KR20060126548A - (ａ) ＤＮＡ 토포이소머라제 억제제 및 (ｂ) ＩＡＰ 억제제조합물 - Google Patents
(ａ) ＤＮＡ 토포이소머라제 억제제 및 (ｂ) ＩＡＰ 억제제조합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환을 치료하기 위한 (a) DNA 토포이소머라제 억제제 화합물 및 (b) 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 카스파제-9 억제 특성을 억제하는 화합물을 포함하는 제약학적 조합물; 그러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 그러한 조합물의 용도; 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제조물로서 그러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
DNA 토포이소머라제 억제제, IAP, 제약학적 조합물, 증식성 질환
Description
본 발명은, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환을 치료하는데 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) DNA 토포이소머라제 억제제 화합물 및 (b) 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 카스파제-9 억제 특성을 억제하는 화합물(IAP 억제제) 및 임의적으로, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조합물; 그러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 그러한 조합물의 용도; 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제조물로서 그러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다. 화합물 (a) 및 (b)가 조합되어 사용되는 경우, 부가적 효과 이상이 나타난다.
DNA 토포이소머라제는, 복제, 전사, 및 수선을 포함한 수많은 중요한 과정들 동안의 DNA 이완에 있어 필수적인 효소이다. 토포이소머라제에는 2가지 유형이 있는데, 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II이다. 캄프토테신 및 관련 화합물들은 토포이소머라제 I에 대한 가장 중요한 억제제이다.
캄프토테신은 하기 구조의 식물 알칼로이드이다.
이리노테칸 및 토포테칸은 특정 암의 치료에 있어 승인된 관련 화합물들이다. 뿐만 아니라, BNP1350, SN38, 9-아미노-캄프토테신, 루르토테칸, 기마테칸, 디플로모테칸과 같은 몇몇 호모캄프토테신, 및 예를 들어 카르복시메틸덱스트란, 폴리-L-글루탐산, 폴리에틸렌 글리콜 등과 보통 20S 히드록시 또는 10 히드록시를 통해 접합된 몇몇 콘쥬게이트(예를 들어, T-0128, DX-310, CT-2106 및 프로테칸)를 포함하는, 캄프토테신과 구조적으로 관련된 몇몇 토포이소머라제 I 억제제들이 개발 중에 있다.
최근에 보고된, 아폽토시스를 회피하기 위한 분자적 메커니즘은 IAP 족의 구성원들의 과발현을 수반한다. IAP은 카스파제와 직접 상호작용하고 그를 중화시킴으로써 아폽토시스를 방해한다. 원형의 IAP인 XIAP은 BIR 1, 2 & 3 도메인으로 불리는 3개의 기능적 도메인들을 갖는다. BIR3은 카스파제 9와 직접 상호작용하고, 그의 자연적인 기질인 프로카스파제 3과 결합하고 이를 절단하는 카스파제 9의 능력을 억제한다. 따라서, 본 발명의 중요한 실시태양에서, IAP 억제제 화합물은 XIAP의 BIR3 도메인과 카스파제-9 사이의 상호작용을 억제한다.
XIAP의 BIR3 도메인과 카스파제-9 사이의 상호작용을 억제하는 치료적 화합물은 SMAC의 모방체 및, 예를 들어 미국 특허 제6,300,492호에서 청구되는 바와 같 은 안티센스 핵산을 포함한다.
SMAC 모방체는 WO 2004/005248에서 설명되는 화합물, 특히 화합물 C 또는 화합물 D를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린 독소루비신(리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)™를 포함함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 또한, (a) DNA 토포이소머라제 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하는, 조합 제조물과 같은 조합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 첫 번째 실시태양에서, 본 발명은 (a) 토포이소머라제 I 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이며, 두 번째 실시태양에서, 본 발명은 (a) 토포이소머라제 II 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "조합 제조물"은, 상기에서 정의된 바와 같은 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로, 또는 구별되는 양의 조합물 파트너 (a) 및 (b)를 갖는 상이한 고정 조합물들을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에서 투여될 수 있다는 의미에서, 특히 "부분들로 된 키트"를 정의한다. 그렇다면, 부분들로 된 키트의 부분들은 예를 들어, 동시에 또는 연대적으로 엇갈려서, 즉 상이한 시점에서, 부분들로 된 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제조물 중의 투여될 조합물 파트너 (b)에 대한 조합물 파트너 (a)의 총량 비는 예를 들어, 치료될 환자 하위군의 필요 또는 단일물의 필요에 대처하기 위해 달라질 수 있다.
본 발명의 한 가지 실시태양에서, (a) 토포이소머라제 I 억제제는 캄프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸 및 특정 암의 치료에 있어 승인된 관련 화합물들, BNP1350, SN38, 9-아미노-캄프토테신, 루르토테칸, 기마테칸, 디플로모테칸과 같은 몇몇 호모캄프토테신, 및 예를 들어 카르복시메틸덱스트란, 폴리-L-글루탐산, 폴리에틸렌 글리콜 등과 보통 20S 히드록시 또는 10 히드록시를 통해 접합된 몇몇 콘쥬게이트(예를 들어, T-0128, DX-310, CT-2106 및 프로테칸)들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 실시태양에서, (b) IAP 억제제는, 예를 들어 미국 특허 제6,300,492에서 청구되는 바와 같은 안티센스 핵산 및 예를 들어 WO 2004/005248에서 설명되는 바와 같은 SMAC의 모방체, 특히 화합물 C 및 화합물 D와 같은, XIAP 의 BIR3 도메인과 카스파제-9 사이의 상호작용을 억제하는 치료적 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 “치료하는” 또는 “치료”는 질환의 진행 지연 효과를 갖는 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 “진행 지연”은 치료될 증식성 질환의 예비-단계 또는 초기 상에 있는, 예를 들어 해당 질환의 예비-형태가 진단되는 환자 또는 예를 들어 의료 처치 동안의 상태 또는 해당 질환이 발생할 가능성이 있는 사고로부터 비롯한 상태 중에 있는 환자에 대한 본 조합물의 투여를 의미한다.
용어 “고형 종양”은 특히, 유방암, 난소암, 대장 및 일반적으로는 GI(위장) 관의 암, 자궁경부암, 폐암, 특히 소세포 폐암, 및 비소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 발명 조합물은 고형 종양 뿐 아니라, 액형 종양의 성장을 억제한다. 나아가, 종양 유형 및 사용된 특정 조합물에 따라, 종양 부피의 감소를 얻을 수 있다. 본원에서 개시된 조합물은 또한, 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 발생을 방지하는데 적합하다. 본원에서 개시된 조합물은 특히, 예후가 불량한 환자, 특히 비소세포 폐암을 가진 예후가 불량한 환자의 치료에 적합하다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 요약목록 “더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현재판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어 패튼츠 인터내셔날(Patents International)(예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 얻을 수 있다. 그의 해당 내용은 참고문 헌으로서 본원에 의해 인용되고 있다.
조합물 파트너 (a) 및 (b)라고 하면, 제약학적으로 허용되는 염을 또한 포함하는 것을 의미한다고 이해될 것이다. 이들 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 예를 들어, 하나 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 해당 산 부가 염은 또한, 필요하다면, 추가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 산 기(예를 들어, COOH)를 갖는 조합물 파트너 (a) 및 (b)는 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 조합물 파트너 (a) 또는 (b) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 또한, 수화물 형태로서 사용될 수 있거나 결정화에 사용되는 다른 용매들을 포함할 수 있다.
(a) DNA 토포이소머라제 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하며, 유효 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태로 존재하고, 임의적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체가 존재하는 조합물은 이하에서, 본 발명 조합물로서 불릴 것이다.
본 발명 조합물의 약물학적 활성은 예를 들어, 이하에서 중요하게 설명되는 바와 같은 임상 연구 또는 시험 절차 중에서 보여질 수 있다. 적합한 임상 연구들은 예를 들어, 진행성 고형 종양을 갖는 환자에 대한 라벨 개방, 비-랜덤화, 용량 증가 연구이다. 그러한 연구들은 특히, 본 발명 조합물의 유효 성분들의 상승작용을 입증한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 이들 연구들의 결과를 통해 직접, 또는 당업자에게 공지된 바와 같이 연구 설계를 변화시킴으로써 결정될 수 있다. 그러한 연구들은 특히, 유효 성분들 및 본 발명 조합물을 사용한 단독요법의 효과들을 비교하는데 적합하다. 바람직하게는, 조합물 파트너 (a)는 고정 투여량으로 투여되고, 최대 내성 용량(Maximum Tolerated Dosage)에 도달될 때까지 조합물 파트너 (b)의 투여량은 증가된다.
이리노테칸은 예를 들어, 상표 캄프토사르(CAMPTOSAR)™로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어, 상표 히캄틴(HYCAMTIN)™으로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 에토포사이드는 예를 들어, 상표 에토포포스(ETOPOPHOS)™로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포사이드는 예를 들어, 상표 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)™로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어, 상표 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN)™으로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어, 상표 파르모루비신(FARMORUBICIN)™으로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어, 상표 자베도스(ZAVEDOS)™로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어, 상표 노반트론(NOVANTRON)™으로 예를 들어, 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
본 발명 조합물을 포함하는, 증식성 질환에 대해 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적이다. 이 조성물에서, 조합물 파트너 (a) 및 (b)는 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 별도의 단위 투여 형태로, 함께, 이어서 또는 따로따로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따르는 제약 조성물은 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 인간을 포함한 포유동물(온혈동물)에 대한 경구 또는 직장내와 같은 장내 투여, 및 비경구 투여에 적합한 것들이다. 달리, 본 약제들이 따로따로 투여되는 경우, 하나는 장 제제일 수 있고, 다른 하나는 비경구적으로 투여될 수 있다.
신규한 제약 조성물은 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 유효 성분을 함유한다. 장내 투여 또는 비경구 투여하기 위한 병용 요법용 제약학적 제조물은 예를 들어, 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가적으로는 앰플과 같은 단위 투여 형태 중의 것들이다. 다르게 표시되지 않는다면, 이들은 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조 과정을 이용함으로써 제조된다. 필요한 유효량은 다수의 투여 단위들을 투여함으로써 도달될 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별적인 투여량 중에 함유되는 조합물 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없다고 이해될 것이다.
경구 투여 형태용 조성물을 제조함에 있어, 예를 들어 분제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구용 고형 제조물의 경우(액형 제조물보다 고형 경구용 제조물이 바람직함)에, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제; 또는 녹말, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체와 같은 임의의 통상적인 제약학적 매질이 사용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가, 고형 제약학적 담체가 명백하게 사용되는 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다.
특히, 본 발명 조합물의 조합물 파트너 각각의 치료적 유효량은 동시 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있으며, 본 성분들은 따로따로, 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르는 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료 방법은 동시에, 순차적으로(임의의 순서로), 합쳐서 치료적으로 유효한 양, 바람직하게는 상승적으로 유효한 양으로, (i) 첫 번째 조합물 파트너를 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태로 투여하는 단계 및 (ii) 두 번째 조합물 파트너를 유리 형태, 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명 조합물의 개별적인 조합물 파트너들은 치료 과정 동안 상이한 시간에 따로따로, 또는 분배 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 나아가, 용어 투여는, 이로써 생체 내에서 조합물 파트너로 변환하는 조합물 파트너의 프로-드럭의 사용을 포함한다. 본 발명은 그러므로, 모든 그러한 동시 또는 교대 처치 계획을 포함하는 것으로서 이해되어야 하며, 용어 “투여”는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명 조합물은 조합 제조물 또는 제약학적 조성물일 수 있다.
더구나, 본 발명은 증식성 질환에 대해 치료적으로 유효한 양으로 본 발명 조합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증식성 질환을 갖는 온혈 동물 치료 방법에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 증식성 질환 치료 및 증식성 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명 조합물의 용도에 관한 것이다.
더구나, 본 발명은, 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 있어서의 본 발명 조합물의 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 지시와 함께, 본 발명 조합물을 유효 성분으로서 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은
- 화합물 C 및 토포테칸,
- 캄프토테신 및 화합물 D, 또는
- 화합물 C 및 캄프토테신을 포함하는 조합물에 의해 나타내어 진다.
추가적인 측면에서, 본 발명은,
- (a) 본 발명 조합물을 포함하며, 유효 성분들이 각각의 경우에 있어, 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물 형태로 존재하며, 임의적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체가 존재하는, 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합물;
- 증식성 질환에 대해 합쳐서 치료적으로 유효한 양의, 본 발명 조합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물;
- 증식성 질환을 치료하기 위한 본 발명 조합물의 용도;
- 증식성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명 조합물의 용도;
- IAP 억제제가 화합물 C 및 화합물 D로부터 선택되는 본 발명 조합물의 용도;
- DNA 토포이소머라제 억제제가 토포이소머라제 I 억제제인 본 발명 조합물의 용도; 및
- DNA 토포이소머라제 억제제가 토포이소머라제 II 억제제인 본 발명 조합물 의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 (a) 토포이소머라제 I 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
더구나, 특히, 본 발명은 (a) 하나 이상의 토포이소머라제 I 억제제의 단위 투여 형태 및 (b) 하나 이상의 IAP 억제제 단위 투여 형태를 포함하는, 조합 제조물에 관한 것이다.
나아가, 특히, 본 발명은 증식성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, (a) 토포이소머라제 I 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명 조합물에 사용되는 각각의 조합물 파트너의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약학적 조성물, 투여 방식, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명 조합물의 투약법은, 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함하는 다양한 요인들에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 방지, 저지 또는 정지시키는데 필요한 단일 유효 성분들의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 낳는 범위 내의 유효 성분들의 농도를 최적으로 정확하게 얻기 위해서는, 표적 부위에 대한 유효 성분들의 유효성 역학에 기초한 투약법을 필요로 한다.
본 발명 조합물 중에서 사용되는 조합물 파트너들이 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용된다면, 이들의 투여량 및 투여 방식은, 본원에서 다르게 언급되지 않는다면, 본원에서 설명되는 유익한 효과를 야기하기 위해, 각각의 시판되 는 약물의 패키지 삽입물에 제공되는 정보에 따라 정해질 수 있다.
이리노테칸은 하루 약 50 내지 350 mg/m2로 달라지는 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
토포테칸은 하루 약 1 내지 5 mg/m2로 달라지는 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
에토포사이드 포스페이트는 하루 약 25 내지 115 mg/m2로 달라지는 투여량 범위, 예를 들어 하루 56.8 또는 113.6 mg/m2로 인간에게 투여될 수 있다.
테니포사이드는 약 매 2주마다 약 75 내지 약 150 mg으로 달라지는 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
독소루비신은 하루 약 10 내지 100 mg/m2로 달라지는 투여량 범위, 예를 들어 하루 25 또는 50 mg/m2로 인간에게 투여될 수 있다.
에피루비신은 하루 약 10 내지 200 mg/m2로 달라지는 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
이다루비신은 하루 약 0.5 내지 50 mg/m2로 달라지는 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
미톡산트론은 하루 약 2.5 내지 25 mg/m2로 달라지는 투여량 범위로 인간에 게 투여될 수 있다.
하기 실시예들은 상기 설명된 본 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 권리 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명 조합물의 유익한 효과들 또한 당업자에게 공지된 바와 같은 다른 시험 모델에 의해 측정될 수 있다.
실시예 1
흑색종 모델에서, 화합물 D(250 nM)는 대조군에 비해 약 90% 성장을 보였고, 캄프토테신(5 nM)은 대조군에 비해 50% 성장을 보인 반면, 화합물 D(250 nM) 및 캄프토테신(5 nM)의 조합물은 대조군의 3% 미만의 성장을 보였다.
실시예 2
유방 종양 모델에서, 화합물 C 및 토포테칸(1 nM) 모두는 개별적으로 대조군보다 2배 미만으로 카스파제-3 활성을 증가시켰다. 약 1 nM 토포테칸의 농도에서 동일한 양의 화합물 C를 이용한 경우, 카스파제-3 활성이 거의 12배 증가하는 것으로 나타났다.
실시예 3
전이성 흑색종 세포주 A2058에서, 캄프토테신과 화합물 C, 캄프토테신과 화합물 D를 이용하여 수행된 상승작용 실험으로부터, 하기 조합물 지수(CI) 값을 얻었다. 각각의 조합물 파트너에 대해, 각각의 화합물에 대한 CI 값들을 ED90, ED75 및 ED50에서 계산하였다.
| CI 값 | |
| 매우 강한 상승작용 | < 0.1 |
| 강한 상승작용 | 0.1 - 0.3 |
| 상승작용 | 0.3 - 0.7 |
| 중간 상승작용 | 0.7 - 0.85 |
| 약한 상승작용 | 0.85 - 0.9 |
| 거의 부가적 | 0.9 - 1.1 |
| 길항작용 | 1.1 - > 10 |
| 캄프토테신 | ||
| 화합물 D | 화합물 C | |
| ED90 | 0.379 | 0.025* |
| ED75 | 0.249* | 0.034* |
| ED50 | 0.255* | 0.131* |
별표 표시(*)가 있는 값들은 강한 상승작용을 나타낸다. 본 결과들은 화합물 D와 캄프토테신 및 화합물 C와 캄프토테신 사이의 강한 상승작용을 보여 준다.
Claims (12)
- (a) DNA 토포이소머라제 억제제 및 (b) IAP 억제제를 포함하며, 유효 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 임의의 수화물 형태로 존재하며, 임의적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체가 존재하는, 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합물.
- 증식성 질환에 대해 합쳐서 치료적으로 유효한 양의, 제1항에 따른 조합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 증식성 질환 치료를 위한, 제1항에서 정의된 바와 같은 조합물의 용도.
- 증식성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에서 정의된 바와 같은 조합물의 용도.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, IAP 억제제가 화합물 C 및 화합물 D로부터 선택되는 용도.< 화학식 C >
< 화학식 D >
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 토포이소머라제 억제제가 토포이소머라제 I 억제제인 용도.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 토포이소머라제 억제제가 토포이소머라제 II 억제제인 용도.
- 환자에게 (a) DNA 토포이소머라제 억제제 및 (b) IAP 억제제의 유효한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 증식성 질환 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 환자에게 (a) 토포이소머라제 I 억제제 및 (b) IAP 억제제 의 유효한 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
- (a) 하나 이상의 토포이소머라제 I 억제제의 단위 투여 형태 및 (b) 하나 이상의 IAP 억제제의 단위 투여 형태를 포함하는 조합 제조물.
- 제8항에 있어서, 환자에게 (a) 토포이소머라제 II 억제제 및 (b) IAP 억제제의 유효한 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
- (a) 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제의 단위 투여 형태 및 (b) 하나 이상의 IAP 억제제의 단위 투여 형태를 포함하는 조합 제조물.
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