CN1330308C - 含有4－吡啶基甲基酞嗪的联合产品及其应用 - Google Patents

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Abstract

用4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂治疗肾癌患者。用4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂治疗患有不同类型的肿瘤、如肾癌的患者，同时接受化疗法。

Description

含有4-吡啶基甲基酞嗪的联合产品及其应用
本发明涉及4-吡啶基甲基酞嗪衍生物在治疗肾癌中的应用。此外，本发明还涉及4-吡啶基甲基酞嗪抗血管生成剂在通过同时、分别或依次给药与化疗法联合中的应用，特别是在治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病、如肾癌中的应用。本发明另外还涉及该联合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途；包含用于同时、分别或依次使用的联合制剂形式的所述联合以及该联合的使用说明书的商业包装或产品；对温血动物、特别是人的治疗方法，以及改善的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的给药方案。
可选择性地抑制VEGF受体酪氨酸激酶的4-吡啶基甲基酞嗪衍生物及其制剂、药物处方以及制备这些化合物的方法在WO00/59509、EP02/04892和WO01/10859中有描述，尤其在美国专利号6,258,812中有描述，这些专利在此引入作为参考。该化合物可减少微脉管系统，抑制动物模型中原发性肿瘤和转移瘤的生长，并且可有效治疗与血管生成失调有关的疾病，特别是肿瘤疾病(实体瘤)，如乳房癌、结肠癌、肺癌，尤其是小细胞肺癌、和前列腺癌。
出人意料地发现，4-吡啶基甲基酞嗪衍生物可有效地治疗肾癌，特别是可有效抑制肾癌的转移性生长。因此，本发明涉及治疗患者肾癌的方法，该方法包括给予患者药物有效量的4-吡啶基甲基酞嗪衍生物。具体地讲，本发明涉及抑制肾癌患者的转移性生长的方法，该方法包括给予患者药物有效量的4-吡啶基甲基酞嗪衍生物。
在本发明全文中，4-吡啶基甲基酞嗪衍生物具体指1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。对人进行的研究表明，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的耐受性很好，并且可降低肿瘤的血管渗透性。可以理解的是，所提及的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪还意欲包括其可药用盐。
本发明还涉及4-吡啶基甲基酞嗪衍生物在制备用于治疗肾癌、尤其是转移性肾癌的药物制剂以及用于抑制肾癌患者的转移性生长的药物制剂中的用途。
用于治疗增殖性疾病的化疗法在本领域是已知的。
已出人意料地发现，如这里所定义的联合的抗肿瘤效力、特别是在治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病如肾癌和特别是用其它已知作为抗肿瘤药的化疗剂无效的转移性肾癌中的抗肿瘤效力高于单独使用化疗法或4-吡啶基甲基酞嗪衍生物治疗的效力。
在本发明的优选实施方案中，化疗法包括铂化合物和/或抗肿瘤抗代谢药物，并且可选地包括甲酰四氢叶酸。在本发明的具体实施方案中，化疗法包括铂化合物、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸。在本发明的另一个具体实施方案中，化疗法包括铂化合物、卡培他滨和甲酰四氢叶酸。
在本发明的优选实施方案中，化疗法包括拓扑异构酶I抑制剂和/或抗肿瘤抗代谢药物，并且可选地包括甲酰四氢叶酸。在本发明的具体实施方案中，化疗法包括拓扑异构酶I抑制剂、5-氟尿嘧啶或卡培他滨和甲酰四氢叶酸。
术语“抗肿瘤抗代谢药物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、喃氟啶、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟阿腺苷磷酸盐、5-氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、氨甲蝶呤、依达曲沙以及这些化合物的盐，此外还包括ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
5-氟尿嘧啶可例如按照US2,802,005中描述的内容制备。它可以以市售形式如商标为EFUDEXTM、FLURACILTM或FLUROBLASTINTM的形式用于本发明。喃氟啶可特别以如US5,116,600和US5,525,603中公开的组合物形式使用。另外，喃氟啶可例如以商标为FTORAFURTM、LAMARTM或NEBEREKTM的市售形式给药。卡培他滨可例如以US5,472,949中公开的形式或以商标为XELODATM的市售形式给药。克拉屈滨可例如按照US4,760,135中公开的内容制备。它可以以商标为LEUSTATINTM或LEUSTATTM的市售形式给药。阿糖胞苷可例如按照US3,116,282中或Hessler在J.Org.Chem. 41(1970)1828中公开的内容制备。它可以以例如商标为ARA-CTM、CYTOSARTM或UDICILTM的市售形式给药。该化合物适宜的盐为可按照US4,812,560中描述的内容制备的阿糖孢苷十八烷基磷酸盐(STARASIDTM)。氟阿腺苷磷酸盐可按照US4,357,324中描述的内容制备。它可以以商标为FLUDARATM的市售形式使用。吉西他滨可例如根据US5,464,826中公开的内容给药，或者以例如商标为GEMZARTM的市售形式给药。6-巯基嘌呤(6-巯嘌呤)可例如按照US2,933,498中公开的内容制备。它可以以例如商标为LEUKERINTM或PURINETHOLTM的市售形式使用。羟基脲可例如按照US2,705,727中公开的内容制备。氨甲蝶呤可以以例如商标为FOLEXTM或MTXTM的市售形式使用。依达曲沙可例如按照US4,369,319中公开的内容制备。
术语“甲酰四氢叶酸”指“N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸，其以例如商标LEUCOVORINTM出售。
这里使用的术语“铂化合物”指卡铂、顺铂或奥沙利铂。优选铂化合物为奥沙利铂。
这里使用的术语“卡铂”指抗肿瘤药顺式二胺(1，1-环丁烷二羧酸)铂(II)，其例如在US4,140,707或R.C.Harrison等人在Inorg.Chim.Acta 46，L15(1980)中公开。该药物可例如以商标为CARBOPLATTM或PARAPLATINTM的市售形式给药。
这里使用的术语“奥沙利铂”指也称为oxalatoplatinum的抗肿瘤药，其在例如US5,716,988中公开。该药物可例如以所引用的美国专利中描述的形式或以例如商标为ELOXANTINETM或1-OHPTM的市售形式给药。
这里使用的术语“顺铂”指也称为顺二胺二氯合铂的抗肿瘤药，该化合物及其作为抗肿瘤药的应用例如在DE2,318,020中公开。
这里使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以市售形式如商标为CAMPTOSARTM的形式给药。托泊替康可例如以市售形式如商标为HYCAMTINTM的形式给药。
在本发明的广义范围内，术语“化疗法”指给予选自但不局限于芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、蛋白激酶C抑制剂、戈那瑞林激动剂、抗雄激素、双膦酸酯、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、S-腺苷基蛋氨酸脱羧酶抑制剂和曲妥单抗的抗肿瘤药。
在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤药选自芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂，特别是海绵内酯(discodermolide)、蛋白激酶C抑制剂，特别是星孢素衍生物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素、双膦酸酯，特别是帕米膦酸或唑来膦酸、和曲妥单抗。本发明的另一优选实施方案涉及4-吡啶基甲基酞嗪抗血管生成剂、特别是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪与海绵内酯的联合。
这里使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能抑制雌激素生成、即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不局限于甾类，尤其是依西美坦和福美坦，和特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和特别是来曲唑。依西美坦可以例如市售形式如商标为AROMASINTM的形式给药。福美坦可以例如市售形式如商标为LENTARONTM的形式给药。法倔唑可以例如市售形式如商标为AFEMATM的形式给药。阿那曲唑可以例如市售形式如商标为ARIMIDEXTM的形式给药。来曲唑可以例如市售形式如商标为FEMARATM或FEMARTM的形式给药。氨鲁米特可以例如市售形式如商标为ORIMETENTM的形式给药。
本发明中含芳香酶抑制剂抗肿瘤药的联合给药对治疗激素受体阳性乳房瘤特别有效。
这里使用的术语“抗雌激素药”指能在雌激素受体水平拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不局限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如市售形式如商标为NOLVADEXTM的形式给药。盐酸雷洛昔芬可以例如市售形式如商标为EVISTATM的形式给药。氟维司群可按US4,659,516中公开的方法制得或以例如市售形式如商标为FASLODEXTM的形式给药。
这里使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不局限于蒽环霉素类阿霉素(包括脂质体剂型，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商标为ETOPOPHOSTM的形式给药。替尼泊苷可以例如市售形式如商标为VM26-BRISTOLTM的形式给药。阿霉素以例如市售形式如商标为ADRIBLASTINTM的形式给药。表柔比星以例如市售形式如商标为FARMORUBICINTM的形式给药。伊达比星以例如市售形式如商标为ZAVEDOSTM的形式给药。米托蒽醌以例如市售形式如商标为NOVANTRONTM的形式给药。
术语“微管活化剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，所述微管稳定剂和微管去稳定剂选自紫杉醇、多西他赛、五加苷素(eleutherobin)、长春生物碱如长春花碱、特别是硫酸长春花碱，长春新碱、特别是硫酸长春新碱、长春瑞滨和海绵内酯。硫酸长春花碱以例如市售形式如商标为VINBLASTIN R.P.TM的形式给药。硫酸长春新碱以例如市售形式如商标为FARMISTINTM的形式给药。海绵内酯可如Harbor BranchOceanographic Intitute的US4,939,168和US5,618,487中公开的内容获得或者通过例如GB2280677、WO98/24429和美国专利号5,789,605和6,031,133中描述的化学合成方法得到，这些文献在此引入作为参考。
术语“蛋白激酶C抑制剂”具体指星孢素衍生物，优选US5,093,330中公开的星孢素衍生物。所述化合物可以以如WO99/48896中公开的形式给药。
这里使用的术语“抗血管生成化合物”指沙利度胺(THALOMIDTM)和SU5416。
这里使用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中公开，可以如市售形式如商标为ZOLADEXTM的形式给药。阿巴瑞克可按照US5,843,901中公开的内容配制。
这里使用的术语“抗雄激素药”包括但不局限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可按照US4,636,505中公开的内容配制。
这里使用的术语“双膦酸酯”包括但不局限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如市售形式如商标为DIDRONELTM的形式给药。“氯膦酸”可以以例如市售形式如商标为BONEFOSTM的形式给药。“替鲁膦酸”可以以例如市售形式如商标为SKELIDTM的形式给药。“帕米膦酸”以例如市售形式如商标为AREDIATM的形式给药。“阿仑膦酸”可以以例如市售形式如商标为FOSAMAXTM的形式给药。“伊班膦酸”可以以例如市售形式如商标为BONDRANATM的形式给药。“利塞膦酸”可以以例如市售形式如商标为ACTONELTM的形式给药。“唑来膦酸”可以以例如市售形式如商标为ZOMETATM的形式给药。
这里使用的术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”包括但不局限于MS-275、SAHA、FK228(以前称之为FR901228)、曲古抑菌素A以及WO02/22577中公开的化合物，特别是NVP-LAQ824或其乳酸盐。
这里使用的术语“S-腺苷基蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不局限于US5,461,076中公开的化合物。
这里使用的术语“曲妥单抗”可以例如市售形式如商标为HERCEPTINTM的形式给药。
用代码号、通用名或商品名代表的活性药物的结构可从“默克索引”现行版本的一般概述或者从数据库如国际专利(如IMS国际公布)中得到。相应的内容在此引入本文中作参考。
本发明还涉及含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂、特别是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，和(b)一种或多种化疗药、特别是奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶的“联合制剂”。这里使用的术语“联合制剂”尤其指其中如上所定义的联用组分(a)和(b)可以分别给药或通过使用含不同量联用组分(a)和(b)的不同固定组合给药、即同时或在不同时间点给药的“药盒”。药盒的各部分可例如同时或按时间顺序交错给药，即对于药盒的任何部分可在不同的时间点以相同或不同的时间间隔给药。因此，本发明还包括含有适于口服给药形式的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐、以及对正在接受化疗法治疗实体瘤疾病的患者给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的指导说明的商业包装。
本发明还涉及本发明的联合在治疗增殖性疾病和制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
本发明的联合疗法对治疗实体瘤疾病特别有效。术语“实体瘤”尤其指肾癌、乳房癌、卵巢癌、结肠癌如晚期结肠直肠癌、和胃肠道癌如胃癌、宫颈癌、肺癌，特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头和颈癌、膀胱癌、前列腺癌、卡波西肉瘤、类癌瘤和类癌综合症。该联合疗法可抑制实体瘤和液体性瘤的生长，并且还适合于预防这些肿瘤的转移性生长。
这里使用的术语“类癌瘤”指由肠嗜铬细胞引起的神经内分泌肿瘤，该肠嗜铬细胞主要散布于肠和主支气管中。由类癌瘤合成的酞包括5-羟色胺和5-羟色氨酸。
这里使用的术语“类癌综合症”指其症状包括皮肤潮红、腹泻和明显腹块或肝大的疾病，特别是晚期疾病的临床表现。在所述疾病中，尿液中5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的浓度典型地与肿瘤体积直接相关，并且与存活机会相关联。当5-HIAA＞8mg/24小时水平时，所有类癌综合症病例中有75％可以检测出。综合症的另一指标是血浆中5-羟色胺水平增加，特别是血浆中5-羟色胺水平高于约250ng/ml，尤其是350ng/ml。
这里使用的术语“转移性生长”包括肿瘤的转移性扩散和癌症患者的其它器官上微转移灶的生成和发展。
可以理解的是，所提及的联用组分(a)和(b)还意欲包括所述化合物的可药用盐。
以下将含有(a)至少一种化疗法中已知的抗肿瘤药和(b)4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、其中所述活性成分以游离或其可药用盐的形式存在、并且可任选含有至少一种可药用载体的联合称之为本发明的联合。
增殖性疾病的性质是多因素的。在特定情况下，可联合使用具有不同作用机理的药物。然而，就将具有不用作用模式的药物任意联合而言，该联合并不一定产生有利的效力。
所有更令人惊奇的是，实验发现，体内给予本发明的联合不仅产生了有益效果、尤其是协同治疗效果(例如延缓、停止或逆转肿瘤的形成或延长肿瘤的响应期)，而且还产生了其它令人惊讶的有益效果，例如与仅使用本发明的联合中所使用的药物活性成分之一的单独疗法相比，副作用减少、生活质量提高以及死亡率和发病率降低。
本发明的联合中使用的各个联用组分的有效量随使用的特定化合物或药物组合物、给药模式、所治疗的病情、所治疗病情的严重程度而改变。因此，根据多种因素、包括给药途径和患者的肝肾功能来选择本发明的组合的剂量方案。具有普通技能的主治医师、临床医师或兽医能容易地决定和指定预防、阻止或控制病情发展所需要的单个活性成分的有效量。使活性成分的浓度达到可产生最佳效果而没有毒性的范围内需要基于活性成分被靶向位点利用的动力学的给药方案。
为了确定4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂在单独疗法或联合疗法中用于患者的活性剂量、特别是用于个体患者的活性剂量，可采用两种生物指标——DCE-MRI和血浆VEGF水平，以及接触量(exposure)、安全性和肿瘤响应数据。为了该目的，患者例如连续接受每日剂量为例如50、150、300、500、750、1000、1500或2000mg的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪。在给药前、第1、15和28天采集药动学(PK)样本。在基态、第2天和第28天进行可反映肿瘤中灌注和血管供应变化的DEC-MRI。对于所有可评价的MRI扫描，整个肿瘤的对比增强可通过计算双向转移常数(Ki)来评价，而对于第2和28天时的评价则以占基态Ki的百分比来表达。血浆VEGF(由肿瘤细胞产生的促血管生成因子)可反映肿瘤的缺氧状态，在基态、第1、8、15、22和28天时取样。在占基态Ki的百分比与4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂的剂量增加、接触量以及血浆浓度之间有显著的关系，如通过Spearman Rank Correlation所测定的。此外，在Ki下降百分数与在第二个循环结束时以所有可测肝损伤(二维乘积)总和的变化而测定的肝病大小的变化之间存在显著的关系。病情稳定的患者的平均Ki值下降明显较大。Ki下降50-60％与稳定的疾病有关。
通常，为了治疗肾癌，可连续给予4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，例如每天给药。可采用1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的每日口服剂量为300mg至4000mg，例如300mg/天至2000mg/天或300mg/天至1000mg/天，特别是300、500、750、1000、1500或2000mg/天作为药物有效剂量。然而，其它给药方案也可能是有效的，并且包括在本发明的范围内。当给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的可药用盐时，则给予与游离碱相当的量(即与上述的量等当量)。
在本发明的联合中，4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、特别是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐可在化疗法期间或之后连续给药，例如每天给药。可采用的每日剂量为500mg至4000mg，例如500mg/天至2000mg/天，特别是1000、1500或2000mg/天。然而，其它给药方案也包括在本发明的范围内。当给予盐形式的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、特别是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪时，应对上述每日口服剂量进行调整以便给予等量的游离碱。
如果没有特别说明，当本发明的联合所用的联用组分以市售单一药物的形式使用时，其剂量和给药模式可根据各个市售药物的包装盒上所提供的信息进行，以产生本文描述的有利效果。
化疗法一般根据既定的给药方案给予。所述给药方案、例如治疗结肠直肠癌的deGramont给药方案是本领域已知的。在具体实施方案中，化疗法包括根据既定给药方案如本领域已知的方案给予奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶。其中在第1天给予85mg/m2的奥沙利铂、在第1和第2天在2小时内输注200mg/m2甲酰四氢叶酸、在第1和第2天间隔22小时相续给予400mg/m2和600mg/m2的5-氟尿嘧啶推注(bolus)、每14天给予一次的特定化疗方案特别有效。
5-氟尿嘧啶对人给药的剂量范围为约50至1000mg/m2天，如500mg/m2天。
卡培他滨对人给药的剂量范围为约10至1000mg/m2天。
盐酸吉西他滨对人给药的剂量范围为约10至约1000mg/星期。
甲氨蝶呤对人给药的剂量范围为约5至500mg/m2天。
ZD1694(RALTITREXEDTM)对人给药的剂量范围为约2.0至4.0mg/m2，例如3.5mg/m2、每3星期一次，在15分钟内输注。
卡铂对人静脉注射给药的剂量范围为约每四至六个星期约100至400mg/m2体表面积，例如200mg/m2体表面积。
奥沙利铂对人静脉注射给药的剂量范围为约每两至三个星期约25至135mg/m2体表面积，例如45或85mg/m2体表面积。
顺铂对人给药的剂量范围为约每三个星期约25至100mg/m2。
托泊替康对人给药的剂量范围为约1至5mg/m2天。
伊立替康对人给药的剂量范围为约50至350mg/m2天。
法倔唑对于人的口服剂量范围为约0.5至约10mg/天，优选约1至约2.5mg/天。
依西美坦对于人的口服剂量范围为约5至200mg/天，优选约10至约25mg/天，或者非胃肠道给药的剂量范围为约50至500mg/天，优选约100至约250mg/天。如果药物以单独的药物组合物给药，可按照GB2,177,700中公开的方式给药。
福美坦对于人的非胃肠道给药剂量范围为约100至500mg/天，优选约250至约300mg/天。
阿那曲唑对于人的口服剂量范围为约0.25至20mg/天，优选约0.5至约2.5mg/天。
氨鲁米特对人给药的剂量范围为约200至500mg/天。
柠檬酸他莫昔芬对人给药的剂量范围为约10至40mg/天。
长春花碱对人给药的剂量范围为约1.5至10mg/m2天。
硫酸长春新碱对人非胃肠道给药的剂量范围为约0.025至0.05mg/kg体重*每星期。
长春瑞滨对人给药的剂量范围为约10至50mg/m2天。
磷酸依托泊苷对人给药的剂量范围为约25至115mg/m2天，如56.8或113.6mg/m2天。
替尼泊苷对人给药的剂量范围为约每两个星期约75至150mg。
阿霉素对人给药的剂量范围为约10至100mg/m2天，如25或50mg/m2天。
表柔比星对人给药的剂量范围为约10至200mg/m2天。
伊达比星对人给药的剂量范围为约0.5至50mg/m2天。
米托蒽醌对人给药的剂量范围为约2.5至25mg/m2天。
紫杉醇对人给药的剂量范围为约50至300mg/m2天。
阿仑膦酸对人给药的剂量范围为约5至10mg/天。
氯膦酸对人给药的剂量范围为约750至1500mg/天。
依替膦酸对人给药的剂量范围为约200至400mg/天。
伊班膦酸对人给药的剂量范围为每三至四星期1-4mg。
利塞膦酸对人给药的剂量范围为约20至30mg/天。
帕米膦酸对人给药的剂量范围为每三至四个星期约15至90mg。
替鲁膦酸对人给药的剂量范围为约200至400mg/天。
曲妥单抗对人给药的剂量范围为约1至4mg/m2星期。
比卡鲁胺对人给药的剂量范围为约25至50mg/m2天。
本发明的目的之一是提供一种含有联合治疗增殖性疾病有效量的本发明的联合的药物组合物。在该组合物中，联用组分(a)和(b)可以以一个联合的单位剂量形式或两个独立的单位剂量形式同时、依次或分别给药。单位剂量形式也可以是固定的组合。
根据本发明，用于将联用组分(a)和(b)分别给药以及用于以固定的组合，即含有至少两种联用组分(a)和(b)的单一盖仑制剂给药的药物组合物可以以本身已知的方法制备，并且是那些适合于肠内如口服或直肠和非胃肠道对哺乳动物(温血动物)、包括人给药的组合物，其含有治疗有效量的至少一种药理学活性的联用组分，或同时含有一种或多种可药用载体，特别是适合于肠或非胃肠道使用的载体。
新的药物组合物含有，例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于通过肠内或非胃肠道给药进行联合治疗的药物制剂是例如单位剂量形式的制剂，如糖包衣片、片剂、胶囊或栓剂，或安瓿。如果没有另外说明，这些制剂以本身已知的方法制备，例如常规混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥法。可以理解的是，既然可通过给予多个剂量单位来达到所需的有效量，每个剂型的单个剂量中所含的联用组分的单位含量本身并不需要构成有效量。
本发明另一方面涉及改善的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的给药方案在治疗患有实体瘤疾病、包括例如肾癌的患者中的用途。根据本发明的方案之一，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以比已知的每天一次的给药方案少的量每天给药两次或多次，例如每天两次或三次。或者，本发明包括其中1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以1000mg/天至1400mg/天、特别是1200mg/天至1300mg/天、尤其是1250mg/天的剂量每天给药一次的治疗方案。本发明的剂量方案减少了1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的毒性作用，并且通过使药物的有效浓度(例如高于约1微摩尔)维持较长时间而提高了治疗效率。
因此，本发明涉及对患者给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的方法，该方法包括对患者按照每天两次的方案给予药物有效量的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
可供选择地，本发明涉及对患者给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的方法，该方法包括对患者按照每天一次的方案、以1000mg/天至1400mg/天、特别是1200mg/天至1300mg/天、如1250mg/天的剂量给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
本发明还涉及治疗患者中实体瘤疾病的方法，该方法包括对患者按照每天两次的方案或者每天一次的方案给予药物有效量的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪对抑制癌症的转移性生长特别有效。因此，本发明还涉及抑制癌症患者、特别是实体瘤癌症患者中转移性生长的方法，该方法包括对患者按照每天两次的方案给予药物有效量的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。可供选择地，本发明还涉及抑制癌症患者、特别是实体瘤癌症患者中的转移性生长的方法，该方法包括对患者按照每日一次的方案，以1000mg/天至1400mg/天、特别是1200mg/天至1300mg/天、如1250mg/天的剂量给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
根据本发明的一个方面，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪可每天两次连续单独给药，或者在其它治疗如化疗法期间和之后给药。在每日两次的方案中，采用分为两个剂量的、为300mg至4000mg、例如为300mg/天至2000mg/天或300mg/天至1000mg/天、特别是300、500、750、1000、1500或2000mg/天的每日口服给药剂量作为药物有效量。1000mg/天的剂量可以以两个500mg的剂量、间隔6至12小时给药，例如间隔约8小时，而2000mg/天的剂量可以以两个1000mg的剂量、间隔6至8小时给药，例如间隔约12小时。
在可供选择的每日一次的给药方案中，1000mg/天至1400mg/天、特别是1200mg/天至1300mg/天、如1250mg/天的剂量可每24小时给予一次。
当1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以可药用盐的形式给予时，应给予与游离碱相当的量(即，与上述的量等当量)。在本申请中，所提及的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪意欲包括其可药用盐。
本发明的不同方面可任意组合。例如，对肾癌患者或患有其它类型肿瘤的患者可每天一次或两次给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪来治疗。改善的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪给药方案可用于单独疗法或联合疗法中，换句话说，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪可单独给予或与其它治疗剂联合使用。在联合疗法中，其按照本文中描述的每天一次或两次的方案给予，任何其它治疗剂可根据其既定的给药方案给予。
实施例1
对15名患有组织学确诊的转移性结肠直肠癌的患者用1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪与化疗方案的联合来治疗，其中7名患者曾经接受过辅助化疗法。化疗方案为第1天给予85mg/m2奥沙利铂，第1和第2天在2小时内输注200mg/m2的甲酰四氢叶酸，在第1和第2天间隔22小时相续给予400mg/m2和600mg/m2的5-氟尿嘧啶推注。化疗方案每14天给予一次。1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以500mg/天、1000mg/天或2000mg/天的单个每日剂量连续给予。该治疗可很好地耐受。奥沙利铂的药动学不因同时给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪而改变。经观察，2名患者病情稳定，3名患者有较小的响应，8名患者有部分响应。
实施例2
对10名患有转移性肾细胞癌的患者每天一次口服给予300、750或1000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，其中6名曾经进行过生物学治疗。10名患者中7名患者的疾病可稳定平均3个月。
实施例3
对患有组织学确诊的晚期实体瘤和可测定疾病的患者每天两次口服给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，直到病情发展或出现不可耐受的毒性。连续患者群(每个剂量评价3名)以每日总剂量300mg、500mg、1000mg和2000mg处理，所述总剂量分为相隔8小时的两个单独剂量。通过对肿瘤进行动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)监测患者，以得到治疗前、第2天和每28天循环后的二维转移常数(Ki)的测量值。另外，每28天通过磁共振成像测定肿瘤体积，在第1天和第28天得到完整的药动学曲线。治疗可很好的耐受，且没有与药物相关的SAE。在给予300mg、500mg和1000mg每日剂量的患者中出现下述毒性：短暂的肝转氨酶3级升高(2名患者)、1级嗜睡(1名患者)、2级头晕目眩(4名患者)。DCE-MRI显示与基态相比有如下的减少(第2和28天的均值％减少分别为300mg-68.3，500mg-72.98)。药效学研究表明，平均C最小(ng/ml)和曲线下面积(AUC)(h.ng.ml)分别为300mg-7.7，82、500mg-4.3，46、1000mg-27，370。研究中的数据表明了在减少肿瘤灌注/血管渗透性以及延缓肿瘤生长方面的生物学效应。
实施例4
对患有组织学确诊的晚期实体瘤和可测定疾病的患者每天一次口服给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，直到病情发展或出现不可耐受的毒性。连续患者群(每个剂量评价3名)以每日总剂量50mg、150mg、300mg、500mg、750mg、1000mg、1200mg、1500mg和2000mg作为单次每日剂量进行治疗。在给药前、第1、15和28天进行全面药动学(PK)取样。在基态、第2和28天进行能反映肿瘤灌注和血管渗透性变化的DCE-MRI。对于所有可评估的MRI扫描，通过计算双向转移常数(Ki)来评价整个肿瘤的对比增强。由肿瘤细胞产生的促血管生成因子——血浆VEGF可反映肿瘤的缺氧状态，在基态、第1、8、15、22和28天测定该值。在进行两个I期研究的总共76名患者中，22名患有结肠直肠癌和肝转移癌的患者可用DCE-MRI分析评价，63名患有晚期癌的患者可进行血浆VEGF和PK分析。使用SWOG响应标准，未发展的疾病被定义为稳定≥2个月的疾病。
1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的吸收迅速(T最大为1至2.5小时)。在15天达到稳态后，全身接触量(AUC)与第1天相比减少约30％。直到1000mg/天时才观察到接触剂量成比例地增加。最终半衰期为3至6小时。直到2000mg/天也未观察到剂量限制性的毒性。
在第2和28天的占基态Ki的百分比与剂量增加(第2天：p＝0.01；第28天：p＝0.0003)、接触量(AUC；第2天：p＜0.0001；第28天：p＝0.003)和血浆浓度(C最小；第2天：p＝0.0003；第28天：p＜0.0001)之间存在相关关系，如通过Spearman Rank Correlation所测定的。此外，在第2和28天的占基态Ki的百分比的下降与在第56天结束时以所有可测肝损伤(二维的乘积)总和的变化而测定的肝转移瘤大小的变化之间存在关系。病情稳定的患者平均Ki值的下降明显较大(第2天：p＝0.004；第28天：p＝0.006)。Ki下降50-60％与病情稳定有关。基于接触响应模型的接触量接近于114hr.μM。计算PK变异性，对114hr.μM的接触量有较低限制(95％CI)的剂量应当为最佳剂量，因此推荐1250mg的每日剂量为生物有效剂量。支持所选择的生物学活性剂量是病情稳定患者的血浆VEGF水平呈剂量依赖性的迅速增加。在治疗的前28天内，接受＞1000mg/天剂量的响应者的血浆VEGF水平增加了5倍。

Claims (10)

1.一种用于治疗实体瘤疾病的联合产品，所述联合产品含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂和(b)铂化合物和抗肿瘤抗代谢药物和可有可无的甲酰四氢叶酸，其中所述活性成分以游离形式或可药用盐的形式存在，并且可不含或含有至少一种可药用载体，用于同时、分别或依次使用，其中所述抗肿瘤抗代谢药物为5-氟尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的联合产品，含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂和(b)铂化合物、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸。
3.一种用于治疗实体瘤疾病的药物组合物，含有根据权利要求1或2所述的联合产品和至少一种可药用载体。
4.根据权利要求1或2所述的联合产品在制备用于治疗实体瘤疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成剂为1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的用途，其中的剂量为每天给予500mg/天至4000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，或等当量的其盐。
7.根据权利要求6所述的用途，其中的剂量范围为500mg/天至2000mg/天。
8.根据权利要求6所述的用途，其中给予500、1000、1500或2000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，或等当量的其盐。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的用途，其中的实体瘤疾病为结肠直肠癌。
10.一种商业包装，含有根据权利要求1或2所述的联合产品和对正在接受化疗法治疗实体瘤疾病的患者给予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的指导说明。
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