HRP20040241A2 - Use of 4-pyridylphalazines for cancer treatment - Google Patents
Use of 4-pyridylphalazines for cancer treatment Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040241A2 HRP20040241A2 HR20040241A HRP20040241A HRP20040241A2 HR P20040241 A2 HRP20040241 A2 HR P20040241A2 HR 20040241 A HR20040241 A HR 20040241A HR P20040241 A HRP20040241 A HR P20040241A HR P20040241 A2 HRP20040241 A2 HR P20040241A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phthalazine
- pyridylmethyl
- day
- chloroanilino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 5
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 13
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 12
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 claims description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 3
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 3
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- -1 2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6-pteridinyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- GVGWASGJLBAGKU-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-2-ylmethyl)phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=CC=N1 GVGWASGJLBAGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYLVDGOCQSPDM-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound SC1=NC=NC2=C1NC=N2.S=C1N=CNC2=C1NC=N2 KWYLVDGOCQSPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009496 sugar coating process Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Prezentirani izum odnosi se na upotrebu derivata 4-piridilmetil-ftalazina za tretiranje karcinoma bubrega. Osim toga, izum se odnosi na upotrebu 4-piridilmetil-ftalazina antiangiogenog sredstva u kombinaciji s kemoterapijom sredstvima, istovremeno, odvojeno ili iza, osobito za tretiranje proliferativnih bolesti, osobito čvrstih tumorskih bolesti, npr. karcinoma bubrega. Prezentirani izum se nadalje odnosi na upotrebu takvih kombinacija za proizvodnju lijekova za tretiranje proliferativnih bolesti; komercijalnih pakovanja ili proizvoda takvih kombinacija kao kombiniranih proizvoda za simultanu, odvojenu ili kasniju upotrebu zajedno s uputama za upotrebu takvih kombinacija, metodu tretiranja toplokrvnih životinja, osobito ljudi, i osiguravaju režim aplikacije 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina.
Derivati 4-piridilmetil-ftalazina su tako selektivni inhibitori VEGF receptora tirozin kinaze i njihovi proizvodi, njihove farmaceutske formulacije i postupci proizvodnje takvih spojeva opisani su u WO 00/59509, EP 02/04892, WO 01/10859 i, točnije, u U.S. Patent No. 6,258,812, koji je ovdje inkorporiran referencijama. Takvi spojevi reduciraju mikrovaskularizaciju i inhibiraju rast primarnih tumora i metastaza na životinjskim modelima i upotrebljivi su za tretiranje bolesti povezanih s dereguliranom angiogenezom, osobito neoplastičnih bolesti (čvrstih tumora), kao što je karcinom dojke, karcinom kolona, karcinom pluća, osobito karcinom malih stanica pluća, i karcinom prostate.
Neočekivano, utvrđeno je da su derivati 4-piridilmetil-ftalazina upotrebljivi za tretiranje karcinoma bubrega, osobito za inhibiciju metastatskog rasta karcinoma bubrega. Zato se, prezentirani izum se odnosi na tretman karcinoma bubrega pacijenata, koji obuhvaća aplikaciju farmaceutski učinkovite količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina pacijentima. Točnije, prezentirani izum odnosi se na postupak inhibicije rasta metastaza, kod pacijenata s karcinomom bubrega, koji obuhvaća aplikaciju pacijentima farmaceutski aktivne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina.
U prezentiranom izumu, derivat 4-piridilmetil-ftalazina je točnije 1-(4-kloranilino)-4-(piridilmetil)ftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol. Studije na ljudima su pokazale da je 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin dobro podnošljiv i da reducira vaskularnu permeabilnost tumora. Razumljivo je da daljnje referencije za 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin su namjenjene za uključivanje njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prezentirani izum odnosi se i na upotrebu derivata 4-piridilmetil-ftalazina za proizvodnju farmaceutskih preparata za tretiranje karcinoma bubrega, osobito matastaza karcinoma bubrega, i farmaceutskih preparata za inhibiciju metastatskog rasta u pacijenata s karcinomom bubrega.
Kemoterapija za tretiranje priliferativnih bolesti poznatih u struci.
Neočekivano, utvrđeno je da antineoplastični učinak, osobito u tretmanu proliferativnih bolesti, osobito bolesti čvrstog tumora, npr., karcinom bubrega i, osobito metastaza karcinoma bubrega, koji je otporan na druge kemoterapeutike poznate kao antineoplastična sredstva, kombinacije kao što su definirane ovdje i boljeg terapijskog učinka koristeći kemoterapiju ili sami derivat 4-piridilmetil-ftalazin.
U preferiranom ostvarenju prezentiranog izuma, kemoterapija obuhvaća spoj platine i/ili antineopčastične antimetabolite i, po izboru, folnu kiselinu. U specifičnom ostvarenju prezentiranog izuma, kemoterapija obuhvaća spoj platine, 5-fluoruracil i folnu kiselinu. U sljedećem specifičnom ostvarenju prezentiranog izuma, kemoterapija obuhvaća spoj platine, kapecitabin i folnu kiselinu.
U preferiranom ostvarenju prezentiranog izuma, kemoterapija obuhvaća inhibitor topoizomeraze I i/ili antineoplastični antimetabolit i, po izboru folnu kiselinu. U specifičnom ostvarenju izuma, kemoterapija obuhvaća inhibitor topoizomeraze I, 5-fluoruracil ili kapecitabin, i folnu kiselinu.
Pojam "antineoplastični antimetabolit" uključuje, ali nije limitiran na, 5-fluoruracil, tegafur, kapecitabin, kladribin, citarabin, fludarabin fosfat, fluoruridin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat, edatreksat i soli takvih spojeva, i osim toga ZD 1694 (RALTITREKED™), LY231514 (ALIMTA™), LY2646618 (LOMOTREKOL™) i OGT719.
5-fluoruracil može se proizvesti, npr. kao što je opisano u US 2,802,005. Može se koristiti u prezentiranom izumu kao proizvod koji je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom EFUDEK™, FLURACIL™ ili FLUOROBLASTIN™. Tegafur se može posebno koristiti u obliku sastava kao što je prikazano u US 5,116,600 i US 5,525,603. Osim toga, tegafur može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu pod zaštićenim imenom FTORAFUR™, LAMAR™ ili NEBEREK™. Kapecitabin se može aplicirati, npr. u obliku kao što je prikazano u US 5,472,949 ili u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom KELODA™. Kladribin se može proizvesti, npr. kao što je prikazano u US 4,760,135. Može se aplicirati, npr., u obliku kao što je na tržištu pod zaštićenim imenom LEUSTATIN™ ili LEUSTAT™. Citarabin se može, npr. proizvesti kao što je prikazano u US 3,116,282 ili prema Hessler in J.Org.Chem. 41 (1970) 1828. Može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu pod zaštićenim imenom ARA-C™, CYTOSAR™ ili UDICIL™. Odgovarajuća sol takvog spoja je citarabin okfostate (STARASID™) koji se može proizvesti kao što je opisano u US 4/821,560. Fludarabin fosfat može se proizvesti kao što je opisano u US 4,357,324. Može se primijeniti kao što je na tržištu pod zaštićenim imenom FLUDARA™. Gemcitabin se može aplicirati, npr. u skladu s otkrićem u US 5,464,826 ili u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom GEMZAR™. 6-merkaptopurin (6-purinetiol) može se, npr. proizvesti kao što je prikazano u US 2,933,498. Može se koristiti kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom LEUKERIN™ ili PURINETHOL™. Hidroksiurea se može, npr. proizvesti kao što je prikazano u US 2,705,727. Metroteksat može se koristiti kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FOLEX™ ili MTX™. Edatreksat se može, npr. proizvesti kao što je prikazano u US 4,369,319.
Pojam "folna kiselina" odnosi se na "N-[4-[[(2-amino-5-formil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-4-okso-6-pteridinil)metil]amino]benzoil-1-glutaminska kiselina, koja je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom LEUCOVORIN™.
Pojam "spoj platine" korišten ovdje znači karboplatin, cisplatin ili oksiplatin.
Preferirani spoj platine je oksiplatin.
Pojam "karboplatin" korišten ovdje odnosi se na antineoplastično sredstvo cis-diamin(1,1-ciklobutan dikarboksilato)platina (II), koji je prikazan, npr., u US 4,140,707 ili u R.C.Harrison et al. u Inorg.Chim.Acta 46, L15 (1980). Ti lijekovi se mogu aplicirati npr., u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom, CARBOPLAT™ ili PARAPLATIN™.
Pojam "oksaliplatin" korišten ovdje odnosi se na antineoplastična sredstva poznata i kao oksalatoplatinum, koji se prikazan, npr. u US 5,716,988. Taj lijek može se aplicirati npr., u obliku kao što je opisano u citiranom US patentu ili u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ELOKANTINE™ ili 1-OHP™.
Pojam «cisplatin» korišten ovdje odnosi se na antineoplastično sredstvo poznato kao cis-diaminediklorplatina, spoj koji i njegova upotreba kao antineoplastičnog sredstva su prikazani npr. u D 2,318,020.
Pojam "inhibitori topomeraze I" ovdje je korišten da uključuje, ali nije limitiran na topotekan, irinotekan, 9-nitrokamptotekin i makromolekularni kamptotekin konjugat PNU-1661148 (spoj A1 u WO 99/17804). Irinotekan može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom CAMPTOSAR™. Topotekan može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom HYCAMTIN™.
U širem smislu izuma, pojam „kemoterapija" se odnosi na aplikaciju antineoplastičnog sredstva odabranog iz skupine koja uključuje, ali nije limitirana na inhibitore aromataze, antiestrogene, inhibitore topoizomeraze II, mikrotubularno aktivna sredstva, inhibitore protein kinaze C, agoniste gonadorelina, anti-androgene, bisfosfonate, inhibitore histon deacetilaze, inhibitore S-adenosilmetion dekarboksilaze, i trastuzumab.
U jednom od preferiranih ostvarenja izuma, antineoplastično sredstvo je odabrano od skupine koja sadržava inhibitore aromataze, antiestrogene, inhibitore topoizoroeraze II, mikrotubularno aktivna sredstva, osobito diskodermolid, inhibitore protein kinaze C, osobito derivate staurosporina, agoniste gonadorelina, anti-androgene, bisfosfonate, točnije pamidroničnu kiselinu ili zoledroničnu kiselinu. Sljedeće preferirano ostvarenje prezentiranog izuma prikazuje kombinaciju antiangiogeničnog sredstva 4-piridilmetilftalazina, osobito 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina, i diskodermolina.
Pojam "inhibitori aromataze" ovdje korišten odnosi se na spojeve koji inhibiraju proizvodnju estrogena, npr. konverziju substrata androstenedina i testosterona u estron i estradiol. Pojam uključuje, ali nije limitiran na steroide, osobito eksemestan i formestan i, točnije, ne-steroide, osobito aminoglutetimid, vorozol, fadrozol, anastrozol i, naročito letrozol. Eksemestan može se aplicirati, npr., u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom AROMASIN™. Nadalje može se aplicirati u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom LENTARON™. Fadrozol se može aplicirati, npr., u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom AFEMA™. Anastrozol se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ARIMIDEK™. Letrozol se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FEMARA™ ili FEMAR™. Aminoglutetimid se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ORIMETEN™.
Kombinacija izuma obuhvaća antineoplastično sredstvo koje je inhibitor aroraataze, točnije koristan je za tretiranje pozitivnog receptora hormona tumora dojke.
Pojam "antiestrogeni" kao što se ovdje koristi za spojeve koji se suprotstavljaju učinku estrogena na nivou receptora estrogena. Pojam uključuje, ali nije limitiran na tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidroklorid. Tamoksifen se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom NOLVADEX™. Raloksifen hidroklorid se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom EVISTA™. Fulvestrant se može formulirati, kao što je prikazano u US 4,659,516 ili može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FASLODEX™.
Pojam "inhibitori topiizomeraze II" kao što se koristi ovdje uključuju ali nije limitirano na antraciklin doksorubicin (uključujući liposomalnu formulaciju, npr. CAELYX™), epirubicin, indarubicin i nemorubicin, antrakvinon mitoksantron i losoksantron, i podofilotoksin etoposid i teniposid. Etoposide se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ETOPOPHOS™. Tenipozid može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom VM 26-BRISTOL™. Doksorubicin se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ADRIABLASTI1SP™. Epirubicin se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FARMORUBICIN™. Idarubicin se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ZAVEDOS™. Mitoksantron se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom NOVANTRON™.
Pojam "mikrotubularna aktivna sredstva" odnosi se na stabilizirana mikrotubularna i destabilizirana mikrotubuiarna sredstva odabrana iz skupine koja sadržava paklitaksel, doketaksel, eleuterobin, vinca alkaloda; npr. vinblastin, osobito vinblastin sulfat, vinkristine osobito vinkristine sulfata, i vinorelbin i di škodermolid. Vinblastin sulfat se može aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom VINBLASTUN R.P.™. Vinkristin sulfat može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FARMISTIN™. Diskodermolid se može dobiti, npr. kao što je prikazano u U.S. patentu br. 4,939,168 i 5,618,487 od Harbor Branch Oceanographic Institute ili kemijskom sintezom kao što je opisano, npr. u GB 2280667, WO 98/24429 i U.S. patentima br.5,789605 i 6,031,133, koji je ovdje inkorporiran referencijama.
Pojam "inhibitori protein kinaze C", odnosi se točnije na derivate staurosporina, i preferirano na one prikazane u US 5,093,330. Takvi spojevi mogu se aplicirati u obliku kao što je opisano u WO 99/48896.
Pojam" anti-angiogeni spojevi" kao što se koristi ovdje odnosi se na talidomid (THALOMID™) i SU5416.
Pojam „agonist gonadorelina" kao što se koristi ovdje uključuje, ali nije limitiran na abareliks, goserelin i goserelin acetat. Goserelin je prikazan u US 4,100,274 i može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ZOLADEX™. Abareliks se može formulirati, npr. kao što je prikazano u US 5,843,901.
Pojam "anti-androgeni" kao što se koristi ovdje uključuje, ali nije limitiran na bikalutamid (CASODEX™), koji se može formulirati, npr. kao što je prikazano u US 4,636,505.
Pojam "bifosfonati" kao što se koristi ovdje uključuje, ali nije limitiran na etridoničnu kiselinu, klodroničnu kiselinu, pamidroničnu kiselinu, alendroničnu kiselinu, ibandroničnu kiselinu, risedroničnu kiselinu i zoledroničnu kiselinu. "Etridronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom DIDRONEL™. "Klodronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom BONEFOS™. "Tiludronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom SKELID™. "Pamidronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom AREDIA™. "Alendronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FOSAMAK™. "Ibandronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom BONDRANAT™. "Risedronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ACTONEL™. "Zoledronična kiselina" može se aplicirati, npr. u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ZOMETA™.
Pojmom "inhibitori histon deacetilaze" kao što se koristi ovdje uključuje, ali ne limitira na MS-275, SAHA, FK228 (formerly FR901228), Trichostatin A i spojeve prikazane u WO/ 02/22577, točnije NVP-LAQ824 ili njegove laktat soli.
Pojam «inhibitori S-adenozilmetionin dekarboksilaza" kao što se koristi ovdje uključuje, ali nije limitiran na spojeve prikazane u US 5,461,076.
"Trastuzumab" može se aplicirati, npr., u obliku kao što je na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom HERCEPTIN™.
Struktura aktivnog sredstva koja je određena kodnim br., generičkim ili zaštićenim imenom može se koristiti iz aktualne edicije standardnog kompendija "The Merck Index" ili iz baze podataka, npr. Patents International (npr. IMS World Publications). Iz tog odgovarajućeg sadržaja je zbog toga inkorporirana referencijama.
Prezentirani izum nadalje se odnosi na "kombinirani proizvod" koji obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo, točnije 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazin, i (b) jedno ili više kemoterapijskih sredstava, točnije oksaliplatin, folnu kiselinu i 5-fluoruracil. Pojam «kombinirani proizvod», kao što se koristi ovdje definiran posebno kao "kit of parts" u smislu te kombinacije dijelova (a) i (b) kao što je gore definirano može se dozirati neovisno ili korištenjem različitih fiksnih kombinacija različitih količina kombiniranih dijelova (a) i (b), npr. istovremeno ili u različito vrijeme. Dijelovi kit of parts mogu se potom, npr. aplicirati istovremeno ili kronološki u razdoblju, tako u različito vrijeme i u jednakim ili različitim vremenskim intervalima za svaki dio kit of parts. Tako, prezentirani izum dalje uključuje komercijalna pakovanja koja obuhvaćaju 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u obliku prikladnom za oralnu aplikaciju i uputu za aplikaciju 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dok je pacijent podvrgnut kemoterapiji za bolest solidnog tumora.
Prezentirani izum isto se odnosi na upotrebu KOMBINACIJE IZUMA za tretiranje proliferativnih bolesti i za proizvodnju lijekova za tretiranje proliferativnih bolesti.
Kombinirana terapija izuma je posebno upotrebljiva za tretiranje bolesti čvrstih tumora. Pojam „bolest čvrstih tumora" osobito karcinoma bubrega, karcinoma dojke, karcinoma ovarija, karcinoma kolona, npr. uznapredovalog kolorektalnog karcinoma, i općenito GI trakta kao što je, npr. karcinom želuca, karcinom cerviksa, karcinom pluća, točnije karcinom malih stanica pluća, i karcinom ne-malih stanica pluća, karcinom glave i vrata, karcinom mokraćnog mjehura, karcinom prostate, Kaposi-ev sarkom, karcinoidni tumori i karcinoidni sindrom. Prezentirane kombinacije inhibiraju rast čvrstih tumora i isto je prikladan za prevenciju metastatičnog rasta tih tumora.
Pojam "karcinoidni tumor" koji je korišten ovdje odnosi se na neuroendokrini tumor koji potjeće od enterokromafin stanica stanica koje su se proširile uglavnom kroz sva crijeva i glavne bronhe. Pepsidi sintetizirani karcinoidnim tumorima uključuju 5-hidroksitriptamin i 5-hidroksitriptopan.
Pojam "karcinoidni sindrom" kao što je korišten ovdje odnosi se na bolest, točnije manifestaciju uznapredovale bolesti, simptome koji uključuju kutano crvenilo, diareju i palpatibilnu abdominalnu masu ili hepatomegaliju. U navedenoj bolesti koncentracija 5-hidroksiindoloctene kiseline (5-HIAA) u urinu tipično je u direktnoj korelacije s volumenom tumora i korelira s preživljavanjem tumora. Nivo >8 mg/24 sata 5-HIAA je senzitivno mjereno u 75% svih slučajeva karcinoidnog sindroma. Sljedeći indikator za sindrom je porast nivoa serotonina plazme, točnije nivo serotonina plazme je viši od oko 250, osobito 350 ng/ml.
Pojam "rast metastaza" kao što se koristi ovdje obuhvaća metastatsko širenje tumora i rast i razvoj mikrometastaza u drugim organima pacijenta s karcinomom.
Podrazumijeva se da referencije za kombinaciju dijelova (a) i (b) isto uključuju farmaceutski prihvatljive soli spojeva.
Kombinacije koje obuhvaćaju (a) najmanje jedno antineoplastićno sredstvo poznato u kemoterapiji i (b) derivate 4-piridilmetil-ftalazina, u kojima aktivne tvari su prisutne u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli i po izboru najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, biti će ovdje naveden kasnije kao KOMBINACIJA IZUMA.
Priroda proliferativnih bolesti je multifaktorijalna. Pod određenim okolnostima, lijekovi različitih mehanizama djelovanja mogu se kombinirati. Međutim, upravo uzevši u obzir bilo koju kombinaciju lijekova koji imaju različiti način djelovanja nije neophodno da dovodi do kombinacija s povoljnim učinkom.
Svi eksperimentalni nalazi in vivo aplikacije KOMBINACIJE IZUMA visi od očekivanih, rezultat su ne samo u korisnom učinku, osobito sinergističkom terapijskom učinku, npr. s obzirom na usporavanje, zaustavljanje ili povlačenje formirane neoplazme ili produženo trajanje tumorskog odgovora, ali u daljnjim očekivanim korisnim učincima, npr. manje nuspojava, osiguravanja kvalitete života i pada mortaliteta i morbiditeta, u usporedbi s primjenjenom monoterapijom samo jednog farmaceutskog aktivnog ingredijenta korištenog u KOMBINACIJI IZUMA.
Učinkovito doziranje pojedinog dijela kombinacije korištene u KOMBINACIJI IZUMA može varirati ovisno o pojedinom spoju ili korištenoj kombinaciji, načinu aplikacije, stanju tretiranog, točnosti stanja tretiranog. Tako, režim doziranja KOMBINACIJE IZUMA je odabran u skladu s različitim faktorima uključujući put aplikacije i bubrežnim i jetrenim funkcijama pacijenta. Liječnik, kliničar ili veterinar može lako odrediti i prepisati učinkovitu količinu pojedinog aktivnog ingredienta koji se zahtjeva za prevenciju, odrediti ili zaustaviti napredak stanja. Optimalna točnost postignute koncentracije aktivnih ingredijenata unutar granica postignutog učinka bez toksičnosti zahtjeva je režim baziran na kinetici aktivnih ingredijenata dostupnih na ciljnim mjestima.
Za određivanje aktivne doze 4-piridilmetil-ftalazina antiangiogenog sredstva koje će biti aplicirano pacijentu i, točije, koja će biti aplicirana pojedinom pacijentu, u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji, dva biomarkera, nivo DCE-MRI i nivo plazma VEGF, sa izlaganjem, sigurnosti, i podacima o odgovoru tumora mogu se koristiti. U tu svrhu, pacijenti, npr. primaju kontinuirano dnevnu dozu od, npr., 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 ili 2000 mg 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina. Farmakokinetički (PK) uzorci uzeti su prije doziranja, i 1, 15 i 28 dan. DCE-MRI, koji se reflektira na promjene perfuzije i vaskularizacije tumora, izvedeni na osnovnoj liniji, 2. dana i 28. dana. Za procjenu svih MRI ispitivanja, povišenje kontrasta za cijeli tumor može se odrediti izračunavanjem bi-directional transfer konstante (Ki) i izraziti kao postotak osnovne linije Ki za procjenu 2. i 28. dana. Plazma VEGF, proangiogeni faktor produciran tumorskim stanicama, reflektira se hipoksičnim statusom tumora i uzorkovan je na osnovnoj liniji, i 1, 8, 15, 22 i 28 dana. Značajni omjer postoji između postotka osnovne linije Ki i porasta u dozi 4-piridilmetil-ftalazina antiangiogenog sredstva, njezinog izlaganja, i njezine koncentracije u plazmi što je određeno Spearman Rank korelacijom. Nadalje, značajni omjer postoji između postotka redukcije u Ki i promjene veličine bolesti jetre na kraju 2 ciklusa mjereno promjenom u sumi svih mjerljivih lezija jetre (bi-dimenzionalni produkt). Pacijenti s neprogresivnom bolesti imaju signifikantno veću redukciju u srednjem Ki. 50-60% redukcije Ki povezano je s neprogresivnom bolesti.
Općenito, za tretiranje karcinoma bubrega, derivati 4-piridilmetil-ftalazina mogu se davati na kontinuiranoj bazi, naprimjer dnevno. Za 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazin, dnevna oralna doza u granicama od 300 mg do 4000 mg, na primjer u granicama od 300 mg/dan do 2000 mg/dan, točnije 300, 500, 750, 1000, 1500 ili 2000 mg/dan, su razmatrane kao farmaceutski aktivne doze. Međutim, drugi rasporedi aplikacije su isto slično učinkoviti i uključeni su u cilj prezentiranog izuma. Kada je 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin apliciran kao farmaceutski prihvatljiva sol, aplicirana je ekvivalentna količina slobodne baze (tj. jedan ekvivalent za količine opisane gore).
U KOMBINACIJI IZUMA, derivat 4-piridilmetil-ftalazina, točnije 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, može se dati na kontinuiranoj bazi, naprimjer dnevno, tijekom ili iza terapije. Razmatrane su dnevna oralna doza u granicama od 500 mg do 4000 mg, na primjer u granicama 500 mg/dan do 2000 mg/dan, točnije 1000, 1500 ili 2000 mg/dan. Međutim, drugi rasporedi aplikacije su isto uključeni u cilj prezentiranog izuma. Kada derivati 4-piridilmetil-ftalazina, točnije 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin, aplicira se u obliku soli, gore navedene granice oralnog doziranja su podešene tako da se aplicira ekvivalentna količina slobodne baze.
Kada se koriste kombinirani dijelovi, u KOMBINACIJI IZUMA se koriste u obliku kao pojedini lijekovi koji su na tržištu, njihove doze i način aplikacije može se dati u skladu s informacijom osiguranom u uputi za upotrebu određenog proizvoda na tržištu na temelju opisanog korisnog učinka, ako nije drugačije navedeno.
Kemoterapija je općenito aplicirana u skladu sa uspostavljenim režimima aplikacije. Takvi režimi aplikacije, na primjer deGramont-ov režim za kolorektalni karcinom, poznati su u struci. U specifičnom ostvarenju, kemoterapija obuhvaća aplikaciju oksaliplatina, folne kiseline i 5-fluoruracila u skladu s uspostavljenim režimom aplikacije, koji su poznati u struci. Točnije režim kemoterapije je 85 mg/m2 oksaplatina je aplicirano dnevno 1,200 mg/m2 folne kiesline se daje kao 2 satna infuzija 1. i 2. dana, a 5-fluoruracil je apliciran kao bolus u dozi od 400 mg/m2 čemu slijedi 600 mg/m2 iza 22 sata 1. i 2. dana i daje se svakih 14 dana što je osobito korisno.
5-fluoruracil može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 50 do 1000 mg/m2 dnevno, npr. 500 mg/m2.
Kapecitabin može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 10 do 1000 mg/m2 dnevno.
Gemcitabin hidroklorid može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 10 do 1000 mg/m2 tjedno.
Metotreksat može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 5 do 500 mg/m2 dnevno.
ZD 1694 (RALTITREKED™) može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 2.0 do 4.0 mg/m2, npr. 3.5 mg/m2, svaka 3 tjedna kao 15 minutna infuzija.
Karboplatin može se aplicirati intravenozno ljudima u dozi koja varira od oko 100 do 400, npr. 200 mg/m2 površine tijela oko svaka 4 do 6 tjedana.
Oksaliplatin može se aplicirati intravenozno ljudima u dozi koja varira od oko 25 do 135, npr. 45 ili 85 mg/m2 površine tijela svaka 2 do 3 tjedna.
Cisplatin može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 25 do 100 mg/m2 oko svaka 3 tjedna.
Topotekan može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 1 do 5 mg/m2 dnevno.
Irinotekan može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 50 do 350 mg/m2 dnevno.
Fadrozol može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 0.5 do oko 10 mg/dan, preferirano od oko 1 do oko 2.5 mg/dan.
Eksemestan može se aplicirati oralno ljudima u dozi koja varira od oko 5 do oko 200 mg/dan., preferirano od oko 10 do oko 25 mg/dan, ili parenteralno od oko 50 do 500 mg/dan, prefreirano od oko 100 do oko 250 mg/dan. Ako se lijek treba aplicirati u odvojenom farmaceutskom sastavu, može se aplicirati u obliku prikazanom u GB 2,177,700.
Formestan se može aplicirati parenteralno ljudima u dozi koja varira od oko 100 do 500 mg/dan, preferirano od oko 250 do oko 300 mg/dan.
Anastrozol se može aplicirati oralno ljudima u dozi koja varira od oko 0.25 do oko 20 mg/dan, preferirano od oko 0.5 do oko 2.5 mg/dan.
Aminoglutemid se može aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 200 do 500 mg/dan.
Tomoksifen citrat se može aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 10 do 40 mg/dan.
Vinblaston se može aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 1.5 do 10 mg/dan.
Vincristin sulfat se može aplicirati parenteralno ljudima u dozi koja varira od oko 0.025 do 0.05 mg/kg tjelesne mase-tjedan.
Vinorelbin može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 10 do 50 mg/m2 dan.
Etoposid fosfat može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 25 do 115 mg/m2 dan, npr. 56.8 ili 113.6 mg/m2 dan.
Teniposid može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 75 do 150 mg svaka dva tjedna.
Doksorubicin može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 10 do 100 mg/m2 dan, npr. 25 do oko 50 mg/m2 dan.
Epirubicin može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 10 do 200 mg/m2 dan.
Idarubicin može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 0.5 do 50 mg/m2 dan.
Mitoksantron može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 2.5 do 25 mg/m2 dan.
Paklitaksel može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 50 do 300 mg/m2 dan.
Alendronična kiselina može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 5 do 10 mg/dan.
Klodronična kiselina može se aplicirati ljudima npr. u dozi koja varira od oko 750 do 1500 mg/dan.
Etridonična kiselina može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 200 do 400 mg/dan.
Ibandronična kiselina može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko l do 4 mg svaka tri do četiri tjedna.
Risedronična kiselina može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 20 do 30 mg/dan.
Pamidronična kiselina se može aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 15 do 40 mg svaka tri do četiri tjedna.
Tiludronična kiselina može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 200 do 4000 mg/dan.
Trastuzumab može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 1 do 4 mg/m2 tjedno.
Bikalutamid može se aplicirati ljudima u dozi koja varira od oko 25 do 50 mg/m2 dnevno.
To je jedan od ciljeva ovog izuma za osiguravanje farmaceutskog sastava koji obuhvaća količinu, u kojoj je spojen terapijski učinak protiv proliferativnih bolesti koji obuhvaća KOMBINACIJA IZUMA. U tom sastavu, kombinacija dijelova (a) i (b) može se zajedno aplicirati, jedan nakon drugog ili odvojeno u obliku jedne kombinirane jedinice doziranja ili dvije odvojene jedinice doziranja. Oblik jedinice doziranja može biti i fiksirana kombinacija.
Farmaceutski sastavi za odvojenu aplikaciju sastava dijelova (a) i (b) i za aplikaciju fiksnog sastav, tj. jedan galenski sastav obuhvaća najmanje dvije kombinacije dijelova (a) i (b), u skladu s izumom može se proizvesti na način poznat od prije i pogodan je za enteralnu, kao što je oralna ili rektalna, i parenteralnu aplikaciju sisavcima (toplokrvnim životinjama), uključujući čovjeka, obuhvaća terapijski učinkovitu količinu od najmanje jedne farmakološki aktivne kombinacije samih dijelova ili kombinacije s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, osobito pogodnih za enteralnu ili parenteralnu aplikaciju.
Novi farmaceutski sastavi sadržavaju, na primjer, od oko 10% do oko 100%, preferirano od oko 20% i oko 60%, aktivnih sastojaka. Farmaceutski preparati za kombiniranu terapiju za enteralnu i parenteralnu aplikaciju, na primjer, ti oblici jedinice doze, kao što su šećerom -obložene tablete, tablete, kapsule ili supozitoriji, i osim toga ampule. Ako drugačije nije navedeno, one se proizvode na način poznat od prije, na primjer pomoću uobičajenog miješanja, granuliranja, oblaganja šećerom, rastapanja ili postupkom liofilizacije. Procjenjeno je da sadržaj takve jedinice kombinacije dijelova ne sadržavaju u pojedinoj dozi svakog oblika doziranja zahtjev sam po sebi koji sačinjava učinkovitu količinu već neophodne učinkovite količine mogu se dostići aplikacijom više jedinica doziranja.
Sljedeći aspekt prezentiranog izuma odnosi se na osiguravanje režima aplikacije 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, za tretiranje pacijenata koji pate od bolesti čvrstog tumora, uključujući/ npr. karcinom bubrega. U skladu s jednim od režima 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu sol, je apliciran dvaput ili više puta dnevno, na primjer dva ili tri puta dnevno, u reduciranoj količini komparirano s poznatim režim aplikacije jednom dnevno. Alternativno, prezentirani izum obuhvaća režim tretiranja gdje 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin je apliciran jedanput dnevno u dozi u granicama od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, točnije doza od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, osobito 1250 mg/dan. Režim doziranja izuma reducira toksične učinke 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina i osigurava učinkovitost tretiranja dopuštanjem učinkovitog nivoa lijeka, na primjer iznad oko 1 mikromola, će biti održavano kroz duže razdoblje.
Tako, prezentirani izum odnosi se na postupak aplikacije 1-(4-kloranilin)-4-(4-piridilmetil)ftalazina pacijentu, koji obuhvaća aplikaciju farmaceutski aktivne količine 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu sol, pacijentu dvaput dnevno.
Alternativno, prezentirani izum odnosi se na postupak aplikacije 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina pacijentima, koji obuhvaća aplikaciju 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentima jedanput dnevno u dozi u granicama od 1000 mg/dnevno do 1400 mg/dnevno, točnije doze od 1200 mg/dnevno do 1300 mg/dnevno, kao što je 1250 mg/dan.
Izum se nadalje odnosi na postupak tretiranja bolesti čvrstog tumora u pacijenata koji obuhvaća aplikaciju farmaceutski aktivne količine 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu dvaput dnevno, ili alternativno jedanput dnevno.
1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin je osobito upotrebljiv za inhibiciju rasta metastaza karcinoma. Tako, prezentirani izum se dalje odnosi na postupak inhibicije rasta metastaza karcinoma u pacijenata s karcinomom, točnije čvrstog karcinoznog tumorska, koji obuhvaća aplikaciju farmaceutski učinkovite količine 1-(4-kloranilina)-4-(4-piridilmetil) ftalazina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentima dvaput dnevno. Alternativno, prezentirani izum nadalje odnosi se na postupak inhibicije rasta metastaza u pacijenata s karcinomom, točnije čvrstog karcinoznog tumora, koji obuhvaća aplikaciju farmaceutski učinkovite količine 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentima jedanput dnevno u dozi u granicama od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, točnije dozi od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, kao što je 1250 mg/dan.
U skladu s jednim od aspekata prezentiranog izuma, 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazin dati dvaput dnevno kontinuirano, sam ili tijekom sljedeće druge terapije, na primjer kemoterapije. Dnevna oralna aplikacija količine u granicama od 300 mg do 4000 mg, na primjer u granicama od 300 mg/dan do 2000 mg/dan ili 300 mg/dan do 1000 mg/dan, točnije 300, 500, 750, 1000, 1500 ili 2000 mg/dan, razdijeljeno u dvije doze, je razmatrano kao farmaceutski učinkovita količina u dvaput dnevnom režimu. 1000 mg/dan doza je dana kao dvije 500 mg doze u razmaku od 6 do 12 sati, na primjer oko 8 sati razmaka, i 2000 mg/dan doza je aplicirana kao dvije 1000 mg doze u razmaku od 6 do 8 sati, na primjer u razmaku od oko 12 sati.
U alternativnom jedanput dnevno režimu doziranja, doze u granicama od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, točnije dozi od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, kao što je 1250 mg/dan je aplicirano oko jedanput dnevno u razdoblju od 24 sata.
Kada se 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin aplicira kao farmaceutski prihvatljiva sol, aplicirana je ekvivalentna količina slobodne baze (tj. jedan ekvivalent na količinu opisanu gore). U toj aplikaciji, referencija za 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalzin je namijenjen za uključivanje njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Različiti aspekti prezentiranog izuma mogu se kombinirati slobodno sa svakim drugim. Na primjer, pacijenti s karcinomom bubrega ili pacijenti koji imaju drugi tip tumora mogu se tretirati s aplikacijom 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina na dnevnoj osnovi ili dvaput dnevno. Osigurana aplikacija 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina može se aplicirati u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji, drugim riječima, 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetilftalazin je apliciran sam, ili u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvima. Kao kombinirana terapija, aplicira se na osnovi jedanput ili dvaput kao što je opisano ovdje i svako drugo terapijsko sredstvo ili sredstva su aplicirani u skladu s uspostavljenim režimom doziranja.
PRIMJERI
Primjer 1
15 pacijenata s histološki utvrđenim matastazama kolorektalnog karcinoma sedam od njih je prije dobivalo adjuvantnu terapiju su tretirani kombinacijom 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazinom i kemoterapije. Režim kemoterapije je 85 mg/m2 cisplatina 1. dan 1,200 mg/m2 folne kiseline date kao 2 satna infuzija 1. i 2. dana, i 5-fluoruracila apliciranog kao bolus u dozi od 400 mg/m2 čemu slijedi 600 mg/m2 iza 22 sata 1. i 2. dana. Režim kemoterapije je davan svakih 14 dana. 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin je apliciran kontinuirano kao jedna dnevna doza od 500 mg/dan, 1000 mg/dan ili 2000 mg/dan. Tretman je dobro podnošen. Farmakokinetika oksaplatina nije promjenjena koaplikacijom 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina. Stabilnost bolesti je uočena u 2 pacijenta, mali odgovor u 3 pacijenta i djelomični u 8 pacijenata.
Primjer 2
Deset pacijenata koji imaju metastatični renalni karcinom, šest od njih koji su prije imali biološku terapiju, tretirani su s 300, 750 ili 1000 mg/dan 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) f talazinom apliciranim oralno jedanput dnevno. Sedam od deset pacijenata održavalo je stabilnom bolest kroz prosječno 3 mjeseca.
Primjer 3
Pacijenti s histološki utvrđenim uznapredovalim čvrstim tumorom i mjerljivom bolesti oralno su tretirani s 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridinilmetil)ftalazinom dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Slijedeća skupina pacijenata (3 po svakoj dozi) su tretirana ukupnom dozom od 300 mg, 500 mg, 1000 mg i 2000 mg, koji su bili podijeljeni u dvije odvojene doze aplicirane nakon 8 sati. Pacijenti su promatrani dinamičnim kontrastom izmjenjeni magnetskom rezonancijom (DCE-MRI) tumora osigurano je mjerenje bi-dimenzionalnom transfer konstantom (Ki) prije tretmana, 2 dana nakon tretmana i u ciklusima od 28 dana. Osim toga, volumen tumora mjeren magnetskom rezonancijom svakih 28 dana, i potpuni farmakokinetički profil je dobiven 1 i 28 dana.
Tretman je dobro toleriran s lijekom nepovezanom SAEs. Sljedeći toksicitet je nađen između pacijenata kojima je aplicirana dnevna doza od 300 mg, 500 mg i 1000 mg su unesene: prolazni stupanj 3 povećanja jetrenih transaminaza (2 pacijenta), stupanj 1 letargije (jedan pacijent), stupanj 2 slabe glavobolje (4 pacijenta). DCE-MRI debljina redukcije koja je uslijedila komparirana je s baznom (srednji % redukcije 2, 28 dana za 300 mg -68.3, 500 mg -72.98). Farmakokinetička studija pokazuje srednju vrijednost C min (ng/ml) i područje ispod krivulje (AUC)(h.ng.ml) za 300 mg -7.7, 82; 500 mg -4.3,46; 1000 mg -27,370. Podaci iz biološke studije upućuju da učinak na redukciji perfuzije tumora/vaskularnog permeabiliteta i usporenje rasta tumora.
Primjer 4
Pacijenti s histološki potvrđenim uznapredovalim čvrstim tumorom i izmjerenom bolesti su oralno tretirani s 1-(4-kloranilino)-4-(piridilmetil)ftalazinom jedanput dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Sljedeća skupina pacijenata (3 po svakoj dozi) su tretirani ukupnom dnevnom dozom od 50 mg, 150 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg i 2000 mg kao jednokratnom dnevnom dozom. Sva farmakokinetička (PK) uzorkovanja su provedena prije aplikacije, 1, 15 i 28 dana. DCE-MRI, kojim se reflektiraju promjene u perfuziji tumora i vaskularnom permeabilitetu, provedena su nultog dana, 2 i 28 dana. Za sve evaluirane MRI slike, kontrast povećanje za cijeli tumor je određeno izračunom bi-directional transfer konstantom (Ki). Plazma VEGF, proangiogeni faktor kojeg su proizvele tumorske stanice, odražava se na hipoksično stanje tumora i određene su nultog dana, 1, 8, 15, 22 i 28 dana. Od ukupno od 76 pacijenata iz dvije studije Faze I, 22 pacijenta s kolorektalnim karcinomom i metastazama jetre bilo je određeno DCE-MRI analizom a 63 pacijenat s uznapredovalim karcinomom s plazma VEGF i PK analizom. Koristeći kriterije SWOG reakcije, ne-progresivna bolest je definirana kao ≥ 2 mjeseca stabilna bolest.
1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin se brzo resorbira (Tmax 1 do 2-5 sata). Na steady-state, koji je bio izvršen za 15 dana, sistemsko izlaganje (AUC) je smanjeno aproksimativno 30% u usporedbi s 1. danom. Doza proporcionalno raste u izlaganju uočenom sve do 1000 mg/dan. Krajnji polu-život je 3 do 6 mjeseci. Toksičnost koja nije ograničena dozom bilježena je sve do 2000 mg/dan.
Postoji veza između postotka osnovnog Ki 2 dana i 28 dana i porasta doze (2. dan: =0.01; 28. dan: p=0.0003), izlaganje (AUC; 2. dan: p<0.0001; 28. dan: p=0.003) i koncentracija u plazmi (Cmin; 2. dan: p=0.0003; 28. dan: p<0.0001) što je određeno Spearman Rank Korrelation. Osim toga, postoji veza između postotka redukcije Ki 2. dana i 28. dana i promjene u veličini metastaza (2. dana: p=0.004; 28. dana: p=0.001) i na kraju 56. dana mjereno promjenama u sumi svih izmjerenih lezija jetre (bi-dimenzionalni produkt). Pacijent s neprogresivnom bolesti imaju signifikantno veće redukcije u prosječnom Ki (2. dan: p= 0.004; 28. dan: p=0.006). 50-60% redukcije Ki je povezano s ne-progresivnom bolesti. Izlaganje je aproksimativno 114 sati-uM bazirano na modelu izlaganje-odgovor. Izračunavanje za PK varijabilitet, doza s niskim limitom (95% Cl) izloženosti 114 sati·uM treba biti optimalna doza, i tako dnevna doza od 1250 mg je preporučena kao biološki aktivna doza. Podržavajući odabranu biološki aktivnu dozu je o dozi ovisni akutni porast plazma VEGF nivoa u pacijenta s ne-progresivnom bolesti. Odgovor kojim se dobije doza od >1000 mg/dan ostvaruje sve do 5 puta porast nivoa VEGF plazme unutar prvih 28 dana tretmana.
Claims (27)
1. Kombinacija naznačena time, da obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo i (b) spoj platine i/ili antineoplastični antimetabolit i, po izboru folnu kiselinu, gdje su aktivni sastojci prisutni u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i po izboru najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač; za istovremenu, odvojenu ili kasniju upotrebu.
2. Kombinacija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo i (b) platina spoj 5-fluoruracil i folnu kiselinu.
3. Kombinacija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo i (b) spoj platine, kapecitabin i folnu kiselinu.
4. Kombinacija naznačena time, da obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo i (b) inhibitor topoizomeraze I i/ili antineoplastični antimetabolit i, po izboru folnu kiselinu, gdje su aktivni sastojci prisutni u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i po izboru najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač; za istovremenu, odvojenu i kasniju upotrebu.
5. Kombinacija u skladu sa zahtjevom 4, naznačena time, da obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo i (b) inhibitor topoizomeraze I, 5-fluoruracil ili kapecitabin, i folnu kiselinu.
6. Kombinacija naznačena time, da obuhvaća (a) 4-piridilmetil-ftalazin antiangiogeno sredstvo i (b) antineoplastično sredstvo odabrano iz skupine koja sadržava inhibitore aromataze, antiestrogene, inhibitore topoizomeraze II, mikrotubularno aktivna sredstva, inhibitore protein kinaze C, agoniste gonadorelina, anti-androgene, bisfosfonate i trastuzumab.
7. Kombinacija u skladu sa zahtjevom 6 naznačena time, da je antineoplastično sredstvo disodermolid.
8. Farmaceutski sastav naznačena time, da obuhvaća količinu koja je terapijski učinkovito sastavljena protiv proliferativne bolesti kao kombinacija u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7 i najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
9. Upotreba kombinacija u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7 naznačena time, da se koristi za tretiranje proliferativne bolesti.
10. Upotreba kombinacija u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7 naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijekova za tretiranje proliferativnih bolesti.
11. Postupak tretiranja proliferativnih bolesti u pacijenata, naznačena time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu učinkovite količine antiangiogena 4-piridilmetil-ftalazina antiangiogenog sredstva u kombinaciji s kemoterapijom.
12. Postupak iz zahtjeva 11 naznačena time, da 4-piridilmertil-ftalazin antiangiogeno sredstvo je 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Postupak zahtjeva 13 naznačen time, da se aplicira dnevno doza u granici od 500 mg/dan do 4000 mg/dan 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili ekvivalentna količina njegove soli.
14. Postupak iz zahtjeva 13 naznačen time, da je granica između 500 mg/dan do 2000 mg/dan.
15. Postupak iz zahtjeva 14 naznačen time, da su aplicirani.500, 1000, 1500 i 2000 mg/dan 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridlmetil)ftalazina, ili ekvivalentna količina njegove soli.
16. Postupak iz zahtjeva 11 naznačen time, da kemoterapija obuhvaća aplikaciju oksaliplatina, folne kiseline i 5-fluoruracila u skladu s uspostavljenim režimom doziranja.
17. Postupak iz zahtjeva 16 naznačen time, da je 4-piridilmetil)ftalazin antiangiogeno sredstvo 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
18. Postupak iz zahtjeva 17 naznačen time, da se aplicira dnevno doza u granicama od 500 mg/dan do 4000 mg/dan 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina, ili ekvivalentna količina njegove soli.
19. Postupak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 11 do 18 naznačen time, da je proliferativna bolest bolest čvrstog tumora.
20. Postupak iz zahtjeva 19 naznačen time, da je bolest čvrstog tumora kolorektalni karcinom.
21. Komercijalno pakovanje naznačeno time, da sadržava 1l-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol za oralnu aplikaciju i upute za aplikaciju 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za vrijeme dok je pacijent povrgnut kemoterapiji za bolest čvrstog tumora.
22. Upotreba derivata 4-piridilmetil-ftalazina naznačena time, da se koristi za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za tretiranje karcinoma bubrega.
23. Upotreba derivata 4-piridilmetil-ftalazina naznačena time, da se koristi za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za inhibiciju metastatskog rasta u pacijenata s karcinomom bubrega.
24. Postupak tretiranja karcinoma bubrega u pacijenata, naznačena time, da obuhvaća aplikaciju pacijentu farmaceutski učinkovite količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina.
25. Upotreba kao u zahtjevima 22 ili 23 ili postupak iz zahtjeva 24 naznačen time, da je derivat 4-piridilmetil-ftalazina 1-(4-kloranilino)-4-(4-piridilmetilftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
26. Upotreba kao u zahtjevima 22 ili 23 ili postupak iz zahtjeva 24 naznačen time, da se farmaceutski učinkovita količina od 300 mg do 2000 mg aplicira dnevno.
27. Upotreba kao u zahtjevima 22 ili 23 ili postupak iz zahtjeva 24 naznačen time, da je karcinom bubrega metastatski karcinom bubrega.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33102501P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
| US31869401P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
| US32204401P | 2001-09-14 | 2001-09-14 | |
| US38816302P | 2002-06-12 | 2002-06-12 | |
| PCT/EP2002/010194 WO2003022282A1 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-11 | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040241A2 true HRP20040241A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=27502161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040241A HRP20040241A2 (en) | 2001-09-12 | 2004-03-11 | Use of 4-pyridylphalazines for cancer treatment |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040258770A1 (hr) |
| EP (1) | EP1427420B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005502690A (hr) |
| KR (1) | KR20040029172A (hr) |
| CN (1) | CN1330308C (hr) |
| AT (2) | ATE329597T1 (hr) |
| AU (2) | AU2002342678B2 (hr) |
| BR (1) | BR0212446A (hr) |
| CA (1) | CA2457848A1 (hr) |
| CO (1) | CO5560545A2 (hr) |
| CY (1) | CY1105189T1 (hr) |
| DE (2) | DE60231068D1 (hr) |
| DK (1) | DK1427420T3 (hr) |
| ES (2) | ES2320922T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20040241A2 (hr) |
| IL (1) | IL160382A0 (hr) |
| NO (1) | NO327358B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ531484A (hr) |
| PL (1) | PL367349A1 (hr) |
| PT (1) | PT1427420E (hr) |
| RS (1) | RS16804A (hr) |
| WO (1) | WO2003022282A1 (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0223341D0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Groningen Acad Ziekenhuis | Organic compounds |
| EP1738752A1 (en) * | 2002-12-27 | 2007-01-03 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combinations comprising cis-retine acid |
| WO2004105747A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| JP2007505938A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ |
| GB0610925D0 (en) * | 2006-06-02 | 2006-07-12 | Novartis Ag | Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer |
| KR101037292B1 (ko) * | 2010-09-03 | 2011-05-27 | (주)슈추어 | 신발 장식구 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849741A (en) * | 1994-08-09 | 1998-12-15 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
| NZ331191A (en) * | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US6096904A (en) * | 1996-12-03 | 2000-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
-
2002
- 2002-09-11 DE DE60231068T patent/DE60231068D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 BR BR0212446-7A patent/BR0212446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 US US10/489,751 patent/US20040258770A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-11 JP JP2003526411A patent/JP2005502690A/ja active Pending
- 2002-09-11 ES ES06114903T patent/ES2320922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 PL PL02367349A patent/PL367349A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 EP EP02779338A patent/EP1427420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 DE DE60212415T patent/DE60212415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 KR KR10-2004-7003645A patent/KR20040029172A/ko active IP Right Grant
- 2002-09-11 WO PCT/EP2002/010194 patent/WO2003022282A1/en active Application Filing
- 2002-09-11 CN CNB028178831A patent/CN1330308C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-11 AT AT02779338T patent/ATE329597T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 IL IL16038202A patent/IL160382A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 AT AT06114903T patent/ATE421880T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 AU AU2002342678A patent/AU2002342678B2/en not_active Ceased
- 2002-09-11 CA CA002457848A patent/CA2457848A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-11 RS YUP-168/04A patent/RS16804A/sr unknown
- 2002-09-11 ES ES02779338T patent/ES2266590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-11 DK DK02779338T patent/DK1427420T3/da active
- 2002-09-11 PT PT02779338T patent/PT1427420E/pt unknown
- 2002-09-11 NZ NZ531484A patent/NZ531484A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-27 CO CO04017661A patent/CO5560545A2/es active IP Right Grant
- 2004-03-05 NO NO20040973A patent/NO327358B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 HR HR20040241A patent/HRP20040241A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-09 AU AU2006203428A patent/AU2006203428B2/en not_active Ceased
- 2006-08-31 CY CY20061101239T patent/CY1105189T1/el unknown
-
2009
- 2009-04-15 US US12/423,843 patent/US20090196871A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040258770A1 (en) | 2004-12-23 |
| DE60212415T2 (de) | 2006-11-23 |
| PL367349A1 (en) | 2005-02-21 |
| ES2320922T3 (es) | 2009-05-29 |
| JP2005502690A (ja) | 2005-01-27 |
| NO327358B1 (no) | 2009-06-15 |
| BR0212446A (pt) | 2004-08-17 |
| KR20040029172A (ko) | 2004-04-03 |
| WO2003022282A1 (en) | 2003-03-20 |
| RS16804A (en) | 2007-02-05 |
| DE60212415D1 (de) | 2006-07-27 |
| CN1553803A (zh) | 2004-12-08 |
| AU2002342678B2 (en) | 2006-08-24 |
| US20090196871A1 (en) | 2009-08-06 |
| ATE421880T1 (de) | 2009-02-15 |
| EP1427420B1 (en) | 2006-06-14 |
| CN1330308C (zh) | 2007-08-08 |
| ES2266590T3 (es) | 2007-03-01 |
| ATE329597T1 (de) | 2006-07-15 |
| EP1427420A1 (en) | 2004-06-16 |
| NO20040973L (no) | 2004-06-03 |
| AU2006203428A1 (en) | 2006-08-31 |
| CO5560545A2 (es) | 2005-09-30 |
| DK1427420T3 (da) | 2006-10-02 |
| DE60231068D1 (de) | 2009-03-19 |
| CA2457848A1 (en) | 2003-03-20 |
| IL160382A0 (en) | 2004-07-25 |
| PT1427420E (pt) | 2006-10-31 |
| CY1105189T1 (el) | 2010-03-03 |
| AU2006203428B2 (en) | 2009-06-04 |
| NZ531484A (en) | 2007-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9254299B2 (en) | Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with Chk1 inhibitors for treating cancer | |
| JP2016523858A (ja) | がんを治療するためのｂｔｋ阻害剤とフルオロウラシルとの併用 | |
| US20090196871A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| RU2469721C2 (ru) | Комбинация, включающая комплексон железа и противоопухолевый агент, и ее применение | |
| AU2011323832B2 (en) | Method of treating neuroendocrine tumors | |
| RU2346686C2 (ru) | Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты | |
| EP1441714A2 (en) | Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor | |
| AU2002342678A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| RU2320344C2 (ru) | Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака | |
| EP1712234A1 (en) | Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Cancer Treatment | |
| US8410096B2 (en) | Antitumor agent, kit and method of treating cancer | |
| NZ552119A (en) | Use of a 4-pyridylmethylphthalazines for renal cancer treatment | |
| ZA200401184B (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment. | |
| AU2018234141A1 (en) | Combination between trifluridine/tipiracil hydrochloride, an anti-tumor platinum complex, and an immune checkpoint modulator | |
| Baumgaertner et al. | Comparison of the levogyre and dextro-levogyre forms of leucovorin in a phase III trial of bimonthly LV5FU2 versus monthly 5-fluorouracil and high-dose leucovorin for patients with stage II and III colon cancer (GERCOR C96. 1) | |
| UA78969C2 (en) | 4-pyridylmethyl-phthalazine anti-angiogenesis agents combined with platinum compound and/or antitumor metabolite, pharmaceutical composition for treating proliferation-associated diseases | |
| WO2006113172A1 (en) | Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of gastrointestinal, genitourinary, lymphoid and pulmonary cancers | |
| CN101036652A (zh) | 4－吡啶基甲基酞嗪在治疗癌症中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090910 Year of fee payment: 8 |
|
| OBST | Application withdrawn |