KR20200140103A - 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사철쑥 추출물(Artemisia Capillaris Thunberg) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)을 포함하는 틱장애, 뚜렛 증후군 또는 강박장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴은 암페타민 또는 DOI를 처리한 동물모델에서 틱장애, 뚜렛 증후군 또는 강박장애의 행동 개선 및 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴은 틱장애, 뚜렛 증후군 또는 강박장애의 치료제 및 기능성 식품으로 개발될 수 있다.
Description
본 발명은 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
틱장애(tic disorder)는 반복적이며 불수의적으로 이상 근육운동을 보이거나 소리를 내는 장애로서 소아의 1~13%에서 관찰된다. 만성 틱장애 중 가장 심한 증상을 보이는 임상 아형인 뚜렛증후군(Tourette's syndrome)은 운동 틱(근육 틱)과 음성 틱의 두 가지 틱 증상이 1년 이상 지속되는 것을 특징으로 하며, 최근 연구에 의하면 소아의 0.15~1.1%가 뚜렛증후군으로 진행된 것으로 보고되었다(Kadesjo 와 Gillberg, 2000).
강박장애(obsessive-compulsive disorder)는 불안장애로 분류되며 의도하지 않은 생각, 이미지, 충동, 행동이 반복적으로 나타나는 장애로 소아청소년 인구의 1~3%에서 발병한다. 뚜렛증후군을 포함하는 틱장애와 강박장애는 흔히 서로 동반되어 나타나고 만성적으로 완화와 악화를 반복하여, 이 질환에 이환된 소아나 청소년의 학습 및 교우관계에 영향을 주고 상당수는 성인기까지 증상이 이어져 사회생활에 심각한 지장을 초래한다. 틱장애와 소아기 발병 강박장애는 상당한 공통점이 발견되는 신경정신과적 질환이며, 처음 진단 시, 40~75%에서 서로 공존질환으로서 발견되며, 증상적인 면에서도 일정부분 유사점이 발견되고 있다(Hong and Song, Journal of the Korean Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 16 (2), 183-191 (2005)).
틱장애의 치료는 크게 약물치료와 행동치료로 나눌 수 있고, 만성 틱장애, 뚜렛장애는 약물 치료를 요하는 경우가 많으나 증상의 경중에 따라 다소 가변적이다. 구체적으로, 다수의 환자들이 도파민계 작용약물인 할리페리돌(haloperidol), 피모카이드(pimozide)의 치료로부터 유익한 치료 효과를 얻었음에도 불구하고, 진정증상, 정좌불능증, 추체외로증상, 체중증가, 지연성 운동부전증과 같은 부작용들을 경험하고 있다(Sallee, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 39 (3), 292-299 (2000)). 비정형 항정신병 약물로는 올란자핀(olanzapine) 등이 있다. 다른 작용 기전을 가진 약물로는 노르에피네프린계 작용 약물로 클로니딘(clonidine)이 있으나, 기립성 저혈압, 입마름증, 두통 및 수면장애의 부작용이 보고되고 있다. 현재까지 보고된 약물은 부작용이 꾸준히 제기되고 있고, 한 가지 증상에 대한 치료 효과만 보이는 등 충분한 효과를 보이는 치료법이 개발되지 못하고 있는 실정이다.
본 발명에서는 틱장애의 다양한 증상에 대한 직접적인 치료 효과가 있으면서 부작용이 없는 치료제를 개발하기 위해 노력하던 중 사철쑥 추출물 및 그 성분 중 에스쿨레틴이 암페타민 또는 DOI를 처리한 동물 모델에서 틱장애 및 강박장애의 반복 또는 과잉행동을 감소시키는 효과를 나타내는 것을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 틱장애, 뚜렛증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애를 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 사철쑥(Artemisiae capillaris Thunberg) 추출물 또는 에스쿨레틴(esculetin)을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사철쑥(Artemisiae capillaris Thunberg) 추출물 또는 에스쿨레틴(esculetin)을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 조성물은 틱장애 및 강박장애 동물 모델로 알려진 암페타민 또는 DOI 유도 동물 모델에서 나타나는 반복행동, 과잉행동 및 강박행동을 개선하는 효과를 나타내므로, 본 발명의 사철쑥 추출물, 또는 에스쿨레틴을 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 행동 개선 및 치료를 위한 효과적인 후보 물질이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 천연물 유래 성분을 사용함으로써 뚜렛증후군을 포함하는 틱장애 또는 강박장애의 예방, 개선, 치료 효능 이외에 체내에 심각한 자극을 가한다거나 유해한 작용을 유발함 없이 안전하게 지속적으로 사용할 수 있다.
도 1은 ICR 웅성 마우스에 암페타민 또는 DOI를 투여한 후 행동 변화를 관찰한 결과이다: 도 1a는 실험동물에서 암페타민 또는 DOI에 의해 유도된 눈 깜빡임(eye blinking) 반응을 확인한 결과, 도 1b는 실험동물에서 DOI에 의해 유도된 머리 흔들기(Head-twitches) 반응을 확인한 결과.
도 2는 암페타민 또는 DOI 처리된 동물 모델에 사철쑥 추출물(A. Capillaris) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)을 농도 별로 처리하였을 때 행동 개선 효과를 확인한 결과이다: 도 2a는 암페타민 처리된 동물 모델에서 눈 깜빡임 반응이 감소된 것을 확인한 결과, 도 2b는 DOI 처리된 동물 모델에서 눈 깜빡임 반응이 감소된 것을 확인한 결과, ARZ 및 KST는 양성대조군으로 각각 아리피프라졸(aripiprazole) 및 케탄세린(ketanserin)을 나타낸다.
도 3은 DOI 처리된 동물모델에서, 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 농도 별로 처리하였을 때 머리 흔들기 반응이 감소된 것을 확인한 결과이다. KST는 양성대조군으로 케탄세린(ketanserin)을 나타낸다.
도 4는 펜토바비탈에 의해 유도된 수면유도모델에서, 사철쑥 추출물(A. Capillaris) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)에 의해 수면장애의 부작용이 없음을 확인한 결과이다: 도 4a는 입면시간을 확인한 결과, 도 4b는 수면 지속시간을 확인한 결과, VR은 양성대조군으로 길초근(Valeriana fauriei)을 나타낸다.
도 5는 실험동물에 사철쑥 추출물(A. Capillaris) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)을 투여한 후 체중변화가 없음을 확인한 결과이다.
도 2는 암페타민 또는 DOI 처리된 동물 모델에 사철쑥 추출물(A. Capillaris) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)을 농도 별로 처리하였을 때 행동 개선 효과를 확인한 결과이다: 도 2a는 암페타민 처리된 동물 모델에서 눈 깜빡임 반응이 감소된 것을 확인한 결과, 도 2b는 DOI 처리된 동물 모델에서 눈 깜빡임 반응이 감소된 것을 확인한 결과, ARZ 및 KST는 양성대조군으로 각각 아리피프라졸(aripiprazole) 및 케탄세린(ketanserin)을 나타낸다.
도 3은 DOI 처리된 동물모델에서, 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 농도 별로 처리하였을 때 머리 흔들기 반응이 감소된 것을 확인한 결과이다. KST는 양성대조군으로 케탄세린(ketanserin)을 나타낸다.
도 4는 펜토바비탈에 의해 유도된 수면유도모델에서, 사철쑥 추출물(A. Capillaris) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)에 의해 수면장애의 부작용이 없음을 확인한 결과이다: 도 4a는 입면시간을 확인한 결과, 도 4b는 수면 지속시간을 확인한 결과, VR은 양성대조군으로 길초근(Valeriana fauriei)을 나타낸다.
도 5는 실험동물에 사철쑥 추출물(A. Capillaris) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)을 투여한 후 체중변화가 없음을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 사철쑥 추출물(Artemisia Capillaris Thunberg) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)은 뚜렛증후군을 포함하는 틱장애 및 강박장애 치료를 위한 약물 개발에 사용되는 암페타민 또는 DOI 유도 동물 모델에서 나타나는 반복행동, 과잉행동 및 강박행동을 완화하는 효과를 나타내므로, 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 및 치료용 약학조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
이에, 본 발명은 사철쑥 추출물(Artemisia Capillaris Thunberg) 또는 에스쿨레틴(Esculetin)을 유효성분으로 함유하는, 틱장애(Tic disorder), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 '사철쑥(Artemisia Capillaris Thunberg)은 '국화과(Compositae)에 속하며, 이의 아종, 변종을 포함함은 물론이다. 또한, 본 발명의 사철쑥은 당업계에서 자명하고 본 발명의 예방 및 치료 목적과 동일 또는 유사한 용도로 사용할 수 있는 동속생약을 포함한다.
상기 '추출물'은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물 일 수 있다.
상기 사철쑥 추출물은, 건조된 사철쑥 분말을, 건조된 사철쑥의 중량대비 1.5 내지 10배의 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로, 45 내지 100℃의 추출온도에서 반복하여 추출하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은, 상기 사철쑥 추출물의 제조방법 및 상기 제조방법으로부터 제조된 사철쑥 추출물을 포함한다.
본 발명의 사철쑥 추출물은 에스쿨레틴(esculetin)을 유효성분으로 포함한다.
상기 에스쿨레틴(esculetin)은 상기 사철쑥 추출물로부터 제조될 수 있으며, 바람직하게는 상기 사철쑥 추출물에 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 부탄올 순으로 용매를 가하여 층분리하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 에스쿨레틴은 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 에스쿨레틴 수화물, 에스쿨레틴 유도체 등을 포함할 수 있고, 이의 용매 화합물이나 입체 이성질체 또한 포함할 수 있다.
상기 에스쿨레틴의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "개선" 또는 "치료"는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 틱장애의 증상은 머리흔들기, 눈 깜빡임, 눈동자굴리기, 얼굴 씰룩임, 어깨 들썩임, 고개를 갑자기 젖힘, 배 근육에 갑자기 힘 주기, 다리차기, 기침 소리, 코를 킁킁거리는 소리, 동물의 울음소리 및 상스런 말하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 틱장애의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 뚜렛증후군은 틱장애, 음성 틱장애 또는 이들 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 뚜렛증후군의 증상은 머리흔들기, 눈 깜빡임, 눈동자굴리기, 얼굴 씰룩임, 어깨 들썩임, 고개를 갑자기 젖힘, 배 근육에 갑자기 힘 주기, 다리차기, 기침 소리, 코를 킁킁거리는 소리, 동물의 울음소리 및 상스런 말하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 뚜렛증후군의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 강박장애는 강박적 행동, 강박적 사고 또는 이들 모두일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 강박장애는 반복적인 침투적 생각, 의식적 행동, 반복적 행동, 집착, 강박적 사고를 중화시키기 위해 반복되는 언어적 또는 신체적 반복 행위로서의 강박적 행동 및 그로 인해 야기되는 불안 심리로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 강박장애의 증상으로서 보고된 증상이라면 어느 것이든 포함할 수 있다.
상기 강박장애와 뚜렛증후군의 증상 중 하나가 틱인데, DOI 유발된 동물모델은 이러한 유사한 행동을 보이므로, 강박장애와 뚜렛증후군의 유효한 모델로서 DOI 유발된 동물 모델이 사용된다(The role of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the signal attenuation rat model of obsessive-compulsive disorder, 2008, International Journal of Neuropsychopharmacology, 11, 811-825; Renee L. Hayslett, Yousef Tizabi, Effects of donepezil on DOI-induced head twitch response in mice: implications for Tourette syndrome, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2003, 76, 409-415).
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명자들은 강박장애 및 뚜렛증후군 치료를 위한 약물 개발에 사용되는 동물 모델로 알려진 암페타민 또는 DOI 유도 동물 모델을 사용하여, 틱장애, 뚜렛증후군 및 강박장애에 대한 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴의 항정신병적 활성을 확인한 결과, 암페타민 또는 DOI에 의해 유도된 눈 깜빡임 및 머리흔들기 반응이 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴 투여 이후 정상 대조군 또는 양성 대조군과 비슷한 수준으로 개선되는 것을 확인하였다(도 2a, 도 2b 및 도 3).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 사철쑥(Artemisiae capillaris Thunberg) 추출물 또는 에스쿨레틴을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴에 대한 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 증상을 완화시키는 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명에 따른 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 기능성식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 일 수 있다 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유 할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 기능성식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 사철쑥 추출물의 준비
<1-1> 사철쑥 메탄올 추출물의 제조
본 발명에서 사용한 사철쑥 추출물은 한국생명공학연구원의 한국식물추출물은행과 경희대학교 약학대학으로부터 공급받아 실험에 사용한 것이다. 본 발명의 사철쑥 추출물은 사철쑥 분말을 99.9%의 메탄올 1L를 사용하여 45 ℃에서 15분 동안 sonication (SD-ULTRASONIC CLEANER, SDN-900H) 하고 2시간 정치하기를 하루에 10번씩 3일간 시행하여 추출한 생약시료이다. 추출한 물질은 무형광 솜을 여과지로 이용하여 여과하였고, 45 ℃에서 Rotary Evaporator, N-1000SWD (EYELA)를 이용하여 농축하였다. 농축된 시료는 -70 ℃ 에서 24시간 동안 Biotron coporation의 Modul spin 40을 이용하여 건조하였다. 건조된 추출물은 원 시료로서 -4 ℃ 저온실에 보관하였다.
<1-2> 사철쑥 물 추출물의 제조
사철쑥 100g에 물 1L를 넣고 2시간 동안 100 ℃에서 환류 추출하여 제조하였다. 환류 추출 후 얻은 추출물을 여과지(NO. 20 grade (5~8㎛), Hyundai micro, Korea)를 이용하여 여과하였고, 여과 후 동결건조를 위해 여과액을 -40℃ 메탄올에서 완전히 동결시켰다. 동결 건조기 (FDU-2110, EYELA, Japan)을 이용하여 동결건조를 진행하였으며, 동결건조는 10 Pa 아래에 압력에서 진행하였다. 동결건조 후 6.13g의 분말을 얻었으며, 얻어진 분말은 parafilm으로 밀봉한 후 데시케이터에 보관하였다.
실시예 2. 에스쿨레틴(esculetin)의 준비
본 발명에 사용한 에스쿨레틴은 avention(인천, 대한민국; AV-T2798)에서 구입한 시약으로, 99% 이상의 순도를 가진 물질이다.
실시예 3. 실험동물 및 약물의 준비
약 22g 내지 24g의 5주령 ICR 웅성 마우스 (샘타코, 대한민국)를 구입하여 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 23±2℃, 습도 55±10% 및 명암주기가 12시간인 환경에서 적응시켜 사육(건국대학교 실험동물센터)한 후 실험에 사용하였다.
시험물질로는 상기 실시예 1 및 2에서 준비한 사철쑥 메탄올 추출물 50 ~200 mg/kg 및 에스쿨레틴 1~5 mg/kg을 각각 사용하였다.
시험군은 상기 5주령 ICR 웅성 마우스에 상기 시험물질을 용량별로 경구투여 하고, 대조군은 DMS0를 경구투여 하였으며, 30분 후에 시험군 및 대조군에 틱을 유발하는 약물인 암페타민(amphetamine) 10mg/kg 또는 DOI(2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine) 1mg/kg을 복강 투여하였다. 틱 유발 약물을 복강 투여하고 10분 뒤에 동물을 각각 관찰케이지에 넣고 2분간 적응시킨 후 30분 동안의 행동을 관찰하였다. 행동 관찰은 비디오 카메라로 촬영 후 영상을 분석하여 머리흔들기(head twitch) 및 눈 깜빡임(eye blinking) 횟수를 확인하는 방법으로 실시하였다.
그 결과, [도 1a]에 나타난 바와 같이, 정상 대조군(VEH)에 비해서 눈 깜빡임 횟수가 암페타민 투여군은 3.5배, DOI 투여군은 2.5배로 현저하게 증가하여 동물 모델에 눈 깜빡임이 유도된 것을 확인하였다. 또한, [도 1b]에 나타난 바와 같이, 정상 대조군(VEH)에 비해서 머리 흔들기 횟수가 DOI 투여군에서 3배 이상으로 현저하게 증가하여 동물 모델에 머리 흔들기 반응이 유도된 것을 확인하였다.
실험예 1. 눈 깜박임(eye-blinking) 모델에 대한 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴의 치료 효과 확인(도 2)
틱장애, 뚜렛증후군 및 강박장애의 증상 중 하나인 눈 깜빡임에 대한 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴의 치료 효과를 확인하기 위하여, 5주령 눈 깜박임 유도 동물 모델에 시험물질을 경구 투여한 후 비디오 카메라 촬영 및 영상을 분석하여 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴의 투여 유무 및 농도에 따른 눈 깜빡임 횟수 변화를 확인하였다.
그 결과, [도 2a]에 나타난 바와 같이, 틱반응 수치인 총 눈 깜빡임 횟수에 있어서 암페타민 투여군은 같은 시간 동안 정상 대조군에 비해서 눈 깜빡임 횟수가 현저하게 증가하였다. 암페타민에 의해 증가된 눈 깜빡임 횟수는 사철쑥 추출물 50, 100, 200 mg/kg 투여군에서 농도의존적으로 유의하게 대조군과 비슷한 수치인 2번 혹은 1번의 눈 깜빡임으로 감소함을 확인하였고, 에스쿨레틴 투여군 역시 1,2,5 mg/kg 농도에 따라 정상 대조군과 유사한 눈 깜빡임 회수인 3번 정도로 회복됨을 확인하였다. 상기 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴 투여에 의한 눈 깜빡임 횟수 감소 효과는 DOI에 의해 유도된 눈 깜빡임 모델에서도 확인할 수 있었다(도 2b).
이러한 결과로부터 본 발명의 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴이 틱장애, 뚜렛증후군 및 강박장애의 증상 중 하나인 눈 깜빡임에 대한 치료 효과가 있음을 알 수 있었으며, 양성 대조군인 Aripiprazole(ARZ) 또는 Ketanserin(KST)과 동등 수준 이상의 우수한 치료 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 머리흔들기(head twitch) 모델에 대한 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴의 치료 효과 확인(도 3)
틱장애, 뚜렛증후군 및 강박장애의 증상 중 하나인 머리흔들기 반응에 대한 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴의 치료 효과를 확인하기 위하여, 5주령 머리흔들기 유도 동물 모델에 시험물질을 경구 투여한 후 비디오 카메라 촬영 및 영상을 분석하여 사철쑥 추출물 또는 에스쿨레틴의 투여 유무 및 농도에 따른 머리흔들기 횟수 변화를 확인하였다.
그 결과, [도 3]에 나타난 바와 같이, 틱반응 수치인 총 머리흔들기 횟수에 있어서 같은 시간 동안 정상 대조군의 머리흔들기 횟수가 9번 정도인 반면, DOI 투여군은 30번 정도로 현저하게 증가하였다. DOI에 의해 증가된 머리흔들기 횟수는, 사철쑥 추출물 50,100,200 mg/kg 투여군에서 정상 대조군과 유사한 수치인 16번, 12번, 또는 9번의 머리흔들기로 감소함을 확인하였다. 에스쿨레틴 투여군 역시 1,2,5 mg/kg 농도로 처리하였을 때 머리흔들기 횟수가 각각 15번, 12번 11번 정도로 DOI 투여군에 비해 유의적으로 머리흔들기 반응이 감소하는 특성을 보이면서 정상 대조군과 비슷한 수치로 틱반응이 완화되는 것을 확인하였다.
실험예 3. 수면유도모델에서 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴의 수면장애 부작용 확인(도 4)
사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴에 의한 수면에 대한 부작용 여부를 확인하기 위하여 펜토바비탈 소디움을 이용한 수면유도모델을 이용하여 실험하였다. 실험동물은 3주령의 ICR 마우스로 음성 대조군(음수만 섭취), 실험군(사철쑥 및 에스쿨레틴 투여) 및 양성 대조군(길초근 투여)으로 하여 군당 10마리의 동물을 준비하였다. 3주령 마우스에 50, 100 mg/kg 사철쑥 추출물, 0.5, 1 mg/kg 에스쿨레틴 또는 길초근 10 mg/kg을 일주일 동안 경구투여방법으로 섭취하였다. 일주일 후 실험군과 대조군 마우스에 펜토바비탈소디움 42 mg/kg을 복강 주사하여 수면유도를 시켰다. 펜토바비탈소디움을 처리한 흰쥐가 배를 보이고 뒤집혀 있으면 잠이 든 것이고, 배를 보이고 뒤집혀 있던 흰쥐가 다시 등을 보이는 자세를 바꾸면 수면에서 완전히 깨는 것으로 간주하여 입면시간(수면유도시간, onset time) 및 수면지속시간을 확인하였다.
그 결과, [도 4]에 나타난 바와 같이 양성대조군인 길초군 섭취군에서 수면지속시간이 음성대조군에 비해 1.5배정도 증가한 반면, 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴 섭취군은 음성대조군과 유사한 수면유도시간(onset time) 및 수면지속시간을 나타낸 바 수면에 대한 영향은 미치지 않음을 확인하였다.
실험예 4. 실험동물에서 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴에 의한 체중변화 확인(도 5)
성장에 대한 사철쑥 추출물 및 에스쿨레틴의 독성효과 유무를 확인하기 위하여 3주령의 정상쥐에 음수, 사철쑥 추출물, 에스쿨레틴 및 길초근 추출물을 7일 동안 경구투여방법으로 투여하면서 섭취기간 동안의 체중변화를 확인하였다.
그 결과, 음성대조군, 50, 100 mg/kg 사철쑥 추출물 투여군, 0.5, 1 mg/kg 에스쿨레틴 투여군과 길초근 투여군의 모든 그룹간의 체중변화는 없는 것으로 확인되었다.
Claims (11)
- 사철쑥(Artemisiae capillaris Thunberg) 추출물을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 사철쑥 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매를 추출용매로 하여 추출한 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 사철쑥 추출물은 에스쿨레틴(esculetin)을 유효성분으로 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 틱장애는 머리흔들기, 눈 깜빡임, 눈동자굴리기, 얼굴 씰룩임, 어깨 들썩임, 고개를 갑자기 젖힘, 배 근육에 갑자기 힘 주기, 다리차기, 기침 소리, 코를 킁킁거리는 소리, 동물의 울음소리 및 상스런 말하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 뚜렛증후군은 운동 틱장애, 음성 틱장애 또는 이들 모두인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 강박장애는 강박적 행동, 강박적 사고 또는 이들 둘 모두인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 강박장애는 반복적인 침투적 생각, 의식적 행동, 반복적 행동, 집착, 강박적 사고를 중화시키기 위해 반복되는 언어적 또는 신체적 반복 행위로서의 강박적 행동 및 그로 인해 야기되는 불안 심리로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 약학 조성물.
- 에스쿨레틴(esculetin)을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 에스쿨레틴은 사철쑥 추출물로부터 유래된 화합물인, 약학 조성물.
- 사철쑥(Artemisiae capillaris Thunberg) 추출물을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 에스쿨레틴(esculetin)을 유효성분으로 포함하는 틱장애(Tic disorder), 뚜렛증후군(Tourette's syndrome) 또는 강박장애(Obsessive-compulsive disorder, OCD)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190066903A KR20200140103A (ko) | 2019-06-05 | 2019-06-05 | 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020190066903A KR20200140103A (ko) | 2019-06-05 | 2019-06-05 | 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200140103A true KR20200140103A (ko) | 2020-12-15 |
Family
ID=73780550
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190066903A KR20200140103A (ko) | 2019-06-05 | 2019-06-05 | 틱장애, 뚜렛증후군 또는 강박장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR (1) | KR20200140103A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230136991A (ko) | 2022-03-21 | 2023-10-04 | 주식회사 후원 | 생체신호 기반 틱 장애인 뇌의 운동피질 안정화를 위한 뉴로-바이오 피드백 방법 및 장치 |
-
2019
- 2019-06-05 KR KR1020190066903A patent/KR20200140103A/ko unknown
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