JP2022537712A - 代謝性肝疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】【解決手段】本発明は、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明のトラメチニブを含む組成物は、非アルコール性脂肪肝が誘導された肝組織における脂肪症、炎症、またはバルーン現象を減少させ、非アルコール性脂肪肝によって誘発された炎症の線維化水準を減少させ、非アルコール性脂肪肝疾患によって増加した肝重量を減少させるところ、非アルコール性脂肪肝疾患を始めとした代謝性疾患の予防または治療用途として提供され得る。【選択図】図５
Description
本発明は、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）を含む代謝性肝疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬学的組成物に関するものであり、より具体的には、本発明は、トラメチニブを含む非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）の予防または治療用組成物に関する。
脂肪肝疾患には、アルコールによって形成される脂肪肝疾患と代謝調節障害の結果として生じる脂肪肝（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、脂肪肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、または肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）のような代謝性肝疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）が含まれる。
非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）は、前述した代謝性肝疾患であり、アルコール消費に関連のない肝臓における脂肪の蓄積によって発生する疾患である。非アルコール性脂肪肝疾患は、肝細胞に脂肪の過剰な蓄積だけを有する単純脂肪症（ｓｉｍｐｌｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、肝細胞壊死と炎症および線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）などを含む一連の疾患群を意味する（Ｂｒｕｎｔ ＥＭ，Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ． Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．２１，３－１６，２００１）。
前記非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、前記非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の悪化過程において発生する疾患である。先ず、破壊された肝細胞の破片がクッパー（Ｋｕｐｆｆｅｒ）細胞およびマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）によって貪食される場所から炎症性サイトカインが分泌される。前記分泌されたサイトカインは、肝類洞壁（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｉｎｕｓｏｉｄ）の内皮細胞と肝細胞の間において血流を調節する肝星細胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ）を活性化させてコラーゲンを始めとした結合組織成分を合成し、分泌して線維化を発生させる。このような過程が進行すると、単に脂肪化した肝細胞を有する脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）ではないバルーン現象（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）、炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、または線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を発生させる重大な病変である非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に進行することになる（Ｏｎｇ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ ｖｏｌｕｍｅ １５，ｐａｇｅｓ ３１０－３１５，２００５）。
現在、非アルコール性脂肪肝疾患を始めとした代謝性肝疾患の薬物治療として公認され得る組成物はない状況であり、前記疾患の治療または予防のための治療剤の開発が必要である。
一方、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）は、抗がん作用をするＭＥＫ抑制剤である。即ち、発がん性タンパク質を阻害し、特に、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥとＶ６００Ｋの遺伝子変異の患者に使用される薬物である。前記トラメチニブと代謝性肝疾患、具体的には、非アルコール性脂肪肝疾患の関連性は報告されていない。
このような背景の下において、本発明者らは、代謝性肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝疾患の治療または予防のための組成物を開発するために鋭意努力した結果、人工知能（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ；ＡＩ）ディープラーニング技術を通じて選択されたトラメチニブが脂肪症、炎症、またはバルーン現象を緩和させ、炎症による線維化部位を減少させるという事実を確認し、本発明を完成した。
本発明の１つの目的は、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはこの薬学的に許容可能な塩を含む、代謝性肝疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の１つの目的は、トラメチニブまたはこの薬学的に許容可能な塩を含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の１つの目的は、前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む、代謝性肝疾患の治療方法を提供することにある。
これを具体的に説明すると、次の通りである。一方、本発明において開示されたそれぞれの説明および実施形態は、それぞれの他の説明および実施形態にも適用され得る。即ち、本発明において開示された多様な要素のすべての組み合わせが、本発明の範疇に属する。また、下記に記載された具体的な叙述によって、本発明の範疇が限定されると見なすことはできない。また、当該技術分野の通常の知識を有する者は、通常の実験のみを使用して本発明に記載された本発明の特定の様態に対する多数の等価物を認知又は確認することができる。また、このような等価物は、本発明に含まれるものと意図される。
前記目的を達成するための本発明の１つの様態は、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはこの薬学的に許容可能な塩を含む、代謝性肝疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の「トラメチニブ」は、Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド（Ｎ－（３－｛３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－５－［（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］－６，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，４，７－ｔｒｉｏｘｏ－３，４，６，７－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１（２Ｈ）－ｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）であり、ＭＥＫ抑制剤として発がん性タンパク質を阻害し、特に、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥとＶ６００Ｋの遺伝子変異の治療に使用される薬物である。
本発明は、前記トラメチニブが非アルコール性脂肪肝が誘導された肝組織における脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、またはバルーン現象（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）を緩和し、前記疾病によって誘発された炎症による線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を減少させる効果を確認することによって、代謝性肝疾患の治療に利用できることを最初に発見したということに意義がある。
前記トラメチニブは、下記の式Ｉとして表される化合物であり得る。
［式Ｉ］
前記トラメチニブは、公知の合成方法を通じて商業的に入手可能なものであり得るが、これに限定されない。
本発明の「薬学的に許容可能な塩」とは、個体に比較的非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度としてこの塩に起因した副作用が化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。また、前記化合物は、単独でまたは他の薬学的活性化合物と結合だけでなく、集合として用いられる。
前記本発明の化合物であるトラメチニブの薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において通常的な方法によって製造された塩を意味し、このような製造方法は、当業者に公知されている。具体的には、前記薬学的に許容可能な塩は、薬理学的または生理学的に許容される下記の無機酸と有機酸および塩基から誘導された塩を含むが、これに限定されない。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルを使用して沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させることができる。このとき、遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを使用することができ、これに限定されない。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上に適合するが、これに限定されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明は、前記トラメチニブまたはこの薬学的に許容可能な塩だけでなく、これらから製造され得る、同一の効能を示す溶媒和物や水和物すべてを本発明の範疇内に含むことができる。
本発明のトラメチニブまたはこの薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物は、薬学的組成物の製造に通常的に使用する適切な担体、賦形剤、または希釈剤を追加で含むことができる。前記担体は、非自然的に発生するものも含むことができ、これに限定されない。
本発明において、使用可能な担体、賦形剤、または希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、 ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、または鉱物油などが挙げられる。
本発明に係る薬学的組成物は、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口製剤、外用剤、坐剤、および滅菌注射用液の形態として剤形化して使用され得る。
製剤化する場合は、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記化合物は少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調剤する。
また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にも複数の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。
本発明の「代謝性肝疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）」とは、アルコール消費に関連のない肝臓における代謝調節障害によって発生する疾患を意味する。本発明において、前記代謝性肝疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）であり得るが、これに限定されない。
本発明の一観点によると、トラメチニブまたはこの薬学的に許容可能な塩を含む、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用薬学的組成物が提供される。
本発明の「非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）」とは、アルコール消費に関連のない肝臓における脂肪の蓄積によって発生する疾患を意味する。前記非アルコール性脂肪肝疾患は、肝臓のトリグリセリドの蓄積、単純脂肪症（ｓｉｍｐｌｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、非アルコール性脂肪肝（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ；ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）、およびこのような疾患の前進によって発生するＮＡＦＬＤ－関連肝線維症（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、または肝硬変などが含まれ得る。非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性脂肪肝炎や線維症を伴った非アルコール性脂肪肝炎に進行され得る。
本発明の「非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）」とは、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の悪化過程において発生する疾患であり、肝臓に中性脂肪が蓄積され、脂肪化状態においてクッパー（Ｋｕｐｆｆｅｒ）細胞の増加および貪食細胞の活性化が進行される。その後、肝細胞ミトコンドリアの酸化が発生し、炎症および線維化が起こる。前記疾患の主要症状には、肝組織の脂肪症、炎症、またはバルーン現象などがあり、肝組織の線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）が伴われ得る。
前記「脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）」とは、脂質代謝異常により肝臓に脂質が蓄積される現象を意味し、前記「炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）」とは、肝臓の小葉性炎症の程度を意味し、前記「バルーン現象（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）」とは、肝細胞の風船化とも呼ばれ、肝細胞が膨らむ変性をいう。前記「線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」とは、組織の一部が固まる現象を意味する。
本発明のトラメチニブを含む薬学的組成物は、代謝性肝疾患のうち、非アルコール性脂肪肝疾患の症状である脂肪症、炎症、またはバルーン現象を減少させるか、炎症による線維化を減少させるものであり得るが、これに限定されない。
前記脂肪症、炎症、およびバルーン現象の３つの病変は、総合的に分析して数値化することができるが、これを反映したものがＮＡＦＬＤ活性指数（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ；ＮＡＳ）である。
本発明の具体的な一具現形態において、前記組成物が脂肪症、炎症、またはバルーン現象を減少させることを確認した（図２ないし図５、図１０ないし図１３）。具体的には、本発明のトラメチニブを２ｍｇ／ｋｇの用量として腹腔内投与時に、前記脂肪症指数は、陰性対照群であるビークル投与群（平均０．８）対比、本発明の組成物投与時に平均０に減少することを確認した（図２）。特に、本発明の組成物投与時に、前記バルーン現象指数が０である個体数、即ち、風船化された細胞数がないと評価された個体数が８と示された（図４）。前記数値は、総個体数の１００％に相当するものであり、本発明の組成物がバルーン現象を減少させるのに有意な効果を示すことを確認した。これにより、これを反映したＮＡＦＬＤ活性指数もビークル投与群対比、減少することを確認した（図５）。
また、本発明のトラメチニブを０．２ｍｇ／ｋｇの用量（１０ｍＬ／ｋｇ投与量）で経口投与時に、脂肪症指数は、陰性対照群であるビークル投与群（平均０．９）対比、平均０．４に減少することを確認し（図１０）、炎症指数もビークル投与群（平均２．７）対比、平均１．８に減少することを確認した（図１１）。これにより、これを反映したＮＡＦＬＤ活性指数もビークル投与群対比、減少することを確認した（図１３）。
即ち、本発明のトラメチニブは、ＮＡＦＬＤ活性指数がビークル投与群対比、減少する効果を示した。
本発明の具体的な他の具現形態において、前記組成物が非アルコール性脂肪肝炎によって誘発された炎症の線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を減少させることを確認した（図６、７、図１４、および１５）。具体的には、ビークル投与群の線維化部位は平均０．９である一方、陽性対照群であるテルミサルタン投与群は平均０．４であり、本発明のトラメチニブ投与群は、これと類似して平均０．５の指数を有することを確認した（図７）。また、本発明のトラメチニブを０．２ｍｇ／ｋｇの用量（１０ｍＬ／ｋｇ投与量）で口投与時に、ビークル投与群（平均０．７）対比、０．３に減少し、これはテルミサルタン投与群（平均０．４）よりも優れていることを示す（図１５）。
即ち、本発明のトラメチニブは、炎症による線維化において、陽性対照群であるテルミサルタンよりも優れるか、類似した水準の線維化部位の減少効果を示した。
これを通じて、本発明のトラメチニブを含む薬学的組成物が代謝性肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療に効果があることを確認した。
本発明の「予防」とは、前記薬学的組成物の投与によって対象疾患の発生、拡散、および再発を抑制させるか、遅延させるすべての行為を意味し、「治療」とは、前記薬学的組成物の投与によって対象疾患の症状が好転するか有利に変更されるすべての行為を意味する。
本発明の具体的な一具現形態において、前記治療は、代謝性肝疾患、特に、非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性脂肪肝炎の徴候の減少または緩和、前記疾病の程度の縮小、疾病の遅延または緩行（ｓｌｏｗｉｎｇ）、疾病状態の一時的緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）または安定化、およびその他の有利な結果であり得るが、これに限定されない。
本発明の他の１つの様態は、前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む、非アルコール性脂肪肝疾患を始めとした代謝性肝疾患の予防または治療方法を提供する。
前記「薬学的組成物」、「非アルコール性脂肪肝疾患」、「代謝性肝疾患」、「予防」、および「治療」とは、前記において説明した通りである。
本発明の「個体」とは、対象疾患が発病したり、発病し得る人間を含む全ての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を代謝性肝疾患の個体または疑いのある個体に投与することによって、個体を効率的に治療または予防することができる。本発明の薬学的組成物は、代謝性肝疾患を予防または治療目的とする個体であれば特に限定されず、如何なる個体にも適用可能である。例えば、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギなどのような動物、鳥類、および魚類などのいずれにも使用することができる。
本発明の「投与」とは、如何なる適切な方法によって患者に所定の物質を導入することを意味し、前記結合体の投与経路は、薬物が目的組織に到達することができる限り、如何なる一般的な経路を通じて投与され得る。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与などとなり得るが、これに限定されない。しかし、経口投与時に、ペプチドは消化されるため、経口用組成物は、活性薬剤をコーティングするか、胃における分解から保護されるように剤形化することが好ましい。また、薬剤学的組成物は、活性物質が標的細胞として移動できる任意の装置によって投与され得る。
本発明の薬学的組成物は、薬剤学的に有効な量の化合物またはこの異性体や塩を含むことができる。本発明の「薬剤学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な受益／リスク比として疾患を治療するのに十分な量を意味し、一般的に成人（６０ｋｇ）の場合、０．００１ないし１，０００ｍｇ／日の量、具体的には、０．０１ないし１００ｍｇ／日の量、より具体的には、０．０５ないし１０ｍｇ／日の量、さらに具体的には、０．０５ないし２ｍｇ／日の量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
本発明の具体的な一具現形態において、ＮＡＳＨマウスに、６週齢から９週齢まで１日１回、０．２ｍｇ／ｋｇの用量（１０ｍＬ／ｋｇ投与量）としてトラメチニブを補充したビークルを経口投与し、これはＦＤＡのヒト－マウス服用量換算基準によって、「マウス服用量（／ｋｇ）＝ヒト服用量（／ｋｇ）×１２．３」の計算式を適用すると、６０ｋｇ成人に対して１ｍｇ／日に換算され得る。
本発明の目的上、特定患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によって他の製剤が使用されるか否かを始めとした具体的組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、および具体的な組成物と共に使用されるか、同時使用される薬物を始めとした多様な因子および医薬分野によく知られた類似因子によって異なって適用することが好ましい。
前記治療的有効量は、提供された症状のセットとして、医薬分野の通常的な投与量の決定テストを通じて当業者によって確認され得る。
本発明の薬学的組成物の投与頻度は、特にこれに限定されないが、１日１回投与するか、または用量を分割して数回投与することができる。本発明の薬学的組成物は、個別の治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与され得、従来の治療剤とは順次的または同時に投与することができる。また、単一または多重投与され得る。前記要素をすべて考慮して副作用の発生を最小化しつつ、最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定され得る。
本発明の薬学的組成物は、代謝性肝疾患の予防および治療のために単独、または手術、ホルモン治療、薬物治療、および生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用することができる。本発明の目的上、本発明に係る薬学的組成物は、代謝性肝疾患の治療に通常的に使用される１つ以上の追加的な薬物と併用投与され得る。
例えば、前記組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患治療剤と併用して投与され得る。また、前記組成物は、非アルコール性脂肪肝炎治療剤と併用して投与され得るが、これに限定されない。
本発明に係る薬学的組成物を非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪肝炎の治療のために投与する場合、非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪肝炎の治療または予防に効果のある成分および／または薬剤１種以上と併用および／または組み合わせて投与することができる。
具体的には、前記併用および／または組み合わせ投与は、本発明のトラメチニブまたはこの薬学的に許容可能な塩と、前記１つ以上の追加的な薬物をそれぞれ同時、順次的、または逆順として投与することができ、適切な有効量の組み合わせとして同時に投与するか、それぞれ別途の容器に保管した後、同時、順次的、または逆順として併用投与することができる。
前記非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪肝炎の治療または予防に効果のある成分および／または薬剤の例としては、ＴＺＤｓ（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）、ビタミンＥ、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、スタチン（Ｓｔａｔｉｎｓ）、ＵＤＣＡ（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オメガ３などの不飽和脂肪酸（Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ＧＬＰ－１受容体作動薬（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ）、ＤＰＰ－４阻害薬（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＳＧＬＴ２阻害薬（ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＯＣＡ（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、エラフィブラノル（Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）などがあるが、特にこれに限定されず、当業者に知られた非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪肝炎の治療または予防効果を有する成分および／または薬剤であれば、制限なく使用され得る。
本発明のさらに他の１つの様態は、トラメチニブまたはこの食品学的に許容可能な塩を含む、代謝性肝疾患の予防または改善用食品組成物を提供する。
前記「トラメチニブ」、「代謝性肝疾患」、および「予防」は、前記において説明した通りである。
本発明の「改善」とは、トラメチニブまたはこの食品学的に許容可能な塩を含む組成物を用いて対象疾患の疑いおよび発生個体の症状が好転されるか、有利になるすべての行為をいう。
本発明に係る食品組成物は、丸剤、粉末、顆粒、浸剤、錠剤、カプセル、または液剤などの形態を含み、本発明の組成物を添加できる食品としては、例えば、各種食品類、例えば、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、健康補助食品類などがある。
本発明の食品組成物に含まれ得る必須成分として、トラメチニブの含有のほかには他の成分に限定はなく、通常の食品のように複数の生薬抽出物、食品補助添加剤、または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。
また、前記食品補助添加剤は、当業界における通常的な食品補助添加剤、例えば、香味剤、風味剤、着色剤、充填剤、安定化剤などを含む。
前記天然炭水化物の形態は、モノサカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロースなど；および、ポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常的な糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。前述したもののほかに、香味剤として、天然香味剤（例えば、レバウジオシドＡ、グリシルリジンなど）および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に使用することができる。
前記のほかに、本発明の食品組成物は、複数の栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、および炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他に、天然果物ジュースおよび果物ジュース飲料ならびに野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立的または組み合わせて使用することができる。
本発明において前記健康補助食品は、健康機能食品および健康食品などを含む。前記健康機能（性）食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）とは、特定保健用食品（ｆｏｏｄ ｆｏｒ ｓｐｅｃｉａｌ ｈｅａｌｔｈ ｕｓｅ，ＦｏＳＨＵ）と同一の用語であり、栄養供給のほかにも生体調節機能が効率的に現れるように加工された医学、医療効果が高い食品を意味する。ここで、「機能（性）」とは、人体の構造および機能に対して栄養素を調節するか、または生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得ることを意味する。本発明の食品は、当業界において通常的に使用される方法によって製造可能であり、前記製造時には、当業界において通常的に添加する原料および成分を添加して製造することができる。また、前記食品の剤形も食品として認められる剤形であれば、制限なく製造され得る。本発明の食品組成物は、多様な形態の剤形として製造され得、一般薬品とは異なって食品を原料として薬品の長期服用時に発生し得る副作用などがない利点があり、携帯性に優れる。
本発明のさらに他の１つの様態は、トラメチニブまたはこの飼料学的に許容可能な塩を含む、代謝性肝疾患の予防または改善用飼料組成物を提供する。
前記「トラメチニブ」、「代謝性肝疾患」、「予防」、および「改善」は、前記において説明した通りである。
本発明の「飼料」とは、動物の生命を維持するのに必要な有機または無機栄養素を供給する物質を意味する。前記飼料は、家畜などの動物が必要とするエネルギー、タンパク質、脂質、ビタミン、鉱物質などの栄養素を含み、穀物類、乾果類、食品加工副産物類、藻類、線維質類、油脂類、澱粉類、うり類、穀物副産物類などの植物性飼料、またはタンパク質類、無機物類、乳脂類、鉱物性類、油脂類、単細胞タンパク質などの動物性飼料になり得るが、これに限定されない。
本発明の飼料は、粉末飼料、固形飼料、モイストペレット飼料、ドライペレット飼料、ＥＰ（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ Ｐｅｌｌｅｔ）飼料、生餌などであり得るが、これに限定されない。
本発明の飼料用組成物は、品質低下を防止するために添加する結着剤、乳化剤、保存剤などがあり得、前記飼料用組成物は、飼料添加剤を含み得る。効用増大のために飼料に添加するアミノ酸剤、ビタミン剤、酵素剤、香味剤、非タンパク質態窒素化合物、ケイ酸塩剤、緩衝剤、抽出剤、オリゴ糖などがあり得る。その他にも、飼料混合剤などを追加として含むことができ、これに限定されるものではない。
本発明のトラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）を含む組成物は、非アルコール性脂肪肝が誘導された肝組織において脂肪症、炎症、またはバルーン現象を減少させ、非アルコール性脂肪肝によって誘発された炎症の線維化水準を減少させ、非アルコール性脂肪肝疾患によって増加した肝重量を減少させるところ、非アルコール性脂肪肝疾患を始めとした代謝性肝疾患の予防または治療に効果的に使用され得る。
以下、実施形態を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施形態は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施形態によって限定されるものではない。
実施形態１．非アルコール性脂肪肝炎（Ｎｏｎ－Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）の動物モデルの製作
病原菌不在（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ）の妊娠１４日目のＣ５７ＢＬ／６マウスをＪａｐａｎ ＳＬＣ，Ｉｎｃ．（日本）から収得した。
出生２日後の雄マウスに２００μｇのストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ；ＳＴＺ，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を単回皮下投与し、４週齢（２８±２日）後に高脂肪食（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ Ｉｎｃ．，日本）を自由に摂取するようにすることによってＮＡＳＨ動物モデルを確立した。
実施形態２．ＮＡＳＨ動物モデルに対する化合物の投与
マウスの体重に基づいた投与開始の前日、実施形態１において製作された６週齢（４２±２日）のＮＡＳＨマウスを無作為に８匹ずつ３つの群に分けた。
本発明者は、人工知能（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ；ＡＩ）ディープラーニング技術を用いたスクリーニング方法を通じて非アルコール性脂肪肝炎に治療効果があると予想される物質としてトラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）を選択し、前記物質が非アルコール性脂肪肝炎に効果があるか否かを確認するために、３つの群のマウスに以下の化合物をそれぞれ約１００μＬ／ｍｏｕｓｅとして腹腔内注射または経口投与した。本発明のトラメチニブの陰性対照群として、ビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群は、化合物の溶解に使用された同一の溶媒を処理した。テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ，ドイツ）は、陽性対照群の化合物として使用された。前記テルミサルタンは、非アルコール性脂肪肝炎およびこれに関連した肝疾患動物モデルにおいて抗－ＮＡＳＨ、抗－線維症、および抗－炎症性効果を有する化合物である。
－１群（ビークル投与群、陰性対照群）：８匹のＮＡＳＨマウスに６週齢から９週齢まで１日１回５ｍＬ／ｋｇの用量として、ビークル［生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）中４％のＤＭＳＯ］を腹腔内注射で投与した。
－２群（テルミサルタン投与群、陽性対照群）：８匹のＮＡＳＨマウスに６週齢から９週齢まで１日１回１０ｍｇ／ｋｇの用量としてテルミサルタンを補充した精製水（ｐｕｒｅ ｗａｔｅｒ）を経口（ｏｒａｌｌｙ）投与した。
－３群（トラメチニブ投与群、実験群）：８匹のＮＡＳＨマウスに６週齢から９週齢まで１日１回２ｍｇ／ｋｇの用量としてトラメチニブを補充したビークルを腹腔内注射で投与した。
各マウスの体重は、治療期間中毎日測定され、生存率（ｓｕｒｖｉｖａｌ）、マウスの臨床症状、および行動を毎日モニタリングした。
実施形態３．肝組織に対する組織学的分析
肝組織の組織学的分析のために、実施形態２の１群ないし３群の９週齢のマウスを犠牲にして肝臓を摘出した。
３－１．Ｈ＆Ｅ（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ＆Ｅｏｓｉｎ）染色
Ｈ＆Ｅ染色のために、肝組織をセクションした後、パラフィンで固定した肝組織スライドをキシレン（ｘｙｌｅｎ）溶液に３分間浸漬させパラフィンを除去し、キシレン除去のために１００％エタノールに３分間浸漬させた後、蒸留水で水和した。これをヘマトキシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）溶液に５ないし１０分浸漬させ、５分間蒸留水に水和し、１％ＨＣｌ溶液に迅速に２回浸漬した後、蒸留水に水和した。これを１％アンモニア溶液に２分浸漬させ組織を青色に染色した。以後、青色に染色された肝組織をエオシン（Ｅｏｓｉｎ）溶液に２分浸漬させ、エタノールに３ないし５分程度浸漬させた。最後に、キシレン溶液に浸漬後、染色された肝臓切片を顕微鏡で観察した。
顕微鏡で観察されたＨ＆Ｅ染色された肝臓切片の写真は、図１の通りである。
図１の通り、ビークル投与群の肝臓切片は、深刻な脂肪蓄積、炎症性細胞浸潤、および肝細胞が膨らむ現象である風船化とも呼ばれるバルーン現象（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）を示した。しかし、トラメチニブ投与群の肝組織は、ビークル投与群に比べ前記病理学的状態が改善され、陽性対照群であるテルミサルタン投与群よりも優れた効果があることを確認した。特に、トラメチニブ投与群の肝組織において、肝細胞のバルーン現象が著しく減少されることを確認した。
３－２．ＮＡＦＬＤ活性指数の推定
ＮＡＦＬＤ活動指数（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ；ＮＡＳ）は、Ｈ＆Ｅ染色された肝臓切片において観察される脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、およびバルーン現象の各状態を考慮して総合した値である。前記ＮＡＦＬＤ指数は、Ｋｌｅｉｎｅｒの基準（Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ ｅｔ ａｌ．，２００５）によって計算された。ＮＡＦＬＤ活性指数の構成は、以下の表１の通りである。
Ｈ＆Ｅ染色された肝臓切片を観察して症状の程度によって脂肪症、炎症、およびバルーン現象指数を決定した。
具体的には、脂肪症指数を比較した結果、図２の通り、ビークル投与群の脂肪症指数が１である個体数は６であるが、トラメチニブ投与群は、脂肪症指数が全て０であることを確認し、これは、陽性対照群であるテルミサルタン投与群よりもさらに優れた脂肪症の減少効果があることを示す。これを通じて、トラメチニブは、脂肪症減少に優れた効果があることを確認した。
バルーン現象指数を比較した結果、図４の通り、ビークル投与群においてバルーン現象指数が１である個体数は６であり、２である個体も存在（Ｎｏ．５）したが、トラメチニブ投与群の場合、すべての個体のバルーン現象指数が０であることを確認した。これを通じて、トラメチニブが非アルコール性脂肪肝疾患の動物モデルの肝組織において、肝細胞のバルーン現象を著しく減少させることを確認した。
前記脂肪症指数、炎症指数、およびバルーン現象指数を総合して考慮したＮＡＦＬＤ活性指数は、図５の通りである。
具体的には、ビークル投与群のＮＡＦＬＤ活性指数は４．３８±０．５２である一方、テルミサルタン投与群は２．７５±０．４６（ビークル対比Ｐ＜０．００１）であり、トラメチニブ投与群は２．６３±０．５２（ビークル対比Ｐ＜０．００１）の指数を有することを確認した。即ち、トラメチニブ投与群は、ビークル投与群に比べＰ＜０．００１としてＮＡＦＬＤ活性指数の有意な減少を示し、陽性対照群であるテルミサルタンと類似するか、より優れた減少推移を示した。
これを通じて、トラメチニブは、肝組織内の脂肪症、炎症、およびバルーン現象指数を総合的に考慮するときに、非アルコール性脂肪肝疾患の治療に効果があることを確認した。
３－３．シリウスレッド（Ｓｉｒｉｕｓ－ｒｅｄ）染色
シリウスレッド染色は、組織破壊水準を評価する診断において最も多く使用される染色方法として、非アルコール性脂肪肝炎によって誘発された炎症の線維化水準を観察することができる。
シリウスレッド染色のために、シリウスレッド試薬を平衡状態に維持し、やさしく撹拌させた。パラフィンで固定された肝組織のセクションからパラフィンを除去し、蒸留水で水和させた後、シリウスレッド溶液に６０分間完全に浸漬させた。酢酸溶液で２回迅速にスライドをリンス（ｒｉｎｓｅ）し、１００％エタノールでスライドをリンスした。スライドを取り除き、合成樹脂（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｅｓｉｎ）で装着させた後、顕微鏡で組織を観察した。
その結果、図６の通り、トラメチニブ投与群のマウスの線維化水準がビークル投与群よりも緩和されていることを確認し、陽性対照群よりもさらに緩和されることを確認した。
３－４．線維化部位（ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｒｅａ）の百分率の推定
実施形態３－３において遂行したシリウスレッド染色を通じて非アルコール性脂肪肝炎によって誘発された炎症により線維化された部位の百分率を推定した結果、トラメチニブを投与した実験群は、ビークル投与群に比べＰ＜０．０００１として線維化部位の有意な減少を示し、陽性対照群であるテルミサルタンと類似した減少推移を示すことを確認した（図７）。
また、シリウスレッド陽性部位の値は、線維症の発生程度によって決定され、実施形態３－３において遂行したシリウス－レッド染色を通じてシリウスレッド陽性部位の値を確認した結果、ビークル投与群の線維化部位は０．８９±０．１９である一方、陽性対照群であるテルミサルタン投与群は０．４０±０．１５（ビークル対比Ｐ＜０．０００１）であり、トラメチニブ投与群はこれと類似して０．５０±０．１３（ビークル対比Ｐ＜０．００１）の指数を有することを確認した（図７）。
これを通じて、トラメチニブは、非アルコール性脂肪肝炎によって誘発された炎症による線維化された部位の有意な減少を示すことによって、非アルコール性脂肪肝疾患の治療に効果があることを確認した。
実施形態４．肝重量および肝臓－対－体重比（ｌｉｖｅｒ－ｔｏ－ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｒａｔｉｏ）の測定
実施形態２に係る各群のマウスの体重、肝重量、および肝臓－対－体重比は、図８の通りである。
図８の通り、平均肝重量（ｍｇ）は、ビークル投与群（１４４４±１０６ｍｇ）と比較してトラメチニブ投与群（８７３±２１８ｍｇ）において４０％に顕著に減少し、肝臓－対－体重比（％）は、ビークル投与群（７．０±０．８％）と比較して、トラメチニブ投与群（５．３±０．９６％）で減少した。
これを通じて、トラメチニブが非アルコール性脂肪肝疾患によって増加された肝重量を減少させることができることを確認した。
実施形態５．ＮＡＳＨ動物モデルに対するトラメチニブの経口投与
トラメチニブの安全な経口投与用量を確認するために、実施形態１のＮＡＳＨマウスを実施形態２のように無作為に７～８匹ずつ３つの群に分けた後、３つの群のマウスに以下の化合物をそれぞれ約１００μＬ／ｍｏｕｓｅとして経口投与した。
－１群（ビークル投与群、陰性対照群）：７匹のＮＡＳＨマウスに６週齢から９週齢まで１日１回１０ｍＬ／ｋｇの用量としてビークル［生理食塩水中１％のＤＭＳＯ］を経口投与した。
－２群（テルミサルタン投与群、陽性対照群）：８匹のＮＡＳＨマウスに６週齢から９週齢まで１日１回１０ｍｇ／ｋｇの用量（１０ｍＬ／ｋｇ投与量）としてテルミサルタンを補充した精製水を経口投与した。
－３群（トラメチニブ投与群、実験群）：８匹のＮＡＳＨマウスに６週齢から９週齢まで１日１回０．２ｍｇ／ｋｇの用量（１０ｍＬ／ｋｇ投与量）としてトラメチニブを補充したビークルを経口投与した。
各マウスの体重は、投与期間中毎日測定し、生存率、マウスの臨床症状、および行動を毎日モニタリングした。
実施形態６．肝組織に対する組織学的分析
肝組織の組織学的分析のために、実施形態５の１群ないし３群の９週齢のマウスを犠牲にした後、実施形態３の方法によってＨ＆Ｅ染色、ＮＡＦＬＤ活性指数測定、およびシリウスレッド染色を遂行した。
６－１．Ｈ＆Ｅ染色
実施形態３－１の方法によって肝組織をＨ＆Ｅ染色した結果、図９の通り、トラメチニブが投与されたマウスの肝組織は、陰性対照群であるビークル投与群と比較して病理学的状態が改善され、効能は陽性対照群であるテルミサルタン投与群よりも優れたものとして確認された。
６－２．ＮＡＦＬＤ活性指数の推定
実施形態３－２の方法によって肝組織に対するＮＡＦＬＤ活性指数を推定した。
具体的には、脂肪症指数を比較した結果、図１０の通り、ビークル投与群の脂肪症指数が１である個体数は６であるが、トラメチニブ投与群において脂肪症指数が１である個体数は３であることを確認し、また、本発明のトラメチニブ投与群の脂肪症指数（平均±標準偏差）は０．３８±０．５２として、０．８６±０．３８であるビークル投与群よりも有意に減少した。これを通じて、トラメチニブが脂肪症の減少に効果があることを確認した。
炎症指数を比較した結果、図１１の通り、トラメチニブ投与群（１．７５±０．７１）の炎症指数は、ビークル投与群（２．７１±０．４９）よりも低く、トラメチニブが炎症の減少に効果があることを確認した。
前記脂肪症指数、炎症指数、およびバルーン現象指数を総合して考慮したＮＡＦＬＤ活性指数は、図１３の通りである。
具体的には、ビークル投与群のＮＡＦＬＤ活性指数は４．２９±０．４９である一方、テルミサルタン投与群は２．２５±０．４６であり、トラメチニブ投与群は２．８８±１．１３の指数を有することを確認した。即ち、トラメチニブ投与群は、ビークル投与群対比ＮＡＦＬＤ活性指数の有意な減少を示した。
これを通じて、トラメチニブは、肝組織内の脂肪症、炎症、およびバルーン現象指数を総合的に考慮するときに、非アルコール性脂肪肝疾患の治療に効果があることを確認した。
６－３．シリウスレッド染色
実施形態３－３の方法によって肝組織をシリウスレッド染色した結果、図１４の通り、トラメチニブ投与群がビークル投与群と比較して病理学的状態が改善され、線維症発生に対するトラメチニブ投与群の効果は、陽性対照群であるテルミサルタン投与群よりもさらに優れているか、類似していることが確認された。
６－４．線維化部位の百分率の推定
実施形態３－４の方法によってシリウスレッド染色を通じた炎症による線維化された部位の百分率およびシリウスレッド陽性部位の値をそれぞれ推定した。
その結果、図１５の通り、トラメチニブ投与群は、ビークル投与群と比較して線維化部位の百分率が減少した。
また、シリウスレッド陽性部位の値を確認した結果、ビークル投与群の線維化部位は０．６９±０．１３である一方、陽性対照群であるテルミサルタン投与群は０．４４±０．０６であり、トラメチニブ投与群はこれより低い０．３５±０．１５の指数を有することを確認した（図１５）。
これを通じて、トラメチニブは、非アルコール性脂肪肝炎によって誘発された炎症による線維化された部位の有意な減少を示すことによって、非アルコール性脂肪肝疾患の治療に効果があることを確認した。
実施形態７．肝臓－対－体重比の測定
実施形態５の１群ないし３群の９週齢のマウスの体重、肝重量、および肝臓－対－体重比は、図１６の通りである。
図１６の通り、平均肝重量（ｍｇ）は、ビークル投与群（１７７６±１８９ｍｇ）と比較してトラメチニブ投与群（１４６６±１６９ｍｇ）で減少し、肝臓－対－体重比（％）は、ビークル投与群（８．７±０．８％）と比較して、トラメチニブ投与群（７．４±０．８％）で減少した。
これを通じて、トラメチニブは、非アルコール性脂肪肝疾患によって増加した肝重量を減少させ得ることを確認した。
実施形態８．統計学的分析
前記実施形態のデータは、ボンフェローニ多重比較検定（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｔｅｓｔ）を使用して統計学的分析を遂行した。Ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると見なされた。
前記実施形態の結果から確認した通り、本発明のトラメチニブを含む組成物は、非アルコール性脂肪肝が誘導された肝組織における脂肪症、炎症、またはバルーン現象を減少させ、非アルコール性脂肪肝炎によって誘発された炎症の線維化水準を低下させ、非アルコール性脂肪肝疾患によって増加された肝重量を減少させるところ、非アルコール性脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪肝炎を始めとした代謝性肝疾患の予防および治療に有用に使用され得るだろう。
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須的特徴を変更することなく、他の具体的な形態として実施され得ることを理解することができるであろう。これに関連して、以上において記述した実施形態は、すべての点において例示的なものであり、限定的なものではないものと理解すべきである。本発明の範囲は、前記詳細な説明よりは、後述する請求の範囲の意味および範囲、そして、その等価概念から導出される全ての変更または変形された形態が、本発明の範囲に含まれるものとして解釈されるべきである。
Claims (15)
- トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはこの薬学的に許容可能な塩を含む、代謝性肝疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記トラメチニブは、下記の式Ｉとして表されるものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
［式Ｉ］
- 前記組成物は、脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、またはバルーン現象（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）を減少させるものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）又は硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）を減少させるものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を追加で含むものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、代謝性肝疾患治療剤と併用投与するものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）治療剤と併用投与するものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）治療剤と併用投与するものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患治療剤は、ＴＺＤｓ（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）、ビタミンＥ、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、スタチン（Ｓｔａｔｉｎｓ）、ＵＤＣＡ（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、不飽和脂肪酸（Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ＧＬＰ－１受容体作動薬（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ）、ＤＰＰ－４阻害薬（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＳＧＬＴ２阻害薬（ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＯＣＡ（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、エラフィブラノル（Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、およびテルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）からなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 前記代謝性肝疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＮＡＦＬＤ）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ；ＮＡＦＬ）、およびＮＡＦＬＤ－関連肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）ならびに肝硬変（ｈｅｐａｔｏｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）からなる群から選択されるいずれか１つ以上のものである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
- トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはこの食品学的に許容可能な塩を含む、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または改善用食品組成物。
- 前記トラメチニブは、下記の式Ｉとして表されるものである、請求項１２に記載の食品組成物。
［式Ｉ］
- トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはこの薬学的に許容可能な塩を含む、肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）の予防または治療用薬学的組成物。
- トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）またはこの薬学的に許容可能な塩を含む、肝臓における線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を減少させるための薬学的組成物。
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