ES2922752T3 - Composición combinada para prevenir o tratar el cáncer que comprende un derivado de benzofenona-tiazol como VDA y un inhibidor de topoisomerasa - Google Patents

Composición combinada para prevenir o tratar el cáncer que comprende un derivado de benzofenona-tiazol como VDA y un inhibidor de topoisomerasa Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica combinada para prevenir o tratar el cáncer que comprende un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de topoisomerasa como ingredientes activos. La composición farmacéutica combinada de la presente invención inhibe específicamente la proliferación celular e induce la apoptosis en varios tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal y el cáncer de ovario, que un agente disruptor vascular no puede tratar debido a un complejo mecanismo de inhibición de la neoplasia del compuesto de fórmula 1 y el estado farmacéuticamente una sal aceptable del mismo y un inhibidor de topoisomerasa, y por lo tanto puede usarse de manera útil para prevenir y tratar el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición combinada para prevenir o tratar el cáncer que comprende un derivado de benzofenona-tiazol como VDA y un inhibidor de topoisomerasa
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer que comprende 2 clases de principios activos que son útiles para tratar enfermedades neoplásicas, y más particularmente a una composición combinada farmacéutica que comprende un agente disruptor vascular (denominado a continuación en el presente documento “VDA”) y un agente tóxico químico a base de inhibidor de topoisomerasa como principios activos. En particular, la invención se refiere a una combinación farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer colorrectal o de ovarios que comprende 1) un compuesto de fórmula 1 tal como se define en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como primer principio activo; y 2) un inhibidor de topoisomerasa seleccionado del grupo que consiste en topotecán, irinotecán, lurtotecán, exatecán y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como segundo principio activo.
[Técnica anterior]
El cáncer es una amenaza grave en la salud pública. El crecimiento del cáncer maligno es un reto serio para la ciencia médica moderna debido a sus características únicas. Estas características del cáncer incluyen la proliferación celular descontrolada que provoca pérdida de control del crecimiento mostrado por los tejidos malignos, la capacidad para invadir incluso tejidos locales y distales, la diferenciación celular no regulada, y a menudo la ausencia de tratamiento y prevención efectivos. Aunque el cáncer puede desarrollarse en prácticamente cualquier tejido del cuerpo en cualquier fase, su etiología no se ha explicado completamente. En la actualidad, una parte de los principales métodos terapéuticos disponibles son una cirugía, radioterapia y quimioterapia. La cirugía puede ser a menudo un medio extremo y provocar resultados graves. La radioterapia tiene una ventaja de destruir células cancerosas, pero esto también daña simultáneamente tejidos no cancerosos. La quimioterapia incluye administrar diversos fármacos anticancerígenos a un paciente, pero esto a menudo va acompañado de efectos secundarios nocivos. Globalmente, más de diez millones de personas son diagnosticadas con cáncer cada año y la previsión es que ese número aumente hasta quince millones de nuevos casos cada año en 2020.
De esta quimioterapia, tres agentes anticancerígenos específicos de la fase S del ciclo celular, 1-pdarabinofuranosilcitosina (ara-C), camtotecina (CPT) y doxorrubicina (DOX), usados ampliamente en la actualidad seleccionan como diana tres enzimas diferentes (ADN polimerasa a, topoisomerasa I y II) (Abdel-Aziz W, et al., Biochem. Pharmacol., 68, págs. 11-21,2004). En algunas investigaciones, se ha identificado la topoisomerasa I como una molécula diana de la clase de la camtotecina tal como topotecán e irinotecán, etc. (Hsiang YH, et al., Cancer Res., 48, págs. 1722-1726, 1988). La topoisomerasa se clasifica en dos clases según un método de corte de cadenas de ADN. La topoisomerasa de tipo I (topoisomerasa I) cambia el estado del ADN tras hacer que se forme un mellado monocatenario en sustratos de ADN de manera instantánea, y la topoisomerasa de tipo II (topoisomerasa II) cambia el estado del ADN tras cortar todas las dobles cadenas de ADN.
Además, un agente disruptor vascular (VDA, vascular disrupting agent) es un fármaco que trabaja en células endoteliales vasculares tumorales y disminuye la tasa de flujo sanguíneo de los vasos sanguíneos de un tumor. Hasta ahora se han desarrollado muchos VDA, pero no se han desarrollado para tratar el cáncer colorrectal o cáncer gástrico entre los cánceres y no hay ningún fármaco que tenga efectos excelentes sobre esos cánceres.
Además, se sugiere que la eficacia de VDA puede mejorarse significativamente cuando se administra combinando más de una terapia que tenga un mecanismo diferente al del VDA en el aspecto de administración conjunta, pero hasta ahora no hay ningún caso exitoso. Por tanto, se ha aumentado el requisito de desarrollar una terapia de combinación y formulaciones compuestas de VDA y otra terapia, teniendo de ese modo una toxicidad relativamente baja y efectos excelentes sobre la prevención o el tratamiento de cánceres tales como el cáncer colorrectal o cáncer de ovarios.
ANTICANCER RESEARCH, 34, 01-04-2014, 1715-1722, de Y.I. Kim et al. se refiere a una combinación de doxorrubicina, un inhibidor de la topoisomerasa II y CKD-516, un VDA, para su uso en el tratamiento de carcinoma hepatocelular (CHC). El documento WO-A-2012/131487 enseña el tratamiento del cáncer, en particular cáncer de colon o rectal, con una combinación de metaarsenito de sodio, que actúa como agente disruptor vascular (VDA), e irinotecán. El documento WO-A-2009/076170 notifica combinaciones de un VDA y un inhibidor de topoisomerasa, que incluye irinotecán o topotecán, para su uso en el tratamiento del cáncer, incluyendo cáncer de ovarios.
[Divulgación]
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier contenido que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[Problema técnico]
En estas circunstancias, los presentes inventores han estudiado repetidamente formulaciones y terapias de combinación que tienen efectos sobre la prevención o el tratamiento del cáncer, que se mejora combinando un agente disruptor vascular (VDA) y agentes anticancerígenos de otro mecanismo y, como resultado, han demostrado que puede asegurarse un efecto anticancerígeno sinérgico en diversos cánceres, particularmente cáncer colorrectal o cáncer de ovarios en los que un agente disruptor vascular no es aplicable en el pasado, porque en el caso de combinar un compuesto de fórmula 1 como agente disruptor vascular e inhibidor de topoisomerasa puede obtenerse una combinación anticancerígena que tiene un efecto excelente sobre la prevención o el tratamiento del cáncer, completando de ese modo la presente invención.
Por tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar una combinación para prevenir o tratar el cáncer que comprenda un compuesto de la siguiente fórmula 1 e inhibidor de topoisomerasa como agente disruptor vascular (VDA) tal como se define en las reivindicaciones.
[Solución técnica]
Con el fin de alcanzar el objeto anterior, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica para prevenir o tratar el cáncer que comprende (1) el primer principio activo de (S)-N-(4-(3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida, que es un derivado de benzofenona-tiazol y se representa como fórmula 1, o su sal farmacéuticamente aceptable y (2) el segundo principio activo de un inhibidor de topoisomerasa seleccionado del grupo que consiste en topotecán, irinotecán, lurtotecán, exatecán y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo el cáncer cáncer colorrectal o de ovarios.
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[Efectos ventajosos]
La combinación de la presente invención tiene un efecto sinérgico de prevenir o tratar un cáncer sólido que es cáncer colorrectal o cáncer de ovarios, combinando especialmente el primer principio activo que es un agente disruptor vascular (VDA) y el segundo principio activo que es un inhibidor de topoisomerasa, y de ese modo es muy útil como agente anticancerígeno.
[Descripción de los dibujos]
La FIG. 1a es un gráfico del crecimiento del cáncer del grupo control y cada grupo experimental en un modelo de ratón de xenoinjerto Colo205. En el experimento, el compuesto de fórmula 1 se administra por vía oral.
La FIG. 1b es un gráfico del tamaño del tumor de cada sujeto el día 78 del experimento en un modelo de ratón de xenoinjerto Colo205. El grupo de vehículo no se incluye en el gráfico porque el cáncer era tan grande que los animales experimentales se sacrificaron el día 43.
La FIG. 2a es un gráfico del crecimiento del cáncer del grupo de vehículo y cada grupo experimental en un modelo de ratón de xenoinjerto HCT116. En el experimento, el compuesto de fórmula 1 se administra por vía intraperitoneal.
La FIG. 2b es un gráfico del tamaño del tumor de cada sujeto el día 29 del experimento en un modelo de ratón de xenoinjerto HCT116.
[Mejor modo]
A continuación, en el presente documento se explicará en detalle la presente invención.
El primer principio activo de la combinación farmacéutica según la presente invención es un compuesto de la fórmula 1 anterior y el compuesto tiene actividad como agente disruptor vascular (VDA). La explicación y el método de preparación en cuanto al compuesto de fórmula 1 se describen en detalle en la publicación de patente internacional WO 2009/119980.
En la presente invención, el compuesto de fórmula 1 puede prepararse mediante el método dado a conocer en la bibliografía anterior. Generalmente, la dosificación del compuesto de fórmula 1 administrado a un humano varía con diversos factores de administración que incluyen un factor que es específico para un paciente individual, pero se sabe que se administran de 1 a 12 mg/m2 en el caso de la administración intravenosa y se administran de 2,5 a 20 mg en el caso de la administración oral.
Por otra parte, el segundo principio activo de la combinación farmacéutica según la presente invención es un inhibidor de topoisomerasa, y la ADN topoisomerasa es una enzima esencial para la relajación de ADN durante numerosos procesos importantes que incluyen la replicación, la transcripción y la reparación. El inhibidor de topoisomerasa es un fármaco que está diseñado para inhibir enzimas topoisomerasa (topoisomerasa I y/o II), que es una enzima que regula el cambio estructural de ADN cortando la estructura principal de fosfato de las cadenas de ADN y la ligación durante el ciclo celular. Se considera que el inhibidor de topoisomerasa bloquea una etapa de ligación, produciéndose de ese modo una rotura mono- y/o bicatenaria que daña la completitud del genoma. Específicamente, el inhibidor de topoisomerasa comprendido en la composición farmacéutica de la presente invención es topotecán, irinotecán, lurtotecán o exatecán y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y preferiblemente, irinotecán representado mediante la siguiente fórmula 2 o su sal farmacéuticamente aceptable.
Figure imgf000004_0001
El irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa I, y químicamente un derivado semisintético de un alcaloide natural, camptotecina, y cambia a una metabolito activa denominado SN-38 mediante hidrólisis.
En la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable significa sales usadas comúnmente en la industria médica, por ejemplo, sales iónicas inorgánicas preparadas mediante calcio, potasio, sodio y magnesio, etc., sales de ácido inorgánicas preparadas mediante ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido yódico, ácido perclórico, ácido tartárico y ácido sulfúrico, etc., sales de ácido orgánicas preparadas mediante ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, ácido yodhídrico, etc., sulfonatos preparados mediante ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico, etc., sales de aminoácido preparadas mediante glicina, arginina, lisina, etc., y sales de amina preparadas mediante trimetilamina, trietilamina, amoniaco, piridina y picolina.
Según una realización de ejemplo de la presente invención, el primer principio activo puede ser un hidrocloruro de (S)-N-(4-(3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida (el compuesto de fórmula 1) y el segundo principio activo puede ser hidrocloruro de irinotecán.
En una realización específica, el primer principio activo y el segundo principio activo pueden estar incluidos en una cantidad de 1,4 a 16,7 partes en peso (el primer principio activo) y de 83,3 a 98,6 partes en peso (el segundo principio activo), respectivamente, por 100 partes en peso de la combinación total. Además, la relación de contenido del primer principio activo y del segundo principio activo es de 1:5 a 1:70.
La combinación farmacéutica de la presente invención puede comprender el primer principio activo y el segundo principio activo por separado como dos clases de forma de administración unitaria o una forma de administración unitaria combinada.
La combinación farmacéutica de la presente invención puede administrarse mediante diversas maneras de administración, específicamente administración oral o administración no oral (por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o local). En la presente invención, en el caso de que la combinación farmacéutica comprenda dos clases de formulaciones independientes, las formulaciones que comprenden cada principio activo pueden administrarse mediante las mismas o diferentes maneras. Por ejemplo, el primer principio activo puede administrarse por vía no oral o por vía oral, preferiblemente por vía oral. Además, el segundo principio activo puede administrarse por vía no oral.
En la combinación farmacéutica de la presente invención, una dosificación apropiada del primer principio activo y del segundo principio activo puede variar según el peso, la edad, el género, el estado de salud, la dieta de un paciente, el momento de administración, la manera de administración, la tasa de emisión y la gravedad de la enfermedad, etc. Como ejemplo específico, una dosificación diaria del primer principio activo de la presente invención es aproximadamente de 1 a 20 mg/kg, preferiblemente de 2 a 10 mg/kg. Además, una dosificación diaria del segundo principio activo de la presente invención es aproximadamente de 5 a 50 mg/kg, preferiblemente de 10 a 30 mg/kg. Sin embargo, debido a las características del cáncer que es una enfermedad diana de la composición farmacéutica según la presente invención, una dosificación de cada componente puede cambiar mucho según las condiciones anteriores y no está limitada al ejemplo anterior.
En la combinación farmacéutica de la presente invención, un periodo de administración apropiado del primer principio activo y del segundo principio activo puede determinarse según la dosificación anterior. Por ejemplo, pueden administrarse simultáneamente, por orden (en cualquier orden), en combinación, para la prevención, el tratamiento o la prevención de metástasis de cáncer según la presente invención. Por ejemplo, el primer principio activo de la presente invención puede administrarse de una vez al día a una vez a la semana, preferiblemente una vez al día. Además, el segundo principio activo de la presente invención puede administrarse de una vez al día a una vez a la semana, preferiblemente dos veces a la semana.
Según una realización de ejemplo de la presente invención, un periodo de administración de la combinación de la presente invención es una semana, y el primer principio activo puede administrarse por vía oral una vez al día o mediante inyección una vez a la semana desde el primer día hasta el séptimo día y el segundo principio activo puede administrarse dos veces a la semana desde el primer día hasta el séptimo día.
Se demuestra que la combinación farmacéutica según la presente invención tiene un efecto sinérgico y complementario del primer principio activo que es un agente disruptor vascular (VDA) y del segundo principio activo que es un inhibidor de la angiogénesis, teniendo de ese modo una actividad anticancerígena excelente.
Por tanto, la combinación para prevenir o tratar el cáncer de la presente invención puede usarse de manera útil como estrategia terapéutica anticancerígena y, particularmente, es preferiblemente para tratar cáncer sólido. El cáncer sólido puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer colorrectal o cáncer de ovarios.
Según la realización de ejemplo de la presente invención, el cáncer colorrectal puede ser un cáncer colorrectal primario.
En la presente invención, el primer principio activo y el segundo principio activo comprendidos en la combinación farmacéutica de la presente invención pueden estar comprendidos en una composición farmacéutica independiente respectivamente, y la composición farmacéutica puede prepararse como forma de capacidad unitaria mediante formulación usando un portador farmacéuticamente aceptable o prepararse mediante inyección a un recipiente de alta capacidad, según un método que un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención puede implementar fácilmente.
El portador farmacéuticamente aceptable se usa comúnmente durante la formulación e incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábica, fosfato de calcio, arginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral, etc. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente lubricantes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, emulsionantes, suspensiones, conservantes, etc. Las formulaciones y portadores farmacéuticamente aceptables apropiados se han descrito en Remington’s Pharmaceutical Sciences (19a ed., 1995).
[Modo para la invención]
EJEMPLOS
A continuación, en el presente documento se describirá más detalladamente la configuración y el efecto de la presente invención con ejemplos. Estos ejemplos son solo con fines ilustrativos y el alcance de la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
<Ejemplo 1: Demostración del efecto anticancerígeno de la combinación según la presente invención en un modelo de ratón de xenoinjerto Colo205>
1-1) Método experimental
a. Preparación del modelo de tum or animal
Se adquirió una línea celular de cáncer colorrectal humano, Colo205, de ATCC (EE. UU.). La línea celular Colo205 se mantuvo con RPMI1640 (Gibco, EE. UU.) incluyendo un 10% de suero bovino fetal (f BS; Gibco, Grand Island, NY, EE. UU.) y un 1% de antibióticos (Gibco, Ee . u U.).
La célula de carcinoma colorrectal humano, Colo205, se administró por vía subcutánea a ratones macho BALB/cnu/nu (5x106 célula/cabeza), y después de agruparse con el fin de hacer un tamaño promedio de tumor de 165 ~ 167 mm3, se usó en los experimentos.
b. Preparación de principios activos
Se preparó un compuesto de fórmula 1 mediante el método de preparación dado a conocer en la publicación de patente internacional abierta a consulta por el público WO 2009-119980, y se preparó a una concentración de 0,4 mg/ml disolviendo con agua destilada.
Se preparó irinotecán (Boryung, Corea) a una concentración de 2 mg/ml diluyendo con solución salina de glucosa al 5%. La disolución que debe usarse se preparó el día de uso y la disolución restante se desechó.
c. Demostración de la actividad antitumoral
El efecto anticancerígeno del compuesto de fórmula 1 y del irinotecán se estimó en el modelo de xenoinjerto Colo205. Los grupos experimentales se dividieron en los siguientes grupos de administración.
- Grupo control: vehículo
- Grupo de administración individual del compuesto de fórmula 1: el compuesto de fórmula 1 (4 mg/kg, cada día, oral)
- Grupo de administración individual de irinotecán: irinotecán (20 mg/kg, una vez cada 4 días, inyección) - Grupo de administración conjunta: el compuesto de fórmula 1 (4 mg/kg, cada día, oral), irinotecán (20 mg/kg, una vez cada 4 días, inyección)
Todos los grupos experimentales se administraron por vía oral y por vía intraperitoneal durante 10 semanas. La toxicidad se observó midiendo el peso de los ratones, y el crecimiento del tumor se midió usando calibres durante el periodo experimental. El volumen del tumor se calculó según la siguiente fórmula de cálculo.
volumen del tumor=(longltudxanchura2)/2
d. Análisis estadístico
Los datos de tamaño del tumor, regresión del tumor y cambios de peso corporal se sometieron a prueba usando la prueba de Bartlett a un nivel de significación a=0,05 y, como resultado de la prueba, los datos que no tenían significación se sometieron a prueba usando análisis de varianza de una sola vía a un nivel de significación a=0,05, y los datos que tenían significación se sometieron a prueba usando la prueba de Kruskal-Wallis a un nivel de significación a=0,05. El análisis estadístico entre cada grupo se realizó usando GraphPad PRISM® versión 5.0 (GraphPad Software, EE. UU.).
1-2) Resultados experimentales - Actividad anticancerígena del compuesto de fórmula 1 en un modelo de xenoinjerto Colo205
Con el fin de estimar el efecto antitumoral mediante la administración conjunta de administración oral del compuesto de fórmula 1 e inyección de irinotecán, se administró cada material a ratones de xenoinjerto, y se observaron el peso y el crecimiento del tumor durante 85 días. El grupo de administración de vehículo se sacrificó el día 43 porque el cáncer se volvió demasiado grande.
En el grupo de administración conjunta del compuesto de fórmula 1 e irinotecán, se observó emaciación, etc. en 1 ratón el 6° día y el 44° día, respectivamente, y entonces murió. En el grupo de administración individual del compuesto de fórmula 1, 8 ratones murieron y se observó evidencia de lucha entre sujetos en 3 ratones entre los sujetos descubiertos muertos, y se observaron síntomas tales como emaciación, etc. en los otros 5 ratones. No hubo ningún sujeto muerto en el grupo de administración de vehículo y el grupo de administración individual de irinotecán.
En un aspecto del efecto inhibitorio del crecimiento del tumor, el tamaño del tumor del grupo de administración del compuesto de fórmula 1 y del grupo de administración de irinotecán había disminuido significativamente en comparación con el grupo de administración de un excipiente durante el periodo de administración. Particularmente, el grado de disminución del tamaño del tumor era el mayor en el grupo de administración conjunta del compuesto de fórmula 1 e irinotecán, y se observó remisión completa en 2 ratones entre 10 ratones el 78° día tras la administración, y se observó remisión parcial en 4 ratones.
Estos resultados sugieren que el efecto anticancerígeno de la administración conjunta del compuesto de fórmula 1 e irinotecán es muy grande.
<Ejemplo 2: Demostración del efecto anticancerígeno de la combinación según la presente invención en un modelo de ratón de xenoinjerto HCT116>
2-1) Método experimental
a. Preparación del modelo de tum or animal
Se adquirió una línea celular de cáncer colorrectal humano, HCT116, de ATCC (EE. UU.). La línea celular HCT116 se mantuvo con RPMI1640 (Gibco, EE. UU.) incluyendo un 10% de suero bovino fetal (FBS; Gibco, EE. UU.).
La célula de carcinoma colorrectal humano, HCT116, se administró por vía subcutánea a ratones macho de ratón desnudo atímico (Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu) (5x106 célula/cabeza) y se usó en experimentos cuando el tamaño del tumor pasó a ser de 150 ~ 200 mm3.
b. Preparación de principios activos
Se preparó un compuesto de fórmula 1 mediante el método de preparación dado a conocer en la publicación de patente internacional abierta a consulta por el público WO 2009-119980 y se preparó a una concentración de 0,5 mg/ml disolviendo con solución salina al 0,9%.
Se preparó irinotecán (Jeilpharm, Corea) a una concentración de 2 mg/ml diluyendo con disolución de dextrosa al 5%. La disolución que debe usarse se preparó el día de uso y la disolución restante se desechó.
c. Demostración de la actividad antitumoral
El efecto anticancerígeno del compuesto de fórmula 1 y del irinotecán se estimó en el modelo de xenoinjerto HCT116. Los grupos experimentales se dividieron en los siguientes grupos de administración.
- Grupo control: vehículo
- Grupo de administración individual del compuesto de fórmula 1: el compuesto de fórmula 1 (5 mg/kg, una vez a la semana, inyección)
- Grupo de administración individual de irinotecán: irinotecán (20 mg/kg, una vez cada 4 días, inyección) - Grupo de administración conjunta: el compuesto de fórmula 1 (5 mg/kg, una vez a la semana, inyección), irinotecán (20 mg/kg, una vez cada 4 días, inyección)
Todos los grupos experimentales se administraron por vía intraperitoneal durante 4 semanas. La toxicidad se observó midiendo el peso de los ratones, y el crecimiento del tumor se midió usando calibres durante el periodo experimental. El volumen del tumor se calculó según la siguiente fórmula de cálculo.
volumen del tumor=(longltudxanchura2)/2
d. Análisis estadístico
Los datos de tamaño del tumor, regresión del tumor y cambios de peso corporal se sometieron a prueba usando la prueba ANOVA de una sola vía a un nivel de significación a=0,05, y los datos que tenían significación se sometieron a prueba usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett a un nivel de significación a=0,05.
El análisis estadístico entre cada grupo se realizó usando PRISM® versión 5.03 (GraphPad Software, EE. UU.). 2-2) Resultados experimentales - Actividad anticancerígena del compuesto de fórmula 1 en un modelo de xenoinjerto HCT116
Con el fin de estimar el efecto antitumoral mediante la administración conjunta de administración del compuesto de fórmula 1 e inyección de irinotecán, se administró cada material a ratones de xenoinjerto, y se observaron el peso y el crecimiento del tumor durante 4 semanas.
En todos los grupos no se observaron muerte, estado moribundo ni pérdida de peso.
En un aspecto del efecto inhibitorio del crecimiento del tumor, el tamaño del tumor del grupo de administración del compuesto de fórmula 1 y del grupo de administración de irinotecán había disminuido significativamente en comparación con el grupo de administración de un excipiente durante el periodo de administración. Particularmente, el grado de disminución del tamaño del tumor era el mayor en el grupo de administración conjunta del compuesto de fórmula 1 e irinotecán, y se observó una respuesta parcial en 3 ratones. Estos resultados sugieren que el efecto anticancerígeno de la administración conjunta del compuesto de fórmula 1 e irinotecán es muy grande.

Claims (8)

REIVINDICACIONES1 Una combinación farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer que comprende:
1) un compuesto de la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como primer principio activo; y
2) un inhibidor de topoisomerasa como segundo principio activo, seleccionándose el inhibidor de topoisomerasa del grupo que consiste en topotecán, irinotecán, lurtotecán, exatecán y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo el cáncer cáncer colorrectal o cáncer de ovarios:
Figure imgf000009_0001
2.- La combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de topoisomerasa es irinotecán de la siguiente fórmula 2 o su hidrocloruro.
Figure imgf000009_0002
3. - La combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el primer principio activo es un hidrocloruro del compuesto de fórmula 1 (un hidrocloruro de (S)-N-(4-(3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida).
4. - La combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el primer principio activo y el segundo principio activo están en una cantidad de 1,4 a 16,7 partes en peso y de 83,3 a 98,6 partes en peso, respectivamente, por 100 partes en peso de la composición combinada total.
5. - La combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el primer principio activo y el segundo principio activo están comprendidos en formulaciones independientes, respectivamente.
6. - La combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el primer principio activo y el segundo principio activo están combinados y comprendidos en una única formulación.
7. - La combinación para su uso según la reivindicación 5, en la que el primer principio activo está comprendido como formulación para administración oral y el segundo principio activo está comprendido como formulación para inyección.
8. - La combinación para su uso según la reivindicación 5 o 7, en la que una formulación que comprende el primer principio activo y una formulación que comprende el segundo principio activo pueden administrarse simultánea o secuencialmente.
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