을 투여한 군(실험군)은 55 % 의 인지능력을 보임으로써 정상 대조군과 비슷한 수치로 인지능력이 회복되었음을 확인하였다.
실시예
4. 취약 X 증후군 실험동물에서
피렌페론의
충동성 개선효과 확인(도 3)
다음으로, 취약 X 증후군 및 관련 발달 장애의 또 다른 표현형인 충동성에 대한 피렌페론의 치료 효과를 확인을 위하여, 십자형 높은 미로(elevated plus maze, EPM) 실험을 실시하였다.
구체적으로, EPM은 아크릴로 제작되었으며, 바닥에서 40cm 위에 십자형(+)의 미로로 구성 된다. 미로의 통로 4개 중 마주보는 2개의 통로는 개방되어있고(open arm), 또 다른 마주보는 2개의 통로는 높이 20cm의 벽으로 둘러싸여 있다(closed arm). 중앙 플랫폼은 가로, 세로가 각각 8cm이며, 실험 시작 시 마우스를 중앙 플랫폼에 두고 5분 동안 미로를 자유롭게 탐색하도록 하였다. 그 후, 8분 동안 마우스가 개방된 통로(open arm)와 폐쇄된 통로(closed arm)에 머문 시간을 분석하였다. 더하기 (+) 모양의 공간에서 이뤄지는 본 실험은 서로 마주보는 두 칸은 각각 열린 공간 혹은 닫힌 공간으로 구성되어 있으며 정상보다 열린 공간에 많이 가게 되면 충동성이 높아짐을 의미하며 닫힌 공간에 많이 가게 되면 충동성이 적어지고 과도한 경우 불안증상을 나타냄을 의미한다(Pineda et al., 2014). 본 실험은 쥐가 어떤 공간에 더 많이 머무르는지를 측정하였다.
구분 | 표기 | 개체수 (마리) |
Fmr1 유전자 결여 여부 | 열린 공간에 머문 시간 | 닫힌 공간에 머문 시간 |
정상 대조군 | WT | 6 | X | 약 80초 | 약 300초 |
대조군 (용매 투여) |
Fmr1 KO | 6 | ○ | 약 150초 | 약 250초 |
실험군 (50 ug/kg의 피렌페론 투여) |
KO+Drug | 6 | ○ | 약 80초 | 약 330초 |
그 결과, [표 3] 및 [도 3]에 나타난 바와 같이, Fmr1 유전자 결여 쥐(대조군)는 열린 공간에 머문 시간이 정상 대조군 대비 약 2배 가까이 늘어난 것으로부터 높은 충동성을 나타내는 것을 확인하였으며, 반면 피렌페론 투여 군(실험군)은 열린 공간에 머문 시간이 정상 대조군과 동일한 수치인 것으로부터 충동성향이 정상 수준으로 회복됨을 확인하였다.
실시예
5. 취약 X 증후군 실험동물에서
피렌페론의
반복행동(
상동증
) 개선효과 확인(도 4)
다음으로, 취약 X 증후군 및 관련 발달 장애의 또 다른 표현형인 반복 행동(상동증)에 대한 피렌페론의 치료 효과를 확인하기 위하여 셀프-그루밍 테스트를 실시하였다. 마우스는 일반적으로 자신의 몸을 치장하는 그루밍(grooming)을 나타내나, 취약 X 증후군을 비롯한 자폐범주성장애 (autism spectrum disorder) 모델 마우스에서는 그루밍이 과도하게 나타나 심한 경우 탈모 및 몸의 상처까지 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실에 기반하여 Fmr1 유전자 결여 쥐에서 피렌페론의 상동증 치료효과를 확인하기 위해서, 그루밍 개선 효과를 확인하였다. 구체적으로, Fmr1 유전자 결여 쥐를 깔집을 깔지 않은 케이지 (42 ㎝Х29 ㎝Х19 ㎝)에 두고 10 분 동안 적응시켰다. 그런 다음, 그루밍을 하는 시간을 10 분 동안 측정하여 반복 행동의 정도를 확인하였다. 실험군 및 대조군의 조건 및 개체수는 하기 [표 4]와 같다. 유의성 검정은 일원분산분석(one-way ANOVA)를 시행하였으며, 사후검정은 bonferroni`s post hoc test를 시행하였다.
구분 | 표기 | 개체수 (마리) |
Fmr1 유전자 결여 여부 | 그루밍 시간 |
정상 대조군 | WT | 6 | X | 약 86.67 초 |
대조군 (용매 투여) |
Fmr1 KO | 6 | ○ | 약 123.3 초 |
실험군 (50 ug/kg의 피렌페론 투여) |
KO+Drug | 6 | ○ | 약 75 초 |
그 결과, [표 4] 및 [도 4]에 나타난 바와 같이 Fmr1 유전자 결여 쥐에서는 그루밍을 반복적으로 계속하는 행동을 나타내는 것과 비교하여, 피렌페론을 투여한 실험군에서는 그루밍의 정도가 감소하고 정상 대조군과 유사한 수준으로 그루밍 반복 수준을 나타내도록 회복되는 것을 확인하였다(도 4).
Claims (6)
- 제1항에 있어서,
상기 취약 X 증후군은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여, 충동성 또는 불안증상을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 취약 X 증후군 관련 발달 장애는 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder; ASD), 지적 장애(Intellectual disability), 인지 장애(Cognitive impairment) 및 충동조절 장애(impulse control disorders), 불안 장애(Anxiety disorder)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 취약 X 증후군은 반복행동, 과잉행동, 학습능력 저하, 사회성 결여 충동성 또는 불안증상을 포함하는 건강기능식품.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 취약 X 증후군 관련 발달 장애는 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder; ASD), 지적 장애(Intellectual disability), 인지 장애(Cognitive impairment) 및 충동조절 장애(impulse control disorders), 불안 장애(Anxiety disorder)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 건강기능식품.
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