JP7300446B2 - 外分泌促進剤 - Google Patents

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Description

本発明は、外分泌促進剤に関する。より詳細には、本発明は、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、及び涙液分泌促進剤に関する。
外分泌とは、腺細胞により直接、又は導管等を通じて体表面若しくは管腔内に出す分泌をいう。外分泌の代表例として唾液が知られており、その他に鼻粘膜及び気道粘膜の分泌、胃及び腸の分泌、膣の分泌、汗等が挙げられる。かかる外分泌の障害に伴う疾患としては、ドライマウス（口腔乾燥症）、ドライノーズ（鼻乾燥症）、ドライアイ(眼乾燥症)、ドライスキン（皮膚乾燥症）、ドライバジャイナ（膣乾燥症）等の乾燥症状；外分泌の低下による慢性膵炎、慢性胃炎、慢性気管支炎等が挙げられる。
ドライスキンは、角層水分量で判断し得る。そのため、角層水分量を増加すれば、ドライスキンを改善し得る。
角層水分量増加剤として、松樹皮抽出物、ヒアルロン酸及びセラミドを有効成分とする技術（例えば、特許文献１参照）や、キツネノマゴの抽出物を有効成分とする技術（例えば、特許文献２参照）が提案されている。
また、ドライアイやドライマウスに悩む消費者は５０００万人に上るとされている。ドライアイは、涙液分泌量で判断し得る。また、ドライマウスは、唾液分泌量で判断し得る。そのため、涙液分泌量や唾液分泌量を増加すれば、ドライアイやドライマウスを改善し得る。
涙液分泌と唾液分泌の両方の増加を目的として、ＰＡＲ－２活性化作用を有するペプチド誘導体を有効成分とする技術（例えば、特許文献３参照）や、脂肪酸誘導体を有効成分とする技術が提案されている（例えば、特許文献４参照）。
特開２０１５－８６１６０号公報 特開２０１４－６２０９０号公報 特表２００５－５３８９６１号公報 特表２００３－５０４３９７号公報
しかしながら、ドライスキン、ドライアイやドライマウス等の症状改善という目的のため、外分泌を包括的に促進する技術が望まれている。また、これらの症状は、日常生活において起きる普遍的な症状なので、医者や医薬品に頼ることなく改善し得るものが望まれている。
本発明の課題は、ドライスキン、ドライアイやドライマウス等の症状改善という目的のため、外分泌を包括的に促進し、食品組成物として利用し得る外分泌促進剤、より詳細には、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、及び涙液分泌促進剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、特定の化学式で表される化合物を有効成分とすることにより、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。また、当該有効成分を継続的に摂取することで、上記の症状効果が向上することを見出した。
即ち、本発明者らは、下記の〔１〕～〔７〕を提供する。
〔１〕下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とする外分泌促進剤。
Figure 0007300446000001
 （前記一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、又はメトキシ基を示す。Ｒ２は、水素原子、水酸基、又はメトキシ基を示す。Ｒ３は、水素原子、又は水酸基を示す。Ｒ４は、水素原子、又は－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基を示す。Ｒ５は、水酸基、又はメトキシ基を示す。Ｒ６は、水素原子、又は－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基を示す。Ｒ７は、水素原子、又は水酸基を示す。但し、Ｒ４及びＲ６の一方は、－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
〔２〕前記一般式（１）中、Ｒ４及びＲ６の少なくとも一方として表される－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基が、テトラヒドロピラン骨格を有する基である上記〔１〕に記載の外分泌促進剤。
〔３〕前記一般式（１）中、Ｒ４及びＲ６の少なくとも一方として表される－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基が、４つの水酸基を有する基である上記〔１〕又は〔２〕に記載の外分泌促進剤。
〔４〕下記一般式（２）で表される化合物で表される化合物をさらに含有し、前記一般式（１）で表される化合物に対する前記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００１～１である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の外分泌促進剤。
Figure 0007300446000002
 〔５〕１日当たりの摂取量が、０．００１～１０００ｍｇであり、３日間以上摂取する上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の外分泌促進剤。
〔６〕角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、又は涙液分泌促進剤である上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の外分泌促進剤。
〔７〕上記〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の外分泌促進剤を含む外分泌促進用食品組成物。
本発明によれば、ドライスキン、ドライアイやドライマウス等の症状改善という目的のため、外分泌を包括的に促進し、食品組成物として利用し得る外分泌促進剤、より詳細には、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、及び涙液分泌促進剤を提供することができる。
図１は、評価試験１の結果を示すグラフである。 図２は、評価試験２の結果を示すグラフである。 図３は、評価試験３の結果を示すグラフである。 図４は、評価試験４の結果を示すグラフである。 図５は、評価試験５の結果を示すグラフである。 図６は、評価試験６の結果を示すグラフである。 図７は、評価試験７の結果を示すグラフである。 図８は、評価試験８の結果を示すグラフである。 図９は、評価試験９の結果を示すグラフである。 図１０は、評価試験１０の結果を示すグラフである。 図１１は、評価試験１１の結果を示すグラフである。 図１２は、評価試験１２の結果を示すグラフである。
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
［１．有効成分］
本発明の外分泌促進剤、より詳細には、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、及び涙液分泌促進剤は、一般式（１）で表される化合物を共通の有効成分とする。
Figure 0007300446000003
一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、又はメトキシ基を示す。Ｒ２は、水素原子、水酸基、又はメトキシ基を示す。Ｒ３は、水素原子、又は水酸基を示す。Ｒ４は、水素原子、又は－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基を示す。Ｒ５は、水酸基、又はメトキシ基を示す。Ｒ６は、水素原子、又は－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基を示す。Ｒ７は、水素原子、又は水酸基を示す。但し、Ｒ４及びＲ６の一方は、－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基である。＊は、不斉炭素原子を示す。
一般式（１）中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５及びＲ７としては、例えば、次の組み合わせ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７）が挙げられる。（水素原子、水酸基、水酸基、水酸基、水酸基）、（水酸基、水酸基、水素原子、水酸基、水酸基）、（水素原子、メトキシ基、水酸基、水酸基、水酸基）、（メトキシ基、水酸基、水素原子、水酸基、水酸基）、（水素原子、メトキシ基、水素原子、水酸基、水酸基）、（水素原子、水酸基、水素原子、水酸基、水酸基）、（水素原子、水素原子、水素原子、水酸基、水酸基）、（水素原子、水酸基、水素原子、メトキシ基、水酸基）、(水酸基、水酸基、水素原子、メトキシ基、水酸基)。
これらの中でも、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５及びＲ７は、（水酸基、水酸基、水素原子、水酸基、水酸基）の組み合わせが好ましい。
一般式（１）中、Ｒ４及びＲ６の少なくとも一方は、－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基であり、Ｒ６が－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基であることが好ましい。また、－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基は、テトラヒドロピラン骨格を有する基であることが好ましく、４つの水酸基を有する基であることがより好ましく、下記式（３）で表される基であることがさらに好ましい。
Ｒ４及びＲ６の少なくとも一方が－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基であるＣ－配糖体は、Ｏ－配糖体と比較して、配糖体部が腸で切れにくく、配糖体が結合したまま血中に巡ると考えられる。また、式（１）のＯ－配糖体は、抗酸化能力を持つことが知られており、Ｃ－配糖体になることでその効果が強く現れるものと考えられる。
Figure 0007300446000004
一般式（１）中、＊は、不斉炭素原子を示す。即ち、一般式（１）で表される化合物は、下記に示す（Ｒ）体と（Ｓ）体の光学異性体が存在する。本発明においては、いずれの光学異性体を用いてもよく、ラセミ体を用いてもよい。
Figure 0007300446000005
一般式（１）で表される化合物の１日当たりの摂取量の下限は、０．００１ｍｇ以上が好ましく、０．０５ｍｇ以上がより好ましく、０．１ｍｇ以上がさらに好ましく、０．２ｍｇ以上がさらにより好ましい。０．００１ｍｇ以上であると、ドライスキン、ドライアイやドライマウス等の症状改善という目的のため、外分泌を包括的に促進し得る。一方、その上限は、１０００ｍｇ以下が好ましく、１００ｍｇ以下がより好ましく、５０ｍｇ以下がさらに好ましく、１０ｍｇ以下がさらにより好ましい。１０００ｍｇ以下であると、苦味を抑制し得るため、食品組成物として好適に利用し得る。
一般式（１）で表される化合物の１日当たりの摂取量は、０．００１～１０００ｍｇが好ましく、０．０５～１００ｍｇがより好ましく、０．１～５０ｍｇがさらに好ましく、０．２～１０ｍｇがさらにより好ましい。
一般式（１）で表される化合物の摂取日数は、１日以上が好ましく、３日以上がより好ましく、７日以上がさらに好ましい。後述する実施例において、一般式（１）で表される化合物を継続的に摂取する場合、角層水分量、唾液量、涙液メニスカス高の向上が示されており、ドライスキン、ドライアイやドライマウス等の症状改善の向上が期待され得る。
なお、一般式（１）で表される化合物は、有効成分として、１種単独でもよく、２種以上を併用してもよい。
［２．外分泌促進剤、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、涙液分泌促進剤］
本発明の外分泌促進剤、より詳細には、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、涙液分泌促進剤（以下、総称して単に「剤」とも記載する）は、上記一般式（１）で表される化合物を有効成分とする。
上記した効能を考慮すれば、本発明の外分泌促進剤、より詳細には、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、涙液分泌促進剤は、それぞれ、肌乾燥改善剤、口腔乾燥改善剤、眼乾燥改善剤として利用を期待し得る。
本発明の外分泌促進剤、より詳細には、角層水分量増加剤、唾液分泌促進剤、涙液分泌促進剤は、下記一般式（２）で表される化合物で表される化合物を上記有効成分の助剤として含有することが好ましい。
一般式（２）で表される化合物を上記有効成分の助剤として含有する場合、一般式（１）で表される化合物に対する一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）は、０．００１～１が好ましい。比率の範囲が斯かる範囲内であると、本発明の効果をさらに向上し得る。比率の上限値は、０．３以下が好ましく、０．２以下がより好ましく、０．１以下がさらに好ましい。また、下限値は、０．００２以上が好ましく、０．０１以上がより好ましく、０．０４以上がさらに好ましい。なお、一般式（２）で表される化合物を上記有効成分の助剤として含有する場合、比率が１超であると、一般式（１）で表される化合物の有効成分としての効果を顕著に低下させる場合がある。
Figure 0007300446000006
本発明の剤は、本発明の所望の効果を得られる限り、摂取（投与）経路は特に限定されない。例えば、経口（例えば、口腔内、舌下）、非経口（例えば、点眼、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、経肺）いずれの経路であってもよい。これらの中でも、侵襲性の少ない経路が好ましく、経口がより好ましい。
経口摂取（経口投与）の場合の態様としては、例えば、粉末、細粒、顆粒、カプセル、サシェ、タブレット、ボーラス、ロゼンジ等の固体態様；水溶液、エキス、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、分散体等の液体態様；半液体状、クリーム状、ペースト状等の態様が挙げられる。
中でも、カプセル中の粉末又は濃縮液であるピルの形態；粉末茶を飲むのと同様に、水やお湯等の液体に入れたり又は溶かしたりした後で摂取され得る粉末形態；フリーズドライ顆粒等の顆粒形態；チュアブル状等のタブレット形態で摂取（投与）することが好ましい。
非経口投与の場合の態様としては、例えば、水溶液、エキス、懸濁液、エマルジョン、分散体等の液体等の点眼剤；半液体状、クリーム状、ペースト等の眼科用剤；水溶液、エキス、懸濁液、エマルジョン、分散体等の液体等の静脈内注射剤、筋肉内注射剤又は皮下注射剤；水溶液、エキス、懸濁液、エマルジョン、分散体等の液体等の経皮投与剤；水溶液、エキス、懸濁液、エマルジョン、分散体等の液体、粉末、細粒等の経鼻投与剤又は経肺投与剤等の態様が挙げられる。
［３．外分泌促進用食品組成物］
本発明の剤は、そのまま摂取（投与）してもよい。また、本発明の剤は、飲食品や機能性食品、組成物に、涙液分泌促進作用、眼精疲労予防・改善作用及び眼の調節力低下予防・改善作用、唾液量増加作用、並びに涙液量増加作用からなる群から選ばれる少なくとも１つの作用を付与するための添加剤としても使用し得る。
本発明の剤を、添加剤として配合し得る飲食品や機能性食品、組成物には、特に制限はない。例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベット等）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺん等）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳等）、スープ（粉末状スープ、液状スープ等）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアル等）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆ等）が挙げられる。
また、本発明の剤は、涙液分泌促進用、眼精疲労予防若しくは改善用又は眼の調節力低下予防若しくは改善用組成物に、有効成分として含めた、例えば、内服組成物、医薬組成物としても利用し得る。
本発明の剤又は組成物は、固形剤形や液体剤形を製造するのに用いられている慣用の任意の補助成分、例えば、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、矯味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑択剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤等の１種以上を含有せしめてもよい。
賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその薬理学的に許容される誘導体；ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール等の合成高分子；ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム等の多糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のスターチ及びその薬理学的に許容される誘導体；乳糖、果糖、ブドウ糖、白糖、トレハロース、パラチノース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、還元パラチノース、粉末還元麦芽糖水飴、マルチトール、黒糖ぶどう糖液糖等の糖類及び糖アルコール類；軽質無水ケイ酸、微粒酸化ケイ素、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル等の無機賦形剤が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプンが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等の甘味料製剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等の酸味料が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸プロピル、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、没食子酸プロピルとクエン酸との混合物、ハイドロキノン、三級ブチルハイドロキノン、二糖類のトレハロース、天然のトコフェロール系化合物、没食子酸の長鎖エステル（Ｃ８～Ｃ２２）、例えば没食子酸ドデシル、チバスペシャルティケミカル（株）から入手可能なイルガノックス系化合物、クエン酸及び／またはクエン酸イソプロピル、４，５－ジヒドロキシ－ｍ－ベンゼンスルホン酸／ナトリウム塩、ジメトキシフェノール、カテコール、メトキシフェノール、カロチノイド、フラン類、アミノ酸類が挙げられる。
着色剤としては、例えば、リコピンベース、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、タマリンド色素等の天然色素や、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン、銅クロロフィリンナトリウム、二酸化チタンが挙げられる。
着香剤としては、例えば、脂肪族炭化水素、テルペン炭化水素、芳香族炭化水素等の炭化水素類；脂肪族アルコール、テルペンアルコール、芳香族アルコール等のアルコール類；脂肪族エーテル、芳香族エーテル等のエーテル類；脂肪族オキサイド、テルペン類のオキサイド等のオキサイド類；脂肪族アルデヒド、テルペン系アルデヒド、水素化芳香族アルデヒド、チオアルデヒド，芳香族アルデヒド等のアルデヒド類；脂肪族ケトン、テルペンケトン、水素化芳香族ケトン、脂肪族環状ケトン、非ベンゼン系芳香族ケトン、芳香族ケトン等のケトン類；アセタール類、ケタール類、フェノール類、フェノールエーテル類；脂肪酸、テルペン系カルボン酸、水素化芳香族カルボン酸、芳香族カルボン酸等の酸類；酸アマイド類；脂肪族ラクトン、大環状ラクトン、テルペン系ラクトン、水素化芳香族ラクトン、芳香族ラクトン等のラクトン類；脂肪族エステル、フラン系カルボン酸族エステル、脂肪族環状カルボン酸エステル、シクロヘキシルカルボン酸族エステル、テルペン系カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル等のエステル類；ニトロムスク類、ニトリル、アミン、ピリジン類、キノリン類、ピロール、インドール等の含窒素化合物等々の合成香料及び動物や植物からの天然香料等の香料が挙げられる。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
以下の実施例において使用する化合物Ａ～Ｄの化学式を以下に示す。なお、化合物Ａ～Ｄは、全て市販品を使用している。
Figure 0007300446000007
（錠剤の調製）
下記の評価試験で使用したチュアブル錠剤、プラセボ錠剤の調製方法を記載する。化合物Ａ～Ｄを０．０５ｍｇ～１ｍｇ、デキストリン（パインデックス＃２、松谷化学工業社製）４９～４９．９５ｍｇ（化合物Ａ～Ｄ量に合わせ変動し、総量を５０ｍｇとする。）、エリスリトール（「エリスリトール５０Ｍ」、物産フードサイエンス社製）１００ｍｇ、結晶セルロース（「セオラスＳＴ－１００」、旭化成社製）９０ｍｇ、ステアリン酸カルシウム（「ステアリン酸カルシウム」、太平化学産業社製）１０ｍｇを均一に混合し、１２ｋＮで直打して錠剤を調製した。但し、プラセボ錠剤の場合、化合物Ａ～Ｄを０ｍｇとし、代わりにデキストリンを５０ｍｇとする。
（評価試験１：角層水分量の改善評価１）
被験者１０名に、化合物Ａ～Ｄをそれぞれ０．３ｍｇ単独で配合したチュアブル錠剤、化合物ＢとＤをそれぞれ０．３ｍｇずつ配合したチュアブル錠剤、及び化合物Ａ～Ｄ非配合のプラセボ錠を摂取させた。被験者は、摂取から測定終了まで２１±２℃、５０±５％ＲＨの恒温室で過ごし、摂取前と摂取１２０分後に、右腕内腕部の角層水分量を、ＳＫＩＣＯＮ－２００（ＩＢＳ社製）を用いて測定した。角層水分量は、皮膚表面より約３０μｍ深部（主に角層）に微弱な電気を流し、抵抗値を測定することで得られる。但し、血管部は除外するものとする。摂取前と摂取１２０分後の角質水分量の変化量を算出した。変化量の平均値の結果を図１及び表１に記す。
Figure 0007300446000008
図１及び表１からわかるように、化合物Ｂ～Ｄをそれぞれ０．３ｍｇ単独で配合したチュアブル錠剤を摂取すると、被験者の角層水分量が増加した。また、化合物ＢとＤをそれぞれ０．３ｍｇずつ配合したチュアブル錠剤を摂取すると、被験者の角層水分量増加効果が向上した。一方、プラセボ錠及び化合物Ａを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤には、被験者の角層水分量増加効果はほとんど認めらなかった。
（評価試験２：角層水分量の改善評価２）
同被験者１０名に、化合物Ｄをそれぞれ０．０５ｍｇ～１ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取させた。評価試験１と同じ状況で過ごしてもらい、摂取１２０分後の角層水分量を同様の方法にて測定した。摂取前と摂取１２０分後の角質水分量の変化量を算出した。変化量の平均値の結果を図２及び表２に記す。
Figure 0007300446000009
図２及び表２からわかるように、０．１ｍｇ以上の化合物Ｄを配合したチュアブル錠剤を摂取すると、角層水分量の改善効果の向上が認められた。また、化合物Ｄの配合量を増加すると、角層水分量も改善効果のさらなる向上が認められた。
（評価試験３：肌乾燥感の改善評価）
被験者１０名に、化合物Ｄを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤とプラセボ錠を１日１回、１週間摂取させた。摂取開始１日目、３日目、７日目に肌乾燥感の改善度について、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）法（Ａｈｌｓｉｏ Ｂ，Ｂｒｉｔｔｏｎ Ｍ，Ｍｕｒｒａｙ Ｖ，Ｔｈｅｏｒｅｌｌ Ｔ；Ｄｉｓａｂｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ Ｓｔｒｏｋｅ １５：８８６－８９０，１９８４．参照）にて評価した。回答は、摂取前に比べ肌の乾燥感が「非常に改善した」場合を１００とし、「まったく改善しなかった」場合を０とし、各被験者の改善度をその間の数値で自己評価した。数値の平均値の結果を図３及び表３に記す。
Figure 0007300446000010
図３及び表３からわかるように、化合物Ｄを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取すると、乾燥感は、１日で改善が見られた。また、同錠剤を３日以上摂取し続けると、乾燥感の改善効果の維持が確認された。
（評価試験４：唾液量の改善評価１）
被験者１０名に、化合物Ａ～Ｄをそれぞれ０．３ｍｇ単独で配合したチュアブル錠剤、化合物ＢとＤをそれぞれ０．３ｍｇずつ配合したチュアブル錠剤、及び化合物Ａ～Ｄ非配合のプラセボ錠を摂取させた。被験者は、摂取から測定終了まで２１±２℃、５０±５％ＲＨの恒温室で過ごし、摂取前と摂取１２０分後に、安静にした状態で１０分間唾液を吐出させた。但し、測定１時間前よりオーラルアクティビティは禁じた。摂取前と摂取１２０分後の唾液量の変化量を測定した。変化量の平均値の結果を図４及び表４に記す。
Figure 0007300446000011
（評価試験５：涙液メニスカス高の改善評価１）
評価試験４の試験の後、光干渉断層計（ＲＳ－３０００ Ａｄｖａｎｃｅ、ニデック社製）を用い、２回瞬目後の２秒後に瞳孔下の角膜－下瞼間に貯留した涙液のメニスカス高を測定した。但し、測定１時間前よりオーラルアクティビティは禁じた。摂取前と摂取１２０分後の涙液メニスカス高の変化量を測定した。変化量の平均値の結果を図５及び表５に記す。
Figure 0007300446000012
図４及び表４からわかるように、化合物Ｂ～Ｄをそれぞれ０．３ｍｇ単独で配合したチュアブル錠剤を摂取すると、プラセボや化合物Ａと比較して、被験者の唾液量が増加した。
また、図５及び表５からわかるように、化合物Ｂ～Ｄをそれぞれ０．３ｍｇ単独で配合したチュアブル錠剤を摂取すると、被験者の涙液メニスカス高が増加した。また、化合物ＢとＤをそれぞれ０．３ｍｇずつ配合したチュアブル錠剤を摂取すると、被験者の涙液メニスカス高増加効果が顕著に向上した。一方、プラセボ錠及び化合物Ａを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤には、涙液メニスカス高の増加効果が認められなかった。
（評価試験６：唾液量の改善評価２）
同被験者１０名に、チュアブル錠剤について、化合物Ｄをそれぞれ０．０５ｍｇ～１ｍｇ配合したこと以外は、評価試験４と同様にして唾液量の変化量を測定した。変化量の平均値の結果を図６及び表６に記す。
Figure 0007300446000013
（評価試験７：涙液メニスカス高の改善評価２）
同被験者１０名に、チュアブル錠剤について、化合物Ｄをそれぞれ０．０５ｍｇ～１ｍｇ配合したこと以外は、評価試験５と同様にして涙液メニスカス高の変化量を測定した。変化量の平均値の結果を図７及び表７に記す。
Figure 0007300446000014
図６及び表６からわかるように、０．２ｍｇ以上の化合物Ｄを配合したチュアブル錠剤を摂取すると、プラセボと比較して被験者の唾液量が増加した。
また、図７及び表７からわかるように、０．０５ｍｇ以上の化合物Ｄを配合したチュアブル錠剤を摂取すると、被験者の涙液メニスカス高の増加効果が認められた。また、０．１ｍｇ以上の化合物Ｄを配合したチュアブル錠剤を摂取すると、被験者の顕著な涙液メニスカス高の増加効果が認められた。
（評価試験８：口腔乾燥感の改善評価）
被験者１２名に、化合物Ｄを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤とプラセボ錠を１日１回、１週間摂取させた。摂取開始１日目、３日目、７日目に口腔乾燥感の改善度についてＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）法にて評価した。回答は、摂取前に比べ、口腔内の乾燥感が「非常に改善した」場合を１００とし、「まったく改善しなかった」を０とし、各被験者の改善度をその間の数値で自己評価した。数値の平均値の結果を図８及び表８に記す。
Figure 0007300446000015
（評価試験９：眼乾燥感の改善評価）
被験者１２名に、化合物Ｄを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤とプラセボ錠を１日１回、１週間摂取させた。摂取開始１日目、３日目、７日目に眼乾燥感の改善度についてＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）法にて評価した。回答は、摂取前に比べ、眼の乾燥感が「非常に改善した」場合を１００とし、「まったく改善しなかった」を０とし、各被験者の改善度をその間の数値で自己評価した。数値の平均値の結果を図９及び表９に記す。
Figure 0007300446000016
図８及び表８からわかるように、化合物Ｄを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取すると、口腔内の乾燥感は、１日で改善が見られた。また、同錠剤を３日以上摂取し続けると、顕著な口腔乾燥感の改善効果が確認された。
また、図９及び表９からわかるように、化合物Ｄを０．３ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取すると、眼乾燥感は、１日で改善が見られた。また、同錠剤を３日以上摂取し続けると、顕著な眼乾燥感の改善効果が確認された。
以下、処方例を記載する。
なお、処方例に用いた化合物（１）～（５）を表１０に記す。表１０中、Ｒ１～Ｒ７は、下記一般式（１）のＲ１～Ｒ７に対応する。－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基は、下記式（３）で表される立体構造である。
Figure 0007300446000017
Figure 0007300446000018
Figure 0007300446000019
（処方例１：錠剤）
化合物（１） ０．３ｍｇ
デキストリン ４９．７ｍｇ
エリスリトール １００ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １０ｍｇ
合計 ２５０ｍｇ
（処方例２：錠剤）
化合物（１） ０．３ｍｇ
化合物（２） ０．３ｍｇ
デキストリン ４９．４ｍｇ
エリスリトール １００ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １０ｍｇ
合計 ２５０ｍｇ
（処方例３：錠剤）
化合物（３） ０．３ｍｇ
化合物（４） ０．３ｍｇ
デキストリン ４９．４ｍｇ
エリスリトール １００ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １０ｍｇ
合計 ２５０ｍｇ
（処方例４：錠剤）
化合物（２） ０．３ｍｇ
化合物（５） ０．３ｍｇ
デキストリン ４９．４ｍｇ
エリスリトール １００ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １０ｍｇ
合計 ２５０ｍｇ
（処方例５：ドリンク剤）
化合物（３） ０．３ｍｇ
化合物（５） ０．３ｍｇ
黒糖ぶどう糖液糖 ２５０ｍｇ
エリスリトール ２００ｍｇ
甘味料製剤 １．４ｍｇ
アスコルビン酸 ３ｍｇ
香料 １２ｍｇ
リコピンベース ８ｍｇ
精製水 適量
合計 １０ｇ
以下の評価試験１０～１２において使用する化合物Ｅの化学式を以下に示す。なお、化合物Ｅは、市販品を使用している。
Figure 0007300446000020
（評価試験１０：角層水分量の改善評価３）
被験者１０名に、化合物Ｄを０．２ｍｇ及び化合物Ｅをそれぞれ０．００１ｍｇ～０．４ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取させた。評価試験１と同じ状況で過ごしてもらい、摂取１２０分後の角層水分量を同様の方法にて測定した。摂取前と摂取１２０分後の角質水分量の変化量を算出した。変化量の平均値の結果を図１０及び表１１に記す。
Figure 0007300446000021
図１０及び表１１からわかるように、化合物Ｄを０．２ｍｇ及び化合物Ｅをそれぞれ０．００１～０．２ｍｇ（Ｅ／Ｄ＝０．００５～１）配合したチュアブル錠剤を摂取すると、角層水分量の改善効果の向上が認められた。一方、化合物Ｅが０．４ｍｇ（Ｅ／Ｄ＝２）の場合は、化合物Ｄのみの場合と比較して同等であった。
（評価試験１１：：唾液量の改善評価３）
被験者１０名に、化合物Ｄを０．２ｍｇ及び化合物Ｅをそれぞれ０．００１ｍｇ～０．４ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取させた。評価試験４と同様にして唾液量の変化量を測定した。変化量の平均値の結果を図１１及び表１２に記す。
Figure 0007300446000022
図１１及び表１２からわかるように、化合物Ｄを０．２ｍｇ及び化合物Ｅをそれぞれ０．００１ｍｇ～０．２ｍｇ（Ｅ／Ｄ＝０．００５～１）配合したチュアブル錠剤を摂取すると、唾液量の改善効果の向上が認められた。一方、化合物Ｅが０．４ｍｇ（Ｅ／Ｄ＝２）の場合は、化合物Ｄのみの場合と比較して同等であった。
（評価試験１２：：涙液メニスカス高の改善評価３）
被験者１０名に、化合物Ｄを０．２ｍｇ及び化合物Ｅをそれぞれ０．００１ｍｇ～０．４ｍｇ配合したチュアブル錠剤を摂取させた。評価試験５と同様にして涙液メニスカス高の変化量を測定した。変化量の平均値の結果を図１２及び表１３に記す。
Figure 0007300446000023
図１２及び表１３からわかるように、化合物Ｄを０．２ｍｇ及び化合物Ｅをそれぞれ０．００１ｍｇ～０．２ｍｇ（Ｅ／Ｄ＝０．００５～１）配合したチュアブル錠剤を摂取すると、涙液メニスカス高の増加効果の向上が認められた。一方、化合物Ｅが０．４ｍｇ（Ｅ／Ｄ＝２）の場合は、化合物Ｄのみの場合と比較して同等以下であった。

Claims (8)

  1. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とし、
    下記一般式（２）で表される化合物をさらに含有し、
    前記一般式（１）で表される化合物に対する前記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００５～１である、角層水分量増加剤。
    Figure 0007300446000024
     （前記一般式（１）中、Ｒ１ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ７ が水酸基であり、Ｒ6 が－Ｃ６Ｈ１１Ｏ５基であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 が水素原子である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
    Figure 0007300446000025
  2. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とし、
    下記一般式（２）で表される化合物をさらに含有し、
    前記一般式（１）で表される化合物に対する下記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００５～１である、唾液分泌促進剤。
    Figure 0007300446000026
     （前記一般式（１）中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ７ が水酸基であり、Ｒ 6 が－Ｃ ６ Ｈ １１ Ｏ ５ 基であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 が水素原子である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
    Figure 0007300446000027
  3. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とし、
    下記一般式（２）で表される化合物をさらに含有し、
    前記一般式（１）で表される化合物に対する前記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００５～１である、涙液分泌促進剤。
    Figure 0007300446000028
     （前記一般式（１）中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ７ が水酸基であり、Ｒ 6 が－Ｃ ６ Ｈ １１ Ｏ ５ 基であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 が水素原子である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
    Figure 0007300446000029
  4. 前記一般式（１）で表される化合物がＳ体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  5. 前記一般式（１）で表される化合物の１日当たりの摂取量が、０．００１～１０００ｍｇであり、３日間以上摂取する請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  6. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とし、
    下記一般式（２）で表される化合物をさらに含有し、
    前記一般式（１）で表される化合物に対する前記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００５～１である、角層水分量増加用食品組成物。
    Figure 0007300446000030
     （前記一般式（１）中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ７ が水酸基であり、Ｒ 6 が－Ｃ ６ Ｈ １１ Ｏ ５ 基であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 が水素原子である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
    Figure 0007300446000031
  7. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とし、
    下記一般式（２）で表される化合物をさらに含有し、
    前記一般式（１）で表される化合物に対する前記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００５～１である、唾液分泌促進用食品組成物。
    Figure 0007300446000032
     （前記一般式（１）中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ７ が水酸基であり、Ｒ 6 が－Ｃ ６ Ｈ １１ Ｏ ５ 基であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 が水素原子である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
    Figure 0007300446000033
  8. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とし、
    下記一般式（２）で表される化合物をさらに含有し、
    前記一般式（１）で表される化合物に対する前記一般式（２）で表される化合物の比率（一般式（２）で表される化合物／一般式（１）で表される化合物）が、０．００５～１である、涙液分泌促進用食品組成物。
    Figure 0007300446000034
     （前記一般式（１）中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ７ が水酸基であり、Ｒ 6 が－Ｃ ６ Ｈ １１ Ｏ ５ 基であり、Ｒ 3 、Ｒ 4 が水素原子である。＊は、不斉炭素原子を示す。）
    Figure 0007300446000035
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