CN1988904A - 埃坡霉素组合 - Google Patents

埃坡霉素组合 Download PDF

Info

Publication number
CN1988904A
CN1988904A CNA2005800253095A CN200580025309A CN1988904A CN 1988904 A CN1988904 A CN 1988904A CN A2005800253095 A CNA2005800253095 A CN A2005800253095A CN 200580025309 A CN200580025309 A CN 200580025309A CN 1988904 A CN1988904 A CN 1988904A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epothilones
officinal salt
component
combination
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800253095A
Other languages
English (en)
Inventor
R·P·贝克尔
A·R·约赫里
P·M·J·麦克希伊
S·扎克诺恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1988904A publication Critical patent/CN1988904A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合，用于同时、分开或顺序使用，尤其用于延缓增生性疾病进程或者治疗增生性疾病。

Description

埃坡霉素组合
本发明涉及(a)埃坡霉素(epothilone)与(b)两种或多种其它抗癌剂的组合，其中所述组合用于同时、分开或顺序地(sequential)使用，尤其用于延缓增生性疾病的进程或治疗增生性疾病；本发明涉及治疗患有增生性疾病的温血动物、尤其是人的方法，其中包括向动物使用包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合；本发明涉及包含该组合的药物组合物；本发明涉及该组合用来制备用于延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病的药物的用途；并且涉及包含该组合的商业包装或产品。
虽然Taxol和Taxotere在治疗许多不同肿瘤类型中有广泛用途，但紫杉烷类对病人存活的影响是有限的，而且绝大多数转移性肿瘤仍然不能治愈。紫杉烷治疗伴随着许多明显的副作用，例如周围神经病和口炎，而且紫杉烷类的效力受到快速进化的药物抗性机制的严重限制，其中所述药物抗性机制可能涉及行使药物外流泵作用的微管蛋白突变或磷酸糖蛋白过量表达。考虑这些限制以及考虑用标准组合疗法通常观察到的副作用，显然存在对鉴定呈现改良的整体效应的新型组合的需求，其中所述改良的整体效应包括更加广谱的抗肿瘤活性、对多重耐药性肿瘤的有效性以及更高的安全性和耐受性。
考虑到用化学治疗剂例如上述那些治疗剂治疗增生性疾病所伴随的相对高毒性，所以仍然存在下列目标，即设计新的治疗计划或新组合，其中所述新的治疗计划或新组合要在原则上允许使用较低剂量的分别的化合物来进行治疗，从而使分别地降低与高毒性化合物相关的毒性成为可能。此外，一直存在对能够提高增生性疾病治疗效率的新型治疗方案和组合的需求。此外，特定的增生性疾病和/或特定的患者群体(例如涉及性别或尤其是年龄，例如儿科或老年病用途的情况，或者增生细胞耐受已知的化学疗法或其组合的病人情况)需要更加特异、甚至单独的治疗方案。
Bollag等人，Cancer Research 55，1995，2325-33第一次描述了埃坡霉素的微管稳定效应。WO99/43320中描述了适合不同类型肿瘤、尤其是耐受其它化学治疗剂特别是TAXOLTM治疗的肿瘤的治疗方案。现在已经发现，埃坡霉素尤其是埃坡霉素A或B与两种或多种抗癌剂的组合对于治疗增生性疾病是有效的。
发明概述
令人惊讶地，现在已经发现，同时、分开或顺序使用(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合尤其对延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病显示出许多上述期望的优点。
出人意料地，已经发现，本文定义的组合的抗癌效应大于单独使用任一类型的组合成分所能达到的效应，即大于仅使用本文定义的组分(a)或组分(b)的两种或多种组合成分，其中所述抗癌效应即尤其是延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病、尤其是治疗肿瘤或者更加具体而言为实体瘤。更多的好处是可以使用较低剂量的活性成分，例如剂量需求通常不仅仅较小，而且服用频率较低，或者可以用来减少副作用的发生率，从而可以提高生活质量、降低死亡率和/或降低发病率。这与待治疗病人的愿望和需求相一致。
具体而言，本发明的组合表现为协同的，从而允许改良的治疗效率和/或单独组分较低的剂量。
发明详述
在一优选实施方案中，本发明涉及(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合，其中所述组合用于同时、分开或顺序使用，尤其是用于对温血动物、尤其是人延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病。
在另一优选实施方案中，本发明涉及治疗患有增生性疾病的温血动物、尤其是人的方法，其包括向所述动物施用包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合，优选地以组分(a)和(b)在治疗上共同有效治疗所述疾病的方式，尤其是以治疗所述疾病的药物有效剂量。
本发明更多的实施方案涉及包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂以及任选地至少一种可药用载体的药物组合物，优选地用于同时、分开或顺序使用，尤其是在需要所述治疗的温血动物尤其是人中延缓增生性疾病的进程或治疗增生性疾病。
此外，本发明更多的实施方案涉及(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合的用途，用于同时、分开或顺序地使用来延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病；和/或用于制造延缓所述疾病进程或治疗所述疾病的药物制品。
此外，本发明的另一实施方案涉及包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的商业包装或产品，其中所述(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂用于同时、长期错开或(较不优选)分开使用，尤其是用于延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病。
除非另外说明，否则上文和下文所用的一般术语在本公开文本中具有下列含义：
组分(a)和组分(b)优选下列物质：
组分(a)优选式I的埃坡霉素衍生物
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为O或键。
其中A代表O、R为氢且Z为O的式I化合物已知为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基且Z为O的式I化合物已知为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢且Z为键的式I化合物已知为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基且Z为键的式I化合物已知为埃坡霉素D。
专利及专利申请WO93/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247在每个案例尤其在化合物权利要求和工作实施例的最终产物中具体归类并特定地公开了其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物以及制备所述埃坡霉素衍生物的方法，最终产物的主题、药物制品以及权利要求在此处整合入本申请作为对这些公开的参考。
也包含相应的立体异构体和相应的晶体变体，例如其中公开的溶剂合物和多形体。式I的埃坡霉素衍生物尤其是埃坡霉素B可以作为WO99/39694中所公开的药物组合物的部分施用。
WO99/02514的方案21(31、32页)和实施例3(48至50页)中公开了埃坡霉素B转化为相应的内酰胺。不同于埃坡霉素B的式I化合物转化为相应的内酰胺可以类似地完成。可以通过本领域已知方法制备式I中RN为低级烷基的相应埃坡霉素衍生物，例如从RN为氢的埃坡霉素衍生物起始进行还原性烷化反应。
特别优选埃坡霉素A和/或B，其中最优选埃坡霉素B作为组分(a)。
组分(b)优选包含两种或多种、更加优选两种或三种、最优选两种除组分(a)以外的抗癌剂，后一种情况导致三种药物组合。
本文所用术语“抗癌剂”包含但不限于拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、其它微管活性剂、烷化剂、抗癌性抗代谢物、铂化合物、稳定血管的类固醇(angiostatic steroids)、生物反应修饰剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、甲酰四氢叶酸、白细胞介素、泰莫佐罗(temozolomide)和己基甲基蜜胺(hexylmethyl-melamine)，所有药剂均独立地为游离形式或者为可药用盐。
本文所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱以及大分子的喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以其商品化形式例如商标名CAMPTOSAR施用。拓扑替康可以以其商品化形式例如商标名HYCAMTIN施用。
本文所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于antracyclines，例如阿霉素、表阿霉素、去甲柔毛霉素和奈莫柔比星、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌、以及表鬼臼毒素吡喃葡糖苷依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以其商品化形式例如商标名ETOPOPHOSTM施用。替尼泊苷可以以其商品化形式例如商标名VM26-BRISTOLTM施用。阿霉素可以以其商品化形式例如商标名ADRIBLASTINTM或者脂质体制剂CAELYXTM或DOXIL施用。表阿霉素可以以其商品化形式例如商标名FARMORUBICINTM施用。去甲柔毛霉素可以以其商品化形式例如商标名ZAVEDOSTM施用。米托蒽醌可以以其商品化形式例如商标名NOVANTRONTM施用。优选阿霉素和米托蒽醌。
本文所用术语“其它微管活性剂”指除了埃坡霉素以外的微管活性剂，尤其是微管稳定剂、微管去稳定剂和微管聚合抑制剂，其中包括但不限于紫杉烷类例如紫杉醇和多西紫杉、长春花属生物碱例如长春碱(Vinblastine)、尤其是长春碱硫酸盐、长春新碱(Vincristine)、尤其是长春新碱硫酸盐和长春烯碱(Vinorelbine)、discodermolides和秋水仙碱。紫杉醇可以以例如TAXOL施用；多西紫杉以TAXOTERE施用；长春碱硫酸盐以VINBLASTIN R.P施用；而长春新碱硫酸盐以FARMISTIN施用。Discodermolide可以例如如同美国第5,010,099号专利公开的那样获得。文中也包括经口施用的紫杉烷制剂。
本文所用术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪(或DTCI)或者亚硝脲(BCNU或者Gliadel)。环磷酰胺可以以其商品化形式例如商标名CYCLOSTIN施用；并且异环磷酰胺以HOLOXAN施用。优选环磷酰胺。
术语“抗癌性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂例如5-氮杂胞苷和地西他滨、氨甲喋呤和依达曲沙。卡培他滨可以以其商品化形式例如商标名XELODA施用；并且吉西他滨以GEMZAR施用。也包括可以以其商品化形式例如ERCEPTIN施用的单克隆抗体司徒曼布。
术语“甲酰四氢叶酸”涉及N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸，其例如以商标名LEUCOVORIN酸TM上市。
本文所用术语“铂化合物”包括但不限于碳铂、顺铂、顺氯氨铂和奥沙利铂。碳铂可以以其商品化形式例如CARBOPLAT施用；并且奥沙利铂以ELOXATIN施用。
本文所用术语“稳定血管的类固醇”指阻断或抑制血管发生的药剂，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化可的松(epihydrocotisol)、11-脱氧皮甾醇(cortexolone)、17α-羟基黄体酮、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
本文所用术语“蛋白酶体抑制剂”包括但不限于硼替佐米(bortezomib)或万珂(Velcade)。
本文所用术语“生物反应修饰剂”指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用术语“单克隆抗体”包括但不限于贝伐单抗(bevacizumab)和西妥昔单抗(cetuximab)。贝伐单抗可以以其商品化形式例如AVASTIN施用；而西妥昔单抗以ERBITUX施用。
本文所用术语“EGFR抑制剂”包括但不限于埃罗替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。埃罗替尼可以以其商品化形式例如TARCEVA施用；而吉非替尼以IRESSA施用。
用于本发明组合中的其它抗癌剂包括可以以其商品化形式例如TEMODAR施用的泰莫佐罗以及可以以其商品化形式例如ALTRETAMINE施用的己基甲基蜜胺。
在对专利申请或科学出版物进行引用的情况下，尤其是关于其各自的化合物权利要求和工作实施例的最终产物时，最终产物的主题、药物制品以及权利要求在此处整合入本申请作为对这些出版物的参考。同样也包含相应的立体异构体和相应的晶体变体，例如本文公开的溶剂合物和多形体。在本文公开的组合中用作活性成分的化合物可以如引用文献所述分别进行制备和施用。
通过代号、通用名称或商标名鉴定的活性剂的结构可以从实际版本的标准提纲“The Merck Index”或数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)、或者上述和下述发行物中获得。此处整合其相应内容作为参考。
应当理解的是，谈及组分(a)和(b)时也包括所包含的任何活性物质(微管活性剂或抗癌剂)的可药用盐。如果组分(a)和/或(b)所包含的活性物质具有例如至少一个碱性中心，那么它们就可以形成酸加成盐。如果期望的话，那么所形成的相应酸加成盐也可以具有额外存在的碱性中心。具有酸性基团(例如COOH)的活性物质可以与碱形成盐。组分(a)和/或(b)或其可药用盐中所包含的活性物质也可以以水合物形式加以使用，或者包括其它用作结晶作用的溶剂。埃坡霉素A或B、即最优选的组合成分(a)优选地是埃坡霉素B。
增生性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何癌转移)无论肿瘤或癌转移位于何处)，更加具体地为下列肿瘤：乳腺癌、生殖泌尿癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素癌、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞癌、脑癌和颈癌(无论在哪使用，这个术语都表示脑癌和/或颈癌，不仅仅表示脑癌 和颈癌，而且表示在脑部 或颈部出现的癌症)或者膀胱癌，或者更广义地为肾癌、脑癌或胃癌；更加优选下列肿瘤：(i)乳腺肿瘤、表皮样肿瘤尤其是表皮样脑瘤和颈瘤、优选口腔肿瘤、以及肺肿瘤尤其是非小细胞肺肿瘤、或胃肠瘤尤其是结肠直肠癌、以及生殖泌尿肿瘤尤其是前列腺肿瘤(尤其是抗拒激素的前列腺肿瘤)；或者(ii)(更加优选)抗拒其它化学治疗剂治疗的增生性疾病，尤其是相应的肿瘤(和/或任何肿瘤转移)，更加具体的是抵抗用其它化学治疗剂、尤其是5-氟尿嘧啶和/或(优选地)紫杉烷类的微管稳定剂、最特异地为用TAXOL进行治疗的肿瘤，此外更加优选胃肠瘤，例如结肠直肠瘤(尤其是抗拒标准疗法例如5-氟尿嘧啶、和/或TAXOL治疗的结肠直肠癌)和生殖泌尿瘤，例如前列腺肿瘤(和/或其转移，尤其是其转移)；最优选胃肠瘤，尤其是结肠直肠癌；或者(iii)由于多药物耐受性而抵抗其它化学治疗剂治疗、尤其是抵抗紫杉烷类微管稳定剂成员优选TAXOL的肿瘤，最特异地为多重药物耐受尤其是TAXOL耐受的肺肿瘤(尤其是非小细胞肺肿瘤)、多重耐药的乳腺肿瘤或多重耐药的表皮样肿瘤、优选表皮样脑瘤和颈瘤、最优选口瘤。
本发明的组合可以在原发性疾病和转移性疾病疗法中用于第一线、第二线使用或后续使用，从而允许了组合可以先于和/或接着任何化学疗法、任何放射疗法或任何手术使用。
在更广义的本发明中，增生性疾病还可以选自超增生性疾病，例如超常增生、纤维质生成(尤其是肺纤维质生成，但也包含其它类型的纤维质生成，例如肾纤维质生成)、血管发生、牛皮癣、动脉粥样硬化以及血管中的平滑肌增生，例如血管成形术之后的狭窄或再狭窄。
在上文和随后提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的地方，也备选或额外地暗指最初器官或组织和/或任意其它部位中的肿瘤转移，而不管肿瘤和/或肿瘤转移的部位。
词语“抗拒的(refractory)”表示各种增生性疾病(尤其是肿瘤和/或其转移)在用一种(表示至少一种)除埃坡霉素以外的化学治疗剂进行治疗后不显示或者仅显示微弱的抗增生反应(不抑制或者仅微弱地抑制肿瘤生长)，即在温血动物尤其是人中施用其它(优选标准的)化学治疗剂(优选如上文定义的)、尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是结肠直肠癌的情况，例如结肠癌)、抗雄激素药物或者优选米托蒽醌和泰素帝(Taxotere)(尤其在前列腺癌的情况下)、或者抗雌激素药物如来曲唑(尤其在乳腺癌的情况下)、或者尤其是紫杉烷类化学治疗剂的成员例如TAXOTERE或TAXOL，肿瘤丝毫不受治疗或者仅有不满意的结果，例如肿瘤未停止生长，而是仅轻微延缓或者未发现消退。在提及治疗抗拒性肿瘤等的地方，本发明都理解为不仅包含在患者治疗期间已经有一种或多种化学治疗剂治疗失效的肿瘤，而且包含通过其它方法例如在存在化学治疗剂时进行活组织检查和培养时显示为抗拒性的肿瘤。在上文和下文中用到类似“抗拒TAXOL”术语的地方，这个术语除了表示制成品以外，也用来表示TAXOL的活性物质紫杉醇。在泌尿生殖道肿瘤、尤其是前列腺肿瘤的情况中，“抵抗激素治疗”或“激素抵抗的”表示抵抗用抗雄激素药物进行的治疗。
TAXOL优选代表包含紫杉醇的制成品，但更广义地也表示包含具有一种或多种载体材料的任一其它紫杉醇制剂中的紫杉醇本身。
优选地，术语“抗拒的”表示当例如通过 体内或 体外测试，与无化学治疗剂的对照相比时，用标准剂量获得的肿瘤生长的下降低于50％(即T/C％值等于或者大于50％)。
多重耐药性肿瘤疾病是其中发现抵抗一种或多种化学治疗剂的肿瘤疾病，其中所述化学治疗剂包括那些紫杉烷类治疗剂尤其是TAXOL、或者anthracyclines治疗剂尤其是ADRIAMYCIN。这种抗性的基础是通过定位在各种肿瘤细胞表面的能量(尤其是ATP)依赖泵外排尤其是P-糖蛋白家族、尤其是P-糖蛋白(P-gp)本身。在本发明中，备选地或者附加的其它机制可能导致肿瘤抵抗用除埃坡霉素以外的化学治疗剂进行的治疗。例如，药物靶点的改变(这种情况下尤其是微管)、失活化合物的细胞内新陈代谢改变、促进药物作用机制的旁路或重叠的细胞生理改变可以导致该抗性。
同时施用可以例如以一种具有两种或多种有效成分的固定组合形式进行，或者通过同时施用两种或多种单独制剂的有效成分进行。顺序使用(施用)优选地指在一时间点施用组合的一种(或多种)组分，在不同的时间点施用其它组分，即以长期交错的方式(chronically staggered manner)，优选这样以便组合显示比单独施用单一化合物更高的效力(尤其是显示协同性)。分开使用(施用)优选地指在不同时间点彼此独立地施用组合的组分，优选地指如此施用组分(a)和(b)以便以重叠方式(an overlappingmanner)(同一时间)不存在两种化合物可测定的血液水平的重叠。
两种或多种顺序、分开和同时施用的组合也是可能的，优选地以便组合成分药物表现出来的共同治疗效果超过下列情况发现的效果，尤其优选表现协同效应，其中所述情况即在大得不能发现它们的治疗效应相互作用的时间间隔单独使用组合成分药物。
因此，根据本发明的制品可以是(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂固定的组合，或者是多于一种分开的药物制品的组合，其中所述分开的药物制品每种都以分开形式(例如多部分试剂盒的概念)包含这些有效成分中的一种(或者一种以上)。
在进一步的方面，本发明提供了包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂以及可药用载体的药物制品。
本文所用术语“延缓进程”表示向处于首次发现或复发的待治疗疾病的预先阶段或早期的患者施用组合，其中患者例如诊断出相应疾病的预先形式，或者患者处于例如医学治疗或者事故造成的病症期间，其中相应疾病可能恶化。
“共同治疗有效”表示在时间间隔中分开(以长期交错的方式，尤其是顺序特定的方式)服用化合物以便它们优选地在待治疗温血动物尤其是人中仍然显示(优选协同的)相互作用(共同的治疗效果)。是否是这种情况，尤其可以通过随后的血中浓度来测定，即显示两种化合物至少在某些时间间隔期间都存在于待治疗的人血液中。
“药物有效的”优选地涉及对增生性疾病、尤其是实体瘤、优选上文定义的肿瘤进程在治疗上、或者更广义地在预防上有效的量。
本文所用术语“商业包装”或“产品”尤其定义为下列意义上的“多部分试剂盒(kit of parts)”，即上文定义的组分(a)和(b)可以同时或在不同时间点单独服用或者通过使用具不同量的组分(a)和(b)的不同固定组合服用。此外，这些术语包含的商业包装包含(尤其是组合)在延缓增生性疾病进程或者治疗增生性疾病中作为有效成分的组分(a)和(b)以及同时、顺序(长期交错地、特定时间顺序地、优先地)或(较不优选)分开使用的说明书。然后多部分试剂盒的多部分可以例如同时或者长期交错地施用，即对多部分试剂盒的任意部分采取不同时间点以及相同或不同的时间间隔。非常优选地，如此选择组合使用多部分的时间间隔，即在治疗疾病效果上大于仅单独使用任意一种组合成分(a)和(b)所能获得效果(如按照标准方法能进行的测定，例如如实施例所述地测定组合指数或者使用isobologram)的时间间隔。例如为了满足待治疗患者亚群体的需求或者单独患者的需求，组合制品中待施用的组合成分(a)和组合成分(b)之间总量的比率可以不同，上述不同需求是由于患者特定疾病、年龄、性别、体重等造成的。优选地，至少存在一种有利效果，例如组合成分(a)和(b)效果上的相互增强，尤其是高于相加效果，这样就可以实现每种组合药物各自使用较低的剂量(相比仅单独使用药物而不组合进行治疗时允许的剂量)，产生额外的有利效果，例如更少的副作用或者在一种或两种组合成分组分(a)和(b)无效剂量时的组合治疗效果，以及组合成分(a)和(b)非常优选的强协同性(组合指数4以上)。
在使用组分(a)和(b)的组合以及使用商业包装时，同时、顺序和分开使用的任意组合都是可能的，意味着组分(a)和(b)可以在一时间点同时施用，随后在稍后的时间点仅长期(例如多于3-4周的日剂量)施用一种具较低宿主毒性的组分，并在更后的时间点施用另一组分或者两种组分的组合(随后的药物组合治疗过程为了最佳的抗肿瘤效果)，或者类似地施用。
组分(a)和(b)的任意组合、包括施用这些组分治疗温血动物的方法、包含这两种用于同时、分开或顺序使用的组分的药物组合物、组合用于延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病的用途、或者用于制造用于这些目的的药物制品或者用于制造包含该组分(a)和(b)的组合的商品化产物的用途，如上文定义的所有这些随后也都指本发明的组合(这样这个术语就指每个这些实施方案，从而可以根据需要替换这个术语)。
通过已确立的测试模型以及尤其是那些本文例如实施例中所述的测试模型可以显示，本发明的组合比用单一组合成分或仅根据组分(b)(两种或多种除埃坡霉素以外的抗癌剂)的组合所观察到的效果更加有效地延缓增生性疾病进程或者治疗增生性疾病。相关领域技术人员完全能够选择相关的测试模型来证明上文和下文所述的治疗指示和有利效果。本发明组合的药学活性可以例如在临床研究中或者在基本如同下文描述的测试方法中阐明。
合适的临床研究是例如在患有晚期实体瘤的患者中进行开放标签的非随机性剂量递增研究(I期)。该研究证明本发明组合的(A)安全性和(B)有效成分的协同性。对增生性疾病的有利效果可以直接通过这些研究的结果或者通过本领域技术人员已知的研究设计变化来测定。该研究尤其适合将单一疗法或者仅使用两种或多种除埃坡霉素以外的抗癌剂(组分(b))的效果与本发明组合相比。优选地，组合成分(a)施用固定剂量，而组合成分(b)递增直至达到组合方案的最大耐受剂量，或者反之。在研究的优选实施方案中，每位患者接受日常剂量的组合成分(a)。备选地，一旦建立了治疗方案的安全性，那么就可以使用安慰剂对照的双盲法研究来证明本文所述的本发明组合的优点。
本发明组合也可以用于与其它治疗例如外科干涉、过热疗法和/或辐射疗法组合。
本发明优选的实施方案：
在本发明下列优选实施方案中，较通用的术语可以单独或完全用上文给出的更加具体的定义替换，从而导致本发明更加优选的实施方案。
优选包含(a)埃坡霉素A或B或其可药用盐和(b)至少两种独立地为游离形式或者为可药用盐的其它抗癌剂的本发明组合，其中所述抗癌剂优选如上文定义的抗癌剂。
更加优选的本发明组合包含(a)埃坡霉素A或B或其可药用盐和(b)两种或三种(优选两种)其它选自下列的抗癌剂：拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、其它微管活性剂、烷化剂、抗癌性抗代谢物、铂化合物、稳定血管的类固醇、生物反应修饰剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、甲酰四氢叶酸、白细胞介素、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺，所有药剂均相互独立地为游离形式或者为可药用盐。
此外，更加优选的本发明组合包含(a)埃坡霉素B或其可药用盐和(b)两种其它选自下列的抗癌剂：拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、其它微管活性剂、烷化剂、抗癌性抗代谢物、铂化合物、稳定血管的类固醇、生物反应修饰剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、甲酰四氢叶酸、白细胞介素、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺，所有药剂均相互独立地为游离形式或者为可药用盐。
最优选地，本发明涉及的本发明组合包含(a)埃坡霉素B或其可药用盐和(b)一种两种其它的抗癌剂，尤其选自下列抗癌剂：长春新碱、长春碱、长春烯碱、拓扑替康、伊立替康、卡培他滨、依托泊苷、阿霉素脂质体(Doxii)、doxirubican、米托蒽醌、环磷酰胺、顺铂、碳铂、奥沙利铂、赫赛汀(Herceptin)、甲酰四氢叶酸、放射物、强的松、白细胞介素、干扰素、雌氮芥磷酸钠(Estramustine)、5FU/LV、达卡巴嗪、硼替佐米、贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺、吉西他滨、或甲基苄肼，其中所述抗癌剂彼此独立地为游离形式或者为可药用盐。
在本发明更多的实施方案中，如下组合，即在施用组分(b)之前尤其是2-48小时之前开始施用组分(a)。
另一优选的实施方案包含埃坡霉素A或B、第二种微管剂例如长春新碱或长春烯碱、以及选自抗癌性抗代谢物、烷化剂、单克隆抗体或铂化合物的第三种药剂。在这个实施方案中，第三种药剂可以是甲基苄肼、赫赛汀、雌氮芥磷酸钠、顺铂或吉西他滨。
另一实施方案包含埃坡霉素A或B、铂化合物和第三种药剂，其中所述第三种药剂选自抗癌性抗代谢物、拓扑异构酶II抑制剂或放射物。在这个实施方案中，铂化合物可以是顺铂、奥沙利铂或者碳铂。在这个实施方案中，第三种药剂可以是吉西他滨、卡培他滨、5FU/LV、doxirubican或者依托泊苷。
另一实施方案包含埃坡霉素A或B、拓扑异构酶II抑制剂和第三种药剂，其中所述第三种药剂选自抗癌性抗代谢物、烷化剂或稳定血管的类固醇。在这个实施方案中，拓扑异构酶II抑制剂可以是阿霉素或米托蒽醌，而第三种药剂可以是环磷酰胺、赫赛汀、雌氮芥磷酸钠或强的松。
在前述任意一段描述本发明优选实施方案的段落中，最优选的那些本发明组合中组分(a)和组分(b)所用的活性化合物独立地制剂或者为多部分的试剂盒形式，这两种情况都基于已经可获得的(例如商品化的)药物制品。
药物制品和方法
在组分(b)为其所包含的抗癌剂的固定组合或者为用于组合用途的一种或多种这些抗癌剂的独立制剂时，包含组分(a)和/或组分(b)的药物制品可以是本领域已知的这些组分的标准制剂。
药物组合物包含从大约0.00002至大约95％、尤其是(例如在现用的输注稀释液的情况下)0.0001-0.02％、或者(例如在注射或输注浓缩剂或者尤其是肠胃外制剂的情况)从大约0.1％至大约95％、优选从大约1％至大约90％的有效成分(每种情况都是重量比)。根据本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，例如安瓿、小瓶、糖锭剂、片剂、输注袋或胶囊剂的形式。
本发明组合所用的每种组合成分的有效剂量可以依赖于所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而不同。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素进行选择，其中包括给药途径以及患者的肾功能和肝功能。普通医师、临床医师或兽医可以轻易地确定并开出单一有效成分有效量的的处方来预防、治疗或阻止病症进程。在产生效力但无毒性范围内实现活性成分浓度的最佳精确度需要基于有效成分到达靶点可用性的动力学的方案。
在下列药物制品/组合物中将形成组分(a)和(b)部分的微管活性剂和更多(其它)抗癌剂命名为“有效成分”：
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规溶解、冻干、混合、粒化或成型过程，并与适当的载体材料组合。
有效成分的溶液和悬浮液、以及尤其是等渗水溶液或悬浮液对于肠胃外施用有效成分有用，这是可能的，例如当冻干的组合物单独包含或与可药用载体例如甘露醇一起包含有效成分时，该溶液或悬浮液要在使用之前制备。药物组合物可以是灭菌的，并且/或者可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、助溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液，并且以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冻干过程。溶液或悬浮液可以包含增加粘滞度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。油悬浮液通常为了注射目的包含植物油、合成或半合成的油作为油组分。
注射或输注组合物以常规方式在无菌条件下制备；相同的应用也延续至将组合物引入安瓿或小瓶、以及密封容器。
输注溶液优选地必须具有与体液相同或基本相同的渗透压，水性介质优选包含具有将输注液的渗透压调节为与体液相同或基本相同效果的等渗剂。
等渗剂可以选自本领域已知的任意等渗剂，例如甘露醇、右旋糖(dextrose)、葡萄糖(glucose)以及氯化钠。输注制剂可以用水性介质稀释。用作稀释剂的水性介质的量根据有效成分在输注溶液中期望的浓度进行选择。
输注溶液可以包含其它在静脉施用的制剂中通常采用的赋形剂。赋形剂包括抗氧化剂。输注溶液可以通过在适当容器例如输注袋或瓶中混合一安瓿或一小瓶制剂和水性介质来制备，其中所述水性介质例如5％w/v溶于WFI的葡萄糖溶液，或者尤其是0.9％的氯化钠溶液。输注溶液一旦形成，优选立即或者在形成的短时间例如6小时内使用。储藏输注溶液的容器可以选自任意一种不与输注溶液反应的常规容器。虽然优选使用塑料容器例如塑料输注袋，但用上述那些玻璃类型制备的玻璃容器也是适合的。
肠胃外施用例如经口施用的药物组合物可以通过组合有效成分和固体载体来获得，如果希望的话，那么就粒化所得混合物，并且如果希望或必需的话，那么就在加入适当赋形剂之后将混合物加工成为片剂、糖锭剂核、或者填充入粉末吸入器来进行吸入施用。也可以将它们掺入允许有效成分以可测量数量扩散或释放的塑料载体。
合适的载体尤其为填充剂，例如糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品、和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，合适载体也为粘合剂，例如淀粉例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果期望的话，和/或崩解剂，例如上述淀粉、羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸或其盐例如褐藻酸钠。其它赋形剂尤其为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。
尤其可以通过使用经浓缩的糖溶液或者溶于适当有机溶剂或溶剂混合物的包衣溶液来为片芯提供适当的、任选肠道的包衣，其中所述糖溶液可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者为了制备肠道包衣，使用适当纤维素制品例如邻苯二甲酸乙酰纤维素酯或者羧丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。例如为了鉴定目的或者为了表明有效成分的不同剂量，可以在片剂或片剂包衣中加入染料或色素。
经口施用的药物组合物也包括由明胶组成的硬胶囊，和由明胶及增塑剂例如丙三醇或山梨醇组成的软的密封胶囊。硬胶囊可以以粒料形式包含有效成分，例如与填充剂例如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂例如滑石或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂混合的形式。在软胶囊中，有效成分优选溶于或悬浮于适当的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液状聚乙二醇、或乙烯的脂肪酸酯、或丙二醇，其中也可以加入例如聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯类型的稳定剂和去污剂。
在具有一种或多种其它有效成分的组合中，将两种或多种组分或者两种或多种独立制剂(例如在多部分试剂盒)的固定组合如上所述地制备，或者在商品化的以及本领域技术人员已知的标准制剂中使用其它有效成分，并在对治疗增生性疾病尤其是实体瘤(尤其是如上文定义的肿瘤)上具有共同效应、尤其是平行效应、相加效应或优选地协同效应的间隔施用本发明的化合物和任意其它的化学治疗剂。
与长效的β-2肾上腺素受体激动剂组合的化学治疗剂剂量为例如本领域已知的标准治疗中所用的剂量，例如如R.T.Skeel，Handbook of CancerChemotherapy，第5版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia等人，1999所述，或者考虑到协同性，为较低的剂量，例如介于各自非组合剂量的5％至60％；每种情况的剂量取决于患者的状态、年龄、性别、体重以及其它相关性质。它们可以分开制剂，尤其是用于已知的药物组合物时，优选以包含每种活性化合物药物制品的试剂盒(多部分试剂盒)或者在固定组合中进行组合。
下文代表一些优选剂量的实例：
如果温血动物是人的话，那么成人患者的情况是，式I化合物的剂量优选在每周一次大约0.25-75、优选0.5-50、例如2.5 mg/m2、持续2至4周例如三周、然后6至8天中断的范围。
埃坡霉素B优选施用根据式(III)计算的剂量
单剂量(mg/m2)＝(0.1至y)×N    (III)
其中N为治疗期间的周数，而y为6，其中在先前治疗之后一周至六周间隔后，在多于一个治疗周期中施用埃坡霉素B。
在本发明的一个优选实施方案中，在先前治疗后1-6周间隔、尤其是1周间隔后的3周里，埃坡霉素B每周施用大约0.1-6mg/m2之间、优选0.1-3mg/m2之间、例如2.5或3.0mg/m2的剂量。在本发明的另一实施方案中，所述埃坡霉素B优选每18-24天向人施用介于大约0.3至12mg/m2的剂量。
在拓扑异构酶I抑制剂中，拓扑替康可以施用至人的剂量在大约1-5mg/m2每天的范围。伊立替康可以施用至人的剂量在大约50-350mg/m2每天的范围。
在拓扑异构酶II抑制剂中，阿霉素可以施用至人的剂量在大约10-100mg/m2每天例如25或75mg/m2每天的范围，例如作为单剂；表阿霉素可以施用至人的剂量在大约10-200mg/m2每天的范围；去甲柔毛霉素可以施用至人的剂量在大约0.5-50mg/m2每天的范围，例如三天期间8mg/m2每天；而米托蒽醌可以施用至人的剂量在大约2.5-25mg/m2每天的范围，例如5-8天期间10-14mg/m2每天。
长春碱可以施用至人的剂量在大约1.5-10mg/m2每天的范围。长春新碱硫酸盐可以经肠胃外地施用至人的剂量在大约0.025-0.05毫克每千克体重每周的范围。长春烯碱可以施用至人的剂量在大约10-50mg/m2每天的范围。他莫昔芬柠檬酸盐可以施用至人的剂量在大约10-40毫克每天的范围。紫杉醇可以施用至人的剂量在大约50-300mg/m2每天的范围。磷酸依托泊苷可以施用至人的剂量在大约25-115mg/m2每天，例如56.8或113.6mg/m2每天的范围。多西紫杉可以施用至人的剂量在大约25-100mg/m2每天的范围。环磷酰胺可以施用至人的剂量在大约50-1500mg/m2每天的范围。5-氟尿嘧啶可以施用至人的剂量在大约50-1000mg/m2每天，例如500mg/m2每天的范围。卡培他滨可以施用至人的剂量在大约10-1000mg/m2每天的范围。盐酸吉西他滨(由于可能发生次级肿瘤，所用不推荐)可以施用至人的剂量在大约1000毫克每周的范围。碳铂可以施用至人的剂量在大约每4周大约200-400mg/m2的范围。顺铂可以施用至人的剂量在大约每3周大约25-75mg/m2的范围。奥沙利铂可以施用至人的剂量在每2周大约50-85mg/m2的范围。司徒曼布可以施用至人的剂量在大约1-4mg/m2每周的范围。甲酰四氢叶酸可以经口服或经静脉施用至人的剂量在每天或者每周间歇地大约10-50mg/m2的范围。强的松可以经口给药施用至人的剂量在大约5-100毫克每天的范围。白细胞介素可以经皮下、静脉内(大丸剂并持续一些天)给药施用至人的剂量在大约每天或者每周间歇地大约50万至1千万单位的范围。干扰素可以一周几次经皮下给药施用至人的剂量在大约50万至6百万单位每平方米的范围。雌氮芥磷酸钠可以一周几次经口给药施用至人的剂量在大约100至300mg/m2的范围。甲基苄肼可以每天经口给药施用至人的剂量在大约50至30毫克每天的范围。万珂可以每周两次经静脉给药施用至人的剂量在每剂量大约0.5-2.5mg/m2的范围。
组分(a)和(b)可以根据本领域已知的方法制备，例如如本文引用的参考文献所述，和/或它们是商品化的。最优选的组合组分(a)即埃坡霉素A或B可以按照WO 99/43320中所述进行制备和施用。
实施例：
下列实施例用于阐明本发明但不限制其范围：
实施例1：EPO906/奥利沙铂/卡培他滨组合的临床试验概要：
在患有晚期结肠癌或结肠直肠癌的患者中进行临床试验。获得许可权限。
治疗周期的天数
第1天 第8天 第15天
奥利沙铂 休息
EPO906 EPO906 休息
←卡培他滨BID→第1-14天 休息
采用下列剂量递增计划：
剂量等级 奥沙利铂mg/m2  EPO906mg/m2 卡培他滨mg/m2BID
1B  85  2.0  500(相当于日剂量：1000)
2B  104  2.0  750(相当于日剂量：1500)
3B  104  2.5  1000(相当于日剂量：1500)
制备用于施用的EPO906：
用于注射的EPO906在单独为10mL的玻璃小瓶或单独为6mL的玻璃小瓶中以浓度为5mg/2mL的剂量强度的溶液提供，其在施用前需进行两步稀释。药物在聚乙二醇300(PEG300)中制剂，并且必须在0.9％的NaCl溶液中预先稀释以便获得1mg/mL的浓度。
制备初始的稀释溶液：
5mg/2mL的EPO906：用3.4mL的生理盐水稀释小瓶中内容物，产生5mL(可用体积)1.0mg/mL的EPO906溶液。轻摇小瓶，并将其放置至少5分钟，从而分开稀释过程中产生的气泡。必须视觉地检查预先稀释的产物是否有颗粒物和污点，如果任一存在的话，那么必须使用新的小瓶。
EPO906 10mg/4mL：用6.5mL生理盐水稀释小瓶中内容物，产生10mL(可用体积)1.0mg/mL的EPO906溶液。轻摇小瓶，并将其放置至少5分钟，从而分开稀释过程中产生的气泡。必须视觉地检查预先稀释的产物是否有颗粒物和污点，如果任一存在的话，那么必须使用新的小瓶。制备用于注射的最终稀释液：
使用有刻度的一次性注射器从小瓶中无菌地取出所需体积经初始稀释的EPO906溶液。在无菌条件下将所需内容物从注射器转移进入一般含有50mL生理盐水(0.9％NaCl)的输注瓶/输注袋中，从而产生终浓度为0.05mg/mL-0.2mg/mL的EPO906。手动旋转，彻底混合输注液。
施用EPO906：
EPO906应当采用最可行的内在路线在5-10分钟的时间期间由静脉内施用。施用EPO906之后，应当用4-5mL盐水彻底冲洗路线。如果内在路线不可用，那么应当插入和利用蝶状输注路线，并在EPO906施用结束后立即如前所述地进行冲洗。
制备用于大丸剂施用的奥沙利铂：
奥沙利铂小瓶在20-25℃的室温避光保存。在含5％葡萄糖的无菌水中重新配制的溶液可以在2-8℃储存24-48小时。在5％葡萄糖中进行进一步稀释后，溶液在室温稳定24小时。通过加入10mL(对于50mg小瓶)或20mL(对于100mg小瓶)注射用水或含5％葡萄糖的水重新溶解冻干粉，从而产生5mg/mL的溶液。重新溶解的溶液必须在250mL含5％葡萄糖的水性输注溶液中进一步稀释。重建或最终的稀释不能用氯化钠溶液进行。
施用奥沙利铂：
在250-500mL5％葡萄糖中稀释的奥沙利铂溶液通过输注泵施进行两小时的施用。
施用卡培他滨：
根据FDA在1998年4月30日批准的方案，开具指定治疗剂量的卡培他滨处方。处方给出适当剂量，其先服用14天，然后休息一周，以这样的3周循环进行。卡培他滨片剂应当在饭后30分钟内用水吞服。
在第一个治疗周期期间，在EDTA管中收集血样，以便用于EPO906的药物代谢动力学取样。在下列时间点抽取血：
EPO906的药物代谢动力学取样：
循环1，天数： 样品#EPO906   输注后的时间，小时 EPO906MI
1 1   给剂量前* 2
2   结束输注EPO906** 2
3   0.5 2
4   1 2
5   2 2
6   4 2
7   10 2
 2 8   24 2
 4 10   72 2
 8 11(输注前)   168* 2
 22 13(输注前)   504* 2
 总量 26
*这个样品必须在施用EPO906和奥沙利铂前取样。
**这个样品必须在输注前或者在输注结束时取样，并且应当记录实际时间。
立即在室温(25℃)以2500转每分钟离心样品10分钟。将血浆层转移至已标记的聚丙烯管，并冻存于-70℃。在冰上将样品运送到Novartis，它们将保持冰冻直至进行液相色谱分析。
反应评估：
反应遵循RECIST标准(见 http://ctep.info.nih.gov/)。代表所有相关器官的所有可测量病变(最大量高达10处病变)都将作为靶病变进行鉴定，并且都将在基线处进行记录和测量。靶病变基于其大小(具最长直径的病变)以及它们对精确重复测定(通过显影技术或临床上)的适合性进行选择。计算所有靶病变最长直径(LD)的总和并将其报告为基线LD总和。基线LD总和可以用作进一步表征疾病可测量尺寸的目标肿瘤反应的参考。所有其它病变(或者疾病位点)都应当鉴定为非靶病变，并且也都应当在基线处做记录。这些病变不需要测定，而是跟以“存在”或“不存在”。
靶病变如下进行评估：
完全反应(CR)：所有靶病变消失。
部分反应(PR)：以基线LD总和作为参考，靶病变LD总和至少减少30％。
进程(PD)：从开始治疗或者出现一个或多个新病变起，以所记录的最小LD总和作为参考，靶病变的LD总和至少增加20％
稳定性疾病(SD)：从开始治疗起，以最小的LD总和作为参考，既没有足够满足PR的收缩，也没有足够满足PD的增加。
在基线处于治疗期间每两个周期以及在研究终止处对患有可测量或可评估疾病的受试者进行评定，从而在研究结束时获得任意的初步反应数据。指示性肿瘤可以是诊断图像上发现的原发性或转移性病变。在基线处使用的测定方法将继续用于整个研究中的受试者的反应。对于患有仅存在于骨头上的疾病的受试者，骨扫描将是用于评估反应的诊断性测试。不管指示性肿瘤的位置，所有受试者都进行CT扫描评估。
所有反应性受试者(CR/PR)都将在第一个反应文件之后的4-6周里证实他们的反应。可评估的药物方案定义为其中受试者接受第一天治疗的方案。

Claims (14)

1.(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合，用于同时、分开或顺序使用。
2.根据权利要求1的组合，其中微管活性剂(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐。
3.根据权利要求1的组合，其中微管活性剂(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐，并且(b)两种或多种抗癌剂选自拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、其它微管活性剂、烷化剂、抗癌性抗代谢物、铂化合物、稳定血管的类固醇、生物反应修饰剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、甲酰四氢叶酸、白细胞介素、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺，它们彼此独立地为游离形式或者是可药用盐。
4.根据权利要求1的组合，其中微管活性剂(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐，并且(b)两种或多种抗癌剂选自长春新碱、长春碱、长春烯碱、卡培他滨、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、阿霉素脂质体、doxirubican、米托蒽醌、环磷酰胺、顺铂、碳铂、奥沙利铂、赫赛汀、甲酰四氢叶酸、放射物、强的松、白细胞介素、干扰素、雌氮芥磷酸钠、5FU/LV、达卡巴嗪、硼替佐米、贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺、吉西他滨或甲基苄肼，它们彼此独立地为游离形式或者是可药用盐。
5.包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合的用途，用于延缓增生性疾病进程或治疗增生性疾病，其中落入(a)和/或(b)的活性化合物彼此独立地为游离形式或者为可药用盐形式。
6.根据权利要求5的用途，其中组分(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐。
7.根据权利要求5的用途，其中组分(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐，并且组分(b)为两种或多种化合物的组合，其中所述化合物选自：拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、其它微管活性剂、烷化剂、抗癌性抗代谢物、铂化合物、稳定血管的类固醇、生物反应修饰剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、甲酰四氢叶酸、白细胞介素、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺，它们彼此独立地以游离形式存在或者是可药用盐。
8.根据权利要求5的用途，其中所述组分(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐，并且组分(b)包括两种或多种化合物，其中所述化合物选自长春新碱、长春碱、长春烯碱、卡培他滨、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、阿霉素脂质体、doxirubican、米托蒽醌、环磷酰胺、顺铂、碳铂、奥沙利铂、赫赛汀、甲酰四氢叶酸、放射物、强的松、白细胞介素、干扰素、雌氮芥磷酸钠、5FU/LV、达卡巴嗪、硼替佐米、贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺、吉西他滨或甲基苄肼，它们彼此独立地以游离形式存在或者是可药用盐。
9.根据权利要求5的用途，其中所述增生性疾病为实体瘤。
10.药物组合物，其包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂的组合以及任选地至少一种可药用载体，用于延缓增生性疾病进程或者治疗增生性疾病。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中组分(a)是埃坡霉素A或B或者其可药用盐。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中组分(a)是埃坡霉素A或B或者其可药用盐，并且组分(b)包括两种或三种、优选两种其它的抗癌剂，其中所述抗癌剂选自拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、其它微管活性剂、烷化剂、抗癌性抗代谢物、铂化合物、稳定血管的类固醇、生物反应修饰剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、甲酰四氢叶酸、白细胞介素、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺，它们彼此独立地以游离形式存在或者是可药用盐。
13.根据权利要求10的药物组合物，其中所述组分(a)是埃坡霉素A或B、或者其可药用盐，并且组分(b)包括两种或多种化合物，其中所述化合物选自长春新碱、长春碱、长春烯碱、卡培他滨、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、阿霉素脂质体、doxirubican、米托蒽醌、环磷酰胺、顺铂、碳铂、奥沙利铂、赫赛汀、甲酰四氢叶酸、放射物、强的松、白细胞介素、干扰素、雌氮芥磷酸钠、5FU/LV、达卡巴嗪、硼替佐米、贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼、泰莫佐罗和己基甲基蜜胺、吉西他滨或甲基苄肼，它们彼此独立地以游离形式存在或者是可药用盐。
14.商业包装，其包含(a)埃坡霉素和(b)两种或多种其它抗癌剂，用于同时、长期交错或(较不优选)分开地使用来延缓增生性疾病或治疗增生性疾病，其中落入(a)和/或(b)的活性化合物彼此独立地为游离形式或为可药用盐形式。
CNA2005800253095A 2004-07-26 2005-07-25 埃坡霉素组合 Pending CN1988904A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59122504P 2004-07-26 2004-07-26
US60/591,225 2004-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1988904A true CN1988904A (zh) 2007-06-27

Family

ID=35058801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800253095A Pending CN1988904A (zh) 2004-07-26 2005-07-25 埃坡霉素组合

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090041715A1 (zh)
EP (1) EP1773334A1 (zh)
JP (1) JP2008507573A (zh)
KR (1) KR20070037498A (zh)
CN (1) CN1988904A (zh)
AU (1) AU2005266484A1 (zh)
BR (1) BRPI0513825A (zh)
CA (1) CA2573949A1 (zh)
IL (1) IL180604A0 (zh)
MA (1) MA28812B1 (zh)
MX (1) MX2007000971A (zh)
NO (1) NO20071038L (zh)
RU (1) RU2007106931A (zh)
TN (1) TNSN07025A1 (zh)
TW (1) TW200616626A (zh)
WO (1) WO2006010585A1 (zh)
ZA (1) ZA200700201B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101848708B (zh) * 2007-11-09 2013-01-02 诺瓦提斯公司 皮质类固醇用于制备治疗埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻的药物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2009114A1 (en) * 2007-06-29 2008-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Methods, kits, and compounds for determining responsiveness to treatment of a pathological disorder by epothilones
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
US8974811B2 (en) 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
CN107041886A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2477400A (en) * 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101848708B (zh) * 2007-11-09 2013-01-02 诺瓦提斯公司 皮质类固醇用于制备治疗埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻的药物

Also Published As

Publication number Publication date
US20090041715A1 (en) 2009-02-12
MX2007000971A (es) 2007-04-10
TW200616626A (en) 2006-06-01
TNSN07025A1 (en) 2008-06-02
CA2573949A1 (en) 2006-02-02
NO20071038L (no) 2007-04-26
IL180604A0 (en) 2008-03-20
EP1773334A1 (en) 2007-04-18
WO2006010585A1 (en) 2006-02-02
RU2007106931A (ru) 2008-09-10
KR20070037498A (ko) 2007-04-04
AU2005266484A1 (en) 2006-02-02
MA28812B1 (fr) 2007-08-01
BRPI0513825A (pt) 2008-05-20
JP2008507573A (ja) 2008-03-13
ZA200700201B (en) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI533866B (zh) 卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之新穎抗腫瘤用途
US20090263390A1 (en) Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
JP7194022B2 (ja) Ｎｏｔｃｈ阻害剤とＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤との併用療法
CN103347511B (zh) 化学治疗剂的抗肿瘤活性的增强剂
US20110251134A1 (en) Combination of (a) a dna toposomerase inhibitor and (b) an iap inhibitor
CN1798544A (zh) 喜树碱和氟嘧啶的组合物
US20210015787A1 (en) Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms
TW201929901A (zh) 用於治療大腸直腸癌及轉移性大腸直腸癌之方法
JP2020073601A (ja) リポソーマルイリノテカンによる乳がんの治療
WO2018170457A1 (en) Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms
EP3053578B1 (en) Combination cancer therapy using azabicyclo compound
CN110753545A (zh) 用于前列腺癌的联合疗法
CN1988904A (zh) 埃坡霉素组合
Baweja et al. Phase II trial of oral vinorelbine for the treatment of metastatic breast cancer in patients≥ 65 years of age: an NCCTG study
US20220087946A1 (en) Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms
Yardley et al. Sorafenib plus ixabepilone as first-line treatment of metastatic HER2-negative breast cancer: a sarah cannon research institute phase I/II trial
US11890292B2 (en) Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms
US20230210838A1 (en) Methods for treating cancer or von-hippel lindau disease using a combination of a hif-2 alpha inhibitor and lenvatinib
MacKenzie et al. A phase I study of OSI-211 and cisplatin as intravenous infusions given on days 1, 2 and 3 every 3 weeks in patients with solid cancers
CN1330308C (zh) 含有4－吡啶基甲基酞嗪的联合产品及其应用
Wiśniowski Efficacy of trifluridine/tipiracil as IV line chemotherapy in a young woman with metastatic colorectal cancer. A case report
WO2023043883A1 (en) Triple-agent therapy for cancer treatment
Xu Epothilones in the treatment of breast cancer: review of clinical experience
Burris III et al. 5020 Pharmacokinetics (PK), safety, and efficacy of trastuzumab (T)-DM1, a HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with HER2+ metastatic breast cancer (MBC): phase I and phase II trial results
JP2005520820A (ja) （ａ）ｃ−ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ−競合阻害剤と（ｂ）２種またはそれ以上の他の抗腫瘍薬の組合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication