NO327358B1 - Anvendelse av en kombinasjon for behandling av proliferative sykdommer - Google Patents
Anvendelse av en kombinasjon for behandling av proliferative sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO327358B1 NO327358B1 NO20040973A NO20040973A NO327358B1 NO 327358 B1 NO327358 B1 NO 327358B1 NO 20040973 A NO20040973 A NO 20040973A NO 20040973 A NO20040973 A NO 20040973A NO 327358 B1 NO327358 B1 NO 327358B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- day
- phthalazine
- pyridylmethyl
- dose
- administered
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- -1 2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6- pteridinyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-benzamidopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012057 exposure response modelling Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av en slik kombinasjon for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom.
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesifikt anvendelse av en kombinasjon som innbefatter l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og oksaplatin og 5-fluoruracil og, eventuelt, folinsyre, hvori de aktive ingrediensene er til stede i hvert tilfelle på fri form eller på form av et farmasøytisk akseptabelt salt, for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom hos mennesker.
4- pyridylmetylftalazinderivater som er selektive inhibitorer av VEGF reseptortyrosin-kinase og deres fremstilling, farmasøytiske formuleringer derav og fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser er beskrevet i WO 00/59509, EP 02/04892, WO 01/10859 og særlig i US patent nr 6.258.812, som er innbefattet heri med referanse. Slike forbindelser reduserer mikrovaskulaturen og inhiberer veksten til primære tumorer og metastaser i dyremodeller og er anvendelige for behandling av sykdommer assosiert med deregulert angiogenese, særlig neoplastiske sykdommer (faste tumorer), slik som brystkreft, kolonkreft, lungekreft, særlig småcellet lungekreft, og kreft i prostata.
Studier hos mennesker har vist at l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin er godt tolerert og reduserer tumorvaskulær permeabilitet. Det er å forstå at ytterligere referanser til l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin er tiltenkt å inkludere farmasøytisk akseptable salter derav.
5- fluoruracil kan f.eks fremstilles som beskrevet i US 2.802.005. Det kan anvendes i foreliggende oppfinnelse slik det markedsføres, f.eks under varemerkenavnet Efudex™, Fluracil™ eller Fluroblastin™.
Begrepet "folinsyre" angår "N-[4-[[(2-amino-5-formyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-6- pteridinyl)metyl]amino]benzoyl-L-glutamsyre, som markedsføres f.eks under varemerkenavnet Leucovorin™.
Begrepet "oksaliplatin" slik det anvendes heri angår det antineoplastiske midlet også kjent som oksalatoplatina, som f.eks er beskrevet i US 5.716.988. Dette legemidlet kan administreres f.eks i formen slik det er beskrevet i sitert US patent eller i formen som det markedsføres, f.eks under varemerkenavnet Eloxatine™ eller 1-OHP™. Kombinasjonsbehandlingen ifølge oppfinnelsen er særlig anvendelig for behandling av faste tumorsykdommer. Begrepet "faste tumorsykdommer" betyr særlig renalkreft, brystkreft, eggstokkreft, kreft i tykktarmen, f.eks fremskredet kolorektal kreft, og generelt GI trakten som f.eks mavekreft, livmorhalskreft, lungekreft, særlig småcellet lungekreft, og ikke småcellet lungekreft, hode- og halskreft, blærekreft, prostatakreft, Kaposi's sarkom, karcinoide tumorer og karcinoid syndrom. Foreliggende kombinasjon inhiberer vekst av faste tumorer og flytende tumorer og er også egnet for å hindre metastatisk vekst av disse tumorene.
Begrepet "karcinoid tumor" slik det anvendes heri angår en neuroendokrin tumor som stammer fra enterokromaffine celler, hvilke celler er spredt først og fremst gjennom tarm og hovedbronki. Peptider syntetisert ved karcinoid tumorer inkluderer 5-hydroksy-tryptamin og 5-hydroksytryptofan.
Begrepet "karcinoid syndrom" slik det anvendes heri angår en sykdom, særlig manifestasjon av en fremskredet sykdom, hvor symptomene inkluderer kutant flushing, diaré og merkbar abdominal masse eller hepatomegali. Ved nevnte sykdom relateres urinkonsentrasjonen av 5-hydroksyindomelkesyre (5-HIAA) typisk direkte til tumorvolum og korrelerer med overlevelsessj ansen. Et nivå på >8 mg/24 timer av 5-HIAA er en sensitivmåling på 75 % av alle typer karcinoid syndrom. En annen indikator for syndromet er et økt plasmaserotoninnivå, særlig et plasmaserotoninnivå som er høyere enn ca 250, særlig 350 ng/ml.
Begrepet "metastatisk vekst" slik det anvendes heri innbefatter metastatisk spredning av tumorer og vekst og utvikling av mikrometastaser i andre organer til kreftpasientene.
Typen proliferative sykdommer er multifaktoriell. Under visse omstendigheter kan legemidler med forskjellige virkningsmekanismer kombineres. Imidlertid, bare ved å vurdere eventuell kombinasjon av legemidler som har forskjellig virkningsmodus fører dette ikke nødvendigvis til kombinasjoner med fordelaktige effekter.
Alle overraskende eksperimentelle funn om at in vivo administrasjon av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen ikke bare resulterer i fordelaktig effekt, særlig en
synergistisk terapeutisk effekt, f.eks med hensyn til å redusere hastigheten på, arrestere eller reversere neoplasmisk dannelse eller lenger varighet på tumorresponsen, men også i andre overraskende fordelaktige effekter, f.eks mindre bivirkninger, en forbedret livs-kvalitet og redusert sykelighet og dødelighet, sammenlignet med monoterapi som
anvender kun en av de farmasøytisk aktive ingrediensene anvendt i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen.
Den effektive doseringen av hver av kombinasjonspartnerne anvendt i kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av den bestemte forbindelsen eller den farma-søytiske sammensetningen som anvendes, administrasjonsmodus, tilstanden som behandles, alvorligheten til tilstanden som behandles. Således er doseringsregimet i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen utvalgt i henhold til et antall faktorer som inkluderer administrasjonsrute og renal og hepatisk funksjon til pasienten. En lege, klinisk personale eller veterinær kan lett bestemme og foreskrive effektiv mengde av de enkle aktive igrediensene som kreves for og hindre, motvirke eller arrestere progresjon av tilstanden. Optimal presisjon når det gjelder å oppnå konsentrasjonen av aktive ingredienser innenfor området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikkene til de aktive igrediensene tilgjengelige på målsetene.
For å bestemme den aktive dosen av 4-pyridylmetylftalazinantiangiogent middel som anvendes på pasienten og, særlig, som anvendes på den individuelle pasienten, kan to biomarkører, DCE-MRT og plasma VEGF nivå, sammen med eksponerings-, sikkerhet-og tumorresponsdata anvendes. For dette formålet mottar pasientene f.eks en kontinuerlig daglig dose på f.eks 50,150, 300, 500, 750,1000,1500 eller 2000 mg av 1-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin. Farmakokinetiske (PK) prøver tas før dosering, på dagene 1,15 og 28. DCE-MRI, som reflekterer forandring i tumorperfusjon og vaskularitet utføres ved grunnlinjen på dag 2 og dag 28. For alle evaluerbare MRI scanninger kan kontrastøkning for hele tumoren bestemmes ved å beregne biretningoverføringskonstant (Ki) og uttrykt som en prosent av grunnlinje Ki for evaluering på dag 2 og 28. Plasma VEGF, en proangiogen faktor produsert av tumorcellene, reflekterer hypoksistatus til tumoren og tas prøver av på ved grunnlinjen, og på dag 1, 8, 15, 22 og 28. Et signifikant forhold eksisterer mellom prosent av grunnlinje Ki og en økning i dosen av 4-pyridylmetylftalzinantiangiogent middel, dets eksponering og deres plasmakonsentrasjon bestemt ved Spearman Rank korrelasjonen. Viderer eksisterer en signifikant relasjon mellom prosent reduksjon i Ki og forandring i leversykdomsstørrelse ved slutten av sykel 2 som måles ved forandring i summen av alle målbare leverlesjoner (bidimensjonalt produkt). Pasienter med ikke-progressiv sykdom har en signifikant større reduksjon i middelverdi Ki. En 50 - 60 % reduksjon i Ki assosieres med en ikke-progressiv sykdom.
I en kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazinet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav gis på kontinuerlig basis, f.eks daglig, i løpet av etterfølgende kjemoterapi. En daglig oral dose i området fra 500 mg til 4000 mg, f.eks i området fra 500 mg/dag til 2000 mg/dag, særlig 1000,1500 eller 2000 mg/dag, er omfattet. Imidlertid er andre administrasjonsprogrammer også inkludert innenfor foreliggende oppfinnelse. Når 4-pyridylmetylftalazinderivatet, særlig l-(4-kloranilino)-4- (4-pyridylmetyl)ftalazinet administreres som en saltform blir de daglige orale doseringsområdene ovenfor justert slik at en ekvivalent mengde av den frie basen blir administrert.
Når kombinasjonspartnerne anvendt i kombinasjoen ifølge oppfinnelsen anvendes i formen som den markedsføres som enkel dose kan deres dosering og administrasjonsmodus finne sted i henhold til pakningsbeskrivelsen til det respektive markedsførte legemidlet for å resultere i fordelaktige effekter beskrevet heri, hvis ikke annet er nevnt.
Kjemoterapien administreres vanligvis i henhold til etablerte administrasjonsregimer. Slike administrasjonsregimer, f.eks de Gramont regimet for kolorektal kreft, er kjent i litteraturen. I en spesifikk utførelsesform innbefatter kjemoterapien administrasjon av oksalaplatin, folinsyre og 4-fluoruracil i henhold til etablerte administrasjonsregimer, slik som de som er kjent i litteraturen. Et spesielt kjemoterapiregime veed 85 mg/m<2 >oksaplatin administreres på dag 1, 200 mg/m<2> folinsyre gis som en 2 timers infusjon på dag 1 og 2, og 5-fluoruracil administreres som en bolus ved en dose på 400 mg/m<2> fulgt av 600 mg/m<2> i løpet av 22 timer på dag 1 og 2 og gis hver 14 dag er særlig anvendelig.
5- fluoruracil kan administreres til et menneske ved en dose som varierer fra ca 50 til 1000 mg/m<2> dag, f.eks 500 mg/m2 dag.
Oksaliplatin kan administreres intravenøst til et menneske i en dose som varierer fra ca 25 til 135, f.eks 45 til 85, mg/m<2> kroppsoverflate ca hver andre til tredje uke.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse blir l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyi)-ftalazin gitt to ganger daglig på kontinuerlig basis, alene, i løpet av eller etterfølgende andre behandlinger, f.eks kjemoterapi. En daglig oral administrasjon av en mengde i området fra 300 mg til 4000 mg, f.eks i området fra 300 mg/dag til 2000 mg/dag eller 300 mg/dag til 1000 mg/dag, særlig 300, 500, 750,1000,1500 eller 2000 mg/dag, splittet i to doser, er tiltenkt som en farmasøytisk effektiv mengde i to ganger daglig regimer. En 1000 mg/dag dose gis som to 500 mg doser 6 til 12 timer fra hverandre, f.eks ca 8 timer fra hverandre, og en 2000 mg/dag dose administreres som to 1000 mg doser 6 til 8 timer fra hverandre, f.eks ca 12 timer fra hverandre.
I alternativt en ganger daglig doseringsregime blir en dose i området fra 1000 mg/dag til 1400 mg/dag, særlig en dose på 1200 mg/dag til 1300 mg/dag, slik som 1250 mg/dag administrert ca en gang per 24 timer.
Når l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin administreres som et farmasøytisk akseptabelt salt blir en ekvivalent mengde av den frie basen (dvs en ekvivalent til mengden beskrevet ovenfor) administrert. I denne anvendelsen er referanser til l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin ment å inkludere farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 1 - ifølge oppfinnelsen
15 pasienter med histologisk bekreftet metastatisk kolorektal kreft hvor syv på forhånd hadde mottatt adjuvanskjemoterapi ble testet med en kombinasjon av l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og et kjemoterapeutisk regime. Det kjemoterapeutiske regimet besto av 85 mg/m<2> oksaplatin på dag 1,200 mg/m2 folinsyre gitt som en 2 timers infusjon på dag 1 og 2, og 5-fluoruracil administrert som en bolus ved en dose på 400 mg/m<2> fulgt av 600 mg/m<2> i løpet av 22 timer på dag 1 og 2. Kjemoterapi-behandlingen blir gitt hver fjortende dag. l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin blir administrert kontinuerlig som en enkel daglig dose på 500 mg/dag, 1000 mg/dag eller 2000 mg/dag. Behandlingen blir godt tolerert. Farmakokinetikkene til oksaplatin blir ikke forandret ved koadministrasjon av l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin. Stabile sykdommer observeres hos 2 pasienter, mindre responser hos 3 pasienter og delvis responser hos 8 pasienter.
Eksempel 2
10 pasienter som har metastatisk renalcellekarcinom, hvor seks av disse hadde tidligere hatt biolobisk behandling, behandles med 300, 750 eller 1000 mg/dag av l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylfnetyl)ftalazin administrert en gang daglig oralt. Syv av ti pasienter opprettholdt stabil sykdom i en median på tre måneder.
Eksempel 3
Pasienter med histologisk bekreftet fremskredede faste tumorer og målbar sykdom ble oralt administrert l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin to ganger daglig til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Sekvensielle kohorter av pasienter (3 evaluerbare ved hver dose) ble behandlet ved totale daglige doser på 300 mg, 500 mg, 1000 mg og 2000 mg, som ble splittet i to separate doser administrert 8 timer fra hverandre. Pasientene ble overvåket ved dynamisk kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (DCE-MRI) av tumorer for å tilveiebringe et mål på bidimensjonal overføringskonstant (Ki) før behandling, på dag 2 og etter hver 28 dagers sykel. I tillegg ble tumorvolumet målt ved magnetisk resonansavbildning hver 28 dag og fulle farmakokinetiske profiler ble oppnådd på dag 1 og 28. Behandlingen ble godt tolerert med ikke-legemiddel relatert SAEer. Følgende toksisiteter ble funnet blant pasienter administrert med 300 mg, 500 mg og 1000 mg daglige doser: transient kvalitet 3 evalueringer av levertransmitanser (2 pasienter), kvalitet 1 letargi (1 pasient), kvalitet 2 lett hodepine (4 pasienter). DCE-MRI avdekket følgende reduksjoner sammenlignet med grunnlinjen (median % reduksjonsdager 2, 28 respektivt 300 mg - 60,3, 500 mg - 72,98). Den farmakokinetiske studien viste en middelverdi Cmin (ng/ml) og areal under kurven (AUC)(h.ng.ml) respektivt på 300 mg - 7,7, 82; 500 mg - 4,3,46; 1000 mg - 27, 370. Dataene fra denne studien indikerer en biologisk effekt når det gjelder å redusere tumorperfusjon/vaskulær permeabilitet og redusere tumorveksten.
Eksempel 4
Pasienter med histologisk bekreftet fremtredende faste tumorer og målbar sykdom ble oralt administrert l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin en gang daglig til sykdomprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Sekvensielle kohorter av pasienter (3 evaluerbare per dose) ble behandlet med totalt daglige doser på 50 mg, 150 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, og 2000 mg administrert som enkelt daglige doser. Full farmakokinetisk (PK) prøvetakning ble utført før dosering og ved dag 1,15 og 28. DCE-MRI, som reflekterer forandring i tumorperfusjon og vaskulær permeabilitet ble utført ved grunnlinjen og dag 2 og 28. For alle evaluerbare MRI scanninger ble kontrastøkning for hele tumorer bestemt ved å beregne biretningsover-føringskonstant (Ki). Plasma VEGF, en proangiogen faktor fremstilt ved tumorceller reflekterer den hypoksiske statusen til tumoren og bestemmes ved grunnlinjen og på dagene 1, 8,15,22 og 28. Av totalt 76 pasienter fra to fase I studier var 22 pasienter med kolorektal kreft og levermetastaser evaluerbare for DCE-MRI analyse og 63 pasienter med fremskredet kreft for plasma VEGF og PK analyse. Ved anvendelse av SWOG responskriterier ble ikke-progressiv sykdom definert som > 2 måneder stabil sykdom. l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazinble raskt absorbert (Tmaks 1 til 2,5 timer). Ved likevekt, som ble oppnådd på dag 15, var den systemiske eksponeringen (AUC) 13 % redusert sammenlignet med dag 1. Doseproposjonal økning i eksponering observeres opptil 1000 mg/dag. Terminal halveringstid er 3 til 6 timer. Ikke-dosebegrensende toksisitet observeres opptil 2000 mg/dag.
Et forhold eksisterer mellom prosent av grunnlinje Ki på dag 2 og 28 og økning i dose (dag 2: p = 0,01; dag 28: p = 0,0003), eksponering (AUC; dag 2: p < 0,0001; dag 28: p = 0,003), og plasmakonsentarsjon (Cmjn; dag 2: p = 0,0003; dag 28: p < 0,0001) som bestemmes ved Spearman Rank Correlation. Videre eksisterer et forhold mellom prosentreduksjon i Ki på dag 2 og 28 og forandring i størrelse av levermetastaser (dag 2: p = 0,004; dag 28: p = 0,0001) ved slutten av dag 58 som måles ved forandring i summen av alle målbare leverlesjoner (bidimensjonalt produkt). Pasienter med ikke-progressiv sykdom har en signifikant større reduskjon i middelverdi Ki (dag 2: p = 0,004; dag 28: p = 0,006). En 50 - 60 % reduksjon i Ki assosieres med ikke-progressiv sykdom. Eksponeringen er ca 114 timer- uM basert på eksponering-responsmodellering. Med hensyntaken til en PK variabilitet bør en dose med laveste grense (95 % Cl) eksponering ved 114 time-uM være optimal dose, og således blir en daglig dose på 1250 mg anbefalt som den biologisk aktive dosen. Som støtte for den utvalgte biologiske aktive dosen er den doseavhengige akutte hevingen i plasma VEGF nivået hos pasienter med ikke-progressiv sykdom. Mottakere som mottok dose på større >1000 mg/dag oppnådde opptil 5 ganger hevning i plasma VEGF nivåer i løpet av de første 28 dagene med behandling.
Claims (6)
1.
Anvendelse av en kombinasjon som innbefatter l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazin og oksaplatin og 5-fluoruracil og, eventuelt, folinsyre, hvori de aktive ingrediensene er til stede i hvert tilfelle på fri form eller på form av et farmasøytisk akseptabelt salt, for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom hos mennesker.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der en dose i området fra 500 mg/dag til 4000 mg/dag av l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin, eller en ekvivlaent mengde av et salt derav, administreres daglig.
3.
Anvendelse ifølge krav 2, der området er fra 500 mg/dag til 2000 mg/dag.
4.
Anvendelse ifølge krav 3, der 500,1000,1500 eller 2000 mg/dag av l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, administreres.
5.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, der den proliferative sykdommen er en fast tumor sykdom.
6.
Anvendelse ifølge krav 5, der den faste tumorsykdommen er colorektal kreft.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31869401P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
| US33102501P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
| US32204401P | 2001-09-14 | 2001-09-14 | |
| US38816302P | 2002-06-12 | 2002-06-12 | |
| PCT/EP2002/010194 WO2003022282A1 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-11 | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040973L NO20040973L (no) | 2004-06-03 |
| NO327358B1 true NO327358B1 (no) | 2009-06-15 |
Family
ID=27502161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040973A NO327358B1 (no) | 2001-09-12 | 2004-03-05 | Anvendelse av en kombinasjon for behandling av proliferative sykdommer |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040258770A1 (no) |
| EP (1) | EP1427420B1 (no) |
| JP (1) | JP2005502690A (no) |
| KR (1) | KR20040029172A (no) |
| CN (1) | CN1330308C (no) |
| AT (2) | ATE421880T1 (no) |
| AU (2) | AU2002342678B2 (no) |
| BR (1) | BR0212446A (no) |
| CA (1) | CA2457848A1 (no) |
| CO (1) | CO5560545A2 (no) |
| CY (1) | CY1105189T1 (no) |
| DE (2) | DE60231068D1 (no) |
| DK (1) | DK1427420T3 (no) |
| ES (2) | ES2266590T3 (no) |
| HR (1) | HRP20040241A2 (no) |
| IL (1) | IL160382A0 (no) |
| NO (1) | NO327358B1 (no) |
| NZ (1) | NZ531484A (no) |
| PL (1) | PL367349A1 (no) |
| PT (1) | PT1427420E (no) |
| RS (1) | RS16804A (no) |
| WO (1) | WO2003022282A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0223341D0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Groningen Acad Ziekenhuis | Organic compounds |
| WO2004058234A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors |
| WO2004105747A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| US20080085902A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-04-10 | Guido Bold | Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent |
| GB0610925D0 (en) * | 2006-06-02 | 2006-07-12 | Novartis Ag | Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer |
| KR101037292B1 (ko) * | 2010-09-03 | 2011-05-27 | (주)슈추어 | 신발 장식구 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2224130T3 (es) * | 1994-08-09 | 2005-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Compuesto de piridazina condensada. |
| KR100489174B1 (ko) * | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
| US6096904A (en) * | 1996-12-03 | 2000-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
-
2002
- 2002-09-11 ES ES02779338T patent/ES2266590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 KR KR10-2004-7003645A patent/KR20040029172A/ko active IP Right Grant
- 2002-09-11 EP EP02779338A patent/EP1427420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 DK DK02779338T patent/DK1427420T3/da active
- 2002-09-11 AT AT06114903T patent/ATE421880T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 NZ NZ531484A patent/NZ531484A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 IL IL16038202A patent/IL160382A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 WO PCT/EP2002/010194 patent/WO2003022282A1/en active Application Filing
- 2002-09-11 CN CNB028178831A patent/CN1330308C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-11 BR BR0212446-7A patent/BR0212446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 PL PL02367349A patent/PL367349A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 AU AU2002342678A patent/AU2002342678B2/en not_active Ceased
- 2002-09-11 AT AT02779338T patent/ATE329597T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 CA CA002457848A patent/CA2457848A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-11 ES ES06114903T patent/ES2320922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 PT PT02779338T patent/PT1427420E/pt unknown
- 2002-09-11 DE DE60231068T patent/DE60231068D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 DE DE60212415T patent/DE60212415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 US US10/489,751 patent/US20040258770A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-11 RS YUP-168/04A patent/RS16804A/sr unknown
- 2002-09-11 JP JP2003526411A patent/JP2005502690A/ja active Pending
-
2004
- 2004-02-27 CO CO04017661A patent/CO5560545A2/es active IP Right Grant
- 2004-03-05 NO NO20040973A patent/NO327358B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 HR HR20040241A patent/HRP20040241A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-09 AU AU2006203428A patent/AU2006203428B2/en not_active Ceased
- 2006-08-31 CY CY20061101239T patent/CY1105189T1/el unknown
-
2009
- 2009-04-15 US US12/423,843 patent/US20090196871A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003022282A1 (en) | 2003-03-20 |
| PL367349A1 (en) | 2005-02-21 |
| DE60212415D1 (de) | 2006-07-27 |
| ES2266590T3 (es) | 2007-03-01 |
| NZ531484A (en) | 2007-02-23 |
| CY1105189T1 (el) | 2010-03-03 |
| US20040258770A1 (en) | 2004-12-23 |
| PT1427420E (pt) | 2006-10-31 |
| DE60231068D1 (de) | 2009-03-19 |
| AU2006203428B2 (en) | 2009-06-04 |
| DK1427420T3 (da) | 2006-10-02 |
| AU2002342678B2 (en) | 2006-08-24 |
| NO20040973L (no) | 2004-06-03 |
| CA2457848A1 (en) | 2003-03-20 |
| HRP20040241A2 (en) | 2005-04-30 |
| BR0212446A (pt) | 2004-08-17 |
| RS16804A (en) | 2007-02-05 |
| CO5560545A2 (es) | 2005-09-30 |
| ATE329597T1 (de) | 2006-07-15 |
| EP1427420A1 (en) | 2004-06-16 |
| JP2005502690A (ja) | 2005-01-27 |
| AU2006203428A1 (en) | 2006-08-31 |
| US20090196871A1 (en) | 2009-08-06 |
| IL160382A0 (en) | 2004-07-25 |
| DE60212415T2 (de) | 2006-11-23 |
| CN1330308C (zh) | 2007-08-08 |
| ES2320922T3 (es) | 2009-05-29 |
| KR20040029172A (ko) | 2004-04-03 |
| CN1553803A (zh) | 2004-12-08 |
| EP1427420B1 (en) | 2006-06-14 |
| ATE421880T1 (de) | 2009-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3057969A1 (en) | Combination therapy | |
| BRPI0915284B1 (pt) | composição farmacêutica oral, e, uso de uma composição farmacêutica | |
| JP2016523858A (ja) | がんを治療するためのｂｔｋ阻害剤とフルオロウラシルとの併用 | |
| CN107635547A (zh) | 用于治疗和预防肿瘤的甲苯哒唑多形体 | |
| WO2019109938A1 (zh) | Parp抑制剂用于治疗化疗耐药的卵巢癌或乳腺癌的用途 | |
| JP2021502415A (ja) | 癌の処置のためのアパチニブを用いる併用療法 | |
| JP2023102786A (ja) | ドセタキセルおよびｃｙｐ３ａ阻害剤を用いる固形腫瘍の組み合わせ治療 | |
| EP3503923B1 (en) | Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma | |
| AU2006203428B2 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| TWI771344B (zh) | 一種ｖｅｇｆｒ抑制劑與ｐａｒｐ抑制劑聯合在製備治療胃癌的藥物中的用途 | |
| Mehnert et al. | A phase I dose-escalation study of the safety and pharmacokinetics of a tablet formulation of voxtalisib, a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, in patients with solid tumors | |
| JP2023102787A (ja) | 癌の治療におけるドセタキセルの長期使用 | |
| TW202402290A (zh) | 癌症治療 | |
| JP2022160654A (ja) | 細胞生存性及び／又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ | |
| TWI814703B (zh) | 供癌症醫療的節拍式口服吉西他賓 | |
| AU2002342678A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| EP1712234B1 (en) | Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Renal Cancer Treatment | |
| Hu et al. | 117TiP A phase II study of toripalimab combined with paclitaxel/carboplatin for the first-line treatment of advanced thymic carcinoma | |
| US20230321110A1 (en) | Combination therapy of a raf inhibitor and a mek inhibitor for the treatment of sarcoma | |
| WO2023155182A1 (zh) | 一种低服用剂量高药物暴露量的索拉非尼或多纳非尼口服制剂及其应用 | |
| Jones et al. | A phase I/II study of exisulind in combination with docetaxel/carboplatin in patients with metastatic non–small-cell lung cancer | |
| RU2320344C2 (ru) | Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака | |
| JP2023099919A (ja) | 進行した転移性がんの治療 | |
| CN115135326A (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途 | |
| Devriese et al. | Phase I study of safety, tolerability and pharmacokinetics of pazopanib in combination with oral topotecan in patients with advanced solid tumors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |