CN109789136A - 包含二苯甲酮噻唑衍生物作为vda和拓扑异构酶抑制剂的用于预防或治疗癌症的联合组合物 - Google Patents

包含二苯甲酮噻唑衍生物作为vda和拓扑异构酶抑制剂的用于预防或治疗癌症的联合组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109789136A
CN109789136A CN201780059411.XA CN201780059411A CN109789136A CN 109789136 A CN109789136 A CN 109789136A CN 201780059411 A CN201780059411 A CN 201780059411A CN 109789136 A CN109789136 A CN 109789136A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
active constituent
joint composition
composition according
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780059411.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109789136B (zh
Inventor
金秀珍
金泳相
金玟菜
朴永焕
金正用
金仁喆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NATIONAL CANCER CENTER
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
NATIONAL CANCER CENTER
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NATIONAL CANCER CENTER, Chong Kun Dang Corp filed Critical NATIONAL CANCER CENTER
Publication of CN109789136A publication Critical patent/CN109789136A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109789136B publication Critical patent/CN109789136B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，其包含作为活性成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐和拓扑异构酶抑制剂。由于式1的化合物和其药学上可接受的盐和拓扑异构酶抑制剂对肿瘤的复杂的抑制机制，本发明的药物联合组合物针对诸如结肠直肠癌和卵巢癌之类的血管破坏剂不能治疗的各种癌症特异性地抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，因此它可有效地用于预防和治疗癌症。

Description

包含二苯甲酮噻唑衍生物作为VDA和拓扑异构酶抑制剂的用 于预防或治疗癌症的联合组合物
技术领域
本发明涉及一种包含2种用于治疗肿瘤疾病的活性成分的药物组合物，更具体地涉及一种包含血管破坏剂(下文称为“VDA”)和拓扑异构酶类抑制剂的化学毒剂作为有效成分的药物联合组合物。
背景技术
癌症是公共卫生中的严重威胁。恶性癌症的发展由于其独特特征而成为现代医学的严峻挑战。癌症的这些特征包括导致恶性组织表现出生长控制丧失的不受控制的细胞增殖、侵入甚至局部和远端组织的能力、不受调节的细胞分化，以及通常缺乏有效的治疗和预防。虽然癌症可以在任何阶段在几乎任何身体组织中发展，但其病因尚未被完全解释。目前，一部分可用的主要治疗方法是外科手术、放疗和化疗。外科手术往往是极端的手段，并导致严重的后果。放射疗法具有杀伤癌细胞的优点，但这也同时损害非癌组织。化疗包括向患者施用各种抗癌药物，但这通常伴随有害的副作用。在全球范围内，每年有超过一千万人被诊断患有癌症，预计到2020年这一数字将增加到每年一千五百万新病例。
在这种化疗中，目前广泛使用的三种细胞周期S期特异性抗癌剂，胞嘧啶-β-D-呋喃阿拉伯糖苷(ara-C)、喜树碱(CPT)和阿霉素(DOX)，靶向三种不同的酶(DNA聚合酶α、拓扑异构酶I和II)(Abdel-Aziz W等人,Biochem.Pharmacol.,68,pp11-21,,2004(Abdel-AzizW,et al.,Biochem.Pharmacol.,68,pp11-21,,2004))。在一些研究中，拓扑异构酶I已被鉴定为喜树碱类(如托泊替康和伊立替康等)的靶分子(Hsiang YH等人,Cancer Res.,48,pp1722-1726,1988(Hsiang YH,et al.,Cancer Res.,48,pp1722-1726,1988))。拓扑异构酶根据DNA链的切割方法被分为两类。I类拓扑异构酶(拓扑异构酶I)在使DNA底物中形成单链缺口后马上改变DNA的状态，并且II类拓扑异构酶(拓扑异构酶II)在切割所有DNA双链后改变DNA的状态。
此外，血管破坏剂(VDA)是在肿瘤血管内皮细胞中起作用并降低肿瘤血管的血流速率的药物。到目前为止，已经开发了许多VDA，但它们不是为治疗癌症中的结肠直肠癌或胃癌而开发的，并且没有任何药物对这些癌症具有优异的效果。
此外，有人建议在共同施用方面，当通过联合多于一种具有与VDA不同机制的疗法来施用VDA时，可以显著改善VDA的功效，但是直到目前还没有成功的案例。因此，开发由VDA和其他疗法组成的联合疗法和制剂从而具有相对低的毒性以及对预防或治疗癌症如结肠直肠癌或卵巢癌的优异效果的需求已经增加。
发明内容
技术问题
在这些情况下，本发明人反复研究了具有预防或治疗癌症效果的联合疗法和制剂，癌症通过联合血管破坏剂(VDA)和其它机制的抗癌剂而得到改善。结果，它们已经证明了在过去不适用血管破坏剂的各种癌症，尤其是结肠直肠癌或卵巢癌中，可以确保协同的抗癌作用。这是因为在将式1的化合物与血管破坏剂和拓扑异构酶抑制剂联合的情况下，可以获得具有优异的预防或治疗癌症效果的抗癌联合组合物，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供用于预防或治疗癌症的联合组合物，该联合组合物包含作为血管破坏剂(VDA)的下面式1的化合物和拓扑异构酶抑制剂。解决问题的技术方案
作为实现上述目的的一个方面，本发明涉及一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，其包含(1)作为二苯甲酮噻唑衍生物并由式1表示的第一活性成分(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐，和(2)第二活性成分拓扑异构酶。
[式1]
本发明的有益效果
通过特异性联合作为血管破坏剂的第一活性成分(VDA)和作为拓扑异构酶抑制剂的第二活性成分，本发明的联合组合物具有预防或治疗癌症的协同作用，该协同作用在癌症中，特别是在诸如结肠直肠癌或卵巢癌之类的实体癌症中是优异的。因此，它作为抗癌剂非常有用。
附图说明
图1a是Colo205异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组的癌症生长的图。在该实验中，口服施用式1的化合物。
图1b是Colo205异种移植小鼠模型中实验第78天时每个受试者的肿瘤大小的图。溶媒组未被包括在图中，因为癌症太大以至于实验动物在第43天被安乐死。
图2a是HCT116异种移植小鼠模型中溶媒组和每个实验组的癌症生长的图。在该实验中，腹膜内施用式1的化合物。
图2b是HCT116异种移植小鼠模型中实验第29天时每个受试者的肿瘤大小的图。
具体实施方式
在下文中，将详细解释本发明。
根据本发明的药物联合组合物的第一活性成分是上面式1的化合物，并且该化合物具有作为血管破坏剂(VDA)的活性。关于式1的化合物的说明和制备方法在国际专利公开WO 2009-119980中有详细描述，并且其作为参考被包括在本发明中。在本发明中，式1的化合物可通过上述文献中公开的方法制备。通常，式1的化合物施用于人的剂量随各种施用因素(包括对个体患者特异的因素)而变化，但已知在静脉内施用的情况下施用1～12mg/m2，并且在口服施用的情况下施用2.5～20mg。
同时，根据本发明的药物联合组合物的第二活性成分是拓扑异构酶抑制剂，DNA拓扑异构酶是在许多重要过程(包括复制、转录和修复)期间的DNA松弛的必需酶。拓扑异构酶抑制剂是设计用于抑制拓扑异构酶(拓扑异构酶I和/或II)的药物，拓扑异构酶是在细胞周期中通过切割DNA链的磷酸骨架和连接来调节DNA结构变化的酶。据认为拓扑异构酶抑制剂阻断连接步骤，从而发生损害基因组完整性的单链和/或双链断裂。具体地，包含在本发明的药物组合物中的拓扑异构酶抑制剂可以是托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康、吡啶并苯并吲哚及其药学上可接受的盐，并且优选地，伊立替康由下面式2或其药学上可接受的盐来表示。
[式2]
伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，并且是天然生物碱、喜树碱的半化学合成衍生物，并且它通过水解转化为被称作SN-38的活性代谢产物。
在本发明中，药学上可接受的盐是指在医疗工业中常用的盐，例如，由钙、钾、钠和镁等制备的无机离子盐，由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸和硫酸等制备的无机酸盐，由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐，由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸等制备的磺酸盐，由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐，以及由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐等，但本发明的盐的种类不限于那些列出的盐。
根据本发明的一个示例性实施方式，第一活性成分可以是(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(式1的化合物)，并且第二活性成分可以是盐酸伊立替康。
在一个具体实施方式中，基于100重量份的总联合组合物，第一活性成分的含量和第二活性成分的含量可以分别为1.4～16.7重量份(第一活性成分)和83.3～98.6重量份(第二活性成分)。另外，第一活性成分与第二活性成分的含量比为1:5至1:70。
本发明的药物联合组合物可以分开地包含第一活性成分和第二活性成分作为两种单位施用形式或一个联合单位施用形式。
本发明的药物联合组合物可以根据目标方法通过各种施用方式施用，特别是口服施用或非口服施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)。在本发明中，在药物联合组合物包含两种分开制剂的情况下，包含每种活性成分的制剂可以通过相同或不同的方式施用。例如，第一活性成分可以非口服或口服施用，优选口服施用。此外，第二活性成分可以非口服施用。
在本发明的药物联合组合物中，第一活性成分和第二活性成分的适当剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况，患者的饮食、施用时间、施用方式、排泄率和疾病严重程度而变化。作为一个具体实例，本发明的第一活性成分的日剂量为约1～20mg/kg，优选2～10mg/kg。此外，本发明的第二活性成分的日剂量约为5～50mg/kg，优选10～30mg/kg。然而，由于作为根据本发明的药物组合物的目标疾病的癌症的特征，每种成分的剂量可以根据上述条件改变很多，并且不限于以上实例。
在本发明的药物联合组合物中，第一活性成分和第二活性成分的适当施用时间可以根据上述剂量确定。例如，它们可以同时、按顺序(以任何顺序)联合施用，以预防、治疗或预防根据本发明的癌症转移。例如，本发明的第一活性成分可以每天施用一次至每周施用一次，优选每天施用一次。此外，本发明的第二活性成分可以每天施用一次至每周施用一次，优选每周施用两次。
根据本发明的一种示例性实施方式，本发明的联合组合物的施用期为一周，并且第一活性成分可以每天一次口服施用或者从第一天到第七天每周注射一次，而第二活性成分可以从第一天到第七天每周施用两次。
证明了根据本发明的药物联合组合物具有作为血管破坏剂(VDA)的第一活性成分和作为血管生成抑制剂的第二活性成分的协同和互补作用，从而具有优异的抗癌活性。
因此，本发明的用于预防或治疗癌症的联合组合物可以有效地用作抗癌治疗策略，特别优选用于治疗实体癌。实体癌可选自由肝癌、肺癌、胃癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌和甲状腺癌所组成的组，优选选自结肠直肠癌或卵巢癌。
根据本发明的示例性实施方式，结肠直肠癌可以是原发性结肠直肠癌。
在本发明中，包含在本发明的药物联合组合物中的第一活性成分和第二活性成分可以分别被包含在分开的药物组合物中，并且根据本发明所属领域的普通技术人员可以容易地实施的方法，药物组合物可以通过使用药学上可接受的载体配制而制备成单位容量形式，或通过注射到高容量容器中来制备。
药学上可接受的载体通常在配制过程中使用，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、精氨酸盐(arginate)、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油等，但不限于此。本发明的药物组合物可另外包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。在《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》(第19版，1995)中描述了适当的药学上可接受的载体和制剂。
本发明提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括将本发明的药物联合组合物施用于有需要的受试者。在本发明中，术语“受试者”包括哺乳动物，特别是人，并且本领域技术人员可以通过上述因素容易地确立、改变和控制施用计划、施用间隔、剂量等。
发明的模式
实施例
在下文中，将通过实施例进一步详细描述本发明的配置和效果。这些实施例仅用于说明目的，本发明的范围不受这些实施例的限制。
<实施例1：在Colo205异种移植小鼠模型中证明根据本发明的联合组合物的抗癌作用>
1-1)实验方法
a.动物肿瘤模型的制备
人结肠直肠癌细胞系Colo205购自ATCC(USA)。用含有10％胎牛血清(FBS；Gibco，Grand Island，NY，USA)和1％抗生素(Gibco，USA)的RPMI1640(Gibco，USA)维持Colo205细胞系。
在BALB/c-nu/nu雄性小鼠(5×106个细胞/头)中皮下施用人结肠直肠癌Colo205细胞，并且在使肿瘤的平均大小为165～167mm3的分组的后用于实验。
b.有效成分的制备
通过国际公开专利公开WO 2009-119980中公开的制备方法制备式1的化合物，并通过用蒸馏水溶解以0.4mg/ml的浓度进行制备。
通过用5％葡萄糖盐水溶液稀释，以2mg/ml浓度制备伊立替康(Boryung，Korea)。在使用当天制备待使用的溶液，并弃去剩余的溶液。
c.证明抗肿瘤活性
在Colo205异种移植模型中估计式1的化合物和伊立替康的抗癌作用。实验组被分为以下施用组。
-对照组：溶媒
-式1的化合物单一施用组：式1的化合物(4mg/kg，每天，口服)
-伊立替康单一施用组：伊立替康(20mg/kg，每4天一次，注射)
-共同施用组：式1的化合物(4mg/kg，每天，口服)，伊立替康(20mg/kg，每4天一次，注射)
所有实验组口服和腹膜内施用10周。通过测量小鼠的体重观察毒性，并且在实验期间使用卡尺测量肿瘤的生长。根据以下计算公式计算肿瘤体积。
肿瘤体积＝(长×宽2)/2
d.统计分析
使用巴特莱特检验(Bartlett's test)在显著性水平α＝0.05下检验肿瘤大小、肿瘤消退和体重变化的数据，并且作为检验的结果，使用单因素方差分析在显著性水平α＝0.05下检验无显著性的数据，并且使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)在显著性水平α＝0.05下检验具有显著性的数据。
使用GraphPad5.0版(GraphPad Software，USA)进行每组之间的统计学分析。
1-2)实验结果-在Colo205异种移植模型中式1的化合物的抗癌活性
为了估计通过口服施用式1的化合物和注射伊立替康的共同施用得到的抗肿瘤作用，将每种物质施用于异种移植小鼠，并对体重和肿瘤生长观察85天。因为肿瘤变得太大，溶媒施用组在第43天被安乐死。
在式1的化合物和伊立替康的共同施用组中，分别在第6天和第44天对1只小鼠观察到消瘦等，然后小鼠死亡。在式1的化合物的单一施用组中，8只小鼠死亡，在发现死亡的受试者中的3只小鼠中观察到受试者之间的对抗证据，并且在其他5只小鼠中观察到诸如消瘦等症状。在溶媒施用组和伊立替康的单一施用组中没有死亡的受试者。
在肿瘤生长的抑制作用方面，在施用期间，与赋形剂施用组相比，式1的化合物施用组和伊立替康施用组的肿瘤大小显著降低。特别地，式1的化合物和伊立替康共同施用组中肿瘤大小的减小程度最大，在施用后第78天时观察到10只小鼠中2的只小鼠完全缓解，并且4只小鼠出现部分缓解。
这些结果表明，共同施用式1的化合物和伊立替康的抗癌作用非常大。
<实施例2：在HCT116异种移植小鼠模型中证明根据本发明的联合组合物的抗癌作用>
2-1)实验方法
a.动物肿瘤模型的制备
人结肠直肠癌细胞系HCT116购自ATCC(USA)。用含有10％胎牛血清(FBS；Gibco，USA)的RPMI1640(Gibco，USA)维持HCT116细胞系。
在无胸腺裸鼠(Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu)雄性小鼠(5×106个细胞/头)中皮下施用人结肠直肠癌HCT116细胞，并且在肿瘤大小为150～200mm3时用于实验。
b.有效成分的制备
通过国际公开专利公开WO 2009-119980中公开的制备方法制备式1的化合物，并通过用0.9％盐水溶液溶解以0.5mg/ml的浓度进行制备。
通过用5％葡萄糖溶液稀释，以2mg/ml浓度制备伊立替康(Jeilpharm，韩国)。
在使用当天制备待使用的溶液，并弃去剩余的溶液。
c.证明抗肿瘤活性
在HCT116异种移植模型中估计式1的化合物和伊立替康的抗癌作用。实验组被分为以下施用组。
-对照组：溶媒
-式1的化合物单一施用组：式1的化合物(5mg/kg，每周一次，注射)
-伊立替康单一施用组：伊立替康(20mg/kg，每4天一次，注射)
-共同施用组：式1的化合物(5mg/kg，每周一次，注射)，伊立替康(20mg/kg，每4天一次，注射)
所有实验组均腹膜内施用4周。通过测量小鼠的体重观察毒性，并且在实验期间使用卡尺测量肿瘤的生长。根据以下计算公式计算肿瘤体积。
肿瘤体积＝(长×宽2)/2
d.统计分析
使用单因素ANOVA检验在显著性水平α＝0.05下检验肿瘤大小、肿瘤消退和体重变化的数据，并且在显著性水平α＝0.05下使用邓奈特多重比较检验(Dunnett's multiplecomparison test)检验具有显著性的数据。
使用5.03版(GraphPad Software，USA)进行每组之间的统计学分析。
2-2)实验结果-在HCT116异种移植模型中式1的化合物的抗癌活性
为了估计通过式1的化合物和伊立替康注射的共同使用得到的抗肿瘤作用，将每种物质施用于异种移植小鼠，并对体重和肿瘤生长观察4周。
在所有组中，未观察到死亡、垂死状况和体重减轻。
在肿瘤生长的抑制作用方面，在施用期间，与赋形剂施用组相比，式1的化合物施用组和伊立替康施用组的肿瘤大小显著降低。特别地，式1的化合物和伊立替康共同施用组中肿瘤大小的减小程度最大，并且在3只小鼠中观察到部分反应。
这些结果表明，共同施用式1的化合物和伊立替康的抗癌作用非常大。

Claims (11)

1.一种用于预防或治疗癌症的药物联合组合物，包含：
1)作为第一活性成分的下面式1的化合物；和
2)作为第二活性成分的拓扑异构酶抑制剂：
[式1]
2.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述拓扑异构酶抑制剂是选自由托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康、吡啶并苯并吲哚及它们药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述拓扑异构酶抑制剂是下面式2的伊立替康或其盐酸盐
[式2]
4.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述第一活性成分是式1的化合物的盐酸盐((S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的盐酸盐)。
5.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，基于100重量份的总联合组合物，所述第一活性成分的量和所述第二活性成分的量分别为1.4～16.7重量份和83.3～98.6重量份。
6.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述癌症是选自由肝癌、肺癌、胃癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、卵巢癌、乳腺癌和甲状腺癌所组成的组中的实体癌。
7.根据权利要求6所述的联合组合物，其中，所述实体癌是结肠直肠癌或卵巢癌。
8.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述第一活性成分和所述第二活性成分分别被包含在分开制剂的形式中。
9.根据权利要求1所述的联合组合物，其中，所述第一活性成分和所述第二活性成分组合并被包含在单一制剂的形式中。
10.根据权利要求8所述的联合组合物，其中，所述第一活性成分被包含作为口服施用的制剂，并且所述第二活性成分被包含作为注射制剂。
11.根据权利要求8或10所述的联合组合物，其中，所述联合组合物中包含第一活性成分的制剂和包含所述第二活性成分的制剂能被同时或依次地施用。
CN201780059411.XA 2016-09-26 2017-09-08 用于预防或治疗结肠直肠癌的药物联合组合物 Active CN109789136B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662400054P 2016-09-26 2016-09-26
US62/400,054 2016-09-26
US15/447,247 US9980953B2 (en) 2016-09-26 2017-03-02 Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor
US15/447,247 2017-03-02
PCT/KR2017/009889 WO2018056620A1 (en) 2016-09-26 2017-09-08 Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a vda and topoisomerase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109789136A true CN109789136A (zh) 2019-05-21
CN109789136B CN109789136B (zh) 2021-12-21

Family

ID=61688111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780059411.XA Active CN109789136B (zh) 2016-09-26 2017-09-08 用于预防或治疗结肠直肠癌的药物联合组合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9980953B2 (zh)
EP (1) EP3515443B1 (zh)
JP (1) JP6894516B2 (zh)
KR (2) KR102276343B1 (zh)
CN (1) CN109789136B (zh)
AU (1) AU2017330814B2 (zh)
BR (1) BR112019005898A2 (zh)
CA (1) CA3037836C (zh)
DK (1) DK3515443T3 (zh)
ES (1) ES2922752T3 (zh)
HU (1) HUE059876T2 (zh)
MX (1) MX2019003374A (zh)
PL (1) PL3515443T3 (zh)
PT (1) PT3515443T (zh)
RU (1) RU2724341C1 (zh)
WO (1) WO2018056620A1 (zh)
ZA (1) ZA201902339B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102216772B1 (ko) * 2018-05-18 2021-02-17 주식회사 종근당 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117877A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with irinotecan (cpt-11) and an egfr-inhibitor
WO2009073869A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors
CN101896177A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
US20110021582A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
WO2012131487A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Kominox, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US20020183266A1 (en) * 2001-03-15 2002-12-05 Aventis Pharma, S.A. Combination comprising combretastatin and anticancer agents
WO2004091620A1 (en) 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia Italia S.P.A. Combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and irinotecan
KR100932093B1 (ko) * 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
EP2773345A1 (en) * 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117877A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with irinotecan (cpt-11) and an egfr-inhibitor
WO2009073869A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors
CN101896177A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
US20110021582A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
WO2012131487A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Kominox, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAEKWANG LEE ET AL.: "Identification of CKD-516: A Potent Tubulin Polymerization Inhibitor with Marked Antitumor Activity against Murine and Human Solid Tumors", 《J. MED. CHEM.》 *
YOUNG IL KIM ET AL.: ""Enhanced Efficacy of CKD-516 in Combination with Doxorubicin: Pre-clinical Evaluation Using a Hepatocellular Carcinoma Xenograft Model"", 《ANTICANCER RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3037836C (en) 2022-03-22
AU2017330814B2 (en) 2020-04-30
PL3515443T3 (pl) 2022-10-03
MX2019003374A (es) 2019-12-16
HUE059876T2 (hu) 2023-01-28
ES2922752T3 (es) 2022-09-20
WO2018056620A1 (en) 2018-03-29
KR20190039325A (ko) 2019-04-10
AU2017330814A1 (en) 2019-05-02
PT3515443T (pt) 2022-07-12
EP3515443A4 (en) 2020-05-13
RU2724341C1 (ru) 2020-06-23
BR112019005898A2 (pt) 2019-06-11
US20180085363A1 (en) 2018-03-29
EP3515443A1 (en) 2019-07-31
DK3515443T3 (da) 2022-09-12
JP6894516B2 (ja) 2021-06-30
CN109789136B (zh) 2021-12-21
KR20210046868A (ko) 2021-04-28
JP2019529556A (ja) 2019-10-17
KR102276343B1 (ko) 2021-07-12
EP3515443B1 (en) 2022-06-22
ZA201902339B (en) 2020-08-26
CA3037836A1 (en) 2018-03-29
US9980953B2 (en) 2018-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102463617B1 (ko) Notch 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 이용한 조합 요법
TWI751456B (zh) 癌症療法
WO2022062223A1 (zh) 金诺芬在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用
TW201127384A (en) Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
US20050267140A1 (en) Method for treating abnormal cell growth
US20220362209A1 (en) Methods and compositions for treating chemotherapy-induced diarrhea
CN109789136A (zh) 包含二苯甲酮噻唑衍生物作为vda和拓扑异构酶抑制剂的用于预防或治疗癌症的联合组合物
Giuliani et al. Cetuximab in colon cancer
KR102063398B1 (ko) Pfi-3를 포함하는 신장암의 예방 또는 치료용 조성물
KR20230027226A (ko) 화학요법-유발 설사를 치료하기 위한 방법 및 조성물
TW202337469A (zh) 治療小細胞肺癌之方法
JP2023520383A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤と化学療法薬とを含む医薬組成物及びその使用
EP2654754B1 (en) Combination for treating osteosarcoma, rhabdomyosarcoma and neuroblastoma
TR2021008987T (tr) Kanser terapi̇si̇ne yöneli̇k yöntemler
Lipp et al. Cytostatic and cytotoxic drugs
TW201008944A (en) Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and an antineoplastic agent
NZ788180A (en) Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant