ES2266590T3 - Uso de una combinacion que comprende 4-pirilmetilftalazinas para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Uso de una combinacion que comprende 4-pirilmetilftalazinas para el tratamiento de cancer. Download PDF

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Abstract

Una combinación que comprende (a) un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina y (b) un compuesto de platino y un antimetabolito antineoplástico y, opcionalmente, ácido folínico, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, por separado o secuencial.

Description

Uso de una combinación que comprende 4-piridilmetilftalazinas para el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere al uso de un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina en combinación con quimioterapia por administración de los agentes de forma simultánea, separada o secuencial, en particular para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad de tumor sólido, por ejemplo, cáncer renal. La presente invención se refiere también al uso de dicha combinación en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano; y a regímenes mejorados para la administración de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina.
Derivados de 4-piridilmetil-ftalazina que son inhibidores selectivos del receptor tirosina quinasa de VEGF y su preparación, formulaciones farmacéuticas de los mismos y métodos para preparar tales compuestos, se describen en WO 00/59509, EP 02/04892, WO 01/10859 y, en particular en la Patente US No. 6.258.812, las cuales se incorporan aquí solo con fines de referencia. Dichos compuestos reducen la microvasculatura e inhiben el crecimiento de tumores primarios y metástasis en modelos con animales y son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, especialmente enfermedades neoplásticas (tumores sólidos), tales como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón microcítico, y cáncer de
próstata.
En toda la presente invención, el derivado de 4-piridilmetil-ftalazina es en particular 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Estudios en humanos han demostrado que la 1-(4-cloroanilino)-(4-piridilmetil)ftalazina es bien tolerada y reduce la permeabilidad vascular de los tumores. Ha de entenderse que las referencias adicionales a 1-(4-cloroanilino)-(4-piridilmetil)ftalazina están destinadas también a incluir sus sales farmacéuticamente aceptables.
La quimioterapia para el tratamiento de enfermedades proliferativas es ya conocida en la técnica.
Se ha comprobado de manera sorprendente que el efecto antineoplástico, en particular en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad de tumor sólido, por ejemplo, cáncer renal, y en particular, cáncer renal metastático, que es refractario a otros agentes quimioterapéuticos conocidos como agentes antineoplásticos, de una combinación como la que aquí se define es mayor que el efecto de una terapia que utiliza quimioterapia o un derivado de 4-piridilmetil-ftalazina únicamente.
En una modalidad preferida de la presente invención, la quimioterapia comprende un compuesto de platino y un antimetabolito antineoplástico y, opcionalmente ácido folínico. En otra modalidad específica de la presente invención, la quimioterapia comprende un compuesto de platino, capecitabina y ácido folínico.
El término "antimetabolito antineoplástico" incluye 5-fluoruracilo, tegafur, capecitabina, cladribina citarabina, fosfato de fludarabina, fluorcurldina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) y OGT719.
El 5-fluoruracilo se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 2.802.005. Se puede emplear en la presente invención en su forma comercial, por ejemplo, bajo la marca registrada EFUDEX™, FLURACIL™ o
FLUROBLASTIN™. El tegafur se puede emplear especialmente en forma de una composición como se describe en US 5.116.600 y US 5.525.603. Además, el tegafur se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa bajo las marcas registradas FTORAFUR™, LAMAR™ o NEBEREK™. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma descrita en US 5.472.949 o en la forma en la cual se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada XELODA™. La cladribina se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 4.760.135. Se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la cual se comercializa bajo las marcas registradas LEUSTATIN™ o LEUSTAT™. La citarabina se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 3.116.282 o por Hessler en J. Org. Chem. 41 (1970) 1828. Se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa bajo las marcas registradas ARAC™, CYTOSAR™ o UDICIL™. Una sal adecuada de dicho compuesto es el ocfosfato de citarabina (STARASID™) que se puede preparar en la forma descrita en US 4.812.560. El fosfato de fludarabina se puede preparar como se describe en US 4.357.324. Se puede aplicar en la forma en que se comercializa bajo la marca registrada FLUDARA™. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, de acuerdo con la descripción de US 5.464.826 o en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada GEMZAR™. La 6-mercaptopurina (6-purinatiol) se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 2.933.498. Se puede emplear tal como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada LEUKERIN™ o PURINETHOL™. La hidroxiurea se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 2.705.727. El metotrexato se puede emplear en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FOLEX™ o MTX™. El edatrexato se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 4.369.319.
El término "ácido folínico" se refiere al ácido N-[4-[[(2-amino-5-formil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-6-pteridinil)-metil]amino]benzoil-L-glutámico, el cual se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada LEUCOVORIN™.
El término "compuesto de platino" tal como aquí se emplea significa carboplatino, cisplatino u oxaliplatino. Con preferencia, el compuesto de platino es oxaliplatino.
El término "carboplatino" tal como aquí se utiliza se refiere al agente antineoplástico cis-diamina (1,1-ciclobutano dicarboxilato) platino (II), el cual se describe, por ejemplo, en US 4.140.707 o por R.C.
Harrison et al., en Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980). Este fármaco se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada CARBOPLAT™ o PARAPLATIN™.
El término "oxaliplatino" tal y como aquí se utiliza se refiere al agente antineoplástico conocido también como oxalatoplatino, el cual se describe, por ejemplo, en US 5.716.988. Este fármaco se puede administrar, por ejemplo, en la forma descrita en la referida patente US o en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ELOXANTINE™ o 1-OHP™.
El término "cisplatino" tal y como aquí se utiliza se refiere al agente antineoplástico conocido también como cis-diaminadicloroplatino, cuyo compuesto y su uso como agente antineoplástico se describe, por ejemplo, en DE 2.318.020.
El término "inhibidores de topoisomerasa I" tal y como aquí se utiliza incluye, pero no de forma limitativa, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (compuesto A1 en WO 99/17804). El irinotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada CAMPTOSAR™. El topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada HYCAMTIN™.
En el sentido más amplio de la invención, el término "quimioterapia" se refiere a la administración de un agente antineoplástico seleccionado del grupo consistente en inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activadores de microtúbulos, inhibidores de la proteína quinasa C, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bisfosfonatos, inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores de S-adenosilmetionina decarboxilasa y trastuzumab.
En una modalidad preferida de la invención, el agente antineoplástico se elige del grupo consistente en inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activadores de microtúbulos, en particular discodermolida, inhibidores de la proteína quinasa C, en particular derivados de estaurosporina, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bisfosfonatos, en particular ácido pamidrónico o ácido zoledrónico, y trastuzumab. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a la combinación del agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina, en particular 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, y discodermolida.
El término "inhibidores de aromatasa" tal y como aquí se utiliza se refiere a compuestos que inhiben la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstendiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada AROMASIN™. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada LENTARON™. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada AFEMA™. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ARIMIDEX™. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FEMARA™ o FEMAR™. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ORIMETEN™. Una combinación de la invención que comprende un agente antineoplástico que es un inhibidor de aromatasa resulta particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos a receptores hormonales.
El término "antiestrógenos" tal y como aquí se utiliza se refiere a compuestos que antagonizan el efecto de estrógenos al nivel de los receptores de estrógenos. El término incluye tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e hidrocloruro de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada NOLVADEX™. El hidrocloruro de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada EVISTA™. El fulvestrant se puede formular en la forma descrita en US 4.659.516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FASLODEX™.
El término "inhibidores de topoisomerasa II" tal y como aquí se utiliza incluye las antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposómica, por ejemplo, CAELYX™), epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ETOPOPHOS™. El tenipósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada VM 26-BRISTOL™. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ADRIBLASTIN™. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FARMORUBICIN™. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ZAVEDOS™. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada NOVANTRON™.
El término "agentes activadores de microtúbulos" se refiere a agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos seleccionados del grupo consistente en paclitaxel, docetaxel, eleuterobina, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, y vinorrelbina y discodermolida. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada VINBLASTIN R.P.™. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FARMISTIN™. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se describe en las Patentes US nos. 4.939.168 y 5.618.487 de Harbor Branch Oceanographic Institute o por síntesis química como se describe, por ejemplo, en GB 2280677, WO 98/24429 y Patentes US nos. 5.789.605 y 6.031.133.
El término "inhibidores de proteína quinasa C" se refiere en particular a derivados de estaurosporina y preferentemente a los descritos en US 5.093.330. Dichos compuestos se pueden administrar en la forma descrita en WO 99/48896.
El término "compuestos anti-angiogénicos" tal y como aquí se utiliza se refiere a talidomida (THALOMID™) y SU5416.
El término "agonista de gonadorelina" tal y como aquí se utiliza incluye abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se describe en US 4.100.274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ZOLADEX™. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se describe en US 5.843.901.
El término "anti-andrógenos" tal y como aquí se utiliza incluye bicalutamida (CASODEX™), que se puede formular, por ejemplo, como se describe en US 4.636.505.
El término "bifosfonatos" tal y como aquí se utiliza incluye ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada DIDRONEL™. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada BONEFOS™. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada SKELID™. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada AREDIA™. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FOSAMAX™. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada BONDRANAT™. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ACTONEL™. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ZOMETA™.
El término "inhibidores de histona deacetilasa" tal y como aquí se utiliza incluye MS-275, SAHA, FK228 (antes FR901228), Tricostatina A y los compuestos descritos en WO 02/22577, en particular NVP-LAQ824 o su sal lactato.
El término "inhibidores de S-adenosilmetionina decarboxilasa" tal y como aquí se utiliza incluye los compuestos descritos en US 5.461.076.
"Trastuzumab" se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada HERCEPTIN™.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede recopilar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
La presente invención se refiere además a un "preparado combinado" que comprende (a) un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina, en particular 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, y (b) uno o más agentes quimioterapéuticos, en particular oxaliplatino, ácido folínico y 5-fluoruracilo. El término "un preparado combinado" tal y como aquí se utiliza define especialmente un envase o "kit de partes" en el sentido de que los socios de la combinación (a) y (b) como se han definido anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los socios de la combinación (a) y (b), es decir, de manera simultánea o en diferentes momentos de tiempo. Las partes de dicho kit se pueden entonces administrar, por ejemplo, de manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes momentos de tiempo y con iguales o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del citado kit de partes.
La presente invención se refiere también al uso de una Combinación de la Invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
La terapia de combinación de la invención resulta especialmente útil para el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos. El término "enfermedades de tumores sólidos" significa especialmente cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de colon, por ejemplo, cáncer colorrectal avanzado, y generalmente del tracto GI tal como, por ejemplo, cáncer gástrico, cáncer de cervix, cáncer de pulmón, en particular cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, sarcoma de Kaposi, tumores carcinoides y síndrome carcinoide. La presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos y tumores líquidos y también es adecuada para prevenir el crecimiento metastático de dichos tumores.
El término "tumor carcinoide" tal y como aquí se utiliza se refiere a un tumor neuroendocrino que surge de las células de enterocromafina cuyas células son dispersadas principalmente por todo el intestino y bronquios principales. Los péptidos sintetizados por tumores carcinoides incluyen 5-hidroxitriptamina y 5-hidroxitriptofano.
El término "síndrome carcinoide" tal y como aquí se utiliza se refiere a una enfermedad, en particular la manifestación de una enfermedad avanzada, cuyos síntomas incluyen enrojecimiento cutáneo, diarrea y masa abdominal palpable o hepatomegalia. En dicha enfermedad, la concentración en orina de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) está relacionada habitualmente de forma directa con el volumen del tumor y se correlaciona con la posibilidad de supervivencia. Un nivel de >8 mg/24 horas de 5-HIAA es una medición sensible en el 75% de todos los casos de síndrome carcinoide. Otro indicador del síndrome es un nivel incrementado de serotonina en plasma, en particular un nivel de serotonina en plasma mayor de 250 aproximadamente, en especial 350 ng/ml.
El término "crecimiento metastático" tal y como aquí se utiliza comprende la extensión metastática de tumores y el crecimiento y desarrollo de micrometástasis en otros órganos de los pacientes con cáncer.
Se entenderá que las referencias a los socios de la combinación (a) y (b) incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
Una combinación que comprende (a) al menos un agente antineoplástico conocido en quimioterapia y (b) un derivado de 4-piridilmetil-ftalazina, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, se referirá de aquí en adelante como una Combinación de la Invención.
La naturaleza de las enfermedades proliferativas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, solo la consideración de cualquier combinación de fármacos que tienen diferentes modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos
ventajosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que in vivo la administración de una Combinación de la Invención se traduce no solo en un efecto beneficioso, en especial un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a la deceleración, detención o inversión de la formación del neoplasma o una mayor duración de respuesta del tumor, sino también en otros efectos beneficiosos sorprendentes, por ejemplo, menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida y una menor mortalidad y morbididad, en comparación con una monoterapia que aplica solo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos usados en la Combinación de la Invención.
La dosis eficaz de cada uno de los socios empleados en la Combinación de la Invención puede variar en función del compuesto particular o composición farmacéutica a utilizar, del modo de administración, del estado a tratar de la severidad del estado a tratar. De este modo, el régimen de dosificación de la Combinación de la Invención se elige de acuerdo con diversos factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. El médico o veterinario con la experiencia debida puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del estado. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que proporcione eficacia sin toxicidad, requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos hacia los puntos diana.
Para la determinación de la dosificación activa de un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina que ha de aplicarse a los pacientes y, en particular, que ha de aplicarse a un paciente individual, en monoterapia o terapia de combinación, se pueden emplear dos biomarcadores, DCE-MRI y nivel de VEGF en plasma, junto con datos de la exposición, seguridad y respuesta del tumor. Para este fin, los pacientes reciben, por ejemplo, una dosis diaria continua, por ejemplo, de 50, 150, 300, 500, 700, 1.000, 1.500 o 2.000 mg de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina. Se toman muestras farmacocinéticas (PK) en predosis y en los días 1, 15 y 28. Se realizan DCE-MRI, que refleja el cambio en la perfusión del tumor y vascularidad, en la línea de base, en el día 2 y en el día 28. Para todos los escaños MRI evaluables, se puede determinar el aumento de contraste para el tumor entero calculando la constante de transferencia bi-direccional (Ki) y expresarse como un porcentaje de la Ki de la línea de base para la evaluación en el día y en el día 28. El VEGF en plasma, un factor proangiogénico producido por las células tumorales, refleja el estado hipóxico del tumor y es muestreado en la línea de base y en los días 1, 8, 15, 22 y 28. Existe una relación importante entre el porcentaje de la Ki de la línea de base y un incremento en la dosis del agente antiangigénico de 4-piridilmetil-ftalazina, su exposición y su concentración en plasma tal como se determinan por la Correlación por Rangos de Speaman. Además, existe una relación importante entre el porcentaje de reducción en la Ki y el cambio en el tamaño de la enfermedad hepática al término del ciclo 2, tal como se mide por el cambio en la suma de todas las lesiones hepáticas medibles (producto bi-dimensional). Los pacientes sin enfermedad progresiva presentan una reducción significativamente más grande en la Ki media. Una reducción del 50-60% en la Ki está asociada con una enfermedad no progresiva.
En general, para el tratamiento de carcinoma renal, el derivado de 4-piridilmetil-ftalazina se puede administrar de un modo continuo, por ejemplo diariamente. Para 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, se contempla como una dosis farmacéuticamente eficaz una dosis oral diaria del orden de 300 mg a 4.000 mg, por ejemplo, del orden de 300 mg/día a 2.000 mg/día o de 300 mg/día a 1.000 mg/día, en particular de 300, 500, 750, 1.000, 1.500 o 2.500 mg/día. Sin embargo, es probable que también sean eficaces otros programas de administración, los cuales quedan incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se administra 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina como una sal farmacéuticamente aceptable, se administra una cantidad equivalente de la base libre (es decir, una cantidad equivalente a las cantidades descritas anteriormente).
En una Combinación de la Invención, el derivado de 4-piridilmetil-ftalazina, en particular 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar de un modo continuo, por ejemplo diariamente, durante y después de la quimioterapia. Se contempla una dosis oral diaria del orden de 500 mg a 4.000 mg, por ejemplo del orden de 500 mg/día a 2.000 mg/día, en particular de 1.000, 1.500 o 2.000 mg/día. Sin embargo, dentro del alcance de la presente invención quedan incluidos también otros programas de administración. Cuando se administra el derivado de 4-piridilmetil-ftalazina, en particular 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, en forma de sal, los intervalos de dosificación oral diaria se ajustan de manera que se administre una cantidad equivalente de la base libre.
Cuando los socios empleados en la Combinación de la Invención se aplican en la forma en la que se comercializan como fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden tener lugar de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto del envase del respectivo fármaco comercial, con el fin de obtener el efecto beneficioso aquí descrito en el caso de que no se mencione aquí lo contrario.
La quimioterapia se administra generalmente de acuerdo con el régimen de administración establecido. Dichos regímenes de administración, por ejemplo el régimen de deGramont para cáncer colorrectal, son conocidos en la técnica. En una modalidad específica, la quimioterapia comprende la administración de oxaliplatino, ácido folínico y 5-fluoruracilo de acuerdo con el régimen de administración establecido, tal como aquellos conocidos en la técnica. Resulta particularmente útil un régimen particular de quimioterapia en donde se administran 85 mg/m^{2} de oxaplatino en el día 1, 200 mg/m^{2} de ácido folínico como una infusión de 2 horas en los días 1 y 2 y 5-fluoruracilo administrado como un bolo en una dosis de 400 mg/m^{2} seguido por 600 mg/m^{2} durante 22 horas en los días 1 y 2, administrándose cada 14 días.
El 5-fluoruracilo se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 50 y 1.000 mg/m^{2}/día, por ejemplo, 500 mg/m^{2}/día.
La capecitabina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 10 y 1.000 mg/m^{2}/día.
El hidrocloruro de gemcitabina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 10 y 1.000 mg/semana.
El metotrexato se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 5 y 500 mg/m^{2}/día.
El ZD 1694 (RALTITREXED™) se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 2 y 4 mg/m^{2}, por ejemplo, 3,5 mg/m^{2}, cada 3 semanas como una infusión de 15 minutos.
El carboplatino se puede administrar intravenosamente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 100 y 400, por ejemplo 200, mg/m^{2} de superficie del cuerpo cada 4-6 semanas.
El oxaliplatino se puede administrar intravenosamente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 25 y 135, por ejemplo entre 45 y 85, mg/m^{2} de superficie del cuerpo cada 2-3 semanas.
El cisplatino se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 25 y 100 mg/m^{2} cada 3 semanas aproximadamente.
El topotecan se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 1 y 5 mg/m^{2}/día.
El irinotecan se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 50 y 350 mg/m^{2}/día.
El fadrozol se puede administrar oralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 0,5 y 10 mg/día, preferentemente entre 1 y 2,5 mg/día.
El exemestano se puede administrar oralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 5 y 200 mg/día, preferentemente entre 10 y 25 mg/día, o bien parenteralmente entre 50 y 500 mg/día, con preferencia entre 100 y 250 mg/día. Si el fármaco ha de administrarse en una composición farmacéutica separada, se puede administrar en la forma descrita en GB 2.177.700.
El formestano se puede administrar parenteralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 100 y 500 mg/día, preferentemente entre 250 y 300 mg/día.
El anastrozol se puede administrar oralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 0,25 y 20 mg/día, preferentemente entre 0,5 y 2,5 mg/día.
La aminoglutemida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 200 y 500 mg/día.
El citrato de tamoxifeno se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 10 y 40 mg/día.
La vinblastina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 1,5 y 10 mg/m^{2}/día.
El sulfato de vincristina se puede administrar parenteralmente a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 0,025 a 0,05 mg/kg de peso corporal por semana.
La vinorrelbina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 10 y 50 mg/m^{2}/día.
El fosfato de etopósido se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 25 y 115 mg/m^{2}/día, por ejemplo 56,8 o 113,6 mg/m^{2}/día.
El tenipósido se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 75 y 100 mg aproximadamente cada 2 semanas.
La doxorrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 10 y 100 mg/m^{2}/día, por ejemplo 25 o 50 mg/m^{2}/día.
La epirrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 10 y 200 mg/m^{2}/día.
La idarrubicina se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 0,5 y 50 mg/m^{2}/día.
La mitoxantrona se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 2,5 y 25 mg/m^{2}/día.
El paclitaxel se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 50 y 300 mg/m^{2}/día.
El ácido alendrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 5 y 10 mg/día.
El ácido clodrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 750 y 1.500 mg/día.
El ácido etridónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 200 y 400 mg/día.
El ácido ibandrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 1 y 4 mg cada 3-4 semanas.
El ácido risedrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 20 y 30 mg/día.
El ácido pamidrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 15 y 90 mg cada 3-4 semanas.
El ácido tiludrónico se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 200 y 400 mg/día.
El trastuzumab se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 1 y 4 mg/m^{2}/semana.
La bicalutamida se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación que varía entre 25 y 50 mg/m^{2}/día.
Un objetivo de esta invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad que es de manera conjunta terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa y que constituye la Combinación de la Invención. En esta composición, los socios de la combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno tras el otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por separado de los socios de la combinación (a) y (b) y para la administración en una combinación fija, es decir, una simple composición galénica que comprende al menos dos socios de la combinación (a) y (b) de acuerdo con la invención, se pueden preparar de manera conocida per se y son aquellas que resultan adecuadas para su administración oral, rectal y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el ser humano, y que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un socio de la combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral.
La nueva composición farmacéutica contiene, por ejemplo, de 10 a 100%, con preferencia de 20 a 60%, de los ingredientes activos. Los preparados farmacéuticos para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos que se encuentran en forma de dosis unitarias, tales como comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios y, además, ampollas. Siempre que no se indique lo contrario, estos se obtienen de manera conocida per se, por ejemplo por medio de operaciones convencionales de mezcla, granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización. Podrá apreciarse que el contenido unitario de un socio de la combinación presente en una dosis individual de cada forma de dosificación no es necesario que por sí mismo constituya una cantidad eficaz, dado que la cantidad eficaz necesaria puede ser alcanzada por administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de regímenes mejorados para la administración de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen de enfermedades de tumores sólidos incluyendo, por ejemplo, cáncer renal. De acuerdo con un régimen de la invención, la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra dos veces o más al día, por ejemplo 2 o 3 veces al día, en cantidades reducidas en comparación con los regímenes de administración una vez al día ya conocidos. Alternativamente, la presente invención abarca un régimen de tratamiento en donde la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina se administra una vez al día en una dosis del orden de 100 mg/día a 1.400 mg/día, en particular en una dosis de 1.200 mg/día a 1.300 mg/día, especialmente 1.250 mg/día. Los regímenes de dosificación de la invención reducen los efectos tóxicos de la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina y mejoran la eficacia del tratamiento al permitir mantener durante un periodo más prolongado un nivel eficaz del fármaco, por ejemplo alrededor de 1 micromolar.
De este modo, la presente invención se refiere a la administración de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina a un paciente, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente según un programa de dos veces al día.
Alternativamente, la presente invención se refiere a la administración de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina a un paciente, que comprende administrar 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente, según un programa de una vez al día en una dosis de 1.000 mg/día a 1.400 mg/día, en particular una dosis de 1.200 mg/día a 1.300 mg/día tal como 1.250 mg/día.
La invención se refiere además al uso de la combinación reivindicada en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un paciente, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente según un programa de dos veces al día o, alternativamente, según un programa de una vez al día.
La 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina es especialmente útil para inhibir el crecimiento metastático de un cáncer. De este modo, la presente invención se refiere además a su uso en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento metastático en un paciente con cáncer, particularmente con un cáncer de tumor sólido, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente según un programa de dos veces al día. Alternativamente, la presente invención se refiere además a su uso en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento metastático en un paciente con cáncer, en particular con cáncer de tumor sólido, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente según un programa de una vez al día en una dosis de 1.000 mg/día a 1.400 mg/día, en particular una dosis de 1.200 mg/día a 1.300 mg/día, tal como 1.250 mg/día.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina se administra dos veces al día de un modo continuo, sola o durante y después de otras terapias, por ejemplo quimioterapia. En el régimen de dos veces al día se contempla, como una cantidad farmacéuticamente eficaz, la administración oral diaria de una cantidad de 300 mg a 4.000 mg, por ejemplo de 300 mg/día a 2.000 mg/día o de 300 mg/día a 1.000 mg/día, en particular 300, 500, 750, 1.000, 1.500 o 2.000 mg/día, dividida en dos dosis. La dosis de 1.000 mg/día se administra como dos dosis de 500 mg separadas entre 6 y 12 horas, por ejemplo separadas en alrededor de 8 horas, y la dosis de 2.000 mg/día se administra como dos dosis de 1.000 mg separadas entre sí en 6 a 8 horas, por ejemplo separadas en 12 horas.
En un régimen de dosificación alternativo de una vez al día, se administra una sola vez, cada 24 horas, una dosis de 1.000 mg/día a 1.400 mg/día, en particular una dosis de 1.200 mg/día a 1.300 mg/día, tal como 1.250 mg/día.
Cuando la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina se administra como una sal farmacéuticamente aceptable, se administra una cantidad equivalente de la base libre, es decir, una cantidad equivalente a las cantidades descritas anteriormente. En esta invención, la referencia a 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina está destinada a incluir sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los diferentes aspectos de la presente invención se pueden combinar libremente entre sí. Por ejemplo, un paciente con cáncer renal o un paciente que tiene otro tipo de tumor, puede ser tratado administrando la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina de un modo diario o dos veces al día. Los regímenes no mejorados de administración de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina se pueden aplicar en monoterapia o en terapia de combinación, en otras palabras, la 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina se administra por sí sola o en combinación con otros agentes terapéuticos. Como una terapia de combinación, se administra una vez o dos veces al día tal como aquí se describe y cualesquiera otros agentes terapéuticos se administran de acuerdo con su régimen de administración establecido.
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Ejemplo 1
Se tratan con una combinación de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina y un régimen de quimioterapia, 15 pacientes con cáncer colorrectal metastático confirmado histológicamente, de los cuales 7 habían recibido previamente quimioterapia adyuvante. El régimen de quimioterapia es de 85 mg/m^{2} de oxaplatino en el día 1, 200 mg/m^{2} de ácido folínico administrado como una infusión de dos horas en los días 1 y 2, y 5-fluoruracilo administrado como un bolo en una dosis de 400 mg/m^{2}, seguido por 600 mg/m^{2} durante 22 horas en los días 1 y 2. El régimen de quimioterapia se administra cada 14 días. La 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina se administra de forma continua como una sola dosis diaria de 500 mg/día, 1.000 mg/día o 2.000 mg/día. El tratamiento es bien tolerado. La farmacocinética del oxaplatino no se altera por la administración de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina. Se observan enfermedades estables en 2 pacientes, menores respuestas en 3 pacientes y respuestas parciales en 8 pacientes.
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Ejemplo 2
Se tratan 10 pacientes que presentan carcinoma celular renal metastático, 6 de los cuales habían recibido terapia biológica previa, con 300, 750 o 1.000 mg/día de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, administrada una vez al día por vía oral. Siete de los 10 pacientes mantienen la enfermedad estable durante una media de 3 meses.
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Ejemplo 3
Se administran por vía oral pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente y con enfermedad medible, con 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina dos veces al día hasta que se observa progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Se tratan cohortes secuenciales de pacientes (3 evaluables en cada dosis) con dosis diarias totales de 300 mg, 500 mg, 1.000 mg y 2.000 mg, la cual fue dividida en dos dosis separadas administradas con un tiempo de separación entre sí de 8 horas. Los pacientes son controlados a través de la formación de imágenes por resonancia magnética realzada con contraste dinámico (DCE-MRI) de los tumores para proporcionar una medida de la constante de transferencia bi-dimensional (Ki) antes del tratamiento, en el día 2 y después de cada ciclo de 28 días. Además, se mide el volumen del tumor a través de la formación de imágenes por resonancia magnética cada 28 días y se obtienen perfiles farmacocinéticos plenos en los días 1 y 28. El tratamiento es bien tolerado sin SAEs en relación con el fármaco. Se comprueban las siguientes toxicidades entre los pacientes administrados con dosis diarias de 300 mg, 500 mg y 1.000 mg de lo cual son informados: elevaciones transitorias de grado 3 de transaminasas del hígado (2 pacientes), letargia de grado 1 (un paciente), aturdimiento de grado dos (4 pacientes). La DCE-MRI revela las siguientes reducciones en comparación con la línea de referencia (porcentaje de reducción media en los días 2, 28, respectivamente, 300 mg-68,3, 500 mg-72,98). El estudio farmacocinético demuestra una Cmin (ng/ml) media y un área por debajo de la curva (AUC) (h.ng.ml) respectivamente de 300 mg-7,7, 82; 500 mg-3,2, 46; 1.000 mg-27, 370. Los datos del estudio indican un efecto biológico en la reducción de la perfusión del tumor/permeabilidad vascular y una deceleración del crecimiento del tumor.
Ejemplo 4
Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente y enfermedad medible son administrados oralmente con 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Cohortes secuenciales de pacientes (3 evaluables en cada dosis) son tratados con dosis diarias totales de 50 mg, 150 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 1.200 mg, 1.500 mg y 2.000 mg, administrada como una única dosis diaria. Se efectúa un muestreo farmacocinético pleno (PK) antes de la dosis y en los días 1, 15 y 28. La DCE-MRI, que refleja el cambio en la perfusión del tumor y permeabilidad vascular, se efectúa en la línea de referencia y en los días 2 y 28. Para todos los escaners MRI evaluables, se determina el aumento de contraste para todo el tumor mediante el cálculo de la constante de transferencia bi-direccional (Ki). El VEGF en plasma, un factor proangiogénico producido por las células tumorales, refleja el estado hipóxico del tumor y se determina en la línea de referencia y en los días 1, 8, 15, 22 y 28. De un total de 76 pacientes de dos estudios en fase I, 22 pacientes con cáncer colorrectal y metástasis de hígado fueron evaluables para el análisis DCE-MRI y 63 pacientes con cáncer avanzado respecto al análisis de VEGF en plasma y PK. Empleando los criterios de respuesta SWOG, la enfermedad no progresiva se definió como una enfermedad estable en \geq2 meses.
La 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina es absorbida rápidamente (Tmax 1 a 2,5 horas). En régimen de equilibrio, el cual se consiguió en el día 15, la exposición sistémica (AUC) descendió en un 30% aproximadamente en comparación con el día 1. Hasta 1.000 mg/día se observa un incremento, proporcional a la dosis, en la exposición. La vida media terminal es de 3 a 6 horas. Hasta 2.000 mg/día no se observa toxicidad que limite la dosis.
Existe una relación entre el porcentaje de Ki de la línea de referencia en los días 2 y 28 y el incremento de la dosis (día 2: p=0,01; día 28: p=0,0003), exposición (AUC; día 2: p<0,0001; día 28: p=0,003), y concentración en plasma (Cmin; día 2: p=0,0003; día 28: p<0,0001) tal como se determina por la Correlación por Rangos de Speaman. Además, existe una relación entre el porcentaje de reducción de Ki en los días 2 y 28 y el cambio en el tamaño de la metástasis del hígado (día 2: p=0,004; día 28: p=0,0001) al término del día 56, tal como se mide por el cambio en la suma de todas las lesiones hepáticas medibles (producto bi-dimensional). Los pacientes con enfermedad no progresiva presentan una reducción significativamente más grande en la Ki media (día 2: p=0,004; día 28: p=0,006). Una reducción de 50-60% en la Ki está asociada con enfermedad no progresiva. La exposición es de aproximadamente 114 hr\cdotPM basado en el modelo de exposición-respuesta. Teniendo en cuenta una variabilidad de PK, una dosis con el límite más bajo (95% CI) de exposición en 114 hr\cdotPM deberá ser la dosis óptima y, de este modo, se recomienda una dosis diaria de 1.250 mg como la dosis biológicamente activa. En soporte de la dosis biológicamente activa seleccionada está la subida aguda dependiente de la dosis del nivel de VEGF en plasma en pacientes con enfermedad no progresiva. Los pacientes con respuesta que recibieron dosis de >1.000 mg/día consiguieron una subida de hasta 5 veces en los niveles de VEGF en plasma en el término de los primeros 28 días de tratamiento.

Claims (12)

1. Una combinación que comprende (a) un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina y (b) un compuesto de platino y un antimetabolito antineoplástico y, opcionalmente, ácido folínico, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, por separado o secuencial.
2. Una combinación según la reivindicación 1, que comprende (a) un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina y (b) un compuesto de platino, 5-fluoruracilo y ácido folínico.
3. Una combinación según la reivindicación 1, que comprende (a) un agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina y (b) un compuesto de platino, capecitabina y ácido folínico.
4. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
6. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
7. Uso según la reivindicación 6, en donde el agente antiangiogénico de 4-piridilmetil-ftalazina es 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Uso según la reivindicación 7, en donde se administra una dosis de 500 mg/día a 4.000 mg/día de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una cantidad equivalente de una sal de la misma.
9. Uso según la reivindicación 8, en donde la dosis es de 500 mg/día a 2.000 mg/día.
10. Uso según la reivindicación 8, en donde se administran 500, 1.000, 1.500 o 2.000 mg/día de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, o una cantidad equivalente de una sal de la misma.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de tumor sólido.
12. Uso según la reivindicación 11, en donde la enfermedad de tumor sólido es cáncer colorrectal.
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