KR20230136627A - 포유 동물에서 체중 감소를 유도하기 위한 외인성 케톤 에스테르의 용도 - Google Patents

포유 동물에서 체중 감소를 유도하기 위한 외인성 케톤 에스테르의 용도 Download PDF

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ketone
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존 씨 뉴먼
브리아나 제이 스터브스
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버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징
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Abstract

다양한 구현예에 있어서, 포유 동물에서 체중 감소를 유도하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 방법은 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

포유 동물에서 체중 감소를 유도하기 위한 외인성 케톤 에스테르의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021 년 1 월 26 일 출원된 USSN 63/141,754 의 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원 성명서
[해당 없음]
케톤생성 식이요법 및 케톤체는 간질, 치매 및 노화 질환을 포함하는 다양한 인간 장애의 치료에 관심이 있다. 케톤체는 단식할 때 또는 격렬한 운동 동안과 같이, 신체의 에너지 저장소가 고갈될 때, 설탕의 대체물 역할을 하는 지방에서 생성되는 작은 화합물이다. 케톤생성 식이요법은 설탕 또는 다른 탄수화물을 거의 포함하지 않음으로써 케톤체의 생성을 자극한다. 인간에서의 주요 케톤체는 아세토아세테이트 (AcAc) 및 β-히드록시부티레이트 (BHB) 이다. 케톤생성 식이요법은 임상적으로 간질의 치료제로서 사용되지만, 이들은 장기간 고수하기 어려운 경우가 많다. 극도로 높은 지방 함량 (및 낮은 탄수화물 함량) 은 케톤식이 요법의 음식을 불쾌하게 만들 수 있으며, 때때로 위장 문제, 신장 결석, 높은 콜레스테롤 및 기타 부작용을 유발할 수 있다.
BHB 는 세포 에너지 생성을 위한 통화인 대사 중간체일 뿐만 아니라, 에너지 생산과 별개로 몇가지 신호 기능을 가진다. 에너지 및 신호 기능 중 하나 또는 둘 다는 인간 질환에 대한 BHB 의 효과에 중요할 수 있다. 포도당이 부족한 시간 동안에, 예를 들어 단식 또는 격렬한 운동 동안에, BHB 는 지방 조직에 저장된 에너지가, 신체 전체의 세포가 이들의 기능을 유지하는데 사용할 수 있는 연료로 전환되는 통화이다. 지방 조직에서 동원된 지방은 간으로 운반되어 BHB 로 전환된다. BHB 는 혈액에서 모든 조직으로 순환한다. 세포에 흡수된 후, BHB 는 미토콘드리아에서 분해되어, ATP 로 추가로 대사되는 아세틸-CoA 를 생성한다. 이것이 BHB 의 정식 "에너지 통화" 기능이다.
또한, BHB 는 여러 신호 기능을 가질 수 있다. 이들의 대부분은 BHB 분자 자체의 작용이며, 일반적으로 아세틸-CoA 및 ATP 로의 대사의 2차 효과가 아니라는 점에서, 에너지 통화로서의 기능과 독립적이다. 신호 기능은 다음을 포함할 수 있다: 1) 클래스 I 및 IIa 히스톤 데아세틸라아제의 억제로 인한 히스톤 변형 및 유전자 발현의 변화, 뿐만 아니라 아세틸화 상태 및 비-히스톤 단백질의 활성의 변화; 2) 아세틸-CoA 로의 대사는 아세틸트랜스퍼라아제 효소의 기질 역할을 하는 아세틸-coA 의 세포 생성을 증가시켜, 히스톤 및 비-히스톤 단백질 아세틸화에서 데아세틸라아제 억제와 유사한 변화를 초래한다; 3) 리신-아세틸화와 유사한 효과를 가질 수 있는 리신-β-히드록시부티릴화 형태의 히스톤 및 가능하게는 다른 단백질에 대한 공유 부착; 4) 히드록시카르복실산 수용체 2 (HCAR2) 수용체의 결합 및 활성화로 인한 지방 조직 대사의 변화; 5) 유리 지방산 수용체 3 (FFAR3) 수용체의 결합 및 억제로 인한 교감 신경계 활성화 및 전신 대사율의 변화; 및 6) NOD-형 수용체 3 (NLRP3) 인플라마좀의 억제.
본원에서 고려되는 다양한 구현예는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한될 필요는 없다:
구현예 1: 화학식 I: 에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II: 에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 체중 감소 유도 방법:
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이며;
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
구현예 2: 화학식 I: 에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
Figure pct00004
에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 장내 마이크로바이옴의 변경 방법:
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이며;
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
구현예 3: 구현예 2 에 있어서, 상기 장내 마이크로바이옴의 변경이 장내 비피도박테리움의 감소를 포함하는 방법.
구현예 4: 화학식 I:
Figure pct00005
에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
Figure pct00006
에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 혈당의 감소 방법:
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이며;
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
구현예 5: 화학식 I:
Figure pct00007
에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
Figure pct00008
에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물의 장에서의 장내 Th17 세포 축적 및/또는 염증의 감소 방법:
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이며;
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
구현예 6: 구현예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 방법:
Figure pct00009
.
구현예 7: 구현예 6 에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia 의 화합물인 방법:
Figure pct00010
.
구현예 8: 구현예 6 에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ib 의 화합물인 방법:
Figure pct00011
.
구현예 9: 구현예 6-8 중 어느 하나에 있어서, R1 이 H 인 방법.
구현예 10: 구현예 6-8 중 어느 하나에 있어서, R1 이 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 11: 구현예 10 에 있어서, R1 이 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 12: 구현예 10 에 있어서, R1 이 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 13: 구현예 10 에 있어서, R1 이 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 14: 구현예 10 에 있어서, R1 이 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 15: 구현예 10 에 있어서, R1 이 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 16: 구현예 10 에 있어서, R1 이 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 17: 구현예 6-8 및 10-16 중 어느 하나에 있어서, R1 이 비치환된 알킬인 방법.
구현예 18: 구현예 6-8 및 10-17 중 어느 하나에 있어서, R1 이 직쇄 알킬인 방법.
구현예 19: 구현예 6-18 중 어느 하나에 있어서, R2 가 C(1-18) 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 20: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 21: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 22: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 23: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 24: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 25: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 26: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 27: 구현예 19 에 있어서, R2 가 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 28: 구현예 6-27 중 어느 하나에 있어서, R2 가 비치환된 알킬인 방법.
구현예 29: 구현예 6-28 중 어느 하나에 있어서, R2 가 직쇄 알킬인 방법.
구현예 30: 구현예 6-29 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C(1-18) 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 31: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 32: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 33: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 34: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 35: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 36: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 37: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 38: 구현예 30 에 있어서, R3 이 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 39: 구현예 6-38 중 어느 하나에 있어서, R3 이 비치환된 알킬인 방법.
구현예 40: 구현예 6-39 중 어느 하나에 있어서, R3 이 직쇄 알킬인 방법.
구현예 41: 구현예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 방법:
Figure pct00012
.
구현예 42: 구현예 41 에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 가지는 방법:
Figure pct00014
.
구현예 43: 구현예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 방법:
Figure pct00015
.
구현예 44: 구현예 43 에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IIa 의 화합물인 방법:
Figure pct00016
화학식 IIa.
구현예 45: 구현예 43 에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IIb 의 화합물인 방법:
Figure pct00017
화학식 IIb.
구현예 46: 구현예 43-45 중 어느 하나에 있어서, R4 가 H 인 방법.
구현예 47: 구현예 43-45 중 어느 하나에 있어서, R4 가 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 48: 구현예 47 에 있어서, R4 가 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 49: 구현예 47 에 있어서, R4 가 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 50: 구현예 47 에 있어서, R4 가 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 51: 구현예 47 에 있어서, R4 가 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 52: 구현예 47 에 있어서, R4 가 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 53: 구현예 47 에 있어서, R4 가 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 54: 구현예 43 항 내지 제 45 및 47-53 중 어느 하나에 있어서, R4 가 비치환된 알킬인 방법.
구현예 55: 구현예 43-45 및 47-54 중 어느 하나에 있어서, R4 가 직쇄 알킬인 방법.
구현예 56: 구현예 43-55 중 어느 하나에 있어서, R5 가 C(1-18) 또는 C(1-8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 57: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 58: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 59: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 60: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 61: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 62: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 63: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 64: 구현예 56 에 있어서, R5 가 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 65: 구현예 43-64 중 어느 하나에 있어서, R5 가 비치환된 알킬인 방법.
구현예 66: 구현예 43-65 중 어느 하나에 있어서, R5 가 직쇄 알킬인 방법.
구현예 67: 구현예 43-66 중 어느 하나에 있어서, R6 이 C(1-18) 또는 C(1-8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 68: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 69: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 70: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 71: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 72: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 73: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 74: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 75: 구현예 67 에 있어서, R6 이 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
구현예 76: 구현예 43-75 중 어느 하나에 있어서, R6 이 비치환된 알킬인 방법.
구현예 77: 구현예 43-76 중 어느 하나에 있어서, R6 이 직쇄 알킬인 방법.
구현예 78: 구현예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 방법:
Figure pct00018
.
구현예 79: 구현예 1-78 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 케톤생성 식이요법의 성분으로서 투여되는 방법.
구현예 80: 구현예 79 에 있어서, 케톤생성 식이요법이 약 2:1 내지 약 10:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 방법.
구현예 81: 구현예 80 에 있어서, 케톤생성 식이요법이 약 3:1 내지 약 6:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 방법.
구현예 82: 구현예 1-78 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 제제로 투여되고, 상기 제제는 케톤 염 및/또는 케톤 유리산을 추가로 포함하는 방법.
구현예 83: 구현예 82 에 있어서, 상기 제제가 케톤 염을 포함하는 방법.
구현예 84: 구현예 83 에 있어서, 상기 케톤 염이 상기 화합물의 케톤 염인 방법.
구현예 85: 구현예 84 에 있어서, 상기 케톤 염이 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올의 케톤 염인 방법.
구현예 86: 구현예 83-85 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 염을 약 0.5:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 내지 약 3:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염), 또는 약 1:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 내지 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 범위의 비율로 포함하는 방법.
구현예 87: 구현예 86 에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 염을 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 의 비율로 포함하는 방법.
구현예 88: 구현예 82-87 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 케톤 유리산을 포함하는 방법.
구현예 89: 구현예 88 에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물의 케톤 유리산을 포함하는 방법.
구현예 90: 구현예 89 에 있어서, 상기 제제가 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올의 케톤 유리산을 포함하는 방법.
구현예 91: 구현예 88-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 유리산을 약 0.5:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 내지 약 3:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산), 또는 약 1:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 내지 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 범위의 비율로 포함하는 방법.
구현예 92: 구현예 91 에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 유리산을 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 의 비율로 포함하는 방법.
구현예 93: 구현예 82-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 시트르산을 추가로 포함하는 방법.
구현예 94: 구현예 82-93 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 말산을 추가로 포함하는 방법.
구현예 95: 구현예 82-94 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 방향제를 추가로 포함하는 방법.
구현예 96: 구현예 82-95 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 감미제를 추가로 포함하는 방법.
구현예 97: 구현예 96 에 있어서, 상기 감미제가 나한과 추출물을 포함하는 방법.
구현예 98: 구현예 82-97 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 방부제를 추가로 포함하는 방법.
구현예 99: 구현예 98 에 있어서, 상기 제제가 칼륨 소르베이트 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 군에서 선택되는 방부제를 추가로 포함하는 방법.
정의
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "개체", "대상", "숙주" 및 "환자" 는, 비제한적으로, 쥐과 동물 (래트, 마우스), 비인간 영장류, 인간, 개과 동물, 고양이과 동물, 유제 동물 (예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 염소), 토끼과 동물 등을 포함하는 포유 동물을 지칭한다.
"치료적 유효량" 또는 "효과량" 또는 "유효량" 은 포유 동물 또는 다른 대상에게 투여할 때, 원하는 생물학적 효과 (예를 들어, 체중 감소) 를 제공하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량" 은 화합물 및/또는 치료 대상의 연령, 체중, 성별 등에 따라 달라질 것이다.
"활성제" 는 본원에 기재된 바와 같이, 생리적 작용을 발휘하며, 하나 이상의 상태/질병을 치료, 예방 또는 개선할 수 있고/있거나 하나 이상의 생물학적 결과 (예를 들어, 체중 감소) 를 유도할 수 있는 화학 물질 또는 화합물을 지칭한다. 대상 활성제의 예는 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 (예를 들어, β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르) 및 부탄디올의 지방산 에스테르를 포함한다.
특정한 화합물 또는 치환기의 명명법은 문헌 [Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001] 을 비제한적으로 포함하는 화학 문헌에 기재된 것과 같은, 이들의 통상적인 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 부모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬기는, 비제한적으로, 메틸; 에틸; 프로판-1-일 또는 프로판-2-일과 같은 프로필; 및 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일 또는 2-메틸-프로판-2-일과 같은 부틸을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 30 개의 탄소 원자 (C1-30) 를 함유한다. 특정한 예시적인, 그러나 비제한적인 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 20 개, 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "치환된" 은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들) 로 대체된 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는, 비제한적으로, 알킬렌디옥시 (예컨대 메틸렌디옥시), -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61,-C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61 (M 은 할로겐이고; R60, R61, R62 및 R63 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 또는 임의로 R60 및 R61 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R64 및 R65 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 또는 임의로 R64 및 R65 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다) 을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2,=N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61,-C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61 을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61,-C(O)O- 를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 치환기는 -M, -R60,=O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60 ,-C(O)O- (R60, R61 및 R62 는 상기에서 정의한 바와 같다) 를 포함한다. 예를 들어, 치환된 기는 메틸렌디옥시 치환기, 또는 할로겐 원자, C(1-4) 알킬기 및 C(1-4) 알콕시기에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체 이성질체, 예컨대 이중 결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 입체 이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물을 포함하는 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체가 본원에서의 화합물의 설명에 포함된다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 충분히 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이들의 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물을 포함하는 여러 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 설명된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 비제한적으로, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함한다. 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화 또는 용매화될 수 있다. 특정한 화합물은 여러 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원에서 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
거울상 이성질체와 관련하여 사용될 때, 용어 "실질적으로 순수한" 은, 하나의 특정한 거울상 이성질체 (예를 들어, S 거울상 이성질체) 가 이의 입체 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다는 것을 나타낸다. 다양한 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 특정한 거울상 이성질체는 정제된 화합물의 70 % 이상, 또는 80 % 이상, 또는 90 % 이상, 또는 95 % 이상, 또는 98 % 이상, 또는 99 % 이상인 것을 나타낸다. 실질적으로 순수한 거울상 이성질체의 제조 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
도 1 은 마우스에서의 평균 체중에 대한 첨가된 외인성 케톤 에스테르 (KE) 의 효과를 예시한다. 식품 변화 1 = 대조 식품에서 대조 식품과 KE 식품의 혼합물. 식품 변화 2 = 대조 식품과 KE 식품의 혼합물에서 20 % KE 식품 단독.
도 2, 패널 A-B 는 수컷 (패널 A) 및 암컷 (패널 B) 마우스에서의 평균 체중에 대한 첨가된 외인성 케톤 에스테르 (KE) 의 효과를 예시한다.
도 3 은 25 g 의 케톤 에스테르 (KE) 의 1일 소비량으로 7 주에 걸쳐 기상 시의 체중 (lbs) 을 예시한다.
다양한 구현예에 있어서, 포유 동물에서 체중 감소를 유도하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 특정한 구현예에 있어서, 체중 감소는 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 부탄디올의 에스테르를 포유 동물에게 투여함으로써 포유 동물에서 유도된다. 일부 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 포유 동물에서 체중 감소를 유도하는데 충분하다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 부탄디올의 에스테르는 장내에서의 면역 세포에 수반되는 효과와 함께, 장내 마이크로바이옴을 변경하기 위해서 포유 동물에게 투여될 수 있다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 본원에 기재된 화합물의 투여는 장내에서의 마이크로바이옴을 조절할 수 있으며 (예를 들어, 장내 비피도박테리움의 감소에 의해 예시됨), 수반되는 다운스트림의 유익한 효과 (예를 들어, 염증의 감소) 와 관련될 수 있는 것으로 생각된다. 일부 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 포유 동물에서의 마이크로바이옴을 변경하고/하거나, 장내 염증을 감소시키는데 충분하다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 부탄디올의 에스테르는 포유 동물의 장에서의 장내 Th17 세포 축적 및/또는 염증을 감소시키기 위해서 포유 동물에게 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 포유 동물의 장에서의 장내 Th17 세포 축적 및/또는 염증을 감소시키는데 충분하다.
활성제(들) - 케톤 에스테르(들).
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 방법에서 사용되는 활성제는 하기 화학식 I
Figure pct00019
화학식 I
(식 중, R1 은 H 또는 C(1-8) 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고; R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30), 또는 C(1-12), 또는 C(1-8), 또는 C(1-6) 알킬이다)
에 따른 하나 이상의 화합물(들), 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는
하기 화학식 II
Figure pct00020
화학식 II
(식 중, R4 는 H 또는 C(1-8) 또는 C(1-6) 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이고; R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30), 또는 C(1-12), 또는 C(1-8), 또는 C(1-6) 알킬이다)
에 따른 하나 이상의 화합물(들), 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 화학식 I 의 화합물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 주로 (예를 들어, 80 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상, 또는 98 중량% 이상) 하기 화학식 Ia 의 화합물을 포함한다:
Figure pct00021
화학식 Ia.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 주로 (예를 들어, 80 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상, 또는 98 중량% 이상) 하기 화학식 Ib 의 화합물을 포함한다:
Figure pct00022
화학식 Ib.
특정한 구현예에 있어서, R1 은 H 이다. 특정한 구현예에 있어서, R1 은 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1 은 C(1), 또는 C(2), 또는 C(3), 또는 C(4), 또는 C(5), 또는 C(6) 치환된 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1 은 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1 은 직쇄 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2 는 C(1), 또는 C(2), 또는 C(3), 또는 C(4), 또는 C(5), 또는 C(6), 또는 C(7), 또는 C(8) 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2 는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2 는 직쇄 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3 은 C(1), 또는 C(2), 또는 C(3), 또는 C(4), 또는 C(5), 또는 C(6), 또는 C(7), 또는 C(8) 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3 은 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3 은 직쇄 알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 하기의 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올 (BH-BD) 이다:
Figure pct00025
.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 화학식 II 의 화합물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 주로 (예를 들어, 80 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상, 또는 98 중량% 이상) 하기 화학식 IIa 의 화합물을 포함한다:
Figure pct00026
화학식 IIa.
특정한 구현예에 있어서, 화합물은 주로 (예를 들어, 80 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상, 또는 98 중량% 이상) 하기 화학식 IIb 의 화합물을 포함한다:
Figure pct00027
화학식 IIb.
특정한 구현예에 있어서, R4 는 H 이다. 특정한 구현예에 있어서, R4 는 C(1-8) 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4 는 C(1), 또는 C(2), 또는 C(3), 또는 C(4), 또는 C(5), 또는 C(6) 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4 는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4 는 직쇄 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5 는 C(1-18) 또는 C(1-8) 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5 는 C(1), 또는 C(2), 또는 C(3), 또는 C(4), 또는 C(5), 또는 C(6), 또는 C(7), 또는 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5 는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5 는 직쇄 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R6 은 C(1-18) 또는 C(1-8) 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R6 은 C(1), 또는 C(2), 또는 C(3), 또는 C(4), 또는 C(5), 또는 C(6), 또는 C(7), 또는 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R6 은 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R6 은 직쇄 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00028
.
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 케톤 에스테르) 은 당업자에게 공지된 화학적 합성 프로토콜에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1 8 (John Wiley and Sons, 1971 1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1 17, (Wiley Interscience); Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," (Pergamon Press, 1991); "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1 45, (Karger, 1991); March, "Advanced Organic Chemistry," (Wiley Interscience), 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," (VCH Publishers, 1989); Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, 1995), Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984); Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984) 참조). 또한, 출발 물질은 상업적 공급원으로부터, 또는 충분히 확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다.
특히, 본원에 기재된 화합물에 대한 상세한 합성 프로토콜은 PCT 특허 공개 번호 WO 2017/213999 A1 (PCT/US2017.035826) 에서 제공되며, 이는 여기에 기재된 합성 프로토콜 및 화합물에 대해 본원에 참조로 포함된다. 여기에 교시된 바와 같이, 예시적인, 그러나 비제한적인 구현예에 있어서, 본원에 기재된 β-히드록시에스테르 화합물은 일반적으로 하기에서 예시한 바와 같은 합성 경로를 통해 수득될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00029
반응식 1 에서, β-히드록시에스테르 HE-1 의 히드록실기는 약염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 탈프로톤화되고, 치환된 아실 클로라이드와 반응하여 아실-치환된 β-히드록시에스테르 AHE-1 을 생성한다. R4 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-8) 알킬, C(1-6) 알킬 등) 일 수 있으며, R5 및 R6 은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-30) 알킬 또는 C(20-20) 알킬) 이다.
반응식 2
Figure pct00030
반응식 2 에서, 나트륨 β-히드록시에스테르 HE-2 는 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에서 알킬 브로마이드와 반응하여 알킬 β-히드록시에스테르 HE-3 을 생성한다. 약염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의한 β-히드록시에스테르 KE-3 의 히드록실기의 탈프로톤화 및 치환된 아실 클로라이드와의 반응은 아실-치환된 β-히드록시에스테르 AHE-2 를 생성한다. R4 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-12), C(1-8), C(1-6) 알킬) 일 수 있으며, R6 및 R7 은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-30) 또는 C(2-20) 알킬) 이다.
또한, 특허 공개 번호 WO 2017/213999 A1 에 교시된 바와 같이, 본원에 기재된 1,3-부탄디올 에스테르는 일반적으로 하기에서 예시한 바와 같은 합성 경로를 통해 수득될 수 있다:
반응식 3
Figure pct00031
반응식 3 에서, 1,3-부탄디올 BD-1 의 히드록실기는 약염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 탈프로톤화되고, 2 당량 이상의 치환된 아실 클로라이드와 반응하여 호모-아실-치환된 1,3-부탄디올 에스테르 BDE-1 을 생성한다. R1 은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-8), C(1-6) 알킬) 일 수 있으며, R2 는 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-30), 또는 C(2-20), 또는 C(4-14) 알킬) 이다.
반응식 4
Figure pct00032
반응식 4 에서, 1,3-부탄디올 BD-1 의 각각의 히드록실기는 약염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 단계적으로 탈프로톤화되고, 1 당량의 제 1 치환된 아실 클로라이드 및 1 당량의 제 2 치환된 아실 클로라이드와 반응하여 헤테로-아실-치환된 1,3-부탄디올 에스테르 BDE-2 를 생성한다. R1 은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-8) 또는 C(1-6) 알킬) 일 수 있으며, R2 및 R3 은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C(1-30) 또는 C(2-20) 알킬) 이다.
이들 합성 반응식은 예시적이고 비제한적이다. 본원 및 PCT 공개 번호 WO 2017/213999 A1 에서 제공된 교시를 사용하여, 다수의 다른 합성 프로토콜이 당업자에게 이용 가능할 것이다.
케톤생성 식이요법의 성분.
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 케톤생성 식이요법의 성분으로서 투여된다. 케톤생성 식이요법은 매우 낮은 탄수화물, 고 지방 식이이다. 케톤생성 식이요법의 시행은 탄수화물 섭취를 크게 줄이고, 이것을 지방으로 대체하는 것을 포함한다. 이것이 발생하면, 신체는 에너지 생산을 위해 지방을 효율적으로 활용하고, 뇌에 에너지를 공급할 수 있는 간에서 지방을 케톤으로 전환한다.
예시적인, 그러나 비제한적인 케톤생성 식이요법은, 비제한적으로 다음을 포함한다: 1) 전형적으로 약 70 % 지방, 약 20 % 단백질 및 단지 약 10 % 탄수화물을 함유하는 저 탄수화물 중간 단백질 및 고 지방 식이인 표준 케톤생성 식이요법; 및 2) 표준 케톤생성 식이요법과 유사하지만, 전형적으로 약 60 % 지방, 약 35 % 단백질 및 약 5 % 탄수화물의 비율을 포함하는 더 많은 단백질을 포함하는 고 단백질 케톤생성 식이요법. 예시적인 케톤생성 식이요법 및 이의 성분은, 예를 들어 미국 특허 제 6,207,856 호에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
상기 케톤생성 식이요법은 예시적이고 비제한적이며, 본원에 제공된 교시를 사용하여, 본원에 기재된 화합물을 다양한 케톤생성 식이요법에서 성분으로서 용이하게 사용할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
약학 및/또는 식이요법 제제.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올 (BH-BD)) 은 식이 요법적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 약제 또는 식이요법 보충제로 제제화될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 이러한 담체 또는 부형제는, 비제한적으로, 용매, 분산매, 코팅, 등장성 또는 흡수 지연제, 감미제 등을 포함할 수 있다. 이들은 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅, 등장성 및 흡수 지연제, 감미제 등을 포함한다. 적합한 담체는 희석제, 결합제 및 접착제, 윤활제, 붕괴제, 착색제, 벌크제 방향제, 감미제, 및 특정한 투여 형태를 제조하기 위해서 필요할 수 있는 완충제 및 흡착제와 같은 기타 물질을 비제한적으로 포함하는 광범위한 물질로부터 제조될 수 있다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, BH-BD) 은 "천연" 형태로, 또는 원하는 경우, 유도체가 약리학적으로 적합한, 예를 들어 본 발명의 방법(들) 에 효과적인 경우, 유도체 형태로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 유도체는 합성 유기 화학의 당업자에게 공지된 및, 예를 들어 문헌 [March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscience] 에 기재된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 염, 에스테르, 유리산, 아미드 등으로서 약학적으로 제제화하는 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 특정한 염은, 예를 들어 할라이드 염을 포함할 수 있다. 특정한 염기성 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염 및 구리 염을 포함한다. 예시적인 음이온성 염 형태는, 비제한적으로 아세테이트, 벤조에이트, 벤질레이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸 브로마이드, 메틸 술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 포스페이트 및 디포스페이트, 살리실레이트 및 디살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 등을 포함하는 반면, 적합한 양이온성 염 형태는, 비제한적으로 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 에틸렌디아민, 리신, 마그네슘, 메글루민, 칼륨, 프로카인, 나트륨, 트로메타민, 아연 등을 포함한다.
아미드는 또한 당업자에게 공지된 또는 관련 문헌에 기재된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미드는 적합한 아민 반응물을 사용하여 에스테르로부터 제조될 수 있거나, 또는 이들은 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조될 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에서 확인된 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 병리/징후 (예를 들어, 아밀로이드 생성 병리) 의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위한, 비경구, 국부, 경구, 비강 (또는 그렇지 않으면 흡입), 직장 또는 국소 투여, 예컨대 에어로졸 또는 경피 투여에 유용하다.
본원에 기재된 활성제(들) (예를 들어, BH-BD) 는 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 (부형제) 와 조합되어 약리학적 조성물을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어 조성물을 안정화시키거나 또는 화합물(들) 의 흡수를 증가 또는 감소시키는 작용을 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 화합물(들) 을 함유할 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 화합물은, 예를 들어 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 산화방지제, 킬레이트제, 저분자량 단백질, 지질과 같은 보호 및 흡수 증진제, 본원에 기재된 화합물의 제거 또는 가수분해를 감소시키는 조성물, 또는 부형제 또는 다른 안정화제 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
특히 정제, 캡슐, 젤 캡 등의 제조에 사용되는 다른 생리학적으로 허용 가능한 물질은, 비제한적으로 결합제, 희석제/충전제, 붕괴제, 윤활제, 현탁제 등을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 경구 투여 형태 (예를 들어, 정제) 를 제조하기 위해서, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분, 만니톨 등), 임의적인 붕괴제 (예를 들어, 탄산 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등), 결합제 (예를 들어, 알파-전분, 아라비아 검, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 시클로덱스트린 등), 및 임의적인 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 가, 예를 들어 본원에 기재된 활성제(들) (예를 들어, BH-BD) 에 첨가되며, 생성된 조성물은 압축된다. 필요한 경우, 압축된 생성물은, 예를 들어 미각을 차단하거나 장용성 용해 또는 지속 방출을 위해 공지된 방법으로 코팅된다. 적합한 코팅 물질은, 비제한적으로 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 Eudragit (Rohm & Haas, Germany; 메타크릴-아크릴 공중합체) 를 포함한다.
다른 생리학적으로 허용 가능한 화합물은 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 방부제를 포함한다. 다양한 방부제가 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다. 당업자는 생리학적으로 허용 가능한 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체(들) 의 선택이, 예를 들어 본원에 기재된 활성제(들)의 투여 경로 및 이러한 활성제(들) 의 특정한 물리-화학적 특징에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다.
특정한 구현예에 있어서, 부형제는 무균이며, 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 없다. 이들 조성물은 통상적인, 충분히 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투여 형태 부형제의 경우, 멸균이 필요하지 않다. USP/NF 표준이 통상적으로 충분하다.
약학 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는, 비제한적으로 분말, 정제, 환제, 캡슐, 로젠지, 좌제, 패치, 비강 스프레이, 주사제, 이식 가능한 서방성 제제, 점막 부착 필름, 국소 바니시, 지질 복합체 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 화합물(들) 의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 다르다.
전신 제제는, 비제한적으로 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척수강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 고안된 것 뿐만 아니라, 경피, 경점막 경구 또는 폐 투여를 위해 고안된 것을 포함한다. 주사의 경우, 본원에 기재된 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 행크스 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 호환 가능한 완충액 및/또는 특정한 에멀젼 제제로 제제화될 수 있다. 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 발열 물질을 함유하지 않는 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 이 화합물(들) 을 당업계에 충분히 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본원에 기재된 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 드라제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있게 한다. 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우, 적합한 부형제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 과 같은 셀룰로오스 제제; 과립화제; 및 결합제를 포함한다. 원하는 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 붕괴제가 첨가될 수 있다. 원하는 경우, 고체 투여 형태는 표준 기술을 사용하여 당 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 포함한다. 또한, 방향제, 방부제, 착색제 등이 첨가될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화되는 정제, 로젠지 등의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 기재된 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스와의 분말 혼합물을 함유하여 제제화될 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제제화될 수 있다.
상기에서 기술한 제제 외에도, 본원에 기재된 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
대안적으로, 다른 약학 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 약학적으로 활성인 화합물을 보호하고 전달하는데 사용될 수 있는 전달 비히클의 충분히 공지된 예이다. 디메틸술폭시드와 같은 특정한 유기 용매가 또한 사용될 수 있지만, 통상적으로 독성이 더 크다. 또한, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 서방성 물질의 다양한 용도가 확립되어 있으며, 당업자에 의해 충분히 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 이들의 화학적 성질에 따라, 몇 주에서 최대 100 일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, BH-BD) 및/또는 본원에 기재된 제제는 경구적으로 투여된다. 이것은 정제, 캡슐, 로젠지, 액체 등의 사용에 의해 용이하게 달성된다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물(들) 및/또는 제제는 당업자에게 충분히 공지된 표준 방법에 따라서 전신적으로 (예를 들어, 경구적으로, 또는 주사제로서) 투여된다. 다른 구현예에 있어서, 작용제는 또한 통상적인 경피 약물 전달 시스템, 예를 들어 경피 "패치" 를 사용하여 피부를 통해 전달될 수 있으며, 여기에서 본원에 기재된 화합물(들) 및/또는 제제는 전형적으로 피부에 부착될 약물 전달 장치로서 작용하는 적층 구조 내에 함유된다. 이러한 구조에 있어서, 약물 조성물은 전형적으로 상부 지지층 아래에 있는 층 또는 "저장소" 에 함유된다. 이 문맥에서의 용어 "저장소" 는 궁극적으로 피부의 표면으로 전달될 수 있는 "활성 성분(들)" 의 양을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 "저장소" 는 패치의 지지층 상의 접착제, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 상이한 매트릭스 제제에 활성 성분(들) 을 포함할 수 있다. 패치는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 또는 이것은 다중 저장소를 함유할 수 있다.
하나의 예시적인 구현예에 있어서, 저장소는 약물 전달 동안에 시스템을 피부에 부착시키는 역할을 하는 약학적으로 허용 가능한 접촉 접착제 물질의 중합체성 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함한다. 대안적으로, 약물 함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 저장소 아래에 있는 접착제와 함께 별개의 뚜렷한 층으로서 존재하며, 이 경우, 이것은 상기에서 기술한 바와 같은 중합체성 매트릭스일 수 있거나, 또는 이것은 액체 또는 하이드로겔 저장소일 수 있거나 일부 다른 형태를 취할 수 있다. 장치의 상부 표면 역할을 하는 이들 라미네이트의 지지층은 바람직하게는 "패치" 의 주요 구조 요소로서 기능하며, 장치에 많은 유연성을 제공한다. 지지층을 위해 선택된 물질은 바람직하게는 존재하는 화합물 및 임의의 다른 물질에 대해 실질적으로 불투과성이다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은, 예를 들어 희석할 준비가 된 저장 용기 (예를 들어, 미리 측정된 부피) 에서, 또는 일정 부피의 물, 알코올, 과산화수소, 또는 다른 희석제에 첨가할 준비가 된 가용성 캡슐에서 "농축물" 로서 제공될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여에 적합하다. 다양한 구현예에 있어서, 경구 조성물 중의 화합물(들) 은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 장용 코팅된 입자의 제조는, 예를 들어 미국 특허 제 4,786,505 호 및 제 4,853,230 호에 개시되어 있다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에서 고려되는 조성물은 전형적으로 과도한 부작용 없이 약리학적 효과 또는 치료적 개선 (예를 들어, 체중 감소의 유도) 을 달성하기 위한 유효량으로 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들) 을 포함한다. 예시적인 약리학적 효과 또는 치료적 개선은, 비제한적으로, 하나 이상의 위치에서 골 재흡수 속도의 감소 또는 중단, 골밀도의 증가, 종양 부피의 감소, 관절염 병리의 감소 등을 포함한다.
다양한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, BH-BD) 의 전형적인 1일 투여량은 다양하며, 치료할 대상의 개별 요건과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물의 1일 투여량은 100-1,000 mg/kg, 또는 약 200-700 mg/kg, 또는 약 300-600 mg/kg 의 범위일 수 있다. 하나의 예시적인 구현예에 있어서, 조성물에 존재하는 상기에 기재된 화합물의 표준 대략적인 양은 전형적으로 약 1 내지 약 10 g, 또는 2 내지 약 5 g, 또는 약 2 내지 약 4 g 일 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 1 회만 투여되거나, 또는 필요에 따라 후속 조치를 위해 투여된다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물 및/또는 이의 제제는 1 일 1 회 투여되고, 특정한 구현예에 있어서, 1 일 2 회 투여되며, 특정한 구현예에 있어서, 1 일 3 회 투여되고, 특정한 구현예에 있어서, 1 일 4 회, 또는 5 회, 또는 6 회, 또는 7 회, 또는 8 회 투여된다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 활성제 (예를 들어, BH-BD) 는 모든 활성 성분을 함유하는 단일 경구 투여 형태로 제제화된다. 이러한 경구 제제는 고체 및 액체 형태를 포함한다. 고체 제제는 전형적으로 액체 제제에 비해서 개선된 안정성을 제공하며, 종종 보다 양호한 환자 순응도를 제공할 수 있다는 것이 주목된다.
하나의 예시적인 구현예에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 단층 또는 다층 정제, 현탁 정제, 발포성 정제, 분말, 펠릿, 과립, 또는 다중 비이드를 포함하는 캡슐, 뿐만 아니라 캡슐 내의 캡슐 또는 이중 챔버 캡슐과 같은 단일 고체 투여 형태로 제제화된다. 또다른 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, BH-BD) 은 모든 활성 성분을 함유하는 현탁액, 또는 사용 전에 재구성되는 건조 현탁액과 같은 단일 액체 투여 형태로 제제화될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 위액과의 접촉을 피하기 위해서 장용 코팅된 지연 방출 과립으로서, 또는 비-장용성 시간-의존성 방출 중합체로 코팅된 과립으로서 제제화된다. 적합한 pH-의존성 장용 코팅 중합체의 비제한적인 예는, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 적합한 상업적으로 입수 가능한 장용 물질은, 예를 들어 상표명 EUDRAGIT L 100-55® 로 판매된다. 이 코팅은 기판 상에 분무 코팅될 수 있다.
예시적인 비-장용성 코팅된 시간-의존성 방출 중합체는, 예를 들어 위액으로부터 물의 흡수를 통해 위에서 팽윤되며, 이로써 입자의 크기를 증가시켜 두꺼운 코팅층을 생성하는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 시간-의존성 방출 코팅은 일반적으로 외부 수성 매질의 pH 와 무관한 침식 및/또는 확산 특성을 가진다. 따라서, 활성 성분은 확산에 의해, 또는 위에서 입자의 느린 침식에 따라 입자로부터 서서히 방출된다.
예시적인 비-장용성 시간-의존성 방출 코팅은, 예를 들어 다음과 같다: 필름 형성 화합물, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로오스, 및/또는 EUDRAGIT® 브랜드 중합체의 비-장용성 형태를 포함하는 아크릴 중합체. 다른 필름 형성 물질은 단독으로 또는 서로 조합하여, 또는 상기에서 나열한 것과 함께 사용될 수 있다. 이들 다른 필름 형성 물질은 일반적으로, 예를 들어 폴리(비닐피롤리돈), 제인 (Zein), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트) 및 에틸 셀룰로오스, 뿐만 아니라 다른 약학적으로 허용 가능한 친수성 및 소수성 필름 형성 물질을 포함한다. 이들 필름 형성 물질은 비히클로서, 또는 대안적으로, 용매 시스템으로서 물을 사용하여 기판 코어에 적용될 수 있다. 히드로-알코올 시스템은 또한 필름 형성을 위한 비히클 역할을 하기 위해서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 시간-의존성 방출 코팅을 생성하는데 적합한 다른 물질은, 예를 들어 그리고 비제한적으로, 카라기난, 푸코이단, 가티 검, 트라가칸트, 아라비노갈락탄, 펙틴 및 크산탄과 같은 수용성 다당류 검; 나트륨 알기네이트, 나트륨 트라가칸틴 및 나트륨 검 가테이트와 같은 다당류 검의 수용성 염; 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은, 알킬 구성원이 1 내지 7 탄소의 선형 또는 분지형인 수용성 히드록시알킬셀룰로오스; 합성 수용성 셀룰로오스계 라미나 형성제, 예컨대 메틸 셀룰로오스 및 이의 히드록시알킬 메틸셀룰로오스 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시부틸 메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 구성원; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 다른 셀룰로오스 중합체; 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 다른 라미나 형성 물질은, 비제한적으로 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴과 폴리비닐 피롤리돈의 블렌드, 젤라틴, 글루코오스, 사카라이드, 포비돈, 코포비돈, 폴리(비닐 피롤리돈)-폴리(비닐 아세테이트) 공중합체를 포함한다.
화합물 및 이의 제제 및 이의 사용 방법을 인간에서의 사용과 관련하여 본원에서 기술하였지만, 이들은 또한 동물, 예를 들어 수의학 용도에 적합하다. 특정한 예시적인 비-인간 유기체는, 비제한적으로 비-인간 영장류, 개, 말, 고양이, 돼지, 설치류, 유제류, 토끼류 등을 포함한다.
상기 제제 및 투여 방법은 예시를 위한 것이며, 제한적이지 않다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 다른 적합한 제제 및 투여 방식을 용이하게 고안할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
식품 제품 및/또는 식이요법 보충제로의 제제화.
섭취시, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, BH-BD) 은, 식품으로 분류될 수 있으며, 식품 제품의 일부를 형성할 수 있는 칼로리 공급원을 제공할 수 있는 2 가지 생성물, 헥산산 및 1,3-부탄디올로 가수분해될 수 있다.
식품 제품은 성장을 유지하고, 손상을 복구하며, 생명 활동을 돕거나, 에너지를 공급하기 위해서 유기체 (예를 들어, 포유 동물) 의 체내에서 사용되는 하나 이상의 거대 영양소인 단백질, 탄수화물 및 지방으로 주로 구성되는 식용 물질이다. 식품 제품은 또한 비타민 또는 미네랄과 같은 하나 이상의 미량 영양소, 또는 방향제 및 착색제와 같은 추가의 식이 성분을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물/제제가 첨가제로서 혼입될 수 있는 식품 제품의 예는, 비제한적으로 스낵 바, 식사 대용 바, 시리얼, 과자류, 및 비제한적으로 요거트를 포함하는 프로바이오틱 제제를 포함한다.
음료 및 드링크의 예는, 비제한적으로 청량 음료, 에너지 드링크, 드라이 드링크 믹스, 영양 음료, 식사 또는 식품 대체 음료, 재수화용 조성물 (예를 들어, 운동 중 또는 운동 후) 및 달인 차 (예를 들어, 허브차) 또는 물에서 달이기 위한 허브 블렌드를 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 재수화용 조성물은 전형적으로 물, 당 (또는 비-당 감미제), 탄수화물 및 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 조성물은 또한 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 적합한 방향제, 착색제 및 방부제를 포함할 수 있다. 탄수화물 당은 존재하는 경우, 에너지원을 제공할 수 있으며, 글루코오스 및 트레할로오스를 포함하는 적합한 당이 공지되어 있다. 특정한 구현예에 있어서, 식사 또는 식품 대체 음료는 체중 감소 요법에 사용하기 위해 통상적으로 옹호되는 유형일 수 있다. 이러한 드링크 제제는 전형적으로 가용화제, 방부제, 감미제, 방향제 및 착색제와 같은 임의적인 추가의 성분과 함께, 적절한 양의 하나 이상의 거대 영양소, 즉, 단백질, 지방 및/또는 탄수화물의 공급원을 포함한다.
영양 보조 식품은 질환의 예방 및 치료를 포함하는 의료 또는 건강 상의 이점을 제공하는 것으로 간주되는 식품 성분, 식품 보조제 또는 식품 제품이다. 일반적으로, 영양 보조 식품은 소비자에게 특정한 건강 상의 이점을 부여하도록 특별히 조정된다. 다양한 구현예에 있어서, 영양 보조 식품은 전형적으로 비타민, 미네랄, 허브 및/또는 식물 화학 물질과 같은 미량 영양소를 상응하는 일반 (천연) 식품 제품에서 발견되는 것보다 더 높은 수준으로 포함한다. 이 수준은 전형적으로 1회분으로 섭취하거나 또는 식이요법이나 영양요법의 일환으로 섭취하는 경우, 영양 보조 식품의 의도된 건강 상의 이점을 최적화하도록 선택된다. 특정한 구현예에 있어서, 이 수준은 지방산의 혈장 수준을 감소시키는데 효과적인 수준일 것이다.
기능성 식품은 소비자에게 순수한 영양을 공급하는 것 이상의 건강 상의 이점을 제공하는 것으로 판매되는 식품이다. 기능성 식품은 전형적으로 상기에서 언급한 미량 영양소와 같은 성분을 포함하며, 이는 영양 효과 이외에 특정한 의학적 또는 생리학적 이점을 부여한다. 기능성 식품은 전형적으로 포장에 건강 강조 표시를 한다.
특정한 구현예에 있어서, 영양보조 또는 기능성 식품 제품은 전형적으로 본원에 기재된 화합물을 대상에서 유리 지방산의 혈장 수준을 낮추는데 효과적인 양으로 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 영양보조 또는 기능성 식품 제품은 전형적으로 본원에 기재된 화합물을 혈당을 낮추는데 효과적인 양으로 함유한다. 보다 전형적으로, 영양보조 또는 기능성 식품 제품은 화합물을 대상에서 식욕을 억제하고/하거나 체중 감소를 유도하는데 효과적인 양으로 함유한다.
식이요법 보충제는 대상 (예를 들어, 인간 대상) 의 정상적인 식단을 보충하기 위한 제품이며, 비타민, 미네랄, 허브 또는 다른 식물성 제품, 또는 아미노산과 같은 식이 성분을 함유한다. 식이요법 보충제는 전형적으로 단위 투여 형식으로 제공되며, 식품 대신 섭취하는 것이 아니라, 식품과 함께, 식전에 또는 식후에 섭취하도록 설계된다. 따라서, 식이요법 보충제는 종종 정제 또는 캡슐로서 제공되거나, 또는 식품에 뿌리거나 물 또는 음료에 첨가하기 위한 건조 분말 또는 과립으로서 제공된다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화학식 I 및/또는 화학식 II 에 따른 하나 이상의 화합물은 제제로 제공되며, 제제는 케톤 염 및/또는 케톤 유리산을 추가로 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 케톤 염을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 화학식 I 또는 화학식 II 의 동일한 화합물(들) 의 케톤 염을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 케톤 염은 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올의 케톤 염이다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 화학식 I 및/또는 화학식 II 의 화합물과 케톤 염을 약 0.5:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 내지 약 3:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염), 또는 약 1:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 내지 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 범위의 비율로 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 화학식 I 및/또는 화학식 II 의 화합물과 케톤 염을 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 범위의 비율로 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 제제는 케톤 유리산을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 화학식 I 및/또는 화학식 II 의 화합물의 케톤 유리산을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올의 케톤 유리산을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 화학식 I 및/또는 화학식 II 의 화합물과 케톤 유리산을 약 0.5:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 내지 약 3:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산), 또는 약 1:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 내지 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 범위의 비율로 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 화학식 I 및/또는 화학식 II 의 화합물과 케톤 유리산을 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 의 비율로 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 제제는 시트르산 및/또는 말산을 추가로 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 방향제 (예를 들어, 라즈베리 방향제와 같은 천연 방향제) 를 추가로 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 감미제를 추가로 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 감미제는 나한과 추출물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 제제는 방부제 (예를 들어, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트 등) 를 포함한다.
실시예
하기의 실시예는 청구된 발명을 설명하기 위해서 제공되지만, 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
케톤 에스테르는 체중 감소를 유도한다.
11 개월령 (중간 연령) 수컷 (n = 3) 및 암컷 (n = 3) C57/BL6 마우스에게 1 주 동안 CHO 78.5 %, PRO 10.5 % 및 FAT 12.5 % 를 함유하는 대조군 식이를 공급하였다. 다음 주에, 마우스를 3 일 동안 대조군과 5 % KE-식물 펠릿 (비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올 (BH-BD) 포함) 사이에서 선택하고, 이어서 4 일 동안 대조군과 20 % KE-식물 펠릿 사이에서 선택하였다. 대조군과 KE 식품 펠릿을 동물 사료 호퍼에서 함께 혼합하였다. 모든 마우스는 이 일주일 간의 적응 기간 후에 20 % KE (중량 기준) 를 함유하는 식이로 전환하였다. 도 1 에 도시한 바와 같이, 수컷 및 암컷은 적응 기간 동안에 안정적인 체중을 유지하였으며 (아마도 이들이 대조군 식이 펠릿을 선택적으로 먹었기 때문), 3 주 차에 20 % KE-식품으로 전환했을 때 체중이 감소하였다.
수컷 (n = 10) 및 암컷 (n = 10) C57/BL6 마우스에게 1 주일 동안 대조군 식이를 공급하였다. 다음 주에, n = 5 마리의 수컷 마우스 및 n = 5 마리의 암컷 마우스를 맞춤형 식이에 혼합된 20 % KE (중량 기준) 를 함유하는 식이로 교체하였다. 모든 동물은 체중이 감소하였다 (도 2, 패널 A 및 B 참조). 2 마리의 암컷 동물은 급격한 체중 감소로 인해 사망하였다.
실시예 2
이 실시예는 비만 (BMI = 42.5 kg/㎡) 이 있는 58 세 백인 남성에서 1일 케톤 에스테르 소비의 영향을 설명한다. 대상은 2021 년 11 월 15 일에 매일 아침 KE 25 g 1 회분을 섭취하기 시작하였으며, 7 주 동안 매일 아침 1일 섭취량을 유지하였다. KE 는 상업적으로 입수 가능한 소비자 친화적인 음료 제제였다 (Juvenescence, NJ, USA). 체중은 매일 아침 기상 후에 대상이 기록하였다 (예를 들어, 표 1 및 도 3 참조). 대상은 매일 케톤 에스테르를 섭취하는 것 이외에, 임의의 다른 의도적인 식이 또는 생활 방식을 변경하지 않았다. 이 기간 동안 가장 높은 체중은 11/15/21 (288 lbs) 에 있었고, 가장 낮은 체중은 12/21/21 (254 lbs) 에 있었으며, 총 체중 감소는 34 lbs (시작 체중의 11.8 %) 였다.
표 1. 매일 25 g 의 KE 를 섭취한 상태에서 7 주 동안 깨어 있을 때의 체중 (lbs) 의 원시 데이터.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상과 범주 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체가 참조로 본원에 포함된다.

Claims (99)

  1. 화학식 I:
    Figure pct00035
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
    Figure pct00036
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 체중 감소 유도 방법:
    (식 중,
    R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이고;
    R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
  2. 화학식 I:
    Figure pct00037
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
    Figure pct00038
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 장내 마이크로바이옴의 변경 방법:
    (식 중,
    R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이고;
    R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 장내 마이크로바이옴의 변경이 장내 비피도박테리움의 감소를 포함하는 방법.
  4. 화학식 I:
    Figure pct00039
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
    Figure pct00040
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 혈당의 감소 방법:
    (식 중,
    R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이고;
    R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
  5. 화학식 I:
    Figure pct00041
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물; 및/또는 화학식 II:
    Figure pct00042
    에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포유 동물에게 투여하거나 투여하게 하는 것을 포함하는, 포유 동물의 장에서의 장내 Th17 세포 축적 및/또는 염증의 감소 방법:
    (식 중,
    R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이고;
    R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(1-30) 알킬이다).
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 방법:
    Figure pct00043
    .
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia 의 화합물인 방법:
    Figure pct00044
    화학식 Ia.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ib 의 화합물인 방법:
    Figure pct00045
    화학식 Ib.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 H 인 방법.
  10. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, R1 이 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, R1 이 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, R1 이 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, R1 이 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, R1 이 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  16. 제 10 항에 있어서, R1 이 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  17. 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 비치환된 알킬인 방법.
  18. 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 직쇄 알킬인 방법.
  19. 제 6 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 C(1-18) 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  25. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  26. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  27. 제 19 항에 있어서, R2 가 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  28. 제 6 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 비치환된 알킬인 방법.
  29. 제 6 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 직쇄 알킬인 방법.
  30. 제 6 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C(1-18) 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  34. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  35. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  36. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  37. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  38. 제 30 항에 있어서, R3 이 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  39. 제 6 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 비치환된 알킬인 방법.
  40. 제 6 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 직쇄 알킬인 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 방법:
    Figure pct00046
    .
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 가지는 방법:
    Figure pct00047
    .
  43. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 방법:
    Figure pct00048
    .
  44. 제 43 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IIa 의 화합물인 방법:
    Figure pct00049
    화학식 IIa.
  45. 제 43 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IIb 의 화합물인 방법:
    Figure pct00050
    화학식 IIb.
  46. 제 43 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 H 인 방법.
  47. 제 43 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, R4 가 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, R4 가 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  50. 제 47 항에 있어서, R4 가 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  51. 제 47 항에 있어서, R4 가 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  52. 제 47 항에 있어서, R4 가 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  53. 제 47 항에 있어서, R4 가 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  54. 제 43 항 내지 제 45 항 및 제 47 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 비치환된 알킬인 방법.
  55. 제 43 항 내지 제 45 항 및 제 47 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 직쇄 알킬인 방법.
  56. 제 43 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 C(1-18) 또는 C(1-8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  58. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  59. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  60. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  61. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  62. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  63. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  64. 제 56 항에 있어서, R5 가 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  65. 제 43 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 비치환된 알킬인 방법.
  66. 제 43 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 직쇄 알킬인 방법.
  67. 제 43 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 C(1-18) 또는 C(1-8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(1) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  69. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(2) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  70. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(3) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  71. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(4) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  72. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(5) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  73. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(6) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  74. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(7) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  75. 제 67 항에 있어서, R6 이 C(8) 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  76. 제 43 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 비치환된 알킬인 방법.
  77. 제 43 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 직쇄 알킬인 방법.
  78. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 방법:
    Figure pct00051

    Figure pct00052
    .
  79. 제 1 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 케톤생성 식이요법의 성분으로서 투여되는 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 케톤생성 식이요법이 약 2:1 내지 약 10:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 케톤생성 식이요법이 약 3:1 내지 약 6:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 방법.
  82. 제 1 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 제제로 투여되고, 상기 제제는 케톤 염 및/또는 케톤 유리산을 추가로 포함하는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 상기 제제가 케톤 염을 포함하는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 상기 케톤 염이 상기 화합물의 케톤 염인 방법.
  85. 제 84 항에 있어서, 상기 케톤 염이 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올의 케톤 염인 방법.
  86. 제 83 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 염을 약 0.5:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 내지 약 3:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염), 또는 약 1:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 내지 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 범위의 비율로 포함하는 방법.
  87. 제 86 항에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 염을 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 염) 의 비율로 포함하는 방법.
  88. 제 82 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 케톤 유리산을 포함하는 방법.
  89. 제 88 항에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물의 케톤 유리산을 포함하는 방법.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 제제가 비스헥사노일 (R)-1,3-부탄디올의 케톤 유리산을 포함하는 방법.
  91. 제 88 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 유리산을 약 0.5:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 내지 약 3:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산), 또는 약 1:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 내지 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 범위의 비율로 포함하는 방법.
  92. 제 91 항에 있어서, 상기 제제가 상기 화합물 및 상기 케톤 유리산을 약 2:1 wt/wt (화합물 : 케톤 유리산) 의 비율로 포함하는 방법.
  93. 제 82 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 시트르산을 추가로 포함하는 방법.
  94. 제 82 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 말산을 추가로 포함하는 방법.
  95. 제 82 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 방향제를 추가로 포함하는 방법.
  96. 제 82 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 감미제를 추가로 포함하는 방법.
  97. 제 96 항에 있어서, 상기 감미제가 나한과 추출물을 포함하는 방법.
  98. 제 82 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 방부제를 추가로 포함하는 방법.
  99. 제 98 항에 있어서, 상기 제제가 칼륨 소르베이트 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 군에서 선택되는 방부제를 추가로 포함하는 방법.
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