RU2724341C1 - Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы - Google Patents

Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы Download PDF

Info

Publication number
RU2724341C1
RU2724341C1 RU2019107895A RU2019107895A RU2724341C1 RU 2724341 C1 RU2724341 C1 RU 2724341C1 RU 2019107895 A RU2019107895 A RU 2019107895A RU 2019107895 A RU2019107895 A RU 2019107895A RU 2724341 C1 RU2724341 C1 RU 2724341C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
active ingredient
formula
topoisomerase inhibitor
compound
Prior art date
Application number
RU2019107895A
Other languages
English (en)
Inventor
Соо Джин КИМ
Юнг Санг КИМ
Минчае КИМ
Юнг-Ван ПАРК
Юнг-Йонг КИМ
Ин Чулл КИМ
Original Assignee
Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Нэшнл Кансер Центр
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп., Нэшнл Кансер Центр filed Critical Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Application granted granted Critical
Publication of RU2724341C1 publication Critical patent/RU2724341C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для предупреждения или лечения рака, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор топоизомеразы в качестве активных ингредиентов. Комбинированная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению специфически ингибирует клеточную пролиферацию и индуцирует апоптоз при различных формах рака, таких как рак толстой и прямой кишки и рак яичника, которые разрушающее сосуды средство не может лечить вследствие комплексного механизма ингибирования злокачественного новообразования соединением формулы 1 и его фармацевтически приемлемой солью, а также ингибитором топоизомеразы, и благодаря этому ее можно эффективно применять для предупреждения и лечения рака. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 2 вида активных ингредиентов, которые являются полезными для лечения неопластических заболеваний, и, более конкретно, к комбинированной фармацевтической композиции, содержащей разрушающее сосуды средство (далее в данном документе называется 'VDA') и химическое токсичное средство на основе ингибитора топоизомеразы в качестве активных ингредиентов.
Предшествующий уровень техники
Рак представляет серьезную угрозу для общественного здравоохранения. Рост злокачественного новообразования является серьезным вызовом для современной медицинской науки из-за его особенных характеристик. Эти характеристики рака включают неконтролируемую клеточную пролиферацию, вызывающую потерю контроля роста, которая проявляется злокачественными тканями, способность к прорастанию даже в локальные и удаленные ткани, нерегулируемую клеточную дифференцировку и часто отсутствие эффективного лечения и предупреждения. Несмотря на то что рак может развиваться практически в любой из тканей организма на любой стадии, его этиология не была полностью объяснена. В настоящее время частью доступных основных терапевтических методов являются хирургическое вмешательство, радиотерапия и химиотерапия. Хирургическое вмешательство часто может являться крайней мерой и приводит к серьезным результатам. Радиотерапия имеет преимущество, заключающееся в уничтожении раковых клеток, но она также одновременно повреждает ткани, не являющиеся раковыми. Химиотерапия включает введение пациенту различных противораковых лекарственных средств, но она часто сопровождается пагубными побочными эффектами. В мировом масштабе более чем у десяти миллионов людей каждый год диагностируется рак, и согласно прогнозам это количество увеличится до пятнадцати миллионов новых случаев каждый год к 2020 году.
В этой химиотерапии в настоящее время широко применяются три специфических в отношении S-фазы клеточного цикла противораковых средства: 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-С), камптотецин (СРТ) и доксорубицин (DOX), которые целенаправленно воздействуют на три различных фермента (ДНК-полимеразу α, топоизомеразу I и II) (Abdel-Aziz W, et al., Biochem. Pharmacol., 68, pp 11-21, 2004). В некоторых исследованиях топоизомераза I была идентифицирована в качестве молекулы-мишени для таких разновидностей камптотецина, как топотекан и иринотекан и т.д. (Hsiang YH, et al., Cancer Res., 48, pp 1722-1726, 1988). Топоизомераза классифицируется на два типа на основании способа разрезания нитей ДНК. Топоизомераза I типа (топоизомераза I) сразу изменяет состояние ДНК после образования однонитевого разреза в ДНК-субстратах, и топоизомераза II типа (топоизомераза II) изменяет состояние ДНК после разрезания всех из двойных нитей ДНК.
Более того, разрушающее сосуды средство (VDA) представляет собой лекарственное средство, которое работает в клетках сосудистого эндотелия опухоли и снижает скорость тока крови в кровеносных сосудах опухоли. К настоящему времени было разработано много VDA, но, помимо прочих форм рака, они не разработаны для лечения рака толстой и прямой кишки или рака желудка, и не существует какого-либо лекарственного средства, характеризующегося отличными эффектами в отношении этих форм рака.
Кроме того, предполагается, что эффективность VDA можно значительно улучшить, когда его вводят в сочетании с более чем одной терапией, которая имеет механизм действия, отличный от VDA, в аспекте совместного введения, но до настоящего времени не было успешных случаев. Следовательно, возросла потребность в разработке комбинированной терапии и составов, состоящих из VDA и другого терапевтического средства, благодаря чему они характеризуются относительно низкой токсичностью и отличными эффектами в отношении предупреждения или лечения таких форм рака, как рак толстой и прямой кишки или рак яичника.
Раскрытие настоящего изобретения
Техническая трудность
В этих обстоятельствах авторы настоящего изобретения систематически изучили методы комбинированной терапии и составы, характеризующиеся эффектами в отношении предупреждения или лечения рака, которые улучшаются при комбинировании разрушающего сосуды средства (VDA) и противораковых средств с другим механизмом действия, и в результате они продемонстрировали, что синергический противораковый эффект может обеспечиваться при различных формах рака, в особенности, при раке толстой и прямой кишки или раке яичника, при которых разрушающее сосуды средство ранее не применялось, поскольку в случае объединения соединения формулы 1 в качестве разрушающего сосуды средства и ингибитора топоизомеразы может быть получена комбинированная противораковая композиция, характеризующаяся отличным эффектом в отношении предупреждения или лечения рака, таким образом осуществляя настоящее изобретение.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение комбинированной композиции для предупреждения или лечения рака, содержащей соединение следующей формулы 1 и ингибитор топоизомеразы в качестве разрушающего сосуды средства (VDA).
Техническое решение
В качестве аспекта для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для предупреждения или лечения рака, содержащей (1) первый активный ингредиент (S)-N-(4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамид, который представляет собой производное бензофенонтиазола и представлен в виде формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль и (2) второй активный ингредиент топоизомеразы.
[Формула 1]
Figure 00000001
Полезные эффекты
Комбинированная композиция согласно настоящему изобретению характеризуется синергическим эффектом в отношении предупреждения или лечения рака, который является отличным при раке, в частности, при солидном раке, таком как рак толстой и прямой кишки или рак яичника, благодаря специальному комбинированию первого активного ингредиента, который представляет собой разрушающее сосуды средство (VDA), и второго активного ингредиента, который представляет собой ингибитор топоизомеразы, и, таким образом, она является очень полезной в качестве противоракового средства.
Описание чертежей
Фиг. 1a представляет собой график роста раковой опухоли в контрольной группе и в каждой экспериментальной группе в мышиной модели ксенотрансплантата Colo205. В эксперименте соединение формулы 1 вводят перорально.
Фиг. 1b представляет собой график размера опухоли у каждого субъекта на 78-е сутки эксперимента в мышиной модели ксенотрансплантата Colo205. Группа среды не включена на график, поскольку раковая опухоль была столь велика, что экспериментальных животных умерщвляли на 43-е сутки.
Фиг. 2а представляет собой график роста раковой опухоли в группе среды и в каждой экспериментальной группе в мышиной модели ксенотрансплантата НСТ116. В эксперименте соединение формулы 1 вводят внутрибрюшинно.
Фиг. 2b представляет собой график размера опухоли у каждого субъекта на 29-е сутки эксперимента в мышиной модели ксенотрансплантата НСТ116.
Лучший вариант
Далее в данном документе настоящее изобретение будет описано подробно.
Первый активный ингредиент комбинированной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению представляет собой соединение вышеуказанной формулы 1, и соединение характеризуется активностью разрушающего сосуды средства (VDA). Объяснение и способ получения, касающиеся соединения формулы 1, подробно описываются в публикации международной патентной заявки WO 2009-119980, и она включена в настоящее изобретение посредством ссылки. В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 1 можно получить с помощью способа, раскрытого в вышеуказанных литературных источниках. В целом, дозировка соединения формулы 1, вводимая человеку, варьирует в зависимости от различных факторов введения, в том числе от фактора, который является специфическим для отдельного пациента, но известно, что 1-12 мг/м2 вводят в случае внутривенного введения, и 2,5-20 мг вводят в случае перорального введения.
В то же время, второй активный ингредиент комбинированной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению представляет собой ингибитор топоизомеразы, и ДНК-топоизомераза представляет собой необходимый фермент для релаксации ДНК во время многочисленных важных процессов, в том числе репликации, транскрипции и репарации. Ингибитор топоизомеразы представляет собой лекарственное средство, которое предназначено для ингибирования ферментов топоизомеразы (топоизомеразы I и/или II), которая представляет собой фермент, регулирующий изменение структуры ДНК посредством разрезания фосфатного остова нитей ДНК и его лигирования во время клеточного цикла. Считается, что ингибитор топоизомеразы блокирует стадию лигирования, тем самым создавая одно- и/или двухнитевой разрыв, который нарушает целостность генома. В частности, ингибитор топоизомеразы, содержащийся в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может представлять собой топотекан, иринотекан, луртотекан, эксатекан, пиридобензоиндол и их фармацевтически приемлемые соли, и, предпочтительно, иринотекан представлен следующей формулой 2 или его фармацевтически приемлемой солью.
[Формула 2]
Figure 00000002
Иринотекан представляет собой ингибитор топоизомеразы I, а в химическом плане это полусинтетическое производное природного алкалоида камптотецина, и при гидроолизе он превращается в активный метаболит, называемый SN-38.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль означает соли, широко применяемые в медицинской отрасли, например, соли неорганических ионов, полученные с кальцием, калием, натрием, а также магнием и т.д., соли неорганических кислот, полученные с соляной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромноватой кислотой, йодноватой кислотой, хлорной кислотой, винной кислотой, а также серной кислотой и т.д., соли органических кислот, полученные с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, пропионовой кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, гликолевой кислотой, глюконовой кислотой, галактуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, аспарагиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, угольной кислотой, ванилиновой кислотой, йодистоводородной кислотой и т.д., сульфонаты, полученные с метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, а также нафталинсульфоновой кислотой и т.д., соли аминокислот, полученные с глицином, аргинином, лизином и т.д., и соли аминов, полученные с триметиламином, триэтиламином, аммонием, пиридином, пиколином и т.д., и так далее, но тип солей согласно настоящему изобретению не ограничивается этими перечисленными солями.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения первый активный ингредиент может представлять собой гидрохлорид (S)-N-(4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида (соединение формулы 1), и второй активный ингредиент может представлять собой гидрохлорид иринотекана.
В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления первый активный ингредиент и второй активный ингредиент могут быть включены в количестве от 1,4 до 16,7 массовых частей (первый активный ингредиент) и от 83,3 до 98,6 массовых частей (второй активный ингредиент), соответственно, на 100 массовых частей общей комбинированной композиции. Кроме того, соотношение содержания первого активного ингредиента и второго активного ингредиента составляет от 1:5 до 1:70.
Комбинированная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать первый активный ингредиент и второй активный ингредиент отдельно в виде двух типов стандартной формы для введения или в одной комбинированной стандартной форме для введения.
Комбинированную фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью различных способов введения в соответствии намеченным способом, в частности, с помощью перорального введения или введения, отличного от перорального (например, внутривенного, подкожного, внутрибрюшинного или локального введения). В соответствии с настоящим изобретением в случае, когда комбинированная фармацевтическая композиция содержит два типа отдельных составов, составы, содержащие каждый активный ингредиент, можно вводить одинаковым или различными способами. Например, первый активный ингредиент можно вводить способом, отличным от перорального, или перорально, предпочтительно, перорально. Кроме того, второй активный ингредиент можно вводить способом, отличным от перорального.
В комбинированной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению соответствующая дозировка первого активного ингредиента и второго активного ингредиента может варьировать в зависимости от массы, возраста, пола, состояния здоровья, рациона пациента, времени введения, способа введения, скорости выведения, а также тяжести заболевания и т.д. В качестве одного конкретного примера суточная доза первого активного ингредиента согласно настоящему изобретению составляет примерно от 1 до 20 мг/кг, предпочтительно, от 2 до 10 мг/кг. Кроме того, суточная доза второго активного ингредиента согласно настоящему изобретению составляет примерно от 5 до 50 мг/кг, предпочтительно, от 10 до 30 мг/кг. Тем не менее, вследствие характеристик злокачественной опухоли, которая является заболеванием-мишенью для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, доза каждого ингредиента может значительно изменяться в зависимости от вышеуказанных условий, и она не ограничивается вышеуказанным примером.
В комбинированной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению соответствующий период введения первого активного ингредиента и второго активного ингредиента можно определить, исходя из вышеуказанной дозы. Например, их можно вводить одновременно, по порядку (в любом порядке), в комбинации для предупреждения, лечения рака или предупреждения метастазирования рака в соответствии с настоящим изобретением. Например, первый активный ингредиент согласно настоящему изобретению можно вводить с периодичностью от одного раза в сутки до одного раза в неделю, предпочтительно, один раз в сутки. Кроме того, второй активный ингредиент согласно настоящему изобретению можно вводить с периодичностью от одного раза в сутки до одного раза в неделю, предпочтительно, два раза в сутки.
В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения период введения комбинированной композиции согласно настоящему изобретению составляет неделю, и первый активный ингредиент можно вводить перорально один раз в сутки или посредством инъекции один раз в неделю с первых суток по седьмые сутки, и второй активный ингредиент можно вводить два раза в неделю с первых суток по седьмые сутки.
Демонстрируется, что комбинированная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению характеризуется синергическим и взаимодополняющим эффектом первого активного ингредиента, который представляет собой разрушающее сосуды средство (VDA), и второго активного ингредиента, которое представляет собой ингибитор ангиогенеза, благодаря чему она характеризуется отличной противораковой активностью.
Таким образом, комбинированную композицию для предупреждения или лечения рака согласно настоящему изобретению можно эффективно применять в качестве стратегии противораковой терапии, и она является особенно предпочтительной для лечения солидного рака. Солидный рак может быть выбран из группы, состоящей из рака печени, рака легкого, рака желудка, рака почки, рака толстой и прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака яичника, рака яичника, рака молочной железы и рака щитовидной железы, предпочтительно, рака толстой и прямой кишки и рака яичника.
В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения рак толстой и прямой кишки может представлять собой первичный рак толстой и прямой кишки.
В соответствии с настоящим изобретением первый активный ингредиент и второй активный ингредиент, содержащиеся в комбинированной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, могут содержаться в отдельных фармацевтических композициях, соответственно, и фармацевтическую композицию можно получить в виде формы стандартной емкости с помощью составления с применением фармацевтически приемлемого носителя, или ее можно получить посредством впрыскивания в контейнер большой емкости в соответствии со способом, который может легко осуществлять рядовой специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Фармацевтически приемлемый носитель широко применяется при составлении, и он включает в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, аргинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, патоку, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, а также минеральное масло и т.д., но не ограничивается ими. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать смазывающие средства, увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы, эмульгаторы, суспензии, консерванты и т.д. Соответствующие фармацевтически приемлемые носители и составы были описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
Настоящим изобретением предполагается способ предупреждения или лечения рака, предусматривающий введение комбинированной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению нуждающемуся субъекту. В соответствии с настоящим изобретением термин «субъект» включает в себя млекопитающих, в особенности, человека, а план введения, интервал введения, дозировку и т.д. может легко установить, изменить и контролировать специалист в данной области техники с учетом вышеупомянутых факторов.
Вариант настоящего изобретения
ПРИМЕРЫ
Конфигурация и эффект настоящего изобретения будут более подробно описаны ниже в данном документе с помощью примеров. Эти примеры предназначены сугубо для иллюстративных целей, и объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1. Демонстрация противоракового эффекта комбинированной композиции согласно настоящему изобретению в мышиной модели ксенотрансплантата Colo205
1-1) Способ проведения экспериментов
a. Получение животной модели опухоли
Линию клеток раковой опухоли толстой и прямой кишки человека Colo205 приобретали у АТСС (США). Линию клеток Colo205 поддерживали в RPMI1640 (Gibco, США), включающей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS; Gibco, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) и 1% антибиотиков (Gibco, США).
Клетки карциномы толстой и прямой кишки человека Colo205 вводили подкожно самцам BALB/c-nu/nu мышей (5×106 клеток/животное) и после распределения по группам с целью получения среднего размера опухоли 165~167 мм3 их использовали в экспериментах.
b. Получение активных ингредиентов
Соединение формулы 1 получали с помощью способа получения, раскрытого в опубликованной без рассмотрения международной патентной заявке WO 2009-119980, и готовили в концентрации 0,4 мг/мл посредством растворения дистиллированной водой.
Иринотекан (Boryung, Корея) готовили в концентрации 2 мг/мл посредством разведения 5% солевым раствором глюкозы. Раствор, предназначенный для использования, готовили в день использования, а оставшийся раствор выливали.
c. Демонстрация противоопухолевой активности
Противораковый эффект соединения формулы 1 и иринотекана оценивали в модели ксенотрансплантата Colo205. Экспериментальные группы делили на следующие группы введения.
- Контрольная группа: среда
- Группа отдельного введения соединения формулы 1: соединение формулы 1 (4 мг/кг, каждые сутки, пероральное)
- Группа отдельного введения иринотекана: иринотекан (20 мг/кг, один раз в 4 суток, инъекция)
- Группа совместного введения: соединение формулы 1 (4 мг/кг, каждые сутки, пероральное), иринотекан (20 мг/кг, один раз в 4 суток, инъекция)
Во всех экспериментальных группах осуществляли пероральное и внутрибрюшинное введение в течение 10 недель. Токсичность наблюдали посредством измерения массы мыши и рост опухоли измеряли с помощью калиперов во время периода проведения экспериментов. Объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой расчета.
Объем опухоли = (длина × ширина2) / 2
d. Статистический анализ
Данные о размере опухоли, регрессии опухоли и изменениях массы тела исследовали с использованием критерия Бартлетта при уровне значимости α=0,05, и в результате исследования данные, характеризующиеся отсутствием значимости изменений, подвергали исследованию с применением однофакторного дисперсионного анализа при уровне значимости α=0,05, и данные, характеризующиеся значимостью изменений, подвергали исследованию с использованием критерия Краскела-Уоллиса при уровне значимости α=0,05.
Статистический анализ сравнения между каждой группой осуществляли с использованием программы GraphPad PRISM® версии 5.0 (GraphPad Software, США).
1-2) Результаты экспериментов - противораковая активность соединения формулы 1 в модели ксенотрансплантата Colo205
С целью оценки противоопухолевого эффекта совместного введения при пероральном введении соединения формулы 1 и инъекции иринотекана каждый материал вводили мышам с ксенотрансплантатами и за массой и ростом опухоли наблюдали в течение 85 суток. Животных в группе введения среды умерщвляли на 43-е сутки, поскольку раковая опухоль становилась слишком большой.
В группе совместного введения соединения формулы 1 и иринотекана истощение и т.д. наблюдали у 1 мыши на 6-е сутки и 44-е сутки, соответственно, а затем она погибла. В группе отдельного введения соединения формулы 1 8 мышей погибли и признаки борьбы между субъектами наблюдали у 3 мышей из числа субъектов, обнаруженных мертвыми, а симптомы, такие как истощение и т.д., наблюдали у остальных 5 мышей. Мертвые субъекты отсутствовали в группе введения среды и группе отдельного введения иринотекана.
Что касается ингибирующего эффекта в отношении роста опухоли, размер опухоли в группе введения соединения формулы 1 и группе введения иринотекана был значительно уменьшен по сравнению с группой введения вспомогательного вещества в течение периода введения. В особенности, степень уменьшения размера опухоли была наибольшей в группе совместного введения соединения формулы 1 и иринотекана, и полную ремиссию наблюдали у 2 мышей из 10 мышей на 78-е сутки после введения, и частичную ремиссию наблюдали у 4 мышей.
Эти результаты говорят о том, что противораковый эффект совместного введения соединения формулы 1 и иринотекана является очень значительным.
Пример 2. Демонстрация противоракового эффекта комбинированной композиции согласно настоящему изобретению в мышиной модели ксенотрансплантата НСТ116
2-1) Способ проведения эксперимента
a. Получение животной модели опухоли
Линию клеток раковой опухоли толстой и прямой кишки человека НСТ116 приобретали у АТСС (США). Линию клеток НСТ116 поддерживали в RPMI1640 (Gibco, США), включающей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS; Gibco, США).
Клетки карциномы толстой и прямой кишки человека НСТ116 вводили подкожно самцам бестимусных «голых» мышей (Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu) (5×106 клеток/животное) и их использовали в экспериментах, когда размер опухоли достигал 150~200 мм3.
b. Получение активных ингредиентов
Соединение формулы 1 получали с помощью способа получения, раскрытого в опубликованной без рассмотрения международной патентной заявке WO 2009-119980, и готовили в концентрации 0,5 мг/мл посредством растворения в 0,9% солевом растворе.
Иринотекан (Jeilpharm, Корея) готовили в концентрации 2 мг/мл посредством разведения 5% раствором декстрозы.
Раствор, предназначенный для использования, готовили в день использования, а оставшийся раствор выливали.
c. Демонстрация противоопухолевой активности
Противораковый эффект соединения формулы 1 и иринотекана оценивали в модели ксенотрансплантата НСТ116. Экспериментальные группы делили на следующие группы введения.
- Контрольная группа: среда
- Группа отдельного введения соединения формулы 1: соединение формулы 1 (5 мг/кг, один раз в неделю, инъекция)
- Группа отдельного введения иринотекана: иринотекан (20 мг/кг, один раз в 4 суток, инъекция)
- Группа совместного введения: соединение формулы 1 (5 мг/кг, один раз в неделю, инъекция), иринотекан (20 мг/кг, один раз каждые 4 суток, инъекция)
Во всех экспериментальных группах осуществляли внутрибрюшинное введение в течение 4 недель. Токсичность наблюдали посредством измерения массы мыши и рост опухоли измеряли с помощью калиперов во время периода проведения экспериментов. Объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой расчета.
Объем опухоли = (длина × ширина2) / 2
d. Статистический анализ
Данные о размере опухоли, регрессии опухоли и изменениях массы тела исследовали с использованием однофакторного дисперсионного анализа при уровне значимости α=0,05, и данные, характеризующиеся значимостью изменений, подвергали исследованию с использованием критерия Даннета множественного сравнения при уровне значимости α=0,05.
Статистический анализ сравнения между каждой группой осуществляли с использованием программы PRISM® версии 5.03 (GraphPad Software, США).
2-2) Результаты экспериментов - противораковая активность соединения формулы 1 в модели ксенотрансплантата НСТ116
С целью оценки противоопухолевого эффекта совместного введения при введении соединения формулы 1 и инъекции иринотекана каждый материал вводили мышам с ксенотрансплантатами и за массой и ростом опухоли наблюдали в течение 4 недель.
Во всех группах не наблюдали смерть, предсмертное состояние и потерю массы.
Что касается ингибирующего эффекта в отношении роста опухоли, размер опухоли в группе введения соединения формулы 1 и группе введения иринотекана был значительно уменьшен по сравнению с группой введения вспомогательного вещества в течение периода введения. В особенности, степень уменьшения размера опухоли была наибольшей в группе совместного введения соединения формулы 1 и иринотекана, и частичный ответ наблюдали у 3 мышей.
Эти результаты говорят о том, что противораковый эффект совместного введения соединения формулы 1 и иринотекана является очень значительным.

Claims (21)

1. Комбинированная фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая:
1) соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве первого активного ингредиента; и
2) ингибитор топоизомеразы в качестве второго активного ингредиента, где ингибитор топоизомеразы представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из топотекана, иринотекана, и их фармацевтически приемлемых солей, и где рак представляет собой солидный рак, выбранный из группы, состоящей из рака толстой и прямой кишки, рака яичника, рака матки:
[Формула 1]
Figure 00000003
2. Комбинированная композиция по п. 1, в которой ингибитор топоизомеразы представляет собой иринотекан следующей формулы 2 или его гидрохлорид.
Figure 00000004
3. Комбинированная композиция по п. 1, в которой первый активный ингредиент представляет собой гидрохлорид соединения формулы 1 (гидрохлорид (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида).
4. Комбинированная композиция по п. 1, в которой первый активный ингредиент и второй активный ингредиент присутствуют в количестве от 1,4 до 16,7 массовых частей и от 83,3 до 98,6 массовых частей, соответственно, на 100 массовых частей общей комбинированной композиции.
5. Комбинированная композиция по п. 1, при этом солидный рак представляет собой рак толстой и прямой кишки или рак яичника.
6. Набор для предупреждения или лечения рака, содержащий
1) соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве первого активного ингредиента; и
2) ингибитор топоизомеразы в качестве второго активного ингредиента, где ингибитор топоизомеразы представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из топотекана, иринотекана, и их фармацевтически приемлемых солей, и где рак представляет собой солидный рак, выбранный из группы, состоящей из рака толстой и прямой кишки, рака яичника и рака матки:
[Формула 1]
Figure 00000003
при этом первый активный ингредиент и второй активный ингредиент содержатся в форме отдельных составов соответственно.
7. Набор по п. 6, в котором первый активный ингредиент содержится в виде состава для перорального введения, и второй активный ингредиент содержится в виде состава для инъекции.
8. Набор по п. 6 или 7, при этом состав, содержащий первый активный ингредиент, и состав, содержащий второй активный ингредиент, из набора можно вводить одновременно или последовательно.
9. Применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором топоизомеразы для предупреждения или лечения рака, где ингибитор топоизомеразы представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из топотекана, иринотекана и их фармацевтически приемлемых солей, и где рак представляет собой солидный рак, выбранный из группы, состоящей из колоректального рака, рака яичника и рака матки:
[Формула 1]
Figure 00000003
RU2019107895A 2016-09-26 2017-09-08 Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы RU2724341C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662400054P 2016-09-26 2016-09-26
US62/400,054 2016-09-26
US15/447,247 US9980953B2 (en) 2016-09-26 2017-03-02 Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor
US15/447,247 2017-03-02
PCT/KR2017/009889 WO2018056620A1 (en) 2016-09-26 2017-09-08 Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a vda and topoisomerase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2724341C1 true RU2724341C1 (ru) 2020-06-23

Family

ID=61688111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019107895A RU2724341C1 (ru) 2016-09-26 2017-09-08 Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9980953B2 (ru)
EP (1) EP3515443B1 (ru)
JP (1) JP6894516B2 (ru)
KR (2) KR20190039325A (ru)
CN (1) CN109789136B (ru)
AU (1) AU2017330814B2 (ru)
BR (1) BR112019005898A2 (ru)
CA (1) CA3037836C (ru)
DK (1) DK3515443T3 (ru)
ES (1) ES2922752T3 (ru)
HU (1) HUE059876T2 (ru)
MX (1) MX2019003374A (ru)
PL (1) PL3515443T3 (ru)
PT (1) PT3515443T (ru)
RU (1) RU2724341C1 (ru)
WO (1) WO2018056620A1 (ru)
ZA (1) ZA201902339B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102216772B1 (ko) * 2018-05-18 2021-02-17 주식회사 종근당 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091620A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia Italia S.P.A. Combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and irinotecan
WO2008038955A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone derivatives useful for inhibiting formation of microtubule
US20110021582A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
RU2010128107A (ru) * 2007-12-07 2012-01-20 Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp
WO2013067162A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US20020183266A1 (en) * 2001-03-15 2002-12-05 Aventis Pharma, S.A. Combination comprising combretastatin and anticancer agents
CN1960730A (zh) 2004-06-03 2007-05-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用伊立替康(cpt－11)和egfr－抑制剂治疗
WO2009076170A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20120251628A1 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Young Joo Min Compositions and methods for treatment of cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091620A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia Italia S.P.A. Combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and irinotecan
WO2008038955A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone derivatives useful for inhibiting formation of microtubule
RU2010128107A (ru) * 2007-12-07 2012-01-20 Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp
US20110021582A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
WO2013067162A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017330814B2 (en) 2020-04-30
KR20190039325A (ko) 2019-04-10
KR102276343B1 (ko) 2021-07-12
BR112019005898A2 (pt) 2019-06-11
US20180085363A1 (en) 2018-03-29
CA3037836A1 (en) 2018-03-29
EP3515443B1 (en) 2022-06-22
KR20210046868A (ko) 2021-04-28
JP6894516B2 (ja) 2021-06-30
EP3515443A1 (en) 2019-07-31
CN109789136A (zh) 2019-05-21
WO2018056620A1 (en) 2018-03-29
EP3515443A4 (en) 2020-05-13
ZA201902339B (en) 2020-08-26
CN109789136B (zh) 2021-12-21
DK3515443T3 (da) 2022-09-12
PT3515443T (pt) 2022-07-12
JP2019529556A (ja) 2019-10-17
HUE059876T2 (hu) 2023-01-28
MX2019003374A (es) 2019-12-16
ES2922752T3 (es) 2022-09-20
CA3037836C (en) 2022-03-22
US9980953B2 (en) 2018-05-29
AU2017330814A1 (en) 2019-05-02
PL3515443T3 (pl) 2022-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2757373C2 (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
Heist et al. Phase I/II study of AT-101 with topotecan in relapsed and refractory small cell lung cancer
RU2747788C2 (ru) Комбинированная терапия ингибиторами notch и cdk4/6 для лечения рака
US20220088019A1 (en) Pac-1 combination therapy
RU2754452C2 (ru) Комбинированная терапия ингибиторами notch и pi3k/mtor для применения в лечении рака
RU2724341C1 (ru) Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы
US8349823B2 (en) Treatment of renal cell carcinoma
RU2721409C1 (ru) Фармацевтические комбинации ингибитора гистондеацетилаз и ингибитора протеасом или иммуномодулирующего лекарственного средства для лечения рака крови
WO2023118062A1 (en) Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers
JP2023540425A (ja) ３－ケトアシルｃｏａタイオレース阻害剤とカルニチンアシルカルニチンキャリア阻害剤を含む癌の予防または治療のための医薬組成物
WO2023144626A1 (en) Pharmaceutical composition including phthalazinone derivative for co-administration with anticancer drug
TW201021801A (en) A pharmaceutical composition for the treatment of cancers