KR102276343B1 - 혈관차단제로 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 토포이소머라제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조합물 - Google Patents

혈관차단제로 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 토포이소머라제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 토포이소머라제를 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 토포이소머라제의 복합적인 신생물 저해 기전으로 인해 종래 혈관차단제가 치료할 수 없었던 대장암 및 난소암 등을 비롯한 다양한 암에 관하여 특이적으로 세포 증식을 억제하고 세포사멸을 유도함으로써 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

혈관차단제로 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 토포이소머라제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조합물{COMBINED COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING A BENZOPHENONE THIAZOLE DERIVATIVES AS A VDA AND TOPOISOMERASE INHIBITOR}
본 발명은 신생물 질환의 치료에 유용한 2종의 활성성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 활성성분으로서 혈관 차단제(vascular disrupting agent, 이하 'VDA'라고도 함) 및 토포이소머라제 억제제 계열의 화학독성제를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
암은 심각한 공중 보건 상의 위협이다. 악성 암성 성장은 그들의 독특한 특징으로 인하여 현대 의학에 대한 심각한 도전이 된다. 이러한 암의 특징은 악성 조직의 조절되지 않는 성장을 야기하는 제어할 수 없는 세포 증식, 국소 및 원위 조직에까지 침입하는 능력, 세포 분화의 조절의 결여, 및 종종 효과적인 치료 및 예방의 부재가 포함된다. 암은 어떤 기관의 어떤 조직에서나 어떤 단계로도 발생할 수 있음에도 불구하고 이의 병인론은 완전히 해명되지 않았다. 현재, 이용할 수 있는 주된 치료방법 중의 일부는 수술, 방사선 요법 및 화학요법이다. 수술은 종종 극단적인 수단이 될 수 있고, 심각한 결과를 야기할 수도 있다. 방사선 요법은 암 세포를 사멸시키는 이점을 갖지만, 이것은 또한 동시에 비-암성 조직을 손상시킨다. 화학요법은 환자에게 다양한 항암 약물을 투여하는 것을 포함하지만, 종종 해로운 부작용을 동반한다. 세계적으로, 천만 명 이상의 사람이 매년 암으로 진단되며, 이 숫자는 2020년까지는 매년 1500만의 새로운 증례로 증가할 것으로 예측된다.
이러한 화학 요법 중에서, 현재 널리 사용되는 세 가지 세포주기 S기 특이적 항암제제인 1-β-D-아라피노퓨라노실시토신(1-β-D-arabinofuranosylcytosine, ara-C), 캄토테신(camptothecin, CPT), 그리고 독소루비신(doxorubicin, DOX)은 이 세가지 다른 효소(DNA 폴리머라아제 α, 토포이소머라아제 I 과 II)를 타겟으로 하고 있다(Abdel-Aziz W, et al., Biochem. Pharmacol., 68, pp11-21,, 2004). 일부 연구에서 항암제 중 토포테칸(topotecan)과 이리노테칸(irinotecan) 등과 같은 캄토테신류의 타겟 분자로서 토포이소머라아제 I이 분리되었다(Hsiang YH, et al., Cancer Res., 48, pp1722-1726, 1988). 토포이소머라제는 DNA 가닥의 절단 방식에 따라 2 가지로 분류되는데, 타입 Ⅰ 토포이소머라제(topoisomerase Ⅰ)는 DNA 기질에 순간적으로 단일가닥 닉(nick)이 생기도록 한 후 DNA의 위상을 변화시키고, 타입 Ⅱ 토포이소머라제(topoisomerase Ⅱ)는 DNA 이중가닥을 모두 자른 후 DNA의 위상을 변화시킨다.
나아가, 혈관 차단제(vascular disrupting agent, VDA)는 종양 혈관 내피세포에 작용하여, 종양혈관의 혈류속도를 늦추는 약물이다. 현재까지 많은 VDA가 개발이 되고 있으나, 암종 중에서도 대장암 또는 위암을 치료하는 목적으로 개발되거나, 이들 암에서 효력이 우수한 약물은 없는 실정이다.
또한, 병용투여의 면에서 VDA의 효능이 VDA와 다른 작용 기전을 갖는, 항암 치료에서 치료적으로 유용한 하나 이상의 물질과 조합하여 투여되었을 때 상당히 개선될 수도 있다는 점이 제안되고 있으나, 현재까지 성공한 사례는 없어, VDA 및 이와 다른 작용 기전을 가져 상대적으로 낮은 독성을 가지면서도 탁월한 암, 특히 대장암 또는 난소암과 같은 암종의 예방 또는 치료에 효과를 나타내는 병용 요법 및 제제에 관한 개발에 대한 요구가 증가되어 오고 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 혈관차단제(VDA)와 타 기전의 항암제를 조합하여 개선된 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는 병용 요법 및 제제에 관하여 예의 연구를 거듭한 결과, 혈관차단제로서 화학식 1의 화합물과 토포이소머라제를 조합하는 경우 암에 대한 예방 또는 치료 효과가 탁월한 항암용 조합물을 얻을 수 있어, 다양한 암종, 특히 종래 혈관차단제를 적용하지 못한 대장암 또는 난소암 등에서도 상승적인 항암 효과를 확보할 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈관 차단제(VDA)로서 하기 화학식 1의 화합물 및 토포이소머라제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조합물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은, (1) 하기 화학식 1로 표시되는 벤조페논 티아졸 유도체인 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 ((S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)phenyl)thiazol-2-yl)-2-amino-3-methylbutanamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제 1 유효성분 및 (2) 토포이소머라제의 제 2 유효성분을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조합물에 관한 것이다
[화학식 1]
Figure 112021046709991-pat00001
본 발명의 조합물은 혈관차단제(VDA)인 제 1 유효성분 및 토포이소머라제 억제제인 제 2 유효성분을 특별히 조합함으로써 암, 특히 대장암 또는 난소암과 같은 고형암에서도 탁월한 상승적인 암의 예방 또는 치료 효과를 나타내어 항암제로서 매우 유용하다.
도 1a는 Colo205 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암 성장 그래프이다. 이 실험에서 화학식 1의 화합물은 경구투여하였다.
도 1b는 Colo205 이종이식 마우스 모델에서 실험 78일 째의 각 실험군의 개체별 종양크기 그래프이다. Vehicle 군은 암이 너무 커서 43일 때 안락사 시켰으므로, 이 그래프에는 포함되지 않았다.
도 2a는 HCT116 이종이식 마우스 모델에서 대조군 및 각 실험군의 암 성장 그래프이다. 이 실험에서 화학식 1의 화합물은 복강투여하였다.
도 2b는 HCT116 이종이식 마우스 모델에서 실험 29일 째의 각 실험군의 개체별 종양크기 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 1 유효성분은 상기 화학식 1의 화합물로서, 이 화합물은 혈관 차단제(VDA)로서의 활성을 갖는다. 상기 화학식 1의 화합물에 관한 설명 및 제법은 국제특허공보 WO 2009-119980호에 상세하게 기술되어 있으며, 이는 본 발명에 대한 참고문헌으로서 포함된다. 본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 상기 문헌에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 인간에 투여되는 상기 화학식 1의 화합물은 환자의 개인에 특이적인 인자를 비롯한 다양한 투여 인자에 따라 사용량이 달라지나, 정맥 내로 투여되는 경우에는 1 내지 12 mg/m2, 경구로 투여되는 경우에는 2.5 내지 20 mg으로 투여되는 것으로 알려져 있다.
한편, 본 발명에 따른 약학적 조합물의 제 2 유효성분은 토포이소머라제 억제제로서, DNA 토포이소머라제는, 복제, 전사, 및 수선을 포함한 수많은 중요한 과정들 동안의 DNA 이완에 있어 필수적인 효소이다. 토포이소머라제 억제제는 정상적인 세포 사이클 중에 DNA 스트랜드의 포스포디에스테르 골격구조의 파괴 및 재결합을 촉매화함으로써 DNA 구조의 변화를 조절하는 효소인 토포이소머라제 효소 (토포이소머라제 I 및 II)의 작용에 의해 저해하도록 디자인된 약물이다. 토포이소머라제 억제제는 세포 사이클의 접합 단계(ligation step)를 차단하여 게놈의 완전성을 해치는 단일 및 이중 스트랜드화된 파괴를 발생시키는 것으로 생각된다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 토모이소머라제 억제제는 토포테칸, 이리노테칸, 루르토테칸, 엑사테칸, 피리도벤조인돌 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 바람직하게는, 하기 화학식 2로 표시되는 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[화학식 2]
Figure 112021058710187-pat00009
이리노테칸은 토포이소머라제 I 억제제이며, 화학적으로는 천연 알칼로이드인 캄프토테신의 반합성 유사체로, 가수분해에 의해 SN-38이라는 활성 대사산물로 변화한다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 타르타르산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 제 1 유효성분은 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 (화학식 1의 화합물)의 염산염일 수 있고, 상기 제 2 유효성분은 이리노테칸 염산염일 수 있다.
구체적인 일 양태에서, 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 전체 약학적 조합물 100 중량부에 대해 각각 1.4 내지 16.7 중량부(제 1 유효성분) 및 83.3 내지 98.6 중량부(제 2 유효성분)으로 포함될 수 있다. 또한, 제 1 유효성분과 제 2 유효성분의 함량비는 1 : 5 내지 1 : 70이다.
본 발명의 약학적 조합물은, 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분을 별도로 2종의 단위 투여형태로 포함하는 것일 수 있으며, 상기 1개의 조합된 단위 투여 형태로 구성될 수도 있다.
본 발명의 약학적 조합물은 목적하는 방법에 따라 다양한 투여 경로를 통해, 구체적으로, 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 약학적 조합물이 2종의 별개의 제제를 포함하는 경우, 각 유효성분이 포함된 제제는 서로 동일하거나 또는 상이한 경로를 통해, 예를 들어 상기 제 1 유효성분은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 또한, 상기 제 2 유효성분은 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조합물에 있어서, 상기 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분의 적합한 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 구체적인 일 예로, 본 발명의 제 1 유효성분의 일일 투여량은 약 1 내지 20 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎏일 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분의 일일 투여량은 약 5 내지 50 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ㎎/㎏ 일 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 대상 질환인 암의 특성상, 각 성분의 투여량은 상기와 같은 조건에 따라 매우 달라질 수 있으며, 상기와 같은 예시에 의해 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조합물에 있어서, 상기 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 의 적합한 투여주기는 상기 투여량에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어 본 발명에 따른 암의 예방, 치료 또는 암의 전이 방지를 위해 동시에, 순차적으로(임의의 순서로), 합쳐서 투여 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제 1 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1일 1회 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 유효성분은 1일 1회 내지 1주일에 1회 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1주일에 2회 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 조합물은 투여주기가 1주일이며, 1일차부터 7일차까지 제 1 유효성분을 경구로 1일 1회 투여하거나 주사로 1주일에 1회 투여하고, 1일차부터 7일차까지 제 2 유효성분을 1주일에 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조합물은 혈관차단제(VDA)인 제 1 유효성분과 신생혈관억제제인 제 2 유효성분의 상승 보완 효과가 확인되었으며, 그 결과 우수한 항암 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 암 예방 또는 치료용 조합물은 항암 치료 전략으로서 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 고형암(solid cancer)의 치료용인 것이 바람직하다. 상기 고형암은 간암, 폐암, 위암, 신장암, 대장암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 자궁암, 난소암, 유방암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 대장암 또는 난소암일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 대장암은 원발성(primary) 대장암일 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 약학적 조합물에 포함되는 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분은 각각 별도의 약학적 조성물 내에 포함될 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 포유 동물 특히 인간을 포함하며, 투여계획, 투여간격, 투여량 등은 상기 언급된 요소들에 의해 당업자에 의해 용이하게 설정, 변경, 조절가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1: Colo205 이종이식 모델에서의 본 발명에 따른 조합물의 항암 효과 확인>
1-1) 실험방법
a. 동물 종양 모델 준비
사람의 대장암 세포주인 Colo205를 ATCC(미국)에서 구입하였다. Colo205 세포주는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Grand Island, NY, USA)과 1% antibiotics (Gibco, USA)를 포함한 RPMI1640 (Gibco, USA)으로 유지되었다.
BALB/c-nu/nu 수컷 마우스에 인간 대장암 세포(human colorectal carcinoma)인 Colo205 세포를 피하투여(5x106 cell/head) 하여 종양 평균크기가 165 ~ 167 mm3가 되도록 군을 구성한 후, 실험에 사용하였다.
b. 유효성분의 준비
화학식 1의 화합물은 국제공개특허공보 WO 2009-119980호에 개시된 제조방법을 통하여 제조하였으며, 정제수로 녹여 0.4 mg/ml 농도로 준비하였다.
이리노테칸(보령, 한국)은 5% 포도당생리식염수로 희석하여 2 mg/ml 농도로 준비하였다. 사용 용액은 사용 당일 준비하고, 남은 용액은 폐기하였다.
c. 항종양 활성 확인
화학식 1의 화합물 및 이리노테칸의 항암효과는 Colo205 이종이식 모델에서 평가되었다. 실험군은 아래의 투여군으로 나누었다.
- 대조군 : vehicle
- 화학식 1의 화합물 단독 투여군 : 화학식 1의 화합물(4 mg/kg, 매일, 경구)
- 이리노테칸 단독 투여군 : 이리노테칸(20 mg/kg, 4일에 한번, 주사)
- 병용 투여군 : 화학식 (I)의 화합물(4 mg/kg, 매일, 경구), 이리노테칸 (20 mg/kg, 4일에 한번, 주사)
모든 실험군들은 10주간 경구 및 복강 투약되었다. 독성은 마우스의 체중측정으로 관찰하였고, 종양성장은 실험기간 동안 캘리퍼를 이용하여 측정되었다. 종양부피는 다음의 계산식에 따라 계산되었다.
tumor volume = (length Х width2) / 2
d. 정량 분석(Statistical analysis)
종양크기, 종양의 Regression 및 체중변화 데이터는 Bartlett's test를 이용하여 유의수준 α=0.05로 검정하고, 검정결과 유의성이 없는 데이터들은 일원배치분산분석 (one-way analysis of variance)을 사용하여 유의수준 α=0.05로 검정하였고, 유의성이 있는 데이터들은 Kruskal-Wallis test를 사용하여 유의수준 α=0.05로 검정하였다.
각 군간의 통계처리는 GraphPad PRISM® Version 5.0 (GraphPad Software, USA)을 사용하여 실시하였다.
1-2) 실험 결과 - Colo205 이종이식 모델에서 화학식 1의 화합물의 항암 활성
화학식 1의 화합물 경구 투여 및 이리노테칸 주사제의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하기 위해, 이종이식마우스는 각 물질을 투여 받았고, 85일 동안 체중과 종양성장이 관찰되었다. Vehicle 투여군은 암이 너무 커져 43일째 안락사시켰다.
화학식 1의 화합물 및 이리노테칸 병합 투여군에서는 6일째 및 44일째에 각각 1수에서 야윔 등이 관찰된 후 사망하였다. 화학식 1의 화합물 단독 투여군에서는 8수가 사망하였는데, 사망발견 개체 중 3수에서는 개체간의 fighting 흔적 관찰이 되었고, 나머지 5수에서는 야윔 등의 증상이 관찰되었다. Vehicle 투여군 및 이리노테칸 단독투여군에서는 사망개체가 없었다.
종양성장 억제 효과 면에서, 화학식 1의 화합물 투여군 및 이리노테칸 투여군의 종양크기는 투여기간 동안 부형제 투여군과 비교하여 큰 폭으로 감소하였다. 특히, 화학식 1의 화합물과 이리노테칸의 병용투여군에서 종양크기 감소폭이 가장 컸으며, 투여 후 78일째에는 10수 중 2수에서 완전관해가 관찰되었으며, 4수에서 부분관해가 관찰되었다.
이러한 결과는 화학식 1의 화합물과 이리노테칸의 병용요법의 항암효과가 매우 큰 것을 시사한다.
<실시예 2: HCT116 이종이식 모델에서의 본 발명에 따른 조합물의 항암 효과 확인>
2-1) 실험방법
a. 동물 종양 모델 준비
사람의 대장암 세포주인 HCT116을 ATCC(미국)에서 구입하였다. HCT116 세포주는 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, USA)을 포함한 RPMI1640 (Gibco, USA)으로 유지되었다.
Athymic nude mouse (Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu) 수컷 마우스에 인간 대장암 세포(human colorectal carcinoma)인 HCT116 세포를 피하투여(5x106 cell/head) 하여 종양 크기가 150 ~ 200 mm3가 되었을 때, 실험에 사용하였다.
b. 유효성분의 준비
화학식 1의 화합물은 국제공개특허공보 WO 2009-119980호에 개시된 제조방법을 통하여 제조하였으며, 0.9% 식염수로 녹여 0.5 mg/ml 농도로 준비하였다.
이리노테칸(제일약품, 한국)은 5% dextrose 용액으로 희석하여 2 mg/ml 농도로 준비하였다.
사용 용액은 사용 당일 준비하고, 남은 용액은 폐기하였다.
c. 항종양 활성 확인
화학식 1의 화합물 및 이리노테칸의 항암효과는 HCT116 이종이식 모델에서 평가되었다. 실험군은 아래의 투여군으로 나누었다.
- 대조군 : vehicle
- 화학식 1의 화합물 단독 투여군 : 화학식 1의 화합물(5 mg/kg, 주1회, 주사)
- 이리노테칸 단독 투여군 : 이리노테칸(20 mg/kg, 4일에 한번, 주사)
- 병용 투여군 : 화학식 (I)의 화합물(5 mg/kg, 주1회, 주사), 이리노테칸 (20 mg/kg, 4일에 한번, 주사)
모든 실험군들은 4주간 복강 투약되었다. 독성은 마우스의 체중측정으로 관찰하였고, 종양성장은 실험기간 동안 캘리퍼를 이용하여 측정되었다. 종양부피는 다음의 계산식에 따라 계산되었다.
tumor volume = (length Х width2) / 2
d. 정량 분석(Statistical analysis)
종양크기, 종양의 Regression 및 체중변화 데이터는 One-way ANOVA test를 이용하여 유의수준 α=0.05로 검정하고, 유의성이 있는 데이터들은 Dunnett's multiple comparison test를 사용하여 유의수준 α=0.05로 검정하였다.
각 군간의 통계처리는 PRISM® Version 5.03 (GraphPad Software, USA)을 사용하여 실시하였다.
2-2) 실험 결과 - HCT116 이종이식 모델에서 화학식 1의 화합물의 항암 활성
화학식 1의 화합물 및 이리노테칸 주사제의 병용투여에 의한 항종양 효과를 평가하기 위해, 이종이식마우스는 각 물질을 투여 받았고, 4주 동안 체중과 종양성장이 관찰되었다.
모든 군에서 사망이나 빈사, 체중감소는 관찰되지 않았다.
종양성장 억제 효과 면에서, 화학식 1의 화합물 투여군 및 이리노테칸 투여군의 종양크기는 투여기간 동안 부형제 투여군과 비교하여 큰 폭으로 감소하였다. 특히, 화학식 1의 화합물과 이리노테칸의 병용투여군에서 종양크기 감소폭이 가장 컸으며, 3수에서 부분관해가 관찰되었다.
이러한 결과는 화학식 1의 화합물과 이리노테칸의 병용요법의 항암효과가 매우 큰 것을 시사한다.

Claims (8)

1) 제 1 유효성분으로서 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
2) 제 2 유효성분으로서 하기 화학식 2의 이리노테칸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 토포이소머라제 억제제를 포함하는,
대장암 또는 난소암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure 112021058710187-pat00003

[화학식 2]
Figure 112021058710187-pat00010
.
제1항에 있어서, 상기 이리노테칸의 약학적으로 허용가능한 염이 이리노테칸의 염산염인, 조성물:
제1항에 있어서, 상기 제 1 유효성분이 상기 화학식 1의 화합물의 염산염((S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드의 염산염)인 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분이 각각 전체 조성물 100 중량부에 대해 1.4 내지 16.7 중량부 및 83.3 내지 98.6 중량부로 포함되는 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분이 각각 별도의 제제 형태로 포함되는 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 제 1 유효성분 및 제 2 유효성분이 조합되어 하나의 제제 형태로 포함된 것인, 조성물.
제5항에 있어서, 제 1 유효성분은 경구투여형태의 제제로 포함되고, 제 2 유효성분은 주사제 형태의 제제로 포함되는 것인, 조성물.
제5항 또는 제7항에 있어서, 상기 조성물 중 상기 제 1 유효성분이 포함된 제제와 제 2 유효성분이 포함된 제제는 동시 또는 순차적으로 투여할 수 있는 제제형태인 것인, 조성물.
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