CN101137386A - 肝癌的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗肝癌的方法，所述方法包括每天给予肝癌患者10～30mg的4－[3，5－双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤。

Description

肝癌的治疗方法

技术领域

本发明涉及肝癌的治疗方法，该方法采用低剂量的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸。

背景技术

肝癌的恶性程度非常高，每年有100万患者死于该疾病，患者数量居世界第5位[El-Serag，H.B.，and Mason，A.C.，Rising incidenceof hepatocellular carcinoma in the United States.，N.Engl.J.Med.，340，pp.745-750，1999；Taylor-Robinson，S.D.，Foster，G.R.，Arora，S.，Hargreaves，S.，and Thomas，H.C.，Increase in primary liver cancer in theUK，1979-94Lancet，350，pp.1142-1143，1997]。

肝癌被认为是由于肝炎病毒或醇向肝脏暴露，导致多数癌细胞从不同位置同时或相继产生而发病的[Slaughter DP，Southwick HW，Smej kal W.，“Field cancerization”in oral stratified squamous epithelium；Clinical implications of multicentric origin.，Cancer，6，pp.963-968，1953]。在我国，肝炎的产生主要原因被认为是由于感染了C型肝炎病毒。即使暂时除去或杀死癌细胞，也并非能够除去C型肝炎病毒，因此癌复发的可能性很大。据报道从1990年至1997年的复发率为16％～29％[Hepatic Cancer，“I.Change of Number of Patients”，“3.Method for Calculation of Number of Patients，Tendency of CancerPatients and Actual Condition According to Therapeutic Method”，株式会社Medical Research，pp.20-30，2001]。

关于肝癌的治疗方法，有以可见病灶为对象的外科肝切除、无线电波烧灼疗法、乙醇注入疗法及微波凝固坏死疗法等，但有时候这些疗法并不适合，因此希望开发作为全身疗法的化学疗法。

目前，对于不能适应上述疗法和肝动脉栓塞手术的晚期癌症患者、或者经这些治疗后复发的患者，正在使用的化学疗法有CDDP、ADM或5-FU的动脉内注射(动注)疗法。但是，采用油性造影剂碘化罂粟油和上述药物联用的肝动注化学疗法，据报道显著有效率为13.0％、有效率为30.0％；排除肝动脉栓塞疗法与碘化罂粟油联用的化学疗法，据报道显著有效率仅为2.5％，有效率仅为3.1％，治疗效果不算良好。而且，这种联用疗法还有产生溃疡等并发症的问题[谷川久一，“Topical Injection Therapy and Intra-arterial Injection Therapy”，Clinical Therapy of Cancer，40，pp.1490-1497，1994]。

如上所述，对肝癌能稳定地保证一定程度疗效的标准治疗方法还不存在。特别地，动脉内注射存在操作手法方面和患者负担方面的问题，所以希望开发取代这种疗法的化学疗法。进一步地，由于肝癌对化学疗法抵抗性高，甚至通过治疗达到暂时稳定肿瘤、即不使肿瘤增殖而延长生命都很困难，所以也迫切希望开发可以对肿瘤进行保守疗法的化学疗法。

另一方面，4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸(以下，在本说明书中也称“TAC-101”。)为下述结构式(1)所示的合成维甲酸类(retinoid)，已知其可用作癌症治疗剂、癌细胞分化诱导剂、癌转移抑制剂、血管性疾病治疗剂或心脏肥大症治疗剂(日本特开平2-247185号公报、国际公开WO96/32101号小册子、国际公开WO03/089005号小册子等)。

[化1]

TC-101通过选择性地结合于核内的视黄酸受体α(RAR-alpha)并激活经该受体的转录，从而发挥抗肿瘤效果，目前作为可口服的抗肿瘤剂正在临床开发中。

在采用肝癌动物模型进行的药理试验中，确认了TAC-101的抗肿瘤活性[Murakami K，Matsuura T，Sano M，et al.，4-[3，5-Bis(trimethylsilyl)benzamido]benzoic acid(TAC-101)inhibits the intrahepatic spread ofhepatocellular carcinoma and prolongs the life-span of tumor-bearinganimals.，Clin.Exp.Metastasis.16，pp.633-643，1998；Murakami K，Wierzba K，Sano M，et al.TAC-101，a benzoic acid derivative，inhibitsliver metastasis of human gastrointestinal cancer and prolongs the life-span.，Clin.Exp.Metastasis.，16，pp.323-331，1998]。但是，还从未知晓TAC-101对肝癌患者的临床效果。

此外，在美国正在进行的TAC-101第I期临床试验及第I/II期临床试验中，以60～80mg/天的高剂量给予肺癌患者TAC-101，确认了该药可以发挥肿瘤缩小效果(PR、CR)。但是，由于给予该药，使深部静脉血栓(DVT)频繁发生，并且该副作用的出现成为剂量限制性毒性，从而表明，在上述给药量下不能充分达到临床上的癌症治疗目的[Naiyer A.et al.Initial Clinical Trail of Oral TAC-101，a Novel RetinoicAcid Receptor-Alpha Selective Retinoid，in Patients With AdvancedCancer，Journal of Clinical Oncology，20，pp.3522-3532，2002]。

发明内容

本发明的课题在于，提供一种用于肝癌治疗的新型且有效的化学疗法。

本发明者为了解决上述课题，就采用TAC-101对肝癌患者给药的剂量日程表计划进行了刻苦研究。结果惊奇地发现，在1日10～30mg的低给药剂量下对肝癌可以达到充分的疗效，几乎可以完全阻止肝癌的发展，并且在该剂量下几乎未见深部静脉血栓的产生，因此可以极安全地进行肝癌的化学疗法。基于上述研究结果，完成了本发明。

即，本发明提供一种肝癌的治疗方法，所述方法包括每天给予肝癌患者10～30mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤。

根据上述发明的优选方式，提供其中肝癌的治疗为肝癌发展的阻止疗法的上述方法；肝癌的治疗为肝癌的保守疗法的上述方法；在肝癌的治疗中可以实质性地避免产生深部静脉血栓的上述方法。

此外，根据本发明更优选的方式，提供包括每天给予15～25mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤的上述方法；以及包括每天给予20mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤的上述方法；按每天给药持续1～4周、然后停药1～3周的疗程进行治疗的上述方法；按每天给药持续2周、然后停药1周的疗程进行治疗的上述方法；上述任一疗程至少反复2次的上述方法；肝癌为晚期肝细胞癌(進行肝細胞癌)的上述方法；肝癌为原发性肝癌的上述方法；以及与选自外科肝切除、无线电波烧灼疗法、乙醇注入疗法及微波凝固坏死疗法中的疗法共同进行的上述方法。

从另外的角度而言，本发明提供用于治疗肝癌的药物，该药物每1个给药单位含有10～30mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐。优选上述药物每1个给药单位含有15～25mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐。更优选上述药物每1个给药单位含有20mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐。

进一步地，从另外的角度而言，本发明提供4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐在肝癌治疗用药物的制备中的用途。上述用途中，其中所述药物是每天给予10～30mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的药物。根据优选的方式，提供所述药物是每天给予15～25mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的药物的上述用途；以及所述药物是每天给予20mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的药物的上述用途。在上述用途中，所述药物优选口服用的药物。

具体实施方式

本发明的治疗方法中使用的有效成分TAC-101可以按照例如日本特开平2-247185号公报记载的方法制备。

本发明治疗方法的特征在于，每天给予10～30mg的有效成分TAC-101。在本发明的治疗方法中，例如，优选制备含有TAC-101作为有效成分的适宜剂型的药物的给药单位，通过给予患者1个或多个给药单位而实现给予上述的给药量。可以优选制备每1个给药单位含10～30mg的TAC-101的药物进行给药。给药途径没有特别限定，可以口服或非口服给药，但从给药的方便性考虑，优选口服给药。

作为适于口服给药的药物剂型，可列举例如，片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂等固体制剂，或者溶液剂、混悬剂或乳剂等非固体制剂。在这些制剂中，所谓1个给药单位是指，例如，若为片剂是指1片、若为胶囊剂是指1个胶囊、若为散剂或颗粒剂是指经热封等分包后的1个包装单位、若为非固体制剂是指1个容器或1个小瓶等，这些都是本领域技术人员公知的形式。此外，上述制剂也可以进行适当的包装，使1天10～30mg的给药量可以分成1天1次或2～4次给药。作为包装方法没有特别限定，可按照本领域中公知的惯用包装方法进行包装，例如，若为片剂，可包装于防湿气和氧气的包装用材料中。

制备这些制剂时，可以使用1种或2种以上医药上容许的载体等制剂用添加物，上述制剂可根据本领域公知的惯用制剂制备方法制备。

在制备片剂剂型时，作为载体，例如可以使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、磷酸钾、聚维酮等黏合剂；干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂酸、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵盐、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等吸附剂；精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等润滑剂。而且，根据需要，片剂可以进行通常的包衣，如制成糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、双层片、多层片等。

在制备丸剂剂型时，作为载体，例如可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等赋形剂；阿拉伯胶粉、西黄蓍胶粉、明胶、乙醇等黏合剂；海带多糖、琼脂等崩解剂。

胶囊剂按常规方法制备，将前述成分和上述例示的各种载体混合，填充于硬胶囊、软胶囊等中。

在制备口服用液体制剂时，可以使用矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，按常规方法制备口服溶液剂、糖浆剂、酏剂等。此时，例如，以白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等作为矫味剂；以柠檬酸钠等作为缓冲剂；以西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等作为稳定剂。

进一步地，根据需要，上述各制剂中也可以配合着色剂、防腐剂、香料、芳香剂、甜味剂等、或其他药物。

在本发明的治疗方法中，为了使TAC-101的给药量为10～30mg/天，可以每天1次或每天分2～4次给药。给药量可以根据用法、患者的年龄、性别及其他条件、疾病程度等适当选择。更优选1日给药量为15～25mg/天，特别优选20mg/天。通过选择该给药量，可以维持对肝癌较高的疗效，同时又可以实质性地完全抑制深部静脉血栓的产生。此外，通过选择上述给药量，可以实质性地阻止肝癌的发展，从而可以在避免副作用的同时实现肝癌的保守疗法。

作为疗程，例如，优选每天给药持续1～4周后、停药1～3周的疗程，更优选每天给药持续2周后、停药1周的疗程。进一步优选上述任一疗程至少重复2次，特别优选至少重复4次。

肝癌作为本发明的治疗方法的对象，其没有特别限定，例如，肝细胞癌、胆管细胞癌、肝细胞胚细胞瘤、肝细胞·胆管细胞混合癌、未分化癌、胆管囊腺癌或类癌瘤等中的任一种都可以作为治疗对象。优选的治疗对象为肝细胞癌。此外，肝癌大体分为原发性肝癌和转移性肝癌，本发明的治疗方法对其中任一种都是有效的。优选的治疗对象为原发性肝癌。特别地，本发明的方法对于晚期肝细胞癌是一种优异的治疗方法。

实施例

以下通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明的范围并不仅限于这些实施例。

例1：片剂

TAC-101                    20mg

淀粉                       100mg

硬脂酸镁                   15mg

乳糖                       45mg

合计                       180mg

以上述配合比例，按常规方法制备每1片为180mg的片剂。

例2：颗粒剂

TAC-101             15mg

乳糖                340mg

玉米淀粉            450mg

羟丙甲基纤维素      10mg

合计                820mg

以上述配合比例，按常规方法制备颗粒剂。

例3：胶囊剂

TAC-101             10mg

L-羟丙基纤维素      20mg

羟丙甲基纤维素      5mg

硬脂酸镁            3mg

合计                48mg

以上述配合比例，按常规方法制备胶囊剂。

例4：临床试验

<方法>

以晚期肝细胞癌患者为对象，以14天连日口服给药+7天停药为1个疗程，采用TAC-101治疗2个疗程。此外，病例的平均年龄为65岁(30～85岁)。其中22例有既往治疗史，其详情为，18例(55％)为化学疗法、10例(30％)为手术、4例(12％)为放射疗法、1例(3％)为免疫疗法、2例(6％)为其他疗法。对没有剂量限制毒性(dose-limitingtoxicity，DLT)、没有癌恶化的病例继续给药。采用Simon的“optimal”design[SimonR.Optimal two-stage design for phase 2 clinicaltrials.Control Clin Trials.1989；10：1-10.]，在I期临床阶段决定推荐用量，然后马上转入II期临床阶段。把在I期临床阶段给予推荐用量的病例也视为II期临床阶段的病例，进行数据分析。

I期临床阶段是以TAC-10140mg/天开始的，但2/5的病例中确认了DLT。因此减量至20mg/天，对7个病例进行给药。

在II期临床阶段，进一步对以20mg/天对21例进行治疗。对给予TAC-101的全部病例进行安全性评价，给药至少28日(2个疗程)的病例用于有效性的评价。有效性的判定，按照WHO基准每6周进行一次[WHO handbook for reporting results of cancer treatment.Geneva(Switzerland)：World Health Organization Offset Publication No.48；1979]。即，在各患者中测定过可测病变后，通过分类成完全奏效(CR)、部分奏效(PR)、微有奏效(MR)、稳定(SD)、发展(PD)，进行有效性的判定。此外，在该试验中，“CR”是指经4周以上全部的病灶消失。“PR”是指，全部的可测定病变的长径和与之垂直相交的短径的乘积，相对于基线减少了50％以上，且该状态持续4周以上。“MR”是指，全部的可测定病变的长径和与之垂直相交的短径的乘积，相对于基线减少了25～50％，或者已增加的甲胎蛋白(AFP)值减少而没有肿瘤的增殖。“SD”是指肿瘤缩小尚未达到MR、且肿瘤增殖尚未达到PD。“PD”是指，由治疗开始后的最小肿瘤尺寸增大了25％以上，或出现了新病变。

<结果>

在I期临床阶段，以40mg/天进行治疗的5例病例中，其中2例中观察到DLT，1例为关节痛、肌肉痛、剥脱性皮炎、静脉血栓性现象，另1例为疲劳、皮炎、腔静脉血栓。以20mg/天进行治疗的7例中，其中只有1例中确认有DLT(胰腺炎和疲劳)，所以以20mg/天作为最大耐受剂量(MTD)。以20mg/天进行治疗的28例中，其中21例可以治疗2个疗程以上，将这些病例用于有效性评价。给药期间的中位值为2个疗程(1～14)，虽然没有PR或CR病例，但9例可以给药4个疗程以上，可以明显阻止肝癌的发展。

以20mg/天进行给药的全部21例中，治疗成功时间(TTF)为6.6周(1.3～48)。其中9例的TTF为12周以上，长期地明显阻止肝癌的发展，未见恶化(9/21，42％)。在该治疗中，由于发现4级肺栓塞(PE)1例(4％)、3级静脉血栓栓塞(VTE)1例、3级天冬氨酸转氨酶(AST)上升1例，因而中止治疗，但大部分为2级程度的轻度副作用(详情为，疲劳(9例/32％)、肌肉痛及甘油三酯的上升(各8例/28.6％)、瘙痒症(7例/25％)、皮炎(6例/21.4％)、AST上升、丙氨酸转氨酶(ALT)上升及恶心(各4例/14.3％)、食欲不振(3例/10.7％))。

<结论>

上述结果表明，以20mg/天给予TAC-101的治疗方法，特别是每3周中给药2周的治疗方法，对于晚期肝细胞癌患者，具有较高的接受性。此外，在部分病例中可以长期给药，确认了显著的长期稳定肿瘤的作用。

产业实用性

本发明的治疗方法可以对肝癌达到充分的疗效，几乎可以完全阻止肝癌的发展。此外，在本发明的治疗方法中，几乎未见深部静脉血栓的产生，因而可以极安全地进行肝癌的化学疗法。

Claims (15)

1.肝癌的治疗方法，其包括每天给予肝癌患者10～30mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤。

2.权利要求1所述的方法，其中肝癌的治疗为肝癌发展的阻止疗法。

3.权利要求1所述的方法，其中肝癌的治疗为肝癌的保守疗法。

4.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中在肝癌的治疗中，可以实质性地避免深部静脉血栓的产生。

5.权利要求1～4中任一项所述的方法，其包括每天给予15～25mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤。

6.权利要求1～4中任一项所述的方法，其包括每天给予20mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的步骤。

7.权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，按照每天给药持续1～4周后、停药1～3周的疗程进行治疗。

8.权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，按照每天给药持续2周后、停药1周的疗程进行治疗。

9.权利要求7或8所述的方法，其中至少重复2个疗程。

10.权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，肝癌为晚期肝细胞癌。

11.权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，肝癌为原发性肝癌。

12.一种用于治疗肝癌的药物，其每1个给药单位含有10～30mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐。

13.权利要求12所述的药物，其为口服给药用的制剂。

14.权利要求13所述的药物，其为片剂、胶囊剂或散剂。

15.4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐用于制备肝癌治疗药物的用途，其中，上述药物是每天给予10～30mg的4-[3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸或其生理学上容许的盐的药物。