KR20240032221A - 아연염 및 사이클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
아연염 및 사이클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아연염 및 사이클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 우수한 알러지성 사이토카인 감소 효과 및 점액 분비 감소 효과를 나타내는, 특정 중량비의 아연염 및 사이클로-히스프로 조합을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 동일한 유효성분을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 아연염 및 사이클로-히스프로(cyclo-hispro, CHP)를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 우수한 알러지성 사이토카인 감소 효과 및 점액 분비 감소 효과를 나타내는, 특정 중량비의 아연염 및 사이클로-히스프로 조합을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 동일한 유효성분을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
호흡기 질환(respiratory disease)은 폐 및 기도와 관련된 질환으로, 주로 면역력 저하, 염증 작용, 세균이나 바이러스의 감염, 미세 먼지 또는 흡연 등으로 인한 유해입자의 흡입 및 노화 등의 원인으로 발생할 수 있다. 대표적인 호흡기 질환은 폐렴(pneumonia), 비염, 천식(asthma) 및 기관지염(bronchitis), 결핵(tuberculosis), 만성폐쇄성폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 등을 포함한다.
그 중에서도 천식은 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민 반응성을 특징으로 하는 질환으로, 기도의 광범위한 협착에 의해 천명, 호흡곤란, 기침 등의 증상들이 나타난다. 대부분의 천식은 알러지성이며, 외부의 원인 항원에 노출되었을 때 증상이 나타난다. 원인 항원으로는 주로 집먼지진드기(house dust mite, HDM)가 가장 많고, 그 밖에 꽃가루, 곰팡이, 바퀴벌레, 동물의 털 등이 원인 항원으로 작용하기도 한다. 대체로 원인 항원에 대한 피부 시험이나 기관지 유발 시험에서 양성반응을 보이고 발병 연령이 상대적으로 어린 것이 일반적이다.
천식은 TH2 타입 면역세포가 생성하는 IL-4, IL-5, IL-13에 의해 염증세포가 증식, 분화되고 활성화되어 기도와 기도 주변 조직으로 모여들기 때문에 만성 염증질환으로도 인식되고 있다. 기관지에서 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들을 분비하면서 강력한 기관지 수축 작용에 관여한다고 알려져 있다. 따라서, IL-4, IL-5, IL-13 등의 사이토카인 및 Ig-E의 생산 등은 염증 및 알레르기 반응과 이로 인한 천식을 유발하는 주요 원인으로 작용하므로, 이들을 억제하기 위한 약물 개발에 많은 연구가 진행되고 있다.
현재, 천식 치료에는 스테로이드 제제, 기관지 확장제 및 항생제가 주로 사용되고 있다. 스테로이드 제제와 항생제의 경우 면역반응 및 염증반응 억제를 통하여 천식 치료에 사용되고 있으며, 기관지 확장제의 경우 호흡 곤란 등의 임상증상의 발현 시에 이를 상쇄시키고자 사용되고 있다. 현재 가장 광범위하게 사용되고 있는 흡입형 코르티코스테로이드(corticosteroid) 제제는 뛰어난 치료 효과를 나타내지만 장기적으로 사용할 경우 용량과 사용 시간에 비례하여 부신 억제, 골밀도 감소, 성장 장애, 눈과 피부의 합병증, 콜라겐의 합성 증가 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 살메테롤(salmeterol) 및 포르메테롤(formeterol)과 같은 지속성 베타-2 길항제(beta-2 agonist)는 천식 발작에 대해 예방 효과를 나타내지만, 경우에 따라서는 환자를 사망케 할 수도 있다고 경고된 바 있다. 그리고 장기 사용시 부작용이 발견되어 천식 치료제로서 사용이 제한적이다. 따라서, 새로운 기전의 부작용이 적은 치료제 개발이 요구되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 특정 중량비의 아연과 사이클로-히스프로 조합이 알러지성 사이토카인 감소 및 점액 분비 감소에 대해 상승 효과를 나타내어, 우수한 호흡기 질환 치료 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 아연 및 사이클로-히스프로 조합을 포함하는 호흡기 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염; 및 사이클로-히스프로(cyclo-hispro, CHP) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염; 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 상기 아연 양이온 : 사이클로-히스프로 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 1 : 11 ~ 13일 수 있다.
또한, 상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
또한, 상기 기관지염은 급성기관지염, 만성기관지염, 알레르기성 기관지염, 감염성 기관지염, 외상성 기관지염, 카타르성 기관지염, 화농성 기관지염, 폐색성 기관지염, 궤양성 기관지염 및 침윤성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 천식은 기관지성 천식, 아토피형 천식, 비아토피형 천식, 운동유발 천식, 아스피린 천식, 심인성 천식 및 폐포성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 i) 알러지성 사이토카인 감소 및 ii) 점액 분비 감소 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 특정 중량비의 아연염 및 사이클로-히스프로를 포함하는 조성물은 알러지성 사이토카인 감소 및 점액 분비 감소에 대해 상승 효과를 나타내는 바, 천식 및 기관지염을 비롯한 다양한 호흡기 질환의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 경구 투여에 의해 효과를 나타내는 바, 건강기능식품으로서도 활용 가능하다.
도 1은 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 알러지성 사이토카인 IL-4의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
도 2는 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 알러지성 사이토카인 IL-13의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
도 3은 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 알러지성 사이토카인 IL-17a의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
도 4는 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 점액 유전자 muc5ac의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
도 2는 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 알러지성 사이토카인 IL-13의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
도 3은 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 알러지성 사이토카인 IL-17a의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
도 4는 HDM으로 염증이 유도된 폐 조직에서 Zn 및 CHP의 중량비에 따른 점액 유전자 muc5ac의 발현 수준 변화를 측정한 결과이다.
상술한 바와 같이 기존에 사용되고 있는 천식 치료제는 다양한 부작용들이 보고되고 있어, 새로운 기전의 부작용이 적은 치료제 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다. 이에, 본 발명자들은 특정 중량비의 아연과 사이클로-히스프로의 조합이 알러지성 사이토카인 감소 및 점액 분비 감소에 대해 상승 효과를 나타낸다는 것을 실험적으로 검증함으로써 상술한 문제의 해결방안을 모색하였다.
따라서, 본 발명은 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염; 및 사이클로-히스프로(cyclo-hispro) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 아연염은 아연 양이온과 음이온을 포함하는 것으로, 이때, 음이온으로는 염화물, 황산염 또는 글루콘산염 등을 사용할 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명에서 "사이클로-히스프로(cyclo-hisPro; CHP)"는 갑상선 자극호르몬 방출호르몬 (thyrotropin-releasing hormone, TRH)의 대사산물인 히스티딘-프롤린으로 구성된 자연적으로 발생하는 원형 디펩티드(dipeptide) 또는 TRH 대사과정과 de novo로 체내에서 합성되기도 하는 생리활성 디펩티드로, 뇌 전반과 척수 및 위장관 등에 널리 분포하는 물질을 말한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 CHP는 합성하여 사용하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다. 또한, CHP가 함유된 물질, 예를 들어, 전립선 추출물 및 대두 가수분해물 등으로부터 정제하여 사용할 수 있다.
용어 "정제된"의 사용으로, CHP가 전립선 추출물과 같은 천연 유래로 얻을 수 있는 형태에 비하여 농축된 형태임을 의미하고자 한다. 정제된 성분들은 이들의 천연원으로부터 농축시키거나, 또는 화학적 합성 방법을 통해 얻을 수 있다.
본 발명에서 상기 아연염 및 사이클로-히스프로는 "Cyclo-Z"로 불리기도 하며, 아연염과 사이클로-히스프로는 하나의 복합물 형태 또는 개별적인 성분으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
따라서, 아연염과 사이클로-히스프로는 하나의 복합물 형태로 투여되거나 개별적인 성분으로 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 아연 양이온 : 사이클로-히스프로의 중량비는 1 : 11~13일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, HDM를 비강 내로 투여하여 유도된 천식 동물모델에 아연 양이온과 CHP의 중량비를 각각 2 : 1(실험군 1) 및 1 : 11.9(실험군 2)로 달리하여 투여한 후, 아연 양이온과 CHP의 중량비에 따른 알러지성 사이토카인 유전자(IL-4, IL-13 및 IL-17a) 및 점액 유전자(muc5ac)의 발현 수준 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 1 내지 4에서 확인되는 바와 같이 아연 양이온과 CHP 조합을 투여한 실험군 1과 2 모두에서 HDM에 의해 증가한 알러지성 사이토카인(IL-4, IL-13 및 IL-17a)과 점액 유전자(muc5ac)의 발현 수준이 유의한 수준으로 현저히 감소하였다. 특히, 실험군 2는 실험군 1에 비해 CHP의 함량은 유지하고, 아연 양이온의 함량을 1/23 ~ 1/24 수준으로 현저하게 낮추었음에도 불구하고, 실험군 1 뿐만 아니라 양성대조군(플루티카손 프로피오네이트)에 비해 현저한 알러지성 사이토카인 유전자 발현 감소 및 점액 유전자 발현 감소 효과를 나타내어, 아연 양이온과 CHP의 조합에 따른 상승 효과가 가장 우수함을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 조성물에서 상기 아연 양이온 : 사이클로-히스프로의 중량비는 1 : 11 ~ 13인 것이 바람직하며, 상기 범위를 벗어나는 중량비로 아연 양이온과 사이클로-히스프로가 투여되는 경우, 의도하는 상승 효과가 감소될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 기관지염은 급성기관지염, 만성기관지염, 알레르기성 기관지염, 감염성 기관지염, 외상성 기관지염, 카타르성 기관지염, 화농성 기관지염, 폐색성 기관지염, 궤양성 기관지염 또는 침윤성 기관지염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 천식은 기관지성 천식, 아토피형 천식, 비아토피형 천식, 운동유발 천식, 아스피린 천식, 심인성 천식 또는 폐포성 천식일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 HDM와 같은 외부의 원인 항원으로 증가되는 폐조직의 알러지성 사이토카인(IL-4, IL-13 및 IL-17a) 및 점액 분비를 감소시키므로, 천식 및 기관지를 비롯한 호흡기 질환의 치료에 효과적이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 병증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서는 호흡기 질환의 발병 시기를 지연시키거나, 발병을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 호흡기 질환의 증상을 호전시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 질병 또는 병증의 진행을 지연, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 호흡기 질환의 증상을 경감, 완화 또는 없애거나, 역전시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 사이클로-히스프로의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는, 사이클로-히스프로의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산,(D) 또는(L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 사용될 수 있는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개체 또는 시료 내 목적 조직 또는 세포에 도달할 수 있는 임의의 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적 또는 국부적 투여를 포함할 수 있으며, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
또한, 본 발명은 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염; 및 사이클로-히스프로(cyclo-hispro) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에 있어서, 유효성분으로 포함되는 아연염 및 사이클로-히스프로의 구성 및 효과에 대한 설명은 전술한 바와 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명에서, 용어 "식품학적으로 허용 가능한 염"은 식품학적으로 허용되는 유기산, 무기산 또는 염기로붜 유도된 염을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "건강기능식품"은 "기능성 식품" 및 "건강 식품"의 의미를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 "기능성 식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서 용어, "건강 식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(Health supplement food)은 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 호흡기 질환의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이러한 기능성 식품의 구체적인 예로, 본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 이용하여, 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 또한, 영양 보조제(nutritional supplement), 식품 첨가제(food additives) 및 사료 등의 형태로 제조될 수 있으며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식 대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 호흡기 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
본 발명의 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있으며, 그 양은 상기 예방 또는 개선 효과를 얻기에 유효한 양으로, 예를 들어 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염과 함께 호흡기 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
집먼지진드기(HDM)를 이용한 천식 동물모델 확립
1-1. 실험동물 사육 및 천식 동물모델 유도
천식 동물모델 유도를 위한 HDM(D. pteronyssius) 추출물을 GREER 사에서 구입하였고, 동물은 암컷 Balb/c 생후 6주령 마우스를 ㈜코아텍 사에서 구입하였다.
Balb/c 마우스는 입고 후, 23±3℃의 환경에서 사료와 물에 자유롭게 접근이 가능하도록 사육하였다. 1주일간 사육 환경에 적응시키고 체중을 측정한 후 평균 체중이 균일하도록 무작위 분배하여 표 1과 같이 5 그룹으로 나누었다. HDM 감작(sensitization)을 위해 정상대조군을 제외한 모든 그룹에 마리당 25μg HDM을 0일째와 3일째에 비강내(intranasal, i.n.) 경로로 주입하였다. 이때, HDM은 50μl 생리식염수에 풀어 사용하였다. 이어지는 자극(challenge)를 위해 10, 11 및 12일차에 동일한 양의 HDM을 비강내 경로로 주입하였다. 정상대조군에는 동일한 방법으로 생리식염수(saline)를 주입하였다.
1-2. 실험물질 투여
표 1과 같이 10, 11, 12일차의 HDM 자극 직후, 실험군 1에는 Zn(아연 양이온 성분) 10 mg/kg + CHP 5 mg/kg, 실험군 2에는 Zn(아연 양이온 성분) 0.42 mg/kg + CHP 5 mg/kg를 200μl의 증류수(distilled water, DW)에 녹여 경구투여 하였고, 정상대조군과 HDM 대조군에는 같은 양의 증류수를 경구투여 하였다. 양성대조군으로 사용하는 플루티카손 프로피오네이트(Fluticasone propionate)는 Angene Chemical 사에서 구입하였다. 양성대조군에는 플루티카손 프로피오네이트(Fluticasone propionate)를 마리당 20μg씩 비강내 경로로 투여하였다. 이때, 플루티카손 프로피오네이드는 100% 에탄올(순수 등급)에 20mg/ml의 농도로 먼저 녹인 후, 20μg/50μl 의 농도가 되도록 생리식염수에 풀어 사용하였다.
| 그룹 | 정상 대조군 (Vehicle) |
HDM 대조군 (HDM) |
실험군1 (Zn+CHP 15mg/kg) |
실험군2 (Zn+CHP 5.42mg/kg) |
양성 대조군 (Fluticasone propionate) |
| HDM (i.n.) |
생리식염수 | HDM 25μg/head | |||
| 투여 | DW | DW | Zn 10mg/kg CHP 5mg/kg |
Zn 0.42mg/kg CHP 5mg/kg |
20μg/head |
| 경구투여(oral) | 비강내 투여(i.n.) | ||||
| 마리수 | 4 | 7 | 7 | 6 | 7 |
아연 및 사이클로-히스프로의 알러지성 사이카인 감소 효과 확인
실시예 1-2의 실험물질 투여 완료 후, 표 1의 각 그룹의 마우스로부터 폐 조직을 적출하고, NucleoZOL(MACHEREY-NAGEL 사)을 이용하여 제조사의 Total RNA isolation 프로토콜에 따라 RNA를 추출하였다. 1㎍의 RNA를 iScript cDNA Synthesis Kit(Bio-Rad 사)로 역전사 중합효소 연쇄반응 (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)을 일으켜 cDNA를 합성하였다.
합성한 cDNA는 알러지 반응성 사이토카인인 IL-4, IL-13 및 IL-17 유전자와 점액 유전자인 muc5ac의 프라이머 세트를 이용하여 iQ SYBR Green Supermix(Bio-Rad 사)로 실시간 PCR(Real-time PCR)을 진행하여 분석하였다. 실시간 PCR을 위한 프라이머는 Bioneer 사에 합성을 의뢰하여 사용하였으며, 구체적인 서열은 표 2에 나타내었다. 각 유전자 발현 값은 하우스키핑 유전자인 hprt 발현 값으로 나누어 보정하였다.
| 유전자 이름 |
정방향 프라이머 서열
(5'→3') |
서열번호 |
역방향 프라이머 서열
(5'→3') |
서열번호 |
| IL-4 | TCGGCATTTTGAACGAGGTC | 1 | CGTTGCTGTGAGGACGTTTG | 2 |
| IL-13 | CCATCTACAGGACCCAGAGGA | 3 | TTTTGGTATCGGGGAGGCTG | 4 |
| IL-17a | CCTCACACGAGGCACAAGT | 5 | TGAAGCTCTCCCTGGACTCA | 6 |
| Muc5ac | TGTGCCTGCCTGTACAATGGG | 7 | CATGTGTTGGTGCAGTCAGTAGA | 8 |
| hprt | AAATGTCAGTTGCTGCGTCC | 9 | TCTACCAGAGGGTAGGCTGG | 10 |
실험 결과, 도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, Zn과 CHP 조합을 투여한 실험군 1과 2는 HDM에 의해 증가한 알러지성 사이토카인 IL-4, IL-13 및 IL-17a가 유의한 수준으로 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 특히, 실험군 2는 실험군 1에 비해 Zn의 함량을 1/23 ~ 1/24 수준으로 현저하게 낮추었음에도 불구하고, 실험군 1 뿐만 아니라 양성대조군에 비해 현저한 알러지성 사이토카인 감소 효과를 나타내어, Zn과 CHP의 조합에 따른 상승 효과가 가장 우수함을 알 수 있었다.
또한, 도 4에 나타난 바와 같이, HDM에 의해 증가하는 점액 유전자 muc5ac의 발현도 Zn과 CHP 조합을 투여한 실험군 1과 2에서 유의하게 감소하였으며, 특히 실험군 2에서 그 효과가 가장 우수하였다.
이를 통해, Zn과 CHP의 조합이 알러지성 사이토카인 감소 및 점액 분비 감소에 우수한 효과를 나타내며, 특히 아연 양이온과 CHP를 1 : 11 ~ 13의 중량비로 처리하는 것이 가장 우수한 상승 효과를 나타내어, 호흡기 질환의 치료에 효과적임을 확인하였다.
Claims (14)
- 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염; 및
사이클로-히스프로(cyclo-hispro) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 아연 양이온 : 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 1 : 11 ~ 13인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 기관지염은 급성기관지염, 만성기관지염, 알레르기성 기관지염, 감염성 기관지염, 외상성 기관지염, 카타르성 기관지염, 화농성 기관지염, 폐색성 기관지염, 궤양성 기관지염 및 침윤성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 천식은 기관지성 천식, 아토피형 천식, 비아토피형 천식, 운동유발 천식, 아스피린 천식, 심인성 천식 및 폐포성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 i) 알러지성 사이토카인 감소 및 ii) 점액 분비 감소 효과를 나타내는 것인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염; 및
사이클로-히스프로(cyclo-hispro) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 제8항에 있어서, 상기 아연 양이온 : 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 1 : 11 ~ 13인, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 곤란 증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것인, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 기관지염은 급성기관지염, 만성기관지염, 알레르기성 기관지염, 감염성 기관지염, 외상성 기관지염, 카타르성 기관지염, 화농성 기관지염, 폐색성 기관지염, 궤양성 기관지염 및 침윤성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 천식은 기관지성 천식, 아토피형 천식, 비아토피형 천식, 운동유발 천식, 아스피린 천식, 심인성 천식 및 폐포성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물은 i) 알러지성 사이토카인 감소 및 ii) 점액 분비 감소 효과를 나타내는 것인, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 아연염 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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| KR1020220110114A KR20240032221A (ko) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 아연염 및 사이클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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