ES2320922T3 - Uso de 4-piridilmetilftalazinas para el tratamiento de cancer renal. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agente de 4-piridilmetil-ftalazina en la obtención de un preparado farmacéutico para el tratamiento de carcinoma renal.
Description
Uso de 4-piridilmetilftalazinas
para el tratamiento de cáncer renal.
La presente invención se refiere al uso de
agentes de 4-piridilmetil-ftalazina
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer
renal.
Derivados de
4-piridilmetil-ftalazina que son
inhibidores selectivos del receptor tirosina quinasa de VEGF y su
preparación, formulaciones farmacéuticas de los mismos y métodos
para preparar tales compuestos, se describen en WO 00/59509, EP
02/04892, WO 01/10859 y, en particular en la Patente US No.
6.258.812. Dichos compuestos reducen la microvasculatura e inhiben
el crecimiento de tumores primarios y metástasis en modelos con
animales y son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas
con la angiogénesis desregulada, especialmente enfermedades
neoplásticas (tumores sólidos), tales como cáncer de mama, cáncer de
colon, cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón microcítico,
y cáncer de próstata.
De manera sorprendente, se comprobó que los
agentes de 4-piridilmetil-ftalazina
son útiles para el tratamiento de carcinoma renal, especialmente
para inhibir el crecimiento metastático de un carcinoma renal. Por
tanto, la presente invención se refiere al uso de dichos agentes en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma
renal en un paciente, que comprende al paciente una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un agente de
4-piridilmetil-ftalazina. En
particular, la presente invención se refiere a la inhibición del
crecimiento metastático en un paciente con un carcinoma renal, que
comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un agente de
4-piridilmetil-ftalazina.
En toda la presente invención, el agente de
4-piridilmetil-ftalazina es en
particular
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Estudios en
humanos han demostrado que la
1-(4-cloroanilino)-(4-piridilmetil)ftalazina
es bien tolerada y reduce la permeabilidad vascular de los tumores.
Ha de entenderse que las referencias adicionales a
1-(4-cloroanilino)-(4-piridilmetil)ftalazina
están destinadas también a incluir sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere también al uso
de un agente de 4- piridilmetil-ftalazina en la
obtención de un preparado farmacéutico para el tratamiento de
carcinoma renal en un paciente, en particular carcinoma renal
metastático, y de un preparado farmacéutico para la inhibición del
crecimiento metastático en un paciente con un carcinoma renal.
La quimioterapia para el tratamiento de
enfermedades proliferativas es ya conocida en la técnica.
El término "crecimiento metastático" tal y
como aquí se utiliza comprende la extensión metastática de tumores y
el crecimiento y desarrollo de micrometástasis en otros órganos de
los pacientes con cáncer.
Para la determinación de la dosificación activa
de un agente antiangiogénico de
4-piridilmetil-ftalazina que ha de
aplicarse a los pacientes y, en particular, que ha de aplicarse a un
paciente individual, se pueden emplear dos biomarcadores,
DCE-MRI y nivel de VEGF en plasma, junto con datos
de la exposición, seguridad y respuesta del tumor. Para este fin,
los pacientes reciben, por ejemplo, una dosis diaria continua, por
ejemplo, de 50, 150, 300, 500, 700, 1.000, 1.500 o 2.000 mg de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina.
Se toman muestras farmacocinéticas (PK) en predosis y en los días 1,
15 y 28. Se realiza DCE-MRI, que refleja el cambio
en la perfusión del tumor y vascularidad, en la línea de base, en el
día 2 y en el día 28. Para todos los escáneres MRI evaluables, se
puede determinar el aumento de contraste para el tumor entero
calculando la constante de transferencia
bi-direccional (Ki) y expresarse como un porcentaje
de la Ki de la línea de base para la evaluación en el día 2 y en el
día 28. El VEGF en plasma, un factor proangiogénico producido por
las células tumorales, refleja el estado hipóxico del tumor y es
muestreado en la línea de base y en los días 1, 8, 15, 22 y 28.
Existe una relación importante entre el porcentaje de la Ki de la
línea de base y un incremento en la dosis del agente antiangigénico
de 4-piridilmetil-ftalazina, su
exposición y su concentración en plasma tal como se determinan por
la Correlación por Rangos de Spearman. Además, existe una relación
importante entre el porcentaje de reducción en la Ki y el cambio en
el tamaño de la enfermedad hepática al término del ciclo 2, tal como
se mide por el cambio en la suma de todas las lesiones hepáticas
medibles (producto bi-dimensional). Los pacientes
con enfermedad no progresiva presentan una reducción
significativamente más grande en la Ki media. Una reducción del
50-60% en la Ki está asociada con una enfermedad no
progresiva.
En general, para el tratamiento de carcinoma
renal, el agente de
4-piridilmetil-ftalazina se puede
administrar de un modo continuo, por ejemplo diariamente. Para
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
se contempla como una dosis farmacéuticamente eficaz una dosis oral
diaria del orden de 300 mg a 4.000 mg, por ejemplo, del orden de 300
mg/día a 2.000 mg/día o de 300 mg/día a 1.000 mg/día, en particular
de 300, 500, 750, 1.000, 1.500 o 2.000 mg/día. Sin embargo, es
probable que también sean eficaces otros programas de
administración, los cuales quedan incluidos dentro del alcance de la
presente invención. Cuando se administra
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
como una sal farmacéuticamente aceptable, se administra una cantidad
equivalente de la base libre (es decir, una cantidad equivalente a
las cantidades descritas anteriormente).
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de regímenes mejorados para la administración de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el
tratamiento de pacientes que padecen de enfermedades de tumores
sólidos incluyendo, por ejemplo, cáncer renal. De acuerdo con un
régimen de la invención, la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra
dos veces o más al día, por ejemplo 2 o 3 veces al día, en
cantidades reducidas en comparación con los regímenes de
administración una vez al día ya conocidos. Alternativamente, la
presente invención abarca un régimen de tratamiento en donde la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
se administra una vez al día en una dosis del orden de 1.000 mg/día
a 1.400 mg/día, en particular en una dosis de 1.200 mg/día a 1.300
mg/día, especialmente 1.250 mg/día. Los regímenes de dosificación de
la invención reducen los efectos tóxicos de la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
y mejoran la eficacia del tratamiento al permitir mantener durante
un periodo más prolongado un nivel eficaz del fármaco, por ejemplo
alrededor de 1 micromolar.
De este modo, la presente invención se refiere a
la administración de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
a un paciente, que comprende administrar una cantidad
farmacéuticamente eficaz de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente según
un programa de dos veces al día.
Alternativamente, la presente invención se
refiere a la administración de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
a un paciente, que comprende administrar
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente,
según un programa de una vez al día en una dosis de 1.000 mg/día a
1.400 mg/día, en particular una dosis de 1.200 mg/día a 1.300 mg/día
tal como 1.250 mg/día.
La invención se refiere además al uso de los
agentes antes mencionados en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un paciente, que
comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente según
un programa de dos veces al día o, alternativamente, según un
programa de una vez al día.
La
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
es especialmente útil para inhibir el crecimiento metastático de un
cáncer. De este modo, la presente invención se refiere además a la
inhibición del crecimiento metastático en un paciente con cáncer,
particularmente con un cáncer de tumor sólido, que comprende
administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al paciente según
un programa de dos veces al día. Alternativamente, la presente
invención se refiere además a la inhibición del crecimiento
metastático en un paciente con cáncer, en particular con cáncer de
tumor sólido, que comprende administrar una cantidad
farmacéuticamente eficaz de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente según
un programa de una vez al día en una dosis de 1.000 mg/día a 1.400
mg/día, en particular una dosis de 1.200 mg/día a 1.300 mg/día, tal
como 1.250 mg/día.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
se administra dos veces al día de un modo continuo, sola, o durante
y después de otras terapias, por ejemplo quimioterapia. En el
régimen de dos veces al día se contempla, como una cantidad
farmacéuticamente eficaz, la administración oral diaria de una
cantidad de 300 mg a 4.000 mg, por ejemplo de 300 mg/día a 2.000
mg/día o de 300 mg/día a 1.000 mg/día, en particular 300, 500, 750,
1.000, 1.500 o 2.000 mg/día, dividida en dos dosis. La dosis de
1.000 mg/día se administra como dos dosis de 500 mg separadas entre
6 y 12 horas, por ejemplo separadas en alrededor de 8 horas, y la
dosis de 2.000 mg/día se administra como dos dosis de 1.000 mg
separadas entre sí en 6 a 8 horas, por ejemplo separadas en 12
horas.
En un régimen de dosificación alternativo de una
vez al día, se administra una sola vez, cada 24 horas, una dosis de
1.000 mg/día a 1.400 mg/día, en particular una dosis de 1.200 mg/día
a 1.300 mg/día, tal como 1.250 mg/día.
Cuando la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
se administra como una sal farmacéuticamente aceptable, se
administra una cantidad equivalente de la base libre (es decir, una
cantidad equivalente a las cantidades descritas anteriormente). En
esta invención, la referencia a
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
está destinada a incluir sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los diferentes aspectos de la presente invención
se pueden combinar libremente entre sí. Por ejemplo, un paciente con
cáncer renal o un paciente que tiene otro tipo de tumor, puede ser
tratado administrando la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
de un modo diario o dos veces al día. Los regímenes mejorados de
administración de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
se pueden aplicar en monoterapia o en terapia de combinación, en
otras palabras, la
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
se administra por sí sola o en combinación con otros agentes
terapéuticos. Como una terapia de combinación, se administra una vez
o dos veces al día tal como aquí se describe y cualesquiera otros
agentes terapéuticos se administran de acuerdo con su régimen de
administración establecido.
Ejemplo
1
Se tratan con una combinación de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
y un régimen de quimioterapia, 15 pacientes con cáncer colorrectal
metastático confirmado histológicamente, de los cuales 7 habían
recibido previamente quimioterapia adyuvante. El régimen de
quimioterapia es de 85 mg/m^{2} de oxaplatino en el día 1, 200
mg/m^{2} de ácido folínico administrado como una infusión de dos
horas en los días 1 y 2, y 5-fluoruracilo
administrado como un bolo en una dosis de 400 mg/m^{2}, seguido
por 600 mg/m^{2} durante 22 horas en los días 1 y 2. El régimen de
quimioterapia se administra cada 14 días. La
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
se administra de forma continua como una sola dosis diaria de 500
mg/día, 1.000 mg/día o 2.000 mg/día. El tratamiento es bien
tolerado. La farmacocinética del oxaplatino no se altera por la
administración de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina.
Se observan enfermedades estables en 2 pacientes, menores respuestas
en 3 pacientes y respuestas parciales en 8 pacientes.
Ejemplo
2
Se tratan 10 pacientes que presentan carcinoma
celular renal metastático, 6 de los cuales habían recibido terapia
biológica previa, con 300, 750 o 1.000 mg/día de
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
administrada una vez al día por vía oral. Siete de los 10 pacientes
mantienen la enfermedad estable durante una media de 3 meses.
Ejemplo
3
Se administran por vía oral pacientes con
tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente y con
enfermedad medible, con
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
dos veces al día hasta que se observa progresión de la enfermedad o
una toxicidad inaceptable. Se tratan cohortes secuenciales de
pacientes (3 evaluables en cada dosis) con dosis diarias totales de
300 mg, 500 mg, 1.000 mg y 2.000 mg, la cual fue dividida en dos
dosis separadas administradas con un tiempo de separación entre sí
de 8 horas. Los pacientes son controlados a través de la formación
de imágenes por resonancia magnética realzada con contraste dinámico
(DCE-MRI) de los tumores para proporcionar una
medida de la constante de transferencia
bi-dimensional (Ki) antes del tratamiento, en el día
2 y después de cada ciclo de 28 días. Además, se mide el volumen del
tumor a través de la formación de imágenes por resonancia magnética
cada 28 días y se obtienen perfiles farmacocinéticos plenos en los
días 1 y 28. El tratamiento es bien tolerado sin SAEs en relación
con el fármaco. Se comprueban las siguientes toxicidades entre los
pacientes administrados con dosis diarias de 300 mg, 500 mg y 1.000
mg de lo cual son informados: elevaciones transitorias de grado 3 de
transaminasas del hígado (2 pacientes), letargia de grado 1 (un
paciente), aturdimiento de grado dos (4 pacientes). La
DCE-MRI revela las siguientes reducciones en
comparación con la línea de referencia (porcentaje de reducción
media en los días 2, 28, respectivamente, 300
mg-68,3, 500 mg-72,98). El estudio
farmacocinético demuestra una Cmin (ng/ml) media y un área por
debajo de la curva (AUC) (h.ng.ml) respectivamente de 300
mg-7,7, 82; 500 mg-3,2, 46; 1.000
mg-27, 370. Los datos del estudio indican un efecto
biológico en la reducción de la perfusión del tumor/permeabilidad
vascular y una deceleración del crecimiento del tumor.
Ejemplo
4
Pacientes con tumores sólidos avanzados
confirmados histológicamente y enfermedad medible son administrados
oralmente con
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad
inaceptable. Cohortes secuenciales de pacientes (3 evaluables en
cada dosis) son tratados con dosis diarias totales de 50 mg, 150 mg,
300 mg, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 1.200 mg, 1.500 mg y 2.000 mg,
administrada como una única dosis diaria. Se efectúa un muestreo
farmacocinético pleno (PK) antes de la dosis y en los días 1, 15 y
28. La DCE-MRI, que refleja el cambio en la
perfusión del tumor y permeabilidad vascular, se efectúa en la línea
de referencia y en los días 2 y 28. Para todos los escaners MRI
evaluables, se determina el aumento de contraste para todo el tumor
mediante el cálculo de la constante de transferencia
bi-direccional (Ki). El VEGF en plasma, un factor
proangiogénico producido por las células tumorales, refleja el
estado hipóxico del tumor y se determina en la línea de referencia y
en los días 1, 8, 15, 22 y 28. De un total de 76 pacientes de dos
estudios en fase I, 22 pacientes con cáncer colorrectal y metástasis
de hígado fueron evaluables para el análisis DCE-MRI
y 63 pacientes con cáncer avanzado respecto al análisis de VEGF en
plasma y PK. Empleando los criterios de respuesta SWOG, la
enfermedad no progresiva se definió como una enfermedad estable en
\geq2 meses.
La
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
es absorbida rápidamente (Tmax 1 a 2,5 horas). En régimen de
equilibrio, el cual se consiguió en el día 15, la exposición
sistémica (AUC) descendió en un 30% aproximadamente en comparación
con el día 1. Hasta 1.000 mg/día se observa un incremento,
proporcional a la dosis, en la exposición. La vida media terminal es
de 3 a 6 horas. Hasta 2.000 mg/día no se observa toxicidad que
limite la dosis.
Existe una relación entre el porcentaje de Ki de
la línea de referencia en los días 2 y 28 y el incremento de la
dosis (día 2: p=0,01; día 28: p=0,0003), exposición (AUC; día 2:
p<0,0001; día 28: p=0,003), y concentración en plasma (Cmin; día
2: p=0,0003; día 28: p<0,0001) tal como se determina por la
Correlación por Rangos de Speaman. Además, existe una relación entre
el porcentaje de reducción de Ki en los días 2 y 28 y el cambio en
el tamaño de la metástasis del hígado (día 2: p=0,004; día 28:
p=0,0001) al término del día 56, tal como se mide por el cambio en
la suma de todas las lesiones hepáticas medibles (producto
bi-dimensional). Los pacientes con enfermedad no
progresiva presentan una reducción significativamente más grande en
la Ki media (día 2: p=0,004; día 28: p=0,006). Una reducción de
50-60% en la Ki está asociada con enfermedad no
progresiva. La exposición es de aproximadamente 114 hr\cdotPM
basado en el modelo de exposición-respuesta.
Teniendo en cuenta una variabilidad de PK, una dosis con el límite
más bajo (95% CI) de exposición en 114 hr\cdotPM deberá ser la
dosis óptima y, de este modo, se recomienda una dosis diaria de
1.250 mg como la dosis biológicamente activa. En soporte de la dosis
biológicamente activa seleccionada está la subida aguda dependiente
de la dosis del nivel de VEGF en plasma en pacientes con enfermedad
no progresiva. Los pacientes con respuesta que recibieron dosis de
>1.000 mg/día consiguieron una subida de hasta 5 veces en los
niveles de VEGF en plasma en el término de los primeros 28 días de
tratamiento.
Claims (5)
1. Uso de un agente de
4-piridilmetil-ftalazina en la
obtención de un preparado farmacéutico para el tratamiento de
carcinoma renal.
2. Uso de un agente de
4-piridilmetil-ftalazina en la
obtención de un preparado farmacéutico para la inhibición del
crecimiento metastático en un paciente con un carcinoma renal.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde
el agente de
4-piridilmetil-ftalazina es
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde
la cantidad farmacéuticamente eficaz es de 300 mg a 2.000 mg
administrada diariamente.
5. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde
el carcinoma renal es carcinoma renal metastático.
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