JPWO2006095704A1

JPWO2006095704A1 - 肝癌の治療方法

Info

Publication number: JPWO2006095704A1
Application number: JP2007507108A
Authority: JP
Inventors: 有馬　隆; 隆有馬
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-03-08
Filing date: 2006-03-07
Publication date: 2008-08-14
Also published as: TW200700072A; CA2600358A1; AU2006221479A1; EP1862168A1; RU2007137057A; EP1862168A4; RU2401660C2; AU2006221479B2; KR20070108941A; US20080275002A1; WO2006095704A1; CN101137386A

Abstract

肝癌の治療方法であって、肝癌患者に4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり10〜30 mg投与する工程を含む方法。

Description

本発明は、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸を低用量で用いた肝癌の治療方法に関する。

肝癌は悪性度が非常に高く、この疾患で毎年100万人の患者が死亡し、患者数は世界で第５位を占めている［El-Serag, H. B., and Mason, A. C., Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States., N. Engl. J. Med., 340, pp.745-750, 1999; Taylor-Robinson, S. D., Foster, G. R., Arora, S., Hargreaves, S., and Thomas, H. C., Increase in primary liver cancer in the UK, 1979-94 Lancet, 350, pp.1142-1143, 1997］。

肝癌は、肝炎ウィルスやアルコールの肝臓への曝露により、複数の癌細胞が別々の場所より同時に又は相前後して発生して発症すると考えられている［Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W., "Field cancerization" in oral stratified squamous epithelium; Clinical implications of multicentric origin., Cancer, 6, pp.963-968, 1953］。我が国では、肝癌の発生原因は主としてC型肝炎ウィルス感染によるものと考えられている。一時的に癌細胞を除去あるいは死滅させてもC型肝炎ウィルスを除去できたわけではないので、癌の再発の可能性が大きい。1990年から1997年までに再発率16〜29%との報告がなされている［肝癌, I 患者数の推移 3. 患者数の算出方法, がん患者動向と治療法別実態, 株式会社メディカルリサーチ, pp.20-30, 2001］。

肝癌の治療方法については、可視病巣を対象とする外科的肝切除、ラジオ波焼灼療法、エタノール注入療法、及びマイクロウェーブ凝固壊死療法等があるが、当該療法では対処し得ない場合があり、全身療法としての化学療法が望まれている。

現在、化学療法としては、上述の治療法及び肝動脈塞栓術の適応とならない進行例や、これらの治療後に再発した症例に対して、CDDP、ADMや5-FUの動脈内注射（動注）療法が行われている。しかしながら、油性造影剤リピオドールと上記薬剤との併用による肝動注化学療法では著効13.0％、有効30.0％であり、肝動脈塞栓療法及びリピオドールとの併用を除く化学療法では著効2.5％、有効3.1％と報告されているのみであり、治療成績は必ずしも良好とは言えない。さらに、この併用療法では潰瘍等の合併症を生じる等の問題がある［谷川久一, 局注療法及び動注療法, 癌の臨床, 40, pp.1490-1497, 1994］。

このように、肝癌に対してある程度の治療成績を安定に保証する標準的な治療方法は未だ存在しない。特に、動脈内注射は手技の面及び患者の負担の面から問題があり、これに代わる化学療法の開発が望まれている。さらに、肝癌は化学療法抵抗性が高く、一時的な腫瘍安定化、即ち腫瘍を増殖させずに延命を図る治療ですら困難とされているところから、腫瘍の温存療法を可能にする化学療法の開発も切望されている。

一方、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸（以下、本明細書で「TAC-101」と呼ぶ場合がある。）は下記構造式(1)で表される合成レチノイドであり、癌治療剤、癌細胞の分化誘導剤、癌転移抑制剤、血管性疾患治療剤、又は心肥大症治療剤として有用であることが知られている（特開平2-247185号公報、国際公開WO96/32101号パンフレット、国際公開WO03/089005号パンフレット等）。

TAC-101は、核内レチノイン酸受容体α（RAR-alpha）に選択的に結合し同受容体を介する転写を活性化することにより抗腫瘍効果を発揮し、現在、経口投与可能な抗腫瘍剤として臨床開発中である。

肝癌の動物モデルを用いた薬理試験において、TAC-101の抗腫瘍活性が認められている［Murakami K, Matsuura T, Sano M, et al., 4-[3,5-Bis(trimethylsilyl)benzamido] benzoic acid (TAC-101) inhibits the intrahepatic spread of hepatocellular carcinoma and prolongs the life-span of tumor-bearing animals., Clin. Exp. Metastasis. 16, pp.633-643, 1998; Murakami K, Wierzba K, Sano M, et al. TAC-101, a benzoic acid derivative, inhibits liver metastasis of human gastrointestinal cancer and prolongs the life-span., Clin. Exp. Metastasis., 16, pp.323-331, 1998］。しかし、TAC-101の肝癌患者に対する臨床効果については従来知られていない。

なお、アメリカ合衆国において、TAC-101を60〜80 mg/dayの高用量で肺癌患者に投与する臨床第Ｉ相試験および臨床第Ｉ/II相試験が行われており、この薬剤が腫瘍縮小効果（PR, CR）を発揮することが確認された。しかしながら、この薬剤の投与により深部静脈血栓（DVT）が頻発すること、及びこの副作用発現が用量制限毒性となって、上記投与量では臨床における癌治療目的を十分達成できないことが判明している［Naiyer A. et al. Initial Clinical Trial of Oral TAC-101, a Novel Retinoic Acid Receptor-Alpha Selective Retinoid, in Patients With Advanced Cancer,, Journal of Clinical Oncology, 20, pp.3522-3532, 2002］。

本発明の課題は、肝癌治療のための新規かつ有効な化学療法を提供することにある。

本発明者は上記の課題を解決すべく、TAC-101を用いて肝癌患者に対する投与スケジュールについて鋭意研究を行った。その結果、驚くべきことに、1日10〜30 mgという低投与量で肝癌に対して十分な治療効果を達成でき、肝癌の進行をほぼ完全に阻止できること、及びその投与量では深部静脈血栓の発生がほとんど認められず、極めて安全に肝癌の化学療法を行なうことができることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。

すなわち、本発明により、肝癌の治療方法であって、肝癌患者に4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり10〜30 mg投与する工程を含む方法が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、肝癌の治療が肝癌の進行阻止療法である上記の方法；肝癌の治療が肝癌の温存療法である上記の方法；肝癌の治療において深部静脈血栓の発生を実質的に回避することができる上記の方法が提供される。

また、本発明のさらに好ましい態様によれば、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり15〜25 mg投与する工程を含む上記の方法；及び4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり20 mg投与する工程を含む上記の方法；1〜4週間の連日投与後、1〜3週間休薬する治療コースにより治療を行なう上記の方法；2週間の連日投与後、1週間休薬する治療コースにより治療を行なう上記の方法；上記のいずれかの治療コースを少なくとも2回繰り返す上記の方法；肝癌が進行肝細胞癌である上記の方法；肝癌が原発性肝癌である上記の方法；及び外科的肝切除、ラジオ波焼灼療法、エタノール注入療法、及びマイクロウェーブ凝固壊死療法からなる群から選ばれる療法とともに行なう上記の方法が提供される。

本発明の別の観点からは、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を１投与単位あたり10〜30 mg含有する肝癌治療用の医薬が提供される。好ましくは、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を１投与単位あたり15〜25 mg含有する上記医薬、さらに好ましくは4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を１投与単位あたり20 mg含有する上記医薬が提供される。
さらに、本発明の別の観点からは、肝癌の治療用の医薬の製造のための4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩の使用であって、該医薬が一日あたり4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を10〜30 mg投与するための医薬である上記使用が提供される。好ましい態様によれば、該医薬が4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を１日あたり15〜25 mg投与するための医薬である上記使用；及び該医薬が4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を１日あたり20 mg投与するための医薬である上記使用が提供される。上記使用において該医薬が経口投与用医薬であることが好ましい。

本発明の治療方法に使用される有効成分TAC-101は、例えば、特開平2-247185号公報に記載されている方法に従って製造することができる。
本発明の治療方法は有効成分であるTAC-101を一日あたり10〜30 mg投与することを特徴としている。本発明の治療方法では、例えば、TAC-101を有効成分として含む適宜の形態の医薬の投与単位を調製し、１又は数個の投与単位を患者に投与することにより上記の投与量を投与することが望ましい。好ましくは１投与単位あたり10〜30 mgのTAC-101を含む医薬を調製して投与することができる。投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与できるが、投与の簡便さから経口投与が望ましい。

経口投与に適した医薬の形態としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤などの固形製剤、あるいは溶液剤、懸濁剤、又は乳剤などの非固形製剤が挙げられる。これらの製剤において、１投与単位は、例えば錠剤であれば１錠、カプセル剤であれば１カプセル、散剤や細粒剤であればヒートシールなどにより分包された１包装単位、非固形製剤であれば１容器又は１バイアルなどであり、これらは当業者に周知の形態である。また、上記の製剤は、10〜30 mgの１日投与量を1日1回又は2〜4回で分割投与できるように適宜包装することも可能である。包装方法としては、この分野で通常知られた慣用的な包装方法であれば特に制限はなく、例えば、錠剤であれば、湿気及び酸素保護包装用材料中に包装することができる。

これらの製剤の調製のためには、医薬的に許容される担体などの製剤用添加物を１種又は２種以上用いることができ、上記製剤は当業界で通常知られた慣用的な製剤化方法により調製することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。
カプセル剤は常法に従い、前記成分を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
さらに上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。

本発明の治療方法において、TAC-101は10〜30 mg／日の投与量となるように1日あたり1回又は１日あたり2〜4回程度に分けて投与することができる。投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。より好ましい1日投与量は15〜25 mg／日であり、特に好ましくは20 mg／日である。この投与量を選択することにより、肝癌に対して高い治療効果を維持しつつ、深部静脈血栓の発生を実質的に完全に抑制することが可能になる。また、上記の投与量を選択することによって、肝癌の進行を実質的に阻止することができ、副作用を回避しつつ肝癌の温存療法を達成することが可能になる。

治療コースとしては、例えば、1〜4週間にわたる連日投与の後、1〜3週間休薬期間を設ける治療コースが好ましく、2週間にわたる連日投与の後、1週間休薬期間を設ける治療コースがより好ましい。上記のいずれかの治療コースを少なくとも2回繰り返すことがさらに好ましく、少なくとも4回繰り返すことが特に好ましい。
本発明の治療方法の対象となる肝癌は特に限定されず、例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝細胞芽腫、肝細胞・胆管細胞混合癌、未分化癌、胆管嚢胞腺癌、又はカルチノイド腫瘍等のいずれも治療対象とすることができる。好ましい治療対象は肝細胞癌である。また、肝癌は、原発性肝癌又は転移性肝癌に大別され、本発明の治療方法はそれらのいずれに対しても有効である。好ましい治療対象は原発性肝癌である。特に、本発明の方法は、進行肝細胞癌に対して優れた治療方法となる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
例１：錠剤
TAC-101 20 mg
デンプン 100 mg
マグネシウムステアレート 15 mg
乳糖 45 mg
合計 180 mg
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり180 mgの錠剤を調製した。

例２：顆粒剤
TAC-101 15 mg
乳糖 340 mg
コーンスターチ 450 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 mg
合計 820 mg
上記配合割合で常法に従い顆粒剤を調製した。

例３：カプセル剤
TAC-101 10 mg
L-ヒドロキシプロピルセルロース 20 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
合計 48 mg
上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。

例４：臨床試験
＜方法＞
進行肝細胞癌患者を対象に、14日間連日経口投与＋7日休薬を1コースとしてTAC-101を2コース処置した。なお、症例の平均年齢は65歳（30〜85歳）であった。22例に前治療暦があり、その内訳は、18例（55％）が化学療法、10例（30％）が手術、4例（12％）が放射線療法、1例（3％）が免疫療法、2例（6％）がその他であった。用量制限毒性（DLT）がなく癌の増悪がない症例については投与を継続した。Simonの"optimal"design［Simon R. Optimal two-stage designs for phase 2 clinical trials. Control Clin Trials.1989;10:1-10.］を採用し、Phase I パートで推奨用量を決定し、直ちにPhase IIパートに移行した。Phase I パートで推奨用量を投与した症例もPhase II症例とみなして解析した。

Phase I パートはTAC-101 40 mg/日で開始したが、2/5例にDLTが認められた。このため用量を20 mg/日に減量し7例に投薬した。
Phase II パートにおいて、さらに21例を20 mg/日で処置した。TAC-101を投与した全ての症例について安全性の評価を行い、少なくとも28日（2コース）の投与を行なった症例を効果の評価に用いた。効果の判定は、6週毎にWHO基準に準じて行った［WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva (Switzerland): World Health Organization Offset Publication No. 48; 1979］。即ち、各患者における測定可能病変を測定した後、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、微効(MR)、安定(SD)、進行(PD)に分類分けすることにより、効果の判定を行った。なお、当該試験において、「CR」とは、4週以上で全ての病巣が消失していたことを指す。「PR」は、全ての測定可能病変の長径と直交する短径の積がベースラインから50％以上減少し、その状態が4週間以上継続したことを指す。「MR」とは、全ての測定可能病変の長径と直交する短径の積がベースラインから25〜50％減少するか、あるいは増加したα-フェトプロテイン(AFP)値が腫瘍の増殖を伴わず減少したことを指す。「SD」とは、腫瘍縮小がMRに至らずかつ腫瘍増殖がPDに至らないことを指す。「PD」とは、治療開始後の最少腫瘍サイズから25％以上増大したか、あるいは新病変が出現したことを指す。

＜結果＞
Phase I パートにおいて、40 mg/日で治療を行なった5例の症例のうち、2例にDLTが観られ、1例は関節痛・筋肉痛・剥離性皮膚炎・静脈血栓性事象であり、もう1例は、疲労・皮膚炎・大静脈血栓であった。20 mg/日で治療を行なった7例のうち、1例にDLT（膵炎と疲労）が認められたのみであり、20 mg/日を最大耐用量(MTD)とした。20 mg/日で治療を行なった28例のうち、21例で2コース以上の治療が可能であり、これらの症例を効果の評価に用いた。投与期間のメディアンは2コース（1〜14）であり、PR又はCR症例はなかったが、9例で4コース以上の投与が可能であり、肝癌の進行を有意に止めることができた。

20mg/日の投与を行なった全21症例では、治療成功期間(TTF)は6.6週（1.3〜48）であった。そのうち、9例においてはTTFが12週以上であり、長期に渡り肝癌の進行が有意に止まり、悪化が認められなかった（9/21, 42%）。当該治療において、1例（4％）がグレード4の肺塞栓 (PE)を、1例がグレード3の静脈血栓塞栓症(VTE)を、1例がグレード3のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇を発現したため治療を中止したが、大半がグレード2程度の軽度の副作用であった（内訳は、疲労（9 pts/32%）、筋肉痛及びトリグリセライドの上昇（各 8 pts/28.6%）、掻痒症(7 pts/25%)、皮膚炎 (6 pts/21.4%)、ASTの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の上昇及び吐気 (各 4 pts/14.3%)、食欲不振 (3 pts/10.7%)）。

＜結論＞
以上の結果から、TAC-101を20 mg/日で投与する治療方法、とりわけ3週毎に2週投与する治療方法は、進行肝細胞癌患者において忍容性が高いことが判明した。また、一部の症例で長期の投与が可能であり、顕著な長期間の腫瘍安定化が認められた。

本発明の治療方法によれば、肝癌に対して十分な治療効果を達成でき、肝癌の進行をほぼ完全に阻止できる。また、本発明の治療方法では深部静脈血栓の発生がほとんど認められず、極めて安全に肝癌の化学療法を行なうことができる。

Claims

肝癌の治療方法であって、肝癌患者に4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり10〜30 mg投与する工程を含む方法。
肝癌の治療が肝癌の進行阻止療法である請求項１に記載の方法。
肝癌の治療が肝癌の温存療法である請求項１に記載の方法。
肝癌の治療において深部静脈血栓の発生を実質的に回避することができる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり15〜25 mg投与する工程を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を一日あたり20 mg投与する工程を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
1〜4週間の連日投与後、1〜3週間休薬期間を設ける治療コースにより治療を行なう請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
2週間の連日投与後、1週間休薬期間を設ける治療コースにより治療を行なう請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
治療コースを少なくとも2回繰り返す請求項７又は８に記載の方法。
肝癌が進行肝細胞癌である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
肝癌が原発性肝癌である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を１投与単位あたり10〜30 mg含有する肝癌治療用の医薬。
経口投与用製剤である請求項１２に記載の医薬。
錠剤、カプセル剤、又は散剤である請求項１３に記載の医薬。
肝癌の治療用の医薬の製造のための4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩の使用であって、該医薬が一日あたり4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸又は生理学的に許容されるその塩を10〜30 mg投与するための医薬である上記使用。