WO2006095704A1 - 肝癌の治療方法 - Google Patents

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trimethylsilyl
benzoic acid
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Takashi Arima
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for treating liver cancer using 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid at a low dose.
  • Liver cancer is a very high-grade disease that kills 1 million patients each year and ranks fifth in the world [m- Serag, HB, and Mason, A. C , Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States., N. Engl. J. Med., 340, pp.745— 750, 1999; Taylor-Robins on, SD, Foster, GR, Arora, S., Har greaves, S., and Thomas, H. C, Increase in primary liver cancer in the UK, 1979—94 Lancet, 350, pp. 1142 -1143, 1997].
  • liver cancer is thought to develop when hepatitis virus or alcohol is exposed to the liver, and multiple cancer cells develop from different locations simultaneously or in succession [Slaughter DP, Southwic HW, Smejkal W., Field cancenzation in oral stratified squamous epithe Hum; Clinical implications of multicentric origin., Cancer, 6, pp.963—968, 1953].
  • the cause of liver cancer is mainly due to hepatitis C virus infection. Even if cancer cells are temporarily removed or killed, hepatitis C virus has not been removed, so the possibility of cancer recurrence is high.
  • Treatment methods for liver cancer include surgical hepatectomy, radiofrequency ablation therapy, ethanol injection therapy, and microwave coagulation necrosis therapy for visible lesions.
  • Reasonable There is a case of acupuncture and chemotherapy as systemic therapy is desired! / Speak.
  • liver cancer is considered to be difficult even with temporary tumor stabilization that is highly resistant to chemotherapy, that is, treatment that prolongs life without causing the tumor to grow.
  • the development of is also eagerly desired.
  • TAC-101 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid
  • TAC-101 is represented by the following structural formula (1). It is a synthetic retinoid and is known to be useful as a cancer therapeutic agent, a cancer cell differentiation inducer, a cancer metastasis inhibitor, a vascular disease therapeutic agent, or a cardiac hypertrophy therapeutic agent (JP-A-2-247185). Gazette, international publication W096 / 3 2101 pamphlet, international publication WO03 / 089005 pamphlet, etc.).
  • TAC-101 exerts an antitumor effect by selectively binding to nuclear retinoic acid receptor ⁇ (RAR-alpha) and activating transcription through the receptor, and is currently available for oral administration It is under clinical development as an agent.
  • RAR-alpha nuclear retinoic acid receptor ⁇
  • TAC-101 In pharmacological studies using animal models of liver cancer, the antitumor activity of TAC-101 has been observed [Murakami K, Matsuura T, bano M, et al., 4— [3,5- Bis (trimethylsuyl ) benzam ido] benzoic acid (TAC-101) inhibits the intrahepatic spread of hepatocellular carcin oma and prolongs the life-span of tumor-bearing animals., Clin. Exp. Metastasis. 16, pp. 633-643, 1998; Murakami K , Wierzba K, Sano M, et al.
  • TAC-101 a benzoic ac id derivative, inhibits liver metastasis of human gastrointestinal cancer and prolongs the life-span., Clin. Exp. Metastasis., 16, pp.323—331, 1998].
  • the clinical effect of TAC-101 on liver cancer patients has been conventionally known.
  • An object of the present invention is to provide a novel and effective chemotherapy for the treatment of liver cancer.
  • the present inventor conducted intensive studies on the administration schedule for liver cancer patients using TAC-101 to solve the above problems. As a result, surprisingly, it is possible to achieve a sufficient therapeutic effect on liver cancer at a low dose of 10-30 mg a day, almost completely prevent the progression of liver cancer, and deep vein thrombosis at that dose It was found that almost no outbreaks were observed and chemotherapy for liver cancer can be performed very safely.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • a method for treating liver cancer wherein 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof is administered to a liver cancer patient per day.
  • a method comprising the step of administering -30 mg.
  • the above method wherein the treatment of liver cancer is a liver cancer progression inhibition therapy; the above method wherein the treatment of liver cancer is a preservative treatment of liver cancer; There is provided a method as described above that can be substantially avoided.
  • 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof is 15 to 25 mg per day.
  • a method as described above comprising the step of administering; and a method as described above comprising the step of administering 20 mg of 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamido] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof per day;
  • the above method wherein at least two treatment courses are repeated; the above method wherein the liver cancer is advanced hepatocellular carcinoma; the above method wherein the liver cancer is primary liver cancer; and surgical hepatectomy, radiofrequency ablation therapy, Ethanol infusion therapy and microwave coagulation disruption
  • the above method is provided for performing with therapy selected group force ing from therapy.
  • Another aspect of the present invention is to treat liver cancer comprising 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof in an amount of 10 to 30 mg per dosage unit.
  • Pharmaceuticals are provided.
  • the above medicament containing 15-25 mg per dosage unit of 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamido] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof, more preferably 4- [3,5 -Bis (trimethylsilyl) benzamido] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof is provided that contains 20 mg per dosage unit.
  • another aspect of the present invention is the use of 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of liver cancer.
  • the medicament is a medicament for administering 10-30 mg of 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamido] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof per day. Is done.
  • the medicament is a medicament for administering 15-25 mg per day of 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the medicament is a medicament for administering 20 mg per day of 4- [3,5-bis (trimethylsilyl) benzamide] benzoic acid or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the medicament is preferably an orally administered medicament.
  • the active ingredient TAC-101 used in the treatment method of the present invention is disclosed, for example, in JP-A-2-247185. It can be produced according to the method described in the publication.
  • the treatment method of the present invention is characterized by administering 10 to 30 mg of TAC-101, which is an active ingredient, per day.
  • a dosage unit of an appropriate form of a medicine containing TAC-101 as an active ingredient is prepared, and the above-mentioned dosage is obtained by administering one or several dosage units to a patient. It is desirable to administer.
  • a pharmaceutical containing 10 to 30 mg of TAC-101 per dosage unit can be prepared and administered.
  • the route of administration is not particularly limited and can be administered orally or parenterally, but oral administration is preferred because of the ease of administration.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, coated tablets, pills, powders, condyles, capsules, solutions, suspensions, and emulsions.
  • Non-solid preparations can be mentioned.
  • 1 dosage unit is, for example, 1 tablet if it is a tablet, 1 capsule if it is a capsule, 1 package unit that is packaged by heat sealing if it is a powder or fine granule, a non-solid preparation 1 container or 1 vial, and these are well-known forms to those skilled in the art.
  • the above preparation can be appropriately packaged so that a daily dose of 10 to 30 mg can be divided and administered once a day or 2 to 4 times a day.
  • the packaging method is not particularly limited as long as it is a conventional packaging method generally known in this field. For example, if it is a tablet, it can be packaged in a moisture and oxygen protective packaging material.
  • one or more preparation additives such as a pharmaceutically acceptable carrier can be used, and the above preparations are conventionally known in the art. It can be prepared by any preparation method.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and carboxylic acid; water, ethanol, propanol, corn starch, Simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, potassium phosphate, polybylpyrrolidone, etc .; dry starch, sodium alginate, agar powder, Minaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, etc.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and carboxylic acid
  • Disintegrants such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, hydrogenated oil; absorption promoters such as quaternary ammonium salt and sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin and starch; starch, Adsorbents such as lactose, kaolin, bentonite and colloidal carboxylic acid; lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be used.
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, multilayer tablets and the like.
  • a carrier for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc.
  • Binders Disintegrants such as laminaran and agar can be used. Capsules are prepared according to conventional methods by mixing the above ingredients with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
  • oral liquids, syrups, elixirs and the like can be produced by conventional methods using a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like.
  • examples of the corrigent include sucrose, orange peel, citrate, and tartaric acid
  • examples of the buffer include sodium taenoate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • each of the above preparations may be blended with a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals as necessary.
  • TAC-101 can be administered once a day or divided into about 2 to 4 times a day so as to obtain a dose of 10 to 30 mgZ.
  • the dose can be appropriately selected depending on the dosage regimen, patient age, sex and other conditions, disease severity, and the like.
  • a more preferred daily dose is 15 to 25 mgZ days, particularly preferably 20 mgZ days.
  • a course of treatment for example, a treatment course in which a drug withdrawal period of 1 to 3 weeks is provided after daily administration for 1 to 4 weeks is preferred. A treatment course is more preferable. Repeat one of the above treatment courses at least twice It is particularly preferred to repeat at least 4 times, which is more preferable to return.
  • the liver cancer that is the target of the treatment method of the present invention is not particularly limited. Misalignments such as rutinoid tumors can also be treated.
  • the acupuncture target is hepatocellular carcinoma.
  • liver cancer is roughly classified into primary liver cancer or metastatic liver cancer, and the treatment method of the present invention is effective for these deviations.
  • the subject of treatment is primary liver cancer.
  • the method of the present invention is an excellent treatment method for advanced hepatocellular carcinoma.
  • Example 2 Granules
  • a koji granule was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • Capsules were prepared at the above blending ratio according to a conventional method.
  • Phase I part started with TAC-101 40 mg / day, but DLT was observed in 2/5 patients. For this reason, the dose was reduced to 20 mg / day and 7 patients were dosed.
  • PR means that the product of the minor axis perpendicular to the major axis of all measurable lesions decreased by more than 50% from baseline, and the condition continued for more than 4 weeks.
  • MR means that the product of the minor axis perpendicular to the major axis of all measurable lesions reduces the baseline force by 25-50% or increases a-fetoprotein (AFP) value without tumor growth. Refers to a decrease.
  • SD means that tumor reduction is MR And tumor growth does not lead to PD.
  • PD refers to an increase of more than 25% from the smallest tumor size after the start of treatment, or the appearance of a new lesion.
  • DLT was seen in 2 cases out of 5 cases treated at 40 mg / day, 1 case was arthralgia, myalgia, exfoliative dermatitis, venous thrombotic event, Another case was fatigue 'dermatitis' vena cava thrombus.
  • 1 case was arthralgia, myalgia, exfoliative dermatitis, venous thrombotic event, Another case was fatigue 'dermatitis' vena cava thrombus.
  • MTD maximum tolerated dose
  • 21 patients were able to treat more than 2 courses, and these cases were used to evaluate the effect.
  • the median during the administration period was 2 courses (1 to 14), and in 9 cases with no PR or CR cases, administration of 4 courses or more was possible, and the progression of liver cancer could be stopped significantly.
  • TTF successful treatment period
  • the treatment method of the present invention a sufficient therapeutic effect can be achieved for liver cancer, and the progression of liver cancer can be almost completely prevented.
  • deep vein thrombosis is not generated. It is rarely recognized and chemotherapy for liver cancer can be performed very safely.

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Abstract

　肝癌の治療方法であって、肝癌患者に4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり10～30 mg投与する工程を含む方法。

Description

明 細 書
肝癌の治療方法
技術分野
[0001] 本発明は、 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸を低用量で用いた 肝癌の治療方法に関する。
背景技術
[0002] 肝癌は悪性度が非常に高ぐこの疾患で毎年 100万人の患者が死亡し、患者数は 世界で第 5位を占めている [m- Serag, H. B.， and Mason, A. C, Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States., N. Engl. J. Med., 340, pp.745— 750, 1999; Taylor-Robins on , S. D., Foster, G. R., Arora, S., Har greaves, S., and Thoma s, H. C, Increase in primary liver cancer in the UK, 1979—94 Lancet, 350, pp.1142 -1143, 1997]。
[0003] 肝癌は、肝炎ウィルスやアルコールの肝臓への曝露により、複数の癌細胞が別々 の場所より同時に又は相前後して発生して発症すると考えられて 、る [Slaughter DP, Southwic HW, Smejkal W., Field cancenzation in oral stratified squamous epithe Hum; Clinical implications of multicentric origin., Cancer, 6, pp.963— 968, 1953]。我 が国では、肝癌の発生原因は主として C型肝炎ウィルス感染によるものと考えられて V、る。一時的に癌細胞を除去あるいは死滅させても C型肝炎ウィルスを除去できたわ けではないので、癌の再発の可能性が大きい。 1990年から 1997年までに再発率 16〜 29%との報告がなされている [肝癌， I患者数の推移 3.患者数の算出方法，がん患者 動向と治療法別実態，株式会社メディカルリサーチ， pp.20-30, 2001]。
[0004] 肝癌の治療方法につ!、ては、可視病巣を対象とする外科的肝切除、ラジオ波焼灼 療法、エタノール注入療法、及びマイクロウエーブ凝固壊死療法等があるが、当該療 法では対処し得な！/ヽ場合があり、全身療法としての化学療法が望まれて！/ヽる。
[0005] 現在、化学療法としては、上述の治療法及び肝動脈塞栓術の適応とならな 、進行 例や、これらの治療後に再発した症例に対して、 CDDP、 ADMや 5-FUの動脈内注射 (動注)療法が行われている。しかしながら、油性造影剤リビオドールと上記薬剤との 併用による肝動注ィ匕学療法では著効 13.0%、有効 30.0%であり、肝動脈塞栓療法及 びリビオドールとの併用を除く化学療法では著効 2.5%、有効 3.1%と報告されている のみであり、治療成績は必ずしも良好とは言えない。さらに、この併用療法では潰瘍 等の合併症を生じる等の問題がある [谷川久ー，局注療法及び動注療法，癌の臨床, 40, pp.1490— 1497, 1994]。
[0006] このように、肝癌に対してある程度の治療成績を安定に保証する標準的な治療方 法は未だ存在しない。特に、動脈内注射は手技の面及び患者の負担の面から問題 があり、これに代わる化学療法の開発が望まれている。さらに、肝癌は化学療法抵抗 性が高ぐ一時的な腫瘍安定化、即ち腫瘍を増殖させずに延命を図る治療ですら困 難とされているところから、腫瘍の温存療法を可能にする化学療法の開発も切望され ている。
[0007] 一方、 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸 (以下、本明細書で「TAC -101」と呼ぶ場合がある。）は下記構造式 (1)で表される合成レチノイドであり、癌治療 剤、癌細胞の分化誘導剤、癌転移抑制剤、血管性疾患治療剤、又は心肥大症治療 剤として有用であることが知られている（特開平 2-247185号公報、国際公開 W096/3 2101号パンフレット、国際公開 WO03/089005号パンフレット等）。
[化 1]
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TAC-101は、核内レチノイン酸受容体 α (RAR-alpha)に選択的に結合し同受容体 を介する転写を活性化することにより抗腫瘍効果を発揮し、現在、経口投与可能な 抗腫瘍剤として臨床開発中である。
肝癌の動物モデルを用 ヽた薬理試験において、 TAC- 101の抗腫瘍活性が認めら れて ヽる [Murakami K, Matsuura T, bano M, et al., 4— [3,5— Bis(trimethylsuyl)benzam ido] benzoic acid (TAC-101) inhibits the intrahepatic spread of hepatocellular carcin oma and prolongs the life-span of tumor-bearing animals., Clin. Exp. Metastasis. 16 , pp.633 - 643, 1998; Murakami K, Wierzba K, Sano M, et al. TAC-101, a benzoic ac id derivative, inhibits liver metastasis of human gastrointestinal cancer and prolongs the life-span., Clin. Exp. Metastasis., 16, pp.323— 331, 1998]。し力し、 TAC— 101の 肝癌患者に対する臨床効果にっ 、ては従来知られて 、な 、。
[0009] なお、アメリカ合衆国において、 TAC-101を 60〜80 mg/dayの高用量で肺癌患者に 投与する臨床第 I相試験および臨床第 Ι/Π相試験が行われており、この薬剤が腫瘍 縮小効果 (PR, CR)を発揮することが確認された。し力しながら、この薬剤の投与によ り深部静脈血栓 (DVT)が頻発すること、及びこの副作用発現が用量制限毒性となつ て、上記投与量では臨床における癌治療目的を十分達成できないことが判明してい る [Naiyer A. et al. Initial し limcal Trial of Oral TAし- 101, a Novel Retinoic Acia Rec eptor- Alpha Selective Retinoid, in Patients With Advanced Cancer,, Journal of Clini cal Oncology, 20, pp.3522— 3532, 2002]。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の課題は、肝癌治療のための新規かつ有効な化学療法を提供することにあ る。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者は上記の課題を解決すベぐ TAC-101を用いて肝癌患者に対する投与 スケジュールについて鋭意研究を行った。その結果、驚くべきことに、 1日 10〜30 mg 、う低投与量で肝癌に対して十分な治療効果を達成でき、肝癌の進行をほぼ完全 に阻止できること、及びその投与量では深部静脈血栓の発生がほとんど認められず 、極めて安全に肝癌の化学療法を行なうことができることを見出した。本発明は上記 の知見を基にして完成された。
[0012] すなわち、本発明により、肝癌の治療方法であって、肝癌患者に 4-[3,5-ビス (トリメ チルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり 10 〜30 mg投与する工程を含む方法が提供される。
上記発明の好ま 、態様によれば、肝癌の治療が肝癌の進行阻止療法である上 記の方法;肝癌の治療が肝癌の温存療法である上記の方法;肝癌の治療において 深部静脈血栓の発生を実質的に回避することができる上記の方法が提供される。 [0013] また、本発明のさらに好まし 、態様によれば、 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズァ ミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり 15〜25 mg投与するェ 程を含む上記の方法;及び 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は 生理学的に許容されるその塩を一日あたり 20 mg投与する工程を含む上記の方法； 1 〜4週間の連日投与後、 1〜3週間休薬する治療コースにより治療を行なう上記の方 法; 2週間の連日投与後、 1週間休薬する治療コースにより治療を行なう上記の方法； 上記のいずれかの治療コースを少なくとも 2回繰り返す上記の方法;肝癌が進行肝細 胞癌である上記の方法;肝癌が原発性肝癌である上記の方法;及び外科的肝切除、 ラジオ波焼灼療法、エタノール注入療法、及びマイクロウエーブ凝固壊死療法からな る群力 選ばれる療法とともに行なう上記の方法が提供される。
[0014] 本発明の別の観点からは、 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は 生理学的に許容されるその塩を 1投与単位あたり 10〜30 mg含有する肝癌治療用の 医薬が提供される。好ましくは、 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸 又は生理学的に許容されるその塩を 1投与単位あたり 15〜25 mg含有する上記医薬 、さらに好ましくは 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的 に許容されるその塩を 1投与単位あたり 20 mg含有する上記医薬が提供される。 さらに、本発明の別の観点力もは、肝癌の治療用の医薬の製造のための 4- [3,5-ビ ス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩の使用 であって、該医薬が一日あたり 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又 は生理学的に許容されるその塩を 10〜30 mg投与するための医薬である上記使用が 提供される。好ましい態様によれば、該医薬が 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズァ ミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を 1日あたり 15〜25 mg投与するた めの医薬である上記使用；及び該医薬が 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド] 安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を 1日あたり 20 mg投与するための医薬 である上記使用が提供される。上記使用にお 、て該医薬が経口投与用医薬であるこ とが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明の治療方法に使用される有効成分 TAC-101は、例えば、特開平 2-247185 号公報に記載されている方法に従って製造することができる。
本発明の治療方法は有効成分である TAC-101を一日あたり 10〜30 mg投与するこ とを特徴としている。本発明の治療方法では、例えば、 TAC-101を有効成分として含 む適宜の形態の医薬の投与単位を調製し、 1又は数個の投与単位を患者に投与す ることにより上記の投与量を投与することが望ましい。好ましくは 1投与単位あたり 10 〜30 mgの TAC-101を含む医薬を調製して投与することができる。投与経路は特に 限定されず、経口的又は非経口的に投与できるが、投与の簡便さから経口投与が望 ましい。
[0016] 経口投与に適した医薬の形態としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆 粒剤、又はカプセル剤などの固形製剤、あるいは溶液剤、懸濁剤、又は乳剤などの 非固形製剤が挙げられる。これらの製剤において、 1投与単位は、例えば錠剤であ れば 1錠、カプセル剤であれば 1カプセル、散剤や細粒剤であればヒートシールなど により分包された 1包装単位、非固形製剤であれば 1容器又は 1バイアルなどであり、 これらは当業者に周知の形態である。また、上記の製剤は、 10〜30 mgの 1日投与量 を 1日 1回又は 2〜4回で分割投与できるように適宜包装することも可能である。包装方 法としては、この分野で通常知られた慣用的な包装方法であれば特に制限はなぐ 例えば、錠剤であれば、湿気及び酸素保護包装用材料中に包装することができる。
[0017] これらの製剤の調製のためには、医薬的に許容される担体などの製剤用添加物を 1種又は 2種以上用いることができ、上記製剤は当業界で通常知られた慣用的な製 剤化方法により調製することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム 、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の 賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デ ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、 ポリビュルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等 の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第 4級ァ ンモ -ゥム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿 剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤;精製タルク 、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。さ らに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠 、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
[0018] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、 カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、 ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。 カプセル剤は常法に従 、、前記成分を上記で例示した各種の担体と混合して硬質 ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常 法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、 矯味剤としては、白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、タエン酸ナトリ ゥム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
さらに上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や 、他の医薬品を配合してもよい。
[0019] 本発明の治療方法において、 TAC-101は 10〜30 mgZ日の投与量となるように 1日 あたり 1回又は 1日あたり 2〜4回程度に分けて投与することができる。投与量は、用法 、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。より好まし い 1日投与量は 15〜25 mgZ日であり、特に好ましくは 20 mgZ日である。この投与量 を選択することにより、肝癌に対して高い治療効果を維持しつつ、深部静脈血栓の 発生を実質的に完全に抑制することが可能になる。また、上記の投与量を選択する ことによって、肝癌の進行を実質的に阻止することができ、副作用を回避しつつ肝癌 の温存療法を達成することが可能になる。
[0020] 治療コースとしては、例えば、 1〜4週間にわたる連日投与の後、 1〜3週間休薬期 間を設ける治療コースが好ましぐ 2週間にわたる連日投与の後、 1週間休薬期間を 設ける治療コースがより好ましい。上記のいずれかの治療コースを少なくとも 2回繰り 返すことがさらに好ましぐ少なくとも 4回繰り返すことが特に好ましい。
本発明の治療方法の対象となる肝癌は特に限定されず、例えば、肝細胞癌、胆管 細胞癌、肝細胞芽腫、肝細胞，胆管細胞混合癌、未分化癌、胆管嚢胞腺癌、又は力 ルチノイド腫瘍等の 、ずれも治療対象とすることができる。好ま ヽ治療対象は肝細 胞癌である。また、肝癌は、原発性肝癌又は転移性肝癌に大別され、本発明の治療 方法はそれらの 、ずれに対しても有効である。好まし 、治療対象は原発性肝癌であ る。特に、本発明の方法は、進行肝細胞癌に対して優れた治療方法となる。
実施例
[0021] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの 実施例に何ら限定されるものではな 、。
例 1 :錠剤
TAC-101 20 mg
デンプン 100 mg
マグネシウムステアレート 15 mg
乳糖 45 mg
合計 180 mg
上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 180 mgの錠剤を調製した。
[0022] 例 2 :顆粒剤
TAC-101 15 mg
乳糖 340 mg
コーンスターチ 450 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 mg
合計 820 mg
上記配合割合で常法に従!ヽ顆粒剤を調製した。
[0023] 例 3 :カプセル剤
TAC-101 10 mg
L-ヒドロキシプロピルセルロース 20 mg
ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 5 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg
合計 48 mg
上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。
[0024] 例 4 :臨床試験
<方法 >
進行肝細胞癌患者を対象に、 14日間連日経口投与 + 7日休薬を 1コースとして TA C-101を 2コース処置した。なお、症例の平均年齢は 65歳（30〜85歳）であった。 22例 に前治療暦があり、その内訳は、 18例（55%)が化学療法、 10例（30%)が手術、 4例（ 12%)が放射線療法、 1例 (3%)が免疫療法、 2例 (6%)がその他であった。用量制限 毒性（DLT)がなく癌の増悪がない症例については投与を継続した。 Simonの" optima i"aesign [Simon R. uptimal two-stage designs for phase 2 clinical trials, control Clin Trials.l989;10: l-10.]を採用し、 Phase Iパートで推奨用量を決定し、直ちに Phase II パートに移行した。 Phase Iパートで推奨用量を投与した症例も Phase II症例とみなし て解析した。
[0025] Phase Iパートは TAC-101 40 mg/日で開始したが、 2/5例に DLTが認められた。こ のため用量を 20 mg/日に減量し 7例に投薬した。
Phase IIパートにおいて、さらに 21例を 20 mg/日で処置した。 TAC-101を投与した 全ての症例について安全性の評価を行い、少なくとも 28日（2コース）の投与を行なつ た症例を効果の評価に用いた。効果の判定は、 6週毎に WHO基準に準じて行った [ WHO handbook for reporting results of cancer treatment, eneva (Switzerland): Wo rid Health Organization Offset Publication No. 48; 1979]。即ち、各患者における測 定可能病変を測定した後、完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、微効 (MR)、安定 (SD)、進 行 (PD)に分類分けすることにより、効果の判定を行った。なお、当該試験において、「 CR」とは、 4週以上で全ての病巣が消失していたことを指す。「PR」は、全ての測定可 能病変の長径と直交する短径の積がベースラインから 50%以上減少し、その状態が 4週間以上継続したことを指す。「MR」とは、全ての測定可能病変の長径と直交する 短径の積がベースライン力 25〜50%減少する力、あるいは増加した a -フエトプロテ イン (AFP)値が腫瘍の増殖を伴わず減少したことを指す。「SD」とは、腫瘍縮小が MR に至らずかつ腫瘍増殖が PDに至らないことを指す。「PD」とは、治療開始後の最少腫 瘍サイズから 25%以上増大したか、あるいは新病変が出現したことを指す。
[0026] <結果 >
Phase Iパートにおいて、 40 mg/日で治療を行なった 5例の症例のうち、 2例に DLT が観られ、 1例は関節痛 ·筋肉痛 ·剥離性皮膚炎 ·静脈血栓性事象であり、もう 1例は 、疲労'皮膚炎'大静脈血栓であった。 20 mg/日で治療を行なった 7例のうち、 1例に DLT (脾炎と疲労）が認められたのみであり、 20 mg/日を最大耐用量 (MTD)とした。 20 mg/日で治療を行なった 28例のうち、 21例で 2コース以上の治療が可能であり、これ らの症例を効果の評価に用いた。投与期間のメディアンは 2コース（1〜14)であり、 PR 又は CR症例はなかった力 9例で 4コース以上の投与が可能であり、肝癌の進行を有 意に止めることができた。
[0027] 20mg/日の投与を行なった全 21症例では、治療成功期間 (TTF)は 6.6週（1.3〜48) であった。そのうち、 9例においては TTFが 12週以上であり、長期に渡り肝癌の進行 が有意に止まり、悪ィ匕が認められな力つた (9/21, 42%)。当該治療において、 1例 (4 %)がグレード 4の肺塞栓（PE)を、 1例がグレード 3の静脈血栓塞栓症 (VTE)を、 1例が グレード 3のァスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)の上昇を発現したため治療 を中止したが、大半がグレード 2程度の軽度の副作用であった（内訳は、疲労 (9 pts/ 32%)、筋肉痛及びトリダリセライドの上昇 (各 8 pts/28.6%)、搔痒症 (7 pts/25%),皮膚 炎（6 pts/21.4%)、 ASTの上昇、ァラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)の上昇及び吐 気（各 4 pts/14.3%)、食欲不振（3 pts/10.7%)) o
[0028] <結論 >
以上の結果から、 TAC-101を 20 mg/日で投与する治療方法、とりわけ 3週毎に 2週 投与する治療方法は、進行肝細胞癌患者において忍容性が高いことが判明した。ま た、一部の症例で長期の投与が可能であり、顕著な長期間の腫瘍安定化が認めら れた。
産業上の利用可能性
[0029] 本発明の治療方法によれば、肝癌に対して十分な治療効果を達成でき、肝癌の進 行をほぼ完全に阻止できる。また、本発明の治療方法では深部静脈血栓の発生が ほとんど認められず、極めて安全に肝癌の化学療法を行なうことができる。

Claims

請求の範囲
[I] 肝癌の治療方法であって、肝癌患者に 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安 息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり 10〜30 mg投与する工程を含 む方法。
[2] 肝癌の治療が肝癌の進行阻止療法である請求項 1に記載の方法。
[3] 肝癌の治療が肝癌の温存療法である請求項 1に記載の方法。
[4] 肝癌の治療において深部静脈血栓の発生を実質的に回避することができる請求項 1 な！、し 3の!、ずれか 1項に記載の方法。
[5] 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその 塩を一日あたり 15〜25 mg投与する工程を含む請求項 1ないし 4のいずれ力 1項に記 載の方法。
[6] 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその 塩を一日あたり 20 mg投与する工程を含む請求項 1ないし 4のいずれ力 1項に記載の 方法。
[7] 1〜4週間の連日投与後、 1〜3週間休薬期間を設ける治療コースにより治療を行なう 請求項 1な!、し 6の 、ずれか 1項に記載の方法。
[8] 2週間の連日投与後、 1週間休薬期間を設ける治療コースにより治療を行なう請求項
1な！、し 6の!、ずれか 1項に記載の方法。
[9] 治療コースを少なくとも 2回繰り返す請求項 7又は 8に記載の方法。
[10] 肝癌が進行肝細胞癌である請求項 1な 、し 9の 、ずれか 1項に記載の方法。
[II] 肝癌が原発性肝癌である請求項 1ないし 10のいずれか 1項に記載の方法。
[12] 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその 塩を 1投与単位あたり 10〜30 mg含有する肝癌治療用の医薬。
[13] 経口投与用製剤である請求項 12に記載の医薬。
[14] 錠剤、カプセル剤、又は散剤である請求項 13に記載の医薬。
[15] 肝癌の治療用の医薬の製造のための 4-[3,5-ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息 香酸又は生理学的に許容されるその塩の使用であって、該医薬が一日あたり 4-[3,5 -ビス (トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を 10 〜30 mg投与するための医薬である上記使用。
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