UA78969C2 - 4-pyridylmethyl-phthalazine anti-angiogenesis agents combined with platinum compound and/or antitumor metabolite, pharmaceutical composition for treating proliferation-associated diseases - Google Patents
4-pyridylmethyl-phthalazine anti-angiogenesis agents combined with platinum compound and/or antitumor metabolite, pharmaceutical composition for treating proliferation-associated diseases Download PDFInfo
- Publication number
- UA78969C2 UA78969C2 UA2004021048A UA2004021048A UA78969C2 UA 78969 C2 UA78969 C2 UA 78969C2 UA 2004021048 A UA2004021048 A UA 2004021048A UA 2004021048 A UA2004021048 A UA 2004021048A UA 78969 C2 UA78969 C2 UA 78969C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- day
- pyridylmethyl
- phthalazine
- administered
- chloroanilino
- Prior art date
Links
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 40
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 13
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 13
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 18
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 3
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 3
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- -1 b-mercaptopurine Chemical compound 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYYNGYSZOOWKO-MEOQXRMASA-N (2s)-2-amino-3-[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(CSC)[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 OYYYNGYSZOOWKO-MEOQXRMASA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZINXKWMTURNPGZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C(=O)C=CNC1=O ZINXKWMTURNPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010050018 Renal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується застосування похідних 4-піридилметил-фталазину для лікування раку нирок. Крім 2 того, винахід стосується застосування 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента в комбінації з хіміотерапією шляхом введення агентів одночасно, окремо або послідовно, зокрема, для лікування проліферативної хвороби, особливо твердопухлинної хвороби, наприклад, раку нирок. Даний винахід також стосується застосування такої комбінації для одержання медикаменту для лікування проліферативної хвороби; комерційного комплекту або продукту, які включають таку комбінацію як комбінований препарат, для 70 одночасного, окремого або послідовного застосування разом з інструкціями з застосування такої комбінації, способу лікування теплокровної тварини, зокрема, людини, та поліпшених режимів зведення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину.This invention relates to the use of 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives for the treatment of kidney cancer. In addition, the invention relates to the use of a 4-pyridylmethyl-phthalazine antiangiogenic agent in combination with chemotherapy by administering the agents simultaneously, separately or sequentially, in particular, for the treatment of proliferative disease, especially solid tumor disease, for example, kidney cancer. The present invention also relates to the use of such a combination for the preparation of a medicament for the treatment of a proliferative disease; commercial kit or product, which include such a combination as a combined drug, for 70 simultaneous, separate or sequential use together with instructions for the use of such a combination, a method of treatment of a warm-blooded animal, in particular, a human, and improved modes of reduction of 1-(4-chloroanilino)- 4-(4-pyridylmethyl)phthalazine.
Похідні -і-піридилметил-фталазину які є селективними інгібіторами тирозинкінази рецептора МЕС, та їх одержання, фармацевтичне рецептування та способи зиготовлення таких сполук описано у (МУО00/59509,Derivatives of -y-pyridylmethyl-phthalazine, which are selective inhibitors of MES receptor tyrosine kinase, and their preparation, pharmaceutical formulation, and methods of preparation of such compounds are described in (МУО00/59509,
ЕРО2/04892, М/О01/10859 і, особливо, в патенті США Моб,258,812), включених авторами шляхом посилання. Такі сполуки зменшують кількість мікросудин і інгібують ріст первинних пухлин та метастазів у тваринних моделей і є корисними для лікування хвороб, пов'язаних з нерегульованим ангіогенезом, особливо пов'язаних з новоутвореннями хвороб (тверда пухлина), таких як рак молочної залози, рак товстої кишки, рак легенів, зокрема, дрібноклітинний рак легенів та рак передміхурової залози.ЕРО2/04892, М/О01/10859 and, especially, in the US patent Mob, 258,812), incorporated by the authors by reference. Such compounds reduce the number of microvessels and inhibit the growth of primary tumors and metastases in animal models and are useful in the treatment of diseases associated with dysregulated angiogenesis, especially associated with neoplastic diseases (solid tumors) such as breast cancer, colon cancer , lung cancer, in particular, small cell lung cancer and prostate cancer.
Несподівано було виявлено, що похідні 4-піридилметил-фталазину є корисними для лікування карциноми нирок, зокрема, для інгібування метастатичного росту карциноми нирок. Отже, даний винахід стосується способу лікування карциноми нирок у пацієнта, включаючи введення пацієнтові фармацевтично ефективної кількості похідної 4-піридилметил-фталазину. Зокрема, даний винахід стосується способу інгібування метастатичного росту в пацієнта з карциномою нирок, який включає введення фармацевтично ефективної кількості похідної с 4-піридилметил-фталазину пацієнтові. Ге)Unexpectedly, 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives have been found to be useful in the treatment of renal carcinoma, particularly in inhibiting the metastatic growth of renal carcinoma. Accordingly, the present invention relates to a method of treating renal carcinoma in a patient, including administering to the patient a pharmaceutically effective amount of a 4-pyridylmethyl-phthalazine derivative. In particular, the present invention relates to a method of inhibiting metastatic growth in a patient with renal carcinoma, which includes administering a pharmaceutically effective amount of a derivative of 4-pyridylmethyl-phthalazine to the patient. Gee)
У даному винаході похідна 4-піридилметил-фталазину є, зокрема, 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазином або його фармацевтично прийнятною сіллю. Дослідження на людях показали, що 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин добре переноситься і знижує проникність пухлинних судин. Зрозуміло, що подальші посилання на 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин о охоплюють і його фармацевтично прийнятні солі. Ге)In this invention, the derivative of 4-pyridylmethyl-phthalazine is, in particular, 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or its pharmaceutically acceptable salt. Human studies have shown that 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is well tolerated and reduces the permeability of tumor vessels. It is understood that further references to 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine also include its pharmaceutically acceptable salts. Gee)
Даний винахід також стосується застосування похідної 4-піридилметил-фталазину для виробництва фармацевтичної композиції для лікування карциноми нирок, зокрема, метастатичної карциноми нирок, та о фармацевтичної композиції для інгібування метастатичного росту з пацієнта з карциномою нирок. сThe present invention also relates to the use of a 4-pyridylmethyl-phthalazine derivative for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of renal carcinoma, in particular, metastatic renal carcinoma, and a pharmaceutical composition for inhibiting metastatic growth from a patient with renal carcinoma. with
Способи хіміотерапії для лікування лроліферативних хвороб є відомими спеціалістам. 3о Несподівано було зиявлено, що протипухлинний ефект, зокрема, при лікуванні проліферативної хвороби, в особливо, твердопухлинної хвороби, наприклад, раку нирок, зокрема, метастатичного раку нирок, який є стійким до інших хіміотерапевтичних засобів, відомих, як протипухлинні засоби, який забезпечує визначена в даному винаході комбінація, є більшим за ефект від терапії з застосуванням хіміотерапії або використанням похідної « 4-піридилметил-фталазину окремо. З 50 В оптимальному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія включає сполуку платини та/або с протипухлинний антиметаболіт і, необов'язково, фолінову кислоту. У конкретному варіанті втілення даногоMethods of chemotherapy for the treatment of proliferative diseases are known to those skilled in the art. 3o It was unexpectedly revealed that the antitumor effect, in particular, in the treatment of proliferative disease, in particular, solid tumor disease, for example, kidney cancer, in particular, metastatic kidney cancer, which is resistant to other chemotherapeutic agents, known as antitumor agents, which provides a defined in this invention, the combination is greater than the effect of therapy with the use of chemotherapy or the use of the derivative "4-pyridylmethyl-phthalazine" alone. C 50 In an optimal embodiment of the present invention, chemotherapy includes a platinum compound and/or an antitumor antimetabolite and, optionally, folinic acid. In a specific embodiment of this
Із» винаходу хіміотерапія і включає сполуку платини, 5-фтороурацил та фолінову кислоту. В іншому конкретному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія включає сполуку платини, капецитабін та фолінову кислоту.Chemotherapy according to the invention includes a platinum compound, 5-fluorouracil and folinic acid. In another specific embodiment of the present invention, the chemotherapy includes a platinum compound, capecitabine, and folinic acid.
В оптимальному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія включає інгібітор топоізомерази ! та/або протипухлинний антиметаболіт і, необов'язково, фолінову кислоту. У конкретному варіанті втілення винаходу і хіміотерапія зключає інгібітор топоізомерази і, 5-фтороурацил або капецитабін та фолінову кислоту.In the optimal embodiment of this invention, chemotherapy includes a topoisomerase inhibitor! and/or an antitumor antimetabolite and, optionally, folinic acid. In a specific embodiment of the invention, chemotherapy includes a topoisomerase inhibitor, 5-fluorouracil or capecitabine and folinic acid.
Ге | Термін "протипухлинний антиметаболіт" охоплює, крім інших, 5-фтороурацил, тегафур, капецитабін, кладрибін, цитарабін, фосфат флударабіну, фтороуридин, гемцитабін, б-меркаптопурин, гідроксисечовина, о метотрексат, едатрексат та солі таких сполук, а також 20 1694 (КА ТІТКЕХЕЮ тм), | У231514 (АГІМТАтм),Ge | The term "antitumor antimetabolite" includes, but is not limited to, 5-fluorouracil, tegafur, capecitabine, cladribine, cytarabine, fludarabine phosphate, fluorouridine, gemcitabine, b-mercaptopurine, hydroxyurea, methotrexate, edatrexate, and salts thereof, as well as 20 1694 (KA TITKEHEYU tm), | U231514 (AGIMTAtm),
Ге») 90 | уг2в4в18 (ГОМОТКЕХОЇ м) та ОСТ719. с 5-фтороурацил одержують, наприклад, як описано в 05 2,802,005. Його застосовують у даному винаході як продукт, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками ЕРООЕХ тм, РІ ОКАСІЇ тм абоGe") 90 | ug2v4v18 (HOMOTKEHOI m) and OST719. c 5-fluorouracil is obtained, for example, as described in 05 2,802,005. It is used in this invention as a mass-produced product, for example, under the trademarks ЕРООЕХ tm, RI ОКАСИЙ tm or
ЕГОКОВІГАБ5БТІМ тм, Тегафур застосовують, зокрема, у формі композиції, як описано в (5 5,116,600 та 5 5,525,6031. Крім того, тегафур вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається під товарними знаками ЕТОКАРОК м, | АМАКтмМ або МЕВЕКЕК м. Капецитабін вводять, наприклад, у формі, як описано в (05 (Ф) 5,472,949), або у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ХЕГОБА м, ко Кладрибін одержують, наприклад, як описано в (05 4,760,135). Його вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається під товарними знаками І ЕОЗТАТІМ тм або | ЕОЗТАТтм, Цитарабін одержують, наприклад, бо як описано в (5 3,116,2821, або в |роботі Мезвзіег У. Огд. Спет. 41 (1970) 18281. Його вводять, наприклад, уEGOKOVIGAB5BTIM tm, Tegafur is used, in particular, in the form of a composition, as described in (5 5,116,600 and 5 5,525,6031. In addition, tegafur is administered, for example, in the form of a product serially produced under the trademarks ETOKAROK m, | AMAKtmM or MEVEKEK m Capecitabine is administered, for example, in the form as described in (05 (F) 5,472,949) or in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark HEGOBA m, where Cladribine is prepared, for example, as described in (05 4,760,135) . It is introduced, for example, in the form of a product that is serially produced under the trademarks I EOZTATIM tm or | EOZTATtm, Cytarabine is obtained, for example, because as described in (5 3,116,2821, or in the work of Mezvzieg U. Ogd. Spet. 41 (1970) 18281. It is introduced, for example, in
Ї формі продукту, що серійно випускається під товарними знаками АКА-С тм, СУТОБАКтм або ИШБІСІЇ тм,In the form of a product that is serially produced under the AKA-S tm, SUTOBAKtm or ISHBISII tm trademarks,
Придатною сіллю такої сполуки є окфосфат цитарабіну (ЗТАКАЗБІОтм), який одержують, як описано в 05 4,812,560. Фосфат флударабіну одержують, як описано з ОЗ 4,357,324. Його застосовують як продукт, що серійно випускається під товарним знаком РІ БАКА тм. Гемцитабін зводять, наприклад, згідно з описом 5 65 5,464,826 або у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ЗЕМ2АК м, 6-Меркаптопурин (б-пуринтіол) одержують, наприклад, як описано з ОЗ 2,933,498. Його застосовують як продукт,A suitable salt of such a compound is cytarabine oxphosphate (ZTAKAZBIOtm), which is prepared as described in 05 4,812,560. Fludarabine phosphate is prepared as described in US Pat. No. 4,357,324. It is used as a mass-produced product under the RI BAKA trademark. Gemcitabine is compounded, for example, according to the description of 5 65 5,464,826 or in the form of a product that is serially produced, for example, under the trademark ZEM2AK m, 6-Mercaptopurine (b-purinthiol) is obtained, for example, as described in OZ 2,933,498. It is used as a product,
що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками ГЕОКЕКІМтм або РОКІМЕТНОЇ тм, Пдроксисзчовину одержують, наприклад, як описано в 5 2,705,727. метотрексат застосовують як продукт, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками БОЇ ЕХ тм або МТХтм. Едатрексат одержують, наприклад, як описано з (05 4,369,319).which is serially produced, for example, under the trademarks GEOKEKIMtm or ROKIMETNOI tm, Pdroxysubstance is obtained, for example, as described in 5 2,705,727. methotrexate is used as a mass-produced product, for example, under the trade marks BOI EX TM or MTXTM. Edatrexate is prepared, for example, as described in (05 4,369,319).
Термін "фолінова кислота" стосується "М-І4-((2-аміно-5-форміл-1,4,5 (6,7, 8-гексагідро-4-оксо-б-птеридиніл)метилі|аміно|бензоїл-і-глутамінової кислоти, яка серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ГГ ЕОСОМОКІМ м,The term "folinic acid" refers to "M-I4-((2-amino-5-formyl-1,4,5 (6,7,8-hexahydro-4-oxo-b-pteridinyl)methyl|amino|benzoyl- -glutamic acid, which is serially produced, for example, under the trademark GG EOSOMOKIM m,
Вжитий авторами термін "сполука платини" означає карбоплатин, цисплатин або оксаплатин. В 70 оптимальному варіанті сполукою платини є оксаплатин.The term "platinum compound" used by the authors means carboplatin, cisplatin or oxaplatin. In a preferred embodiment, the platinum compound is oxaplatin.
Термін "карбоплатин" стосується протипухлинного засобу цис-діамін (1,1-циклобутан дикарбоксилато) платини(Ії), який описано, наприклад, у (5 4,140,707)| або в роботі К.С. Наїтізоп еї аїЇ. іп Іпогд. Спіт.The term "carboplatin" refers to the antitumor agent cis-diamine (1,1-cyclobutane dicarboxylato) platinum(II), which is described, for example, in (5 4,140,707)| or in the work of K.S. Naitisop ei aiYi. ip Ipogd. Sleep
Асіа 46, 115 (1980)) Цей медикамент вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками САКВОРІ АТтм або РАКАРІ АТІМтм,Asia 46, 115 (1980)) This drug is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trade marks SAKWORI ATtm or RAKARI ATtm,
Термін "оксаплатин" стосується протипухлинного засобу, також відомого як оксалатоплатина, який описано, наприклад, у (05 5,716,988). Цей медикамент вводять наприклад, у формі, описаній у вищезгаданому патентіThe term "oxaplatin" refers to the antitumor agent, also known as oxalatoplatin, which is described, for example, in (05 5,716,988). This medication is administered, for example, in the form described in the above-mentioned patent
США, або у формі, з якій його серійно виробляють, наприклад, під товарними знаками ЕГОХАМТІМЕ тм або 1-ОНнНР м,USA, or in the form from which it is mass-produced, for example, under the trademarks EGOHAMTIME tm or 1-OHnNR m,
Термін "цисплатин" стосується протипухлинного засобу, також відомого як шс-діаміндихлороплатина; цю сполуку та її застосування як протипухлинного засобу описано, наприклад, у (ОЕ 2,318,0201.The term "cisplatin" refers to the anticancer agent also known as cis-diaminedichloroplatinum; this compound and its use as an antitumor agent are described, for example, in (OE 2,318,0201.
Вжитий авторами термін "інгібітори топоіїзомерази І" охоплює, крім інших, топотекан, іринотекан, 9-нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину РМО-166148 сполука АТ у УУО9/178041.The term "topoisomerase I inhibitors" used by the authors includes, among others, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin, and the macromolecular conjugate of camptothecin RMO-166148 compound AT in UUO9/178041.
Іринотекан вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знакомIrinotecan is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under a trademark
САМРТОЗАК тм, Топотекан зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під с товарним знаком НУСАМТІМ м, оSAMRTOZAK tm, Topotecan is produced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark NUSAMTIM m, o
У ширшому розумінні винаходу термін "хіміотерапія" стосується введення протипухлинного засобу, вибраного з групи, яка охоплює, крім інших, інгібітори ароматази, антиестрогени, інгібітори топоізомерази І, активні в мікротрубочках агенти, інгібітори протеїнкінази С, агоністи гонадореліну, антиандрогени, бісфосфонати. інгібітори гістондеацетилази, інгібітори З-аденозилметіонін-декарбоксилази та трастузумаб. оIn the broader sense of the invention, the term "chemotherapy" refers to the administration of an antitumor agent selected from the group that includes, among others, aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, microtubule-active agents, protein kinase C inhibitors, gonadorelin agonists, antiandrogens, bisphosphonates. histone deacetylase inhibitors, 3-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors, and trastuzumab. at
В іншому оптимальному варіанті втілення винаходу протипухлинний засіб вибирають із групи, яка Ге) складається з інгібіторів ароматази, антиестрогенів, інгібіторів топоіїзомерази ІІ, активних у мікротрубочках агентів, зокрема, дискодермоліду, інгібіторів протеїнкінази С, зокрема, похідних стауроспорину, агоністів Ме. гонадореліну, антиандрогенів, бісфосфонатів, зокрема, памідронової кислоти або золедронової кислоти та о трастузумабу. Інший оптимальний варіант втілення даного винаходу стосується комбінаціїIn another optimal embodiment of the invention, the antitumor agent is selected from the group consisting of aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase II inhibitors, agents active in microtubules, in particular, discodermolide, protein kinase C inhibitors, in particular, staurosporine derivatives, Me agonists. gonadorelin, antiandrogens, bisphosphonates, in particular, pamidronic acid or zoledronic acid and o trastuzumab. Another optimal embodiment of this invention relates to a combination
Зо 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента, зокрема - 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)-фталазину, та дискодермоліду.From 4-pyridylmethyl-phthalazine antiangiogenic agent, in particular - 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)-phthalazine, and discodermolide.
Вжитий авторами термін "інгібітори ароматази" стосується сполук, які інгібують вироблення естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону на естрон та естрадіол, зідповідно. Термін « охоплює, крім інших, стероїди, особливо, екземестан і форместан та, зокрема, нестероїди, особливо, З аміноглутетімід, ворозол, фадрозол, анастрозол і, особливо, летрозол. Екземестан зводять, наприклад, у формі с продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком АКСМАбЗБІМ тм. Форместан вводять, "з наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ГЕМТАКОМ м,The term "aromatase inhibitors" used by the authors refers to compounds that inhibit the production of estrogen, that is, the conversion of the substrates of androstenedione and testosterone into estrone and estradiol, respectively. The term "includes, but is not limited to, steroids, especially exemestane and formestane and, in particular, non-steroids, especially C aminoglutethimide, vorozol, fadrozole, anastrozole and, especially, letrozole. Exemestane is produced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark AKSMAbZBIM tm. Formestane is administered, "for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark GEMTAKOM m,
Фадрозол зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знакомFadrozol is produced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under a trademark
АРЕМА м, Анастрозол вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним -1 що знаком АКІМІОЕХ м. Летрозол зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками РЕМАКАтм або РГЕМАК:тм. Аміноглутетімід вводять, наприклад, у формі продукту, що бо серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ОКІМЕТЕМ м,AREMA m, Anastrozole is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trade mark -1 under the trademark AKIMIOEH m. Letrozol is compounded, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademarks REMAKatm or RHEMAK:tm . Aminoglutethimide is introduced, for example, in the form of a product that is serially produced, for example, under the trademark OKIMETEM m,
Ге) Комбінація згідно з винаходом, яка включає протипухлинний засіб, який є інгібітором ароматази, має о 5р практичне застосування для лікування позитивних щодо гормональних рецепторів ракових захворювань молочної залози. (Че) Вжитий авторами термін "антиестрогени" стосується сполук, які протидіють впливові естрогенів на рівні рецептора естрогену. Термін охоплює, крім інших, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен та гідрохлорид ралоксифену. Тамоксифен вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком МОЇ МАОЕХ м, Гідрохлорид ралоксифену вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ЕМІЗТАтм, Фульвестрант рецептують, як описано в 5 4,659,516, о або його вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком іме) ЕАБІООЕХ мм,Ge) The combination according to the invention, which includes an antitumor agent that is an aromatase inhibitor, has practical application for the treatment of hormone receptor-positive breast cancers. (Che) The term "antiestrogens" used by the authors refers to compounds that counteract the effects of estrogens at the level of the estrogen receptor. The term includes, but is not limited to, tamoxifen, fulvestrant, raloxifene, and raloxifene hydrochloride. Tamoxifen is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark MY MAOEH m, Raloxifene hydrochloride is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark EMIZTAtm, Fulvestrant is prescribed as described in 5 4,659,516, or it is introduced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark name) ЕАБИООЕХ mm,
Вжитий авторами термін "інгібітори топоізомерази ІП" охоплює, крім інших, антрацикліни доксорубіцин бо (включаючи ліпосомну композицію, наприклад, САЕЇ УХтм), епірубіцин, ідарубіцин та неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон і подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ЕТОРОРНОЗ тм. Теніпозид вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ММ 26-ВКІЗТОЇ тм,As used by the authors, the term "IP topoisomerase inhibitors" includes, but is not limited to, the anthracyclines doxorubicin bo (including a liposomal formulation, e.g., SAEI UHTm), epirubicin, idarubicin, and nemorubicin, the anthraquinones mitoxantrone and lozoxantrone, and the podophyllotoxins etoposide and teniposide. Etoposide is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark ETORORNOZ tm. Teniposide is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark MM 26-VKIZTOI tm,
Доксорубіцин вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком бо АОВ1ВІАБ5ТІМ м, Епірубіцин вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ЕБАКМОКИВІСІМтмМ, ідарубіцин вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком 7АМЕМБО 5 тм, Мітоксантрон вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком МОМАМТКОМ м,Doxorubicin is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trade mark bo AOV1VIAB5TIM m, Epirubicin is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trade mark EBAKMOKIVISIMtmM, idarubicin is administered, for example, in the form of a product , which is serially produced, for example, under the trademark 7AMEMBO 5 tm, Mitoxantrone is administered, for example, in the form of a product that is serially produced, for example, under the trademark MOMAMTKOM m,
Термін "активні в мікротрубочках агенти" стосується стабілізуючих та дестабілізуючих агентів мікротрубочок, вибраних з групи, яка складається з паклітакселу, доцетакселу, елеутеробіну, алкалоїдів барвінку, наприклад, розевіну, особливо, розевінсульфату, вінкристину, особливо, вінкристинсульфату, і вінорелбіну та дискодермоліду. Розевінсульфат вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком МІМВІ А5ТІМ К.Р.тм, Вінкристинсульфат вводять, наприклад, у формі продукту, 70 що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком РЕАКМІЗТІМтмМ. Дискодермолід одержують, наприклад, як описано в |патентах США МоМо4,939,168 та 5,618,487, виданих Нагрог Вгапсп Осеаподгарпніс Іпзійшіе), або шляхом хімічного синтезу, як описано, наприклад, у (СВ 2280677, МО 98/24429 і патентах США МоМо5,789605 та 5,031,133), включених авторами шляхом посилання.The term "microtubule-active agents" refers to microtubule stabilizing and destabilizing agents selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, eleuterobine, periwinkle alkaloids such as rosevin, especially rosevin sulfate, vincristine, especially vincristine sulfate, and vinorelbine and discodermolide. Rosevin sulfate is introduced, for example, in the form of a product that is serially produced, for example, under the trademark MIMVI A5TIM K.R.tm, Vincristine sulfate is introduced, for example, in the form of a product 70 that is serially produced, for example, under the trademark REAKMIZTIMtmM. Discodermolide is prepared, for example, as described in US Patents MoMo4,939,168 and 5,618,487 issued to Nagrog Vgapsp Oseapodharpnis Ipziyshie), or by chemical synthesis as described, for example, in (SV 2280677, MO 98/24429 and US patents MoMo5,789605 and 5,031,133), incorporated by reference by the authors.
Термін "Інгібітори протеїнкінази С" стосується, зокрема, похідних стауроспорину, з оптимальному варіанті-описаних у (05 5,093,330). Такі сполуки зводять у формі, як описано у (М/099/488961.The term "Protein kinase C inhibitors" refers, in particular, to staurosporine derivatives, with the optimal variant described in (05 5,093,330). Such compounds are reduced in the form as described in (M/099/488961.
Вжитий авторами термін "антиангіогенні сполуки" стосується талідоміду (ТНАГ ОМІЮО м) та (ЗО5416).The term "antiangiogenic compounds" used by the authors refers to thalidomide (ТНАГ ОМИЮО m) and (ЗО5416).
Вжитий авторами термін "агоніст гонадореліну" охоплює, крім інших, абаоелікс, гозерелін та «озерелінацетат. Гозерелін описано в (05 4,100,274), і його зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком 71 АОЕХ м, Абарелікс рецептують, наприклад, як описано в (05 5.843,9011.As used by the authors, the term "gonadorelin agonist" includes, among others, abaoelix, goserelin, and "ozerelin acetate." Goserelin is described in (05 4,100,274), and it is compounded, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark 71 AOEH m, Abarelix is prescribed, for example, as described in (05 5,843,9011.
Вжитий авторами термін "антиандрогени" охоплює, крім інших, бікалутамід (САБООЕХ м), який рецептують, наприклад, як описано в (05 4,636,5051І.The term "antiandrogens" used by the authors includes, among others, bicalutamide (SABOOEH m), which is prescribed, for example, as described in (05 4,636,5051I.
Вжитий авторами термін "бісфосфонати" охоплює, крім інших, етридонову кислоту, клодронову кислоту, тилудронову кислоту, памідронову кислоту, алендронову кислоту, ібандронову кислоту, ризедронову кислоту та с золедронова кислота. "Етридонову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, Ге) наприклад, під товарним знаком ОІОКОМЕЇ тм, "Клодронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ВОМЕРОзЗтм, "Тилудронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ЗКЕГІО тм, "Памідронову кислоту" б» 20 вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком АКЕОВІА м, "Алендронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, підтоварним.ї знаком ЕОБАМАХ тм, "Ібандронозу кислоту" зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, о наприклад, під товарним знаком ВОМОКАМАТтмМ, "Рі/зедронову кислоту" зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком АСТОМЕЇ тм. "Золедронову кислоту" со вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком 2ХОМЕТА м, -As used by the authors, the term "bisphosphonates" includes, but is not limited to, etridonic acid, clodronic acid, tiludronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, ibandronic acid, risedronic acid, and zoledronic acid. "Etridonic acid" is introduced, for example, in the form of a mass-produced product, Ge) for example, under the trade mark OIOCOMEI tm, "Clodronic acid" is introduced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trade mark VOMEROzZtm, " Tiludronic acid" is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark ZKEGIO tm, "Pamidronic acid" b" 20 is administered, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark AKEOVIA m, "Alendronic acid" is introduced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trade mark EOBAMAH tm, "Ibandronic acid" is produced, for example, in the form of a mass-produced product, for example, under the trademark VOMOKAMATtm, " Ri/sedronic acid" is produced, for example, in the form of a product that is serially produced, for example, under the trademark ASTOMEIA tm. "Zoledronic acid" is introduced, for example, in the form of a product that is serially produced, for example, under the trademark 2HOMET m, -
Зжитий авторами термін "інгібітори гістондеацетилази" охоплює, крім інших, М5-275, ЗАНА, ЕК228 (стара назва ЕК901225), Трихостатин А та сполуки, описані у МО 02/22577), зокрема ММР-Г АО824 або його лактатну сіль. «The term "histone deacetylase inhibitors" used by the authors includes, among others, M5-275, ZANA, EK228 (old name EK901225), Trichostatin A and compounds described in MO 02/22577), in particular MMP-G AO824 or its lactate salt. "
Вжитий авторами термін "Інгібітори З-аденозилметіонін-декарбоксилази" охоплює, крім інших, сполуки, описані в (05 5,461,076). - с "Трастузумаб" зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним ц знаком НЕКСЕРТІМ м, є» Структуру активних агентів, позначених кодовими номерами, родовими або фірмовими назвами, можна знайти в поточному виданні стандартного компендіуму "Пе МегекК Іпдех" або в базах даних, наприклад, Раїепів |піегпайопаї! (наприклад, ІМ5 Ууопіа Рибіїсайопв). їх відповідний зміст включено авторами шляхом посилання. -і Даний винахід також стосується "комбінованого препарату", який включає (а) 4-піридилметил-фталазиновий со антиангіогенний агента, зокрема 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин, і (б) один або кілька хіміотерапевтичних засобів, зокрема, оксаплатин, фолінову кислоту та 5-фторурацил. Вжитий авторами термін (Се) "комбінований препарат" визначає, головним чином, "набір компонентів" у тому розумінні, що компонентиThe term "3-adenosylmethionine decarboxylase inhibitors" as used by the authors covers, among others, the compounds described in (05 5,461,076). - "Trastuzumab" is produced, for example, in the form of a serially produced product, for example, under the NEXTERTIM trademark, is" The structure of active agents marked by code numbers, generic or brand names can be found in the current edition of the standard compendium "Pe MegekK Ipdeh" or in databases, for example, Raiepiv |piegpaiopai! (for example, IM5 Uuopia Rybiisaiopv). their respective contents are incorporated by reference by the authors. -and The present invention also relates to a "combination preparation" that includes (a) 4-pyridylmethyl-phthalazine co antiangiogenic agent, in particular 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine, and (b) one or more chemotherapeutic agents, in particular, oxaplatin, folinic acid and 5-fluorouracil. The term "combined drug" used by the authors (Se) defines, mainly, a "set of components" in the sense that the components
Фу 50 комбінації (а) та (б), як визначено вище, можуть бути дозовані незалежно або шляхом застосування різних фіксованих комбінацій з певними кількостями компонентів комбінації (а) та (б), тобто одночасно або в різні 3е) моменти часу. Компоненти набору компонентів потім, наприклад, можуть вводитись одночасно або з проміжками в часі, тобто з різні моменти часу, та або з однаковими, або різними інтервалами часу для будь-якої частини набору компонентів. Таким чином, даний винахід також охоплює комерційний комплект, який включає 1-ї4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль у формі, придатній для о перорального введення та інструкції з зведення 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазину або його фаомацевтично прийнятної солі під час піддавання пацієнта хіміотерапії з разі твердопухлинної хвороби. іме) Даний винахід також стосується застосування комбінації, згідно з винаходом, для лікування проліферативної хвороби та одержання медикаменту для лікування проліферативної хвороби. 60 Комбінована терапія згідно з винаходом є особливо корисною для лікування твердопухлинних хвороб. Термін "твердопухлинні хвороби", зокрема, означає рак нирок, рак молочної залози, рак яєчника, рак товстої кишки, наприклад, прогресуючий рак прямої кишки і шлунково-кишкового тракту в цілому, наприклад, рак шлунка, рак шийки, рак легенів, зокрема, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, саркома Калоші, карциноїдні пухлини та карциноїдний синдром. 65 Дана комбінація інгібує ріст твердих пухлин та рідких пухлин, а також є придатною для профілактики метастатичного росту цих пухлин.Fu 50 combinations (a) and (b), as defined above, can be dosed independently or by using different fixed combinations with certain amounts of components of the combination (a) and (b), that is, simultaneously or at different 3e) time points. The components of the set of components can then, for example, be administered simultaneously or at intervals in time, ie at different points in time, and either at the same or different time intervals for any part of the set of components. Thus, the present invention also encompasses a commercial kit comprising 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a form suitable for oral administration and instructions for the preparation of 1-(4-chloroanilino )-4--4-pyridylmethyl)phthalazine or its phaomaceutically acceptable salt while subjecting a patient to chemotherapy in case of solid tumor disease. Name) The present invention also relates to the use of the combination according to the invention for the treatment of a proliferative disease and the preparation of a medicament for the treatment of a proliferative disease. 60 The combination therapy according to the invention is particularly useful for the treatment of solid tumor diseases. The term "solid tumor diseases", in particular, means kidney cancer, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, for example, advanced cancer of the rectum and the gastrointestinal tract in general, for example, stomach cancer, cervical cancer, lung cancer, in particular, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, head and neck cancer, bladder cancer, prostate cancer, Kaloshi sarcoma, carcinoid tumors and carcinoid syndrome. 65 This combination inhibits the growth of solid tumors and liquid tumors, and is also suitable for the prevention of metastatic growth of these tumors.
Вжитий авторами термін "карциноїдна пухлина" стосується нейроендокринної пухлини, яка виникає з ентерохромафінних клітин, які, головним чином, з розкиданими по всьому кишечнику та головних бронхах.The term "carcinoid tumor" used by the authors refers to a neuroendocrine tumor that arises from enterochromaffin cells, which are mainly scattered throughout the intestines and main bronchi.
Пептиди, синтезовані карциноїдними пухлинами, зключають 5-гідрокситриптамін та 5-гідрокситриптофан.Peptides synthesized by carcinoid tumors include 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxytryptophan.
Вжитий авторами термін "карциноїдний синдром" стосується хвороби, і зокрема, вияву прогресуючої хвороби, до симптомів якої належить гіперемія шкіри, діарея та пальпована черевна маса або збільшення печінки. При зищезгаданій хворобі концентрація з сечі 5-гідроксііндолоцтсвої кислоти (5-НІАА) зазвичай є прямо пов'язаною з об'ємом пухлини і співвідноситься з шансами на виживання. Рівень 5-НІТАА о» 8мг/24 год є чутливим вимірюванням у 7595 від усіх випадків карциноїдного синдрому. Іншим показником цього синдрому з підвищений 7/о рівень серотоніну у плазмі, зокрема, рівень серотоніну у плазмі, вищий, ніж приблизно 250, особливо, З5Онг/мл.The term "carcinoid syndrome" used by the authors refers to a disease, and in particular, a manifestation of a progressive disease, the symptoms of which include hyperemia of the skin, diarrhea, and a palpable abdominal mass or liver enlargement. In the aforementioned disease, the urinary concentration of 5-hydroxyindoleacetic acid (5-NIAA) is usually directly related to the volume of the tumor and correlates with the chances of survival. A 5-NITAA level of 8 mg/24 h is a sensitive measurement in 7595 of all cases of carcinoid syndrome. Another indicator of this syndrome is an increased 7/o level of serotonin in the plasma, in particular, a level of serotonin in the plasma higher than approximately 250, especially, 35Ong/ml.
Вжитий авторами термін "метастатичний ріст" охоплює метастатичне поширення пухлин і ріст та розвиток мікрометастазів в інших органах хворих на рак пацієнтів.The term "metastatic growth" used by the authors covers the metastatic spread of tumors and the growth and development of micrometastases in other organs of cancer patients.
Слід розуміти, що посилання на компоненти комбінації (а) та (б) також передбачає включення фармацевтично прийнятних солей сполук.It should be understood that reference to the components of combination (a) and (b) also includes the inclusion of pharmaceutically acceptable salts of the compounds.
Комбінація, яка включає (а) принаймні один протипухлинний засіб, відомий у хіміотерапії, та (б) похідну 4-піридилметил-фталазину, в якій активні інгредієнти в кожному разі є присутніми у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі та, необов'язково, принаймні один фармацевтично прийнятний носій, надалі вказується авторами як комбінація згідно з винаходом.A combination comprising (a) at least one antitumor agent known in chemotherapy and (b) a 4-pyridylmethyl-phthalazine derivative, wherein the active ingredients are in each case present in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt and, optionally , at least one pharmaceutically acceptable carrier, hereinafter referred to by the authors as a combination according to the invention.
Характер проліферативних хвороб зумовлюється багатьма чинниками. За певних обставин можуть комбінуватися ліки з різними механізмами дії. Однак саме лише комбінування ліків, які мають різні способи дії, не обов'язково забезпечують комбінації зі сприятливим ефектом.The nature of proliferative diseases is determined by many factors. Under certain circumstances, drugs with different mechanisms of action can be combined. However, just combining drugs that have different modes of action does not necessarily provide combinations with a favorable effect.
Найбільш несподіваним було експериментальне виявлення того, що іп мімо комбінації згідно з винаходом у результаті забезпечує не тільки сприятливий ефект, зокрема, синергічний терапевтичний ефект, наприклад, пов'язаний з уповільненням, затримкою або реверсування утворення неоплазм або збільшення тривалості с ов реакції пухлини, але й інші вражаючі сприятливі ефекти, наприклад, зменшення побічних ефектів, поліпшення о якості життя і зниження смертності та захворюваності порівняно з монотерапією з застосуванням лише одного з фармацевтично активних інгредієнтів, які використовують у комбінації згідно з винаходом.The most unexpected was the experimental discovery that the combination of the ip mimo according to the invention as a result provides not only a beneficial effect, in particular, a synergistic therapeutic effect, for example, associated with slowing down, delaying or reversing the formation of neoplasms or increasing the duration of tumor response, but and other impressive beneficial effects, for example, reduction of side effects, improvement of quality of life and reduction of mortality and morbidity compared to monotherapy with the use of only one of the pharmaceutically active ingredients used in combination according to the invention.
Ефективне дозування кожного з компонентів комбінації, застосованих у комбінації згідно з винаходом, може бути різним, залежно від конкретної сполуки або застосовуваної фармацевтичної композиції, способу введення, Ге! зо стану, який піддається лікуванню, тяжкості стану, який піддається лікуванню. Таким чином, режим дозування комбінації згідно з винаходом вибирають залежно від різних чинників, включаючи шлях введення і ниркову та со печінкову функцію пацієнта. Звичайний лікар, клінічний лікар або зетеринар може легко визначити і приписати Ге! ефективну кількість окремих активних інгредієнтів, необхідних для запобігання, протидії або затримки прогресування стану. соThe effective dosage of each of the components of the combination used in the combination according to the invention may be different, depending on the specific compound or pharmaceutical composition used, the method of administration, Ge! from the condition to be treated, the severity of the condition to be treated. Thus, the dosage regimen of the combination according to the invention is selected depending on various factors, including the route of administration and the renal and hepatic function of the patient. A general practitioner, clinical physician or veterinarian can easily identify and prescribe Ge! an effective amount of the individual active ingredients necessary to prevent, counteract, or delay the progression of the condition. co
Оптимальна точність у визначенні концентрації активних інгредієнтів у діапазоні, який забезпечує ї- ефективність без токсичності, вимагає режиму на основі кінетики наявності активних інгредієнтів у заданих місцях дії.Optimum accuracy in determining the concentration of active ingredients in the range that ensures its effectiveness without toxicity requires a regime based on the kinetics of the presence of active ingredients at the given sites of action.
Для визначення активної дози 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента, який вводять пацієнтам, зокрема, окремому пацієнтові, при монотерапії або комбінованій терапії, використовують два « біомаркери, ОСЕ-МКІ та рівень МЕСЕ у плазмі, разом з даними щодо контакту, безпеки та реакції пухлини. Для пт) с цього пацієнти постійно отримують, наприклад, денну дозу, наприклад, 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 або . 2000мг 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину. Фармакокінетичні (РК) зразки брали перед дозуванням і и?» на і, 15 та 28-й дні. ОСЕ-МКІ, яка відображає зміни з перфузії та заскуляризації пухлини, здійснюють на початку (базова лінія), на 2 та 28-й дні. Для всіх МКІ-томограм, які піддаються оцінці, посилення контрасту для цілої пухлини оцінюють шляхом розрахунку сталої двоспрямованої передачі (Кі) і виражають як відсоток від -І базової лінії Кі для оцінок на 2 та 28-й дні. МЕСЕ плазми, проангіогенний фактор, який виробляється пухлинними клітинами, зідображає гіпоксичний стан пухлини і визначається на початку (базова лінія) і на 1, 3, бо 15,22 та 28-й дні. Помітний зв'язок Існує між зідсотком від базової лінії Кі та збільшенням дозиTo determine the active dose of the 4-pyridylmethyl-phthalazine antiangiogenic agent administered to patients, in particular, to an individual patient, in monotherapy or in combination therapy, two "biomarkers, OSE-MKI and plasma MSE level, together with exposure, safety and response data are used tumors For pt) s of this patients constantly receive, for example, a daily dose, for example, 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 or . 2000 mg of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine. Pharmacokinetic (PC) samples were taken before dosing and on the 15th and 28th days. OSE-MKI, which reflects changes in tumor perfusion and vascularization, is performed at the beginning (baseline), on days 2 and 28. For all evaluable MRI images, whole-tumor contrast enhancement is estimated by calculating constant bidirectional transmission (Ki) and expressed as a percentage of -I baseline Ki for day 2 and day 28 assessments. Plasma MSE, a proangiogenic factor produced by tumor cells, reflects the hypoxic state of the tumor and is determined at baseline (baseline) and on days 1, 3, 15, 22, and 28. A significant relationship exists between percent baseline Ki and dose escalation
Ге) 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента, його дією та його концентрацією у плазмі, яку 5р визначали за ранговою кореляцією Спірмена. Крім того, існує помітний зв'язок між зідсотком зниження Кі таGe) 4-pyridylmethyl-phthalazine antiangiogenic agent, its effect and its concentration in plasma, which was determined by Spearman's rank correlation. In addition, there is a noticeable relationship between the percentage of reduction in Ki and
Ме, зміною в тяжкості хвороби печінки наприкінці 2 циклу, яку вимірювали за зміною в сумі всіх вимірюванихMe, the change in the severity of liver disease at the end of the 2nd cycle, which was measured by the change in the sum of all measured
Ге) уражень печінки (двовимірний продукт). Пацієнти з непрогресуючою хворобою мають значно більше зниження середнього Кі 50-6095 зниження Кі є пов'язаним з непрогресуючою хворобою. Взагалі, для лікування карциноми нирок похідну 4-піридилметил-фталазину вводять на постійній основі, наприклад, щоденно. Для дво 1-(а-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)уфталазину фармацевтично ефективною дозою вважають денну пероральну дозу в межах від ЗООмг до 400Омг, наприклад, у межах від ЗООмг/день до 200Омг/день або від (Ф) ЗООмг/день до 100Омг/день, зокрема, 300, 500, 750, 1000, 1500 або 2000Омг/день. Однак ефективними можуть ка бути і інші режими введення і вони охоплюються обсягом даного винаходу. Коли 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин вводять як фармацевтично прийнятну сіль, то зводять бо еквівалентну кількість вільної основи (тобто один еквівалент описаним вище кількостям).Ge) liver lesions (two-dimensional product). Patients with non-progressive disease have a significantly greater decrease in mean Ki 50-6095, the decrease in Ki is associated with non-progressive disease. In general, for the treatment of renal carcinoma, the 4-pyridylmethyl-phthalazine derivative is administered on a continuous basis, for example, daily. For two 1-(a-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)ufthalazine, a pharmaceutically effective dose is considered to be a daily oral dose in the range of ZOomg to 400Omg, for example, in the range of ZOOmg/day to 200Omg/day or from (F) OOmg /day up to 100Omg/day, in particular, 300, 500, 750, 1000, 1500 or 2000Omg/day. However, other modes of administration may be effective and are within the scope of this invention. When 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is administered as a pharmaceutically acceptable salt, an equivalent amount of the free base is added (ie, one equivalent to the amounts described above).
У комбінації згідно з винаходом похідну 4-піридилметил-фталазину, зокрема 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль, зводять на постійній основі, наприклад, щоденно, під час хіміотерапії та після неї. Передбачається денна пероральна доза в межах від 50Омг до 4000Омг, наприклад, у межах від 500мг/день до 200Омг/день, зокрема, 1000, 1500 або 200Омг/день. 65 Однак і інші режими зведення також охоплюються обсягом даного винаходу. Якщо похідну 4-піридилметил-фталазину, зокрема 1-(4-хлсроаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин, зводять у формі солі,In the combination according to the invention, a derivative of 4-pyridylmethyl-phthalazine, in particular 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered on a continuous basis, for example daily, during and after chemotherapy . A daily oral dose in the range of 50mg to 4000mg, for example in the range of 500mg/day to 200mg/day, in particular 1000, 1500 or 200mg/day, is envisaged. 65 However, other aggregation modes are also within the scope of this invention. If a derivative of 4-pyridylmethyl-phthalazine, in particular 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine, is reduced in the form of a salt,
вищезгадані межі щоденної пероральної дози регулюють таким чином, щоб вводилася еквівалентна кількість вільної основи.the aforementioned daily oral dose limits are adjusted so that an equivalent amount of free base is administered.
Якщо компоненти комбінації, задіяні в комбінації згідно з винаходом, застосовують у формі продукті, що серійно випускаються як окремі медикаменти, їх дозування та спосіб введення мають здійснюватися згідно з інформацією, вказаною на вкладці відповідного медикаменту серійного виробництва, для забезпечення описаного авторами сприятливого, якщо спеціально не вказано іншого.If the components of the combination involved in the combination according to the invention are used in the form of products serially produced as separate medicines, their dosage and method of administration should be carried out in accordance with the information indicated on the label of the corresponding serially produced medicine to ensure the favorable described by the authors, if specifically not otherwise specified.
Хіміотерапію зазвичай застосовують згідно з установленим режимом введення. Такі режими введення, наприклад, режим де Грамона для раку прямої кишки, спеціалістам відомі. У конкретному варіанті втілення 7/0 Хіміотерапія включає введення оксаплатину, фолінової кислоти та 5-фтороурацилу згідно з установленим режимом введення, таким, як ті, що відомі спеціалістам. На практиці застосовують конкретний режим хіміотерапії, при якому 85мг/м 2 оксаплатину вводять у 1-й день, 200мг/м? фолінової кислоти вводять шляхом 2-годинного вливання у 1 та 2-й дні, і З-фтороурацил вводять як болюсну ін'єкцію з дозі 400Омг/м 2 з наступним введенням бООмг/м2 протягом 22 годин у 1 та 2-й дні і кожні 14 днів. 5-фтороурацил вводять людині в діапазоні доз приблизно від 50 до 100Омг/м гіла день, наприклад, БООмг/м2 на день.Chemotherapy is usually used according to the established regimen. Such administration regimens, such as the de Gramon regimen for rectal cancer, are known to those skilled in the art. In a specific embodiment 7/0, the chemotherapy includes administration of oxaplatin, folinic acid, and 5-fluorouracil according to established administration regimens such as those known to those skilled in the art. In practice, a specific regimen of chemotherapy is used, in which 85 mg/m 2 of oxaplatin is administered on the 1st day, 200 mg/m? folinic acid is administered by a 2-hour infusion on days 1 and 2, and 3-fluorouracil is administered as a bolus injection at a dose of 400 ug/m 2 followed by a 22-hour infusion of bOOmg/m 2 on days 1 and 2 and every 14 days. 5-Fluorouracil is administered to humans in a dose range of approximately 50 to 100 ug/m2 per day, for example, BOOmg/m2 per day.
Капецитабін вводять людині з діапазоні доз приблизно від 10 до 1000мг/м2 на день.Capecitabine is administered to humans in a dose range of approximately 10 to 1000 mg/m2 per day.
Гемцитабін гідрохлорид зводять людині з діапазоні доз від 10 до приблизно 100Омг/тиждень.Gemcitabine hydrochloride is titrated to humans with a dose range of 10 to approximately 100 Ωg/week.
Метотрексат зводять людині в діапазоні доз приблизно від 5 до 5ООмг/м2 на день. 720 70 1694 (КА ТІТКЕХЕЮО:тм) вводять людині з діапазоні доз приблизно від 2,0 до 4,Омг/м 2, наприклад, 3,Бмг/м2, кожні З тижні як 15-хвилинне вливання.Methotrexate is administered to humans in a dose range of approximately 5 to 500 mg/m2 per day. 720 70 1694 (KA TITKEHEYUO:tm) is administered to humans at a dose range of about 2.0 to 4.Omg/m 2 , eg 3.Bmg/m 2 , every 3 weeks as a 15-minute infusion.
Карбоплатин вводять людині внутрішньовенно в діапазоні доз приблизно від 100 до 400, наприклад, 200мг/м2 поверхні тіла приблизно раз на чотири-шість тижнів. счCarboplatin is administered to a person intravenously in a dose range of about 100 to 400, for example, 200 mg/m2 of body surface approximately once every four to six weeks. high school
Оксаплатин вводять людині внутрішньовенно в діапазоні доз приблизно від 25 до 135, наприклад, 45 або 8Бмг/м2 поверхні тіла приблизно раз на два-три тижні. і9)Oxaplatin is administered intravenously to a person in a dose range of about 25 to 135, for example, 45 or 8 Bmg/m2 of body surface approximately once every two to three weeks. i9)
Цисплатин вводять людині в діапазоні доз приблизно від 25 до 100мг/м2 приблизно раз на три тижні.Cisplatin is administered to humans in a dose range of approximately 25 to 100 mg/m2 approximately once every three weeks.
Топотекан вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1 до 5мг/м2 на день.Topotecan is administered to humans in a dose range of approximately 1 to 5 mg/m2 per day.
Іринотекан вводять людині в діапазоні доз приблизно від 50 до ЗБОмг/м? на день. Ме)Irinotecan is administered to a person in a dose range of approximately 50 to ZBOmg/m? for a day. Me)
Фадрозол вводять людині перорально в діапазоні доз від приблизно 0.5 до приблизно 1Омг/день, в Ге оптимальному варіанті - від приблизно 1 до приблизно 2,5мг/деньFadrozole is administered orally to a person in a dose range from about 0.5 to about 1 Ω/day, in the optimal version - from about 1 to about 2.5 mg/day
Екземестан зводять людині персрально з діапазоні доз від приблизно 5 до приблизно 2О0Омг/день, в (22) оптимальному варіанті - від приблизно 10 до приблизно 25мг/день, або парентерально приблизно від 50 до соExemestane is administered orally to a person in a dose range from about 5 to about 2O0mg/day, in (22) the optimal version - from about 10 to about 25mg/day, or parenterally from about 50 to about so
Б5ООмг/день, з оптимальному варіанті - зід приблизно 100 до приблизно 25О0мг/день. Якщо медикамент маєB500mg/day, with the optimal option - from about 100 to about 2500mg/day. If the medicine has
Зо зводитись з окремій фармацевтичній композиції, його вводять у формі, описаній у СВ 2,177,700. ї-To be derived from a separate pharmaceutical composition, it is administered in the form described in SV 2,177,700. uh-
Форместан зводять людині парентерально з діапазоні доз приблизно від 100 до 50Омг/день, з оптимальному варіанті - від приблизно 250 до приблизно ЗбОмг/день.Formestane is administered to a person parenterally with a range of doses from approximately 100 to 50 Ωmg/day, with the optimal option - from approximately 250 to approximately ZbΩmg/day.
Анастрозол вводять людині перорально з діапазоні доз приблизно від 0,25 до 20мг/день, з оптимальному « варіанті - від приблизно 0,5 до приблизно 2,5мг/день.Anastrozole is administered to a person orally with a range of doses from approximately 0.25 to 20 mg/day, with the optimal "option - from approximately 0.5 to approximately 2.5 mg/day.
Аміноглутемід вводять людині в діапазоні доз приблизно від 200 до 50Омг/день. о) с Тамоксифенцитрат вводять людині в діапазоні доз приблизно від 10 до 4Омг/день. "» Розевін вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1,5 до 1Омг/м2 на день. " Вінкристинсульфат вводять людині парентерально в діапазоні доз приблизно від 0,025 до О,О5мг/кг маси тіла на тиждень.Aminoglutemid is administered to a person in a dose range of approximately 200 to 50 Ωg/day. o) c Tamoxifencitrate is administered to a person in a dose range of approximately 10 to 4 Ωg/day. "» Rosevin is administered to a person in a dose range of approximately 1.5 to 1Omg/m2 per day. " Vincristine sulfate is administered to a person parenterally in a dose range of approximately 0.025 to 0.05 mg/kg of body weight per week.
Вінорелбін вводять людині в діапазоні доз приблизно від 10 до 5Омг/м2 на день. ї Етопозид фосфат вводять людині в діапазоні доз приблизно від 25 до 115мг/м2 на день, наприклад, 56,8 (о) або 113,6мг/м2 на день. о Теніпозид вводять людині в діапазоні доз приблизно від 75 до 150мг приблизно кожні два тижні.Vinorelbine is administered to humans in a dose range of approximately 10 to 5 Ωg/m2 per day. Etoposide phosphate is administered to humans in a dose range of approximately 25 to 115 mg/m2 per day, for example, 56.8 (o) or 113.6 mg/m2 per day. o Teniposide is administered to a person in a dose range of approximately 75 to 150 mg approximately every two weeks.
Доксорубіцин зводять людині з діапазоні доз приблизно від 10 до 10Омг/м 2 на день, наприклад, 25 абоDoxorubicin is administered to humans at a dose range of approximately 10 to 10 Ωg/m 2 per day, for example, 25 or
Ф ЗОМг/м2 на день. (Че) Єлірубіцин зводять людині з діапазоні доз приблизно від 10 до 200мг/м2 на день.Ф ZOMg/m2 per day. (Che) Helirubicin is administered to humans in a dose range of approximately 10 to 200 mg/m2 per day.
Ідарубіцин вводять людині в діапазоні доз приблизно від 0,5 до 5Омг/м2 на день.Idarubicin is administered to humans in a dose range of approximately 0.5 to 5 Ωg/m2 per day.
Мітоксантрон зводять людині з діапазоні доз приблизно від 2,5 до 25Ммг/м2 на день.Mitoxantrone is reduced to a person with a dose range of approximately 2.5 to 25 mg/m2 per day.
Паклітаксел зводять людині з діапазоні доз приблизно від 50 до Збомг/м2 на день.Paclitaxel is reduced to humans with a dose range of approximately 50 to Zbomg/m2 per day.
ГФ) Алендронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 5 до 1Омг/день. т Клодронову кислоту вводять людині, наприклад, у діапазоні доз приблизно від 750 до 150Омг/день.GF) Alendronic acid is administered to a person in a dose range of approximately 5 to 1Omg/day. t Clodronic acid is administered to humans, for example, in a dose range of approximately 750 to 150 Ωg/day.
Етридонову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 200 до 40Омг/день.Etridonic acid is administered to humans in a dose range of approximately 200 to 40 Ωg/day.
Ібандронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1 до 4мг кожні три-чотири тижні. 60 Ризедронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 20 до ЗОмг/день.Ibandronic acid is administered to humans in a dose range of approximately 1 to 4 mg every three to four weeks. 60 Risedronic acid is administered to humans in a dose range of approximately 20 to ZOmg/day.
Памідронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 15 до ЗОмг кожні три-чотири тижні.Pamidronic acid is administered to humans in a dose range of approximately 15 to 30 mg every three to four weeks.
Тилудронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 200 до 40Омг/день.Tiludronic acid is administered to humans in a dose range of approximately 200 to 40 Ωg/day.
Трастузумаб вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1 до 4мг/м2 на тиждень. в5 Бікалутамід зводять людині з діапазоні доз приблизно від 25 до 5Омг/м2 на день.Trastuzumab is administered to humans in a dose range of approximately 1 to 4 mg/m2 per week. c5 Bicalutamide is reduced to a person with a range of doses from approximately 25 to 5Omg/m2 per day.
Одна мета цього винаходу полягає з забезпеченні фармацевтичної композиції, яка включає загальну кількість, яка 5 терапевтично ефективною проти проліферативної хвороби і включає комбінацію згідно з винаходом. У цій композиції компоненти комбінації (а) та (б) зводять разом, одну за одною, або окремо в одній комбінованій порціонній дозованій формі або у двох окремих порціонних дозованих формах. Порціонна дозована форма також може бути фіксованою комбінацією.One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that includes a total amount that is therapeutically effective against a proliferative disease and includes a combination according to the invention. In this composition, the components of combination (a) and (b) are brought together, one by one, either separately in one combined portion dosage form or in two separate portion dosage forms. The portion dosage form can also be a fixed combination.
Фармацевтичні композиції для окремого введення компонентів комбінації (а) та (б) і введення у фіксованій комбінації, тобто монолітні галенові композиції, які зключають принаймні два компоненти комбінації (а) та (6), згідно з винаходом одержують відомим способом, і вони є придатними для ентерального, наприклад, перорального або ректального, та парентерального введення ссавцям (теплокровним тваринам), включаючи 7/0 людину, які включають терапевтично ефективну кількість принаймні одного фармакологічно активного компонента комбінації, окремо або в комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, особливо придатними для ентерального або парентерального введення.Pharmaceutical compositions for separate administration of the components of the combination (a) and (b) and administration in a fixed combination, i.e. monolithic galenic compositions that include at least two components of the combination (a) and (6), according to the invention are obtained by a known method, and they are suitable for enteral, e.g., oral or rectal, and parenteral administration to mammals (warm-blooded animals), including 7/0 humans, which include a therapeutically effective amount of at least one pharmacologically active component of the combination, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, particularly suitable for enteral or parenteral administration.
Нова фармацевтична композиція містить, наприклад, від приблизно 1095 до приблизно 10095, в оптимальному варіанті - від приблизно 2095 до приблизно 6095, активних інгредієнтів. Фармацевтичними композиціями для комбінованої терапії для ентерального або парентерального введення є, наприклад, композиції в порціонних дозованих формах, таких як вкриті цукром таблетки, таблетки, капсули або супозиторії, а також ампули. Якщо спеціально не вказано іншого, їх одержують відомим способом, наприклад, шляхом традиційного змішування, гранулювання, зкривання цукром, розчинення або ліофілізації. Вигідним є те, що порціонний зміст компонента комбінації, який міститься з окремій дозі кожної з дозованих форм, сам не обов'язково має становити ефективну кількість, оскільки необхідної ефективної кількості досягають шляхом введення певної кількості дозованих одиниць.The new pharmaceutical composition contains, for example, from about 1095 to about 10095, in the optimal version - from about 2095 to about 6095, active ingredients. Pharmaceutical compositions for combination therapy for enteral or parenteral administration are, for example, compositions in portioned dosage forms, such as sugar-coated tablets, tablets, capsules or suppositories, as well as ampoules. If not specifically indicated otherwise, they are obtained by a known method, for example, by traditional mixing, granulation, sugar-coating, dissolution or freeze-drying. It is advantageous that the portion content of the component of the combination, which is contained in a separate dose of each of the dosage forms, does not necessarily have to be an effective amount, since the required effective amount is achieved by introducing a certain number of dosage units.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування удосконалених режимів введення 1-4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі для лікування пацієнтів, які стоаждають зід твердопухлинних хвороб, включаючи, наприклад, рак нирок. Згідно з одним сч ов режимом винаходу, 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль, вводять два або більше разів щоденно, наприклад, двічі або тричі щоденно, у зменшеній кількості, порівняно з (8) відомими одноразовими щоденними режимами введення. В альтернативному варіанті даний винахід охоплює режим лікування, при якому 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин вводять один раз щоденно з дозі в межах від 100Омг/день до 140Омг/день, зокрема, в дозі від 120О0мг/день до 130Омг/день, особливо, 125Омг/день. Ге! зо Режими дозування згідно Кк! винаходом знижують токсичний вплив 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазину і поліпшують ефективність лікування, дозволяючи ефективному ісе) рівневі медикаменту, наприклад, більше, ніж приблизно 1 мікромоль, підтримуватися протягом більш тривалого Ге! періоду.Another aspect of the present invention relates to the use of improved modes of administration of 1-4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of patients suffering from solid tumor diseases, including, for example, kidney cancer. According to one embodiment of the invention, 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered two or more times daily, for example twice or three times daily, in a reduced amount compared to (8) known once-daily administration regimens. In an alternative embodiment, the present invention encompasses a treatment regimen in which 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is administered once daily at a dose ranging from 100 Ωg/day to 140 Ωg/day, in particular at a dose of 120 00 mg /day up to 130Omg/day, especially 125Omg/day. Gee! zo Dosing regimens according to Kk! invention reduce the toxic effect of 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine and improve the effectiveness of treatment by allowing an effective ise) level of medication, for example, greater than about 1 micromolar, to be maintained for a longer period of time. period
Таким чином, даний винахід стосується способу введення пацієнтові со 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину, який включає введення фармацевтично ефективної кількості ї- 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі двічі на день.Thus, the present invention relates to a method of administering 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine to a patient, which includes the administration of a pharmaceutically effective amount of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl) phthalazine or its pharmaceutically acceptable salt twice a day.
В альтернативному варіанті даний винахід стосується способу введення пацієнтові 1--4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину, який включає і зведення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі раз на день у дозі з « межах від 100Омг/день до 140Омг/день, зокрема, з дозі від 120Омг/день до 130Омг/день, наприклад, 125Омг/день. з с Винахід також стосується способу лікування з пацієнта тзердопухлинної хвороби, який включає зведення пацієнтові фаомацевтично ефективної кількості 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазину або його ;» фармацевтично прийнятної солі двічі на день, або, з альтернативному варіанті, раз на день. 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин є особливо корисним для інгібування метастатичного росту раку. Таким чином, даний винахід також стосується способу інгібування метастатичного росту в пацієнта, -І хворого на рак, зокрема, твєрдопухлинний рак, причому спосіб включає зведення пацієнтові фармацевтично ефективної кількості 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі со двічі на день. В альтернативному варіанті даний винахід також стосується способу інгібування метастатичного со росту в пацієнта, хворого на рак, зокрема, твердопухлинний рак, причому спосіб включає введення пацієнтові 5ор фармацевтично ефективної кількості 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично ме) прийнятної солі раз на день у дозі в межах від 100Омг/день до 140Омг/день, зокрема, в дозі від 1200мг/день доIn an alternative version, the present invention relates to a method of administering 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine to a patient, which includes the synthesis of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or its pharmaceutically acceptable salt once a day in a dose ranging from 100Omg/day to 140Omg/day, in particular, with a dose from 120Omg/day to 130Omg/day, for example, 125Omg/day. The invention also relates to a method of treating a patient with a tumor disease, which includes administering to the patient a phaomaceutically effective amount of 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine or its of pharmaceutically acceptable salt twice daily, or alternatively once daily. 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is particularly useful in inhibiting metastatic cancer growth. Thus, the present invention also relates to a method of inhibiting metastatic growth in a patient with cancer, in particular, solid tumor cancer, and the method includes administering to the patient a pharmaceutically effective amount of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or of its pharmaceutically acceptable salt twice a day. In an alternative version, the present invention also relates to a method of inhibiting metastatic growth in a patient suffering from cancer, in particular, solid tumor cancer, and the method includes administering to the patient 5 orm of a pharmaceutically effective amount of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or its pharmaceutically acceptable salt once a day in a dose ranging from 100mg/day to 140mg/day, in particular, in a dose from 1200mg/day to
Ге) 130Омг/день, наприклад, 125Омг/день.Ge) 130Omg/day, for example, 125Omg/day.
Згідно з одним аспектом даного винаходу, 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин вводять двічі на день на постійній основі, окремо або під час і після інших заходів терапії, наприклад, хіміотерапії. Щоденне ов пероральне зведення кількості з межах від ЗООмг до 400Омг, наприклад, у межах від ЗООмг/день до 200Омг/день або ЗООмг/день до 100Омг/день, зокрема 300, 500, 750, 1000, 1500 або 200Омг/день, розділене на дві дози,According to one aspect of the present invention, 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine is administered twice daily on a continuous basis, alone or during and after other therapeutic measures, such as chemotherapy. Daily or oral titration from 000mg to 4000mg, for example 00mg/day to 2000mg/day or 00mg/day to 1000mg/day, particularly 300, 500, 750, 1000, 1500 or 2000mg/day, divided into two doses
Ф) вважається фармацевтично ефективною кількістю в режимі зведення двічі на день. Дозу 100Омг/день вводять як ка дві 500мг дози з інтервалом від 6 до 12 годин, наприклад, приблизно 8 годин, а дозу 2000мг/день вводять як дві дози 100Омг з інтервалом від 6 до 8 годин, наприклад, приблизно 12 годин. во В альтернативному режимі одноразової щоденної дози вводять дозу з межах від 1О00Омг/день до 140Омг/день, зокрема, дозу від 120О0мг/день до 130Омг/день, наприклад, 125О0мг/день приблизно один раз за 24-годинний період.F) is considered a pharmaceutically effective amount in the twice-a-day regimen. The 100mg/day dose is administered as two 500mg doses 6 to 12 hours apart, eg approximately 8 hours, and the 2000mg/day dose is administered as two 100mg doses 6 to 8 hours apart, eg approximately 12 hours. In an alternative once daily dose regimen, a dose ranging from 1O00Omg/day to 140Omg/day, particularly a dose of 120O0mg/day to 130Omg/day, eg 125O0mg/day, is administered approximately once in a 24-hour period.
Якщо 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин вводять як фармацевтично прийнятну сіль, вводять еквівалентну кількість вільної основи (тобто один еквівалент описаним вище кількостям). У цій заявці б5 посилання на 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин також включає його фармацевтично прийнятні солі.If 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is administered as a pharmaceutically acceptable salt, an equivalent amount of the free base is administered (ie, one equivalent to the amounts described above). In this application b5, reference to 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine also includes its pharmaceutically acceptable salts.
Різні аспекти даного винаходу можуть вільно поєднуватися один з одним. Наприклад, пацієнта, хворого на рак нирок, або пацієнта, який має інший тип пухлини, піддають лікуванню шляхом введення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину раз на день або двічі на день. Удосконалені режими введення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину застосовують у монотерапії або в комбінованій терапії, тобто 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин вводять окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами. При комбінованій терапії його вводять раз або двічі на день, як описано авторами, і будь-який інший терапевтичний засіб або засоби вводять згідно з установленим режимом зведення.Various aspects of the present invention may be freely combined with each other. For example, a patient suffering from kidney cancer or a patient having another type of tumor is treated by administering 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine once a day or twice a day. Improved modes of administration of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine are used in monotherapy or in combined therapy, that is, 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine is administered separately or in combination with other therapeutic means. In combination therapy, it is administered once or twice daily as described by the authors, and any other therapeutic agent or agents are administered according to the established regimen.
Приклад 1 70 15 пацієнтів з гістологічно підтвердженим метастатичним раком прямої кишки, семеро з яких раніше піддавались ад'ювантній хіміотерапії, отримували комбіноване лікування 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазином та хіміотерапією. Режим хіміотерапії включає В8Бмг/м? оксаплатину з 1-й день, 200мг/м2 фолінової кислоти, яку зводили шляхом 2-годинного вливання в 1 та 2-й дні, та 5-фтороурацил, який зводять шляхом болюсної ін'єкції в дозі 400мг/м 2 з наступним зведенням 800мг/м 2 75 протягом 22 годин у 1 та 2-й дні. Режим хіміотерапії застосовують кожні 14 днів. 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин зводять постійно як єдину щоденну дозу 50Омг/день, 100Омг/день або 200Омг/день. Лікування добре переноситься. Фармакокінетика оксаплатину не змінюється при паралельному зведенні 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину. Стійку хворобу спостерігають у 2 пацієнтів, незначну реакцію - у З пацієнтів і часткову реакцію - у 8 пацієнтів.Example 1 70 15 patients with histologically confirmed metastatic rectal cancer, seven of whom had previously undergone adjuvant chemotherapy, received combined treatment with 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine and chemotherapy. Does the chemotherapy regimen include B8Bmg/m? oxaplatin from day 1, 200mg/m2 of folinic acid, which was tapered by a 2-hour infusion on days 1 and 2, and 5-fluorouracil, which was tapered by a bolus injection at a dose of 400mg/m2, followed by a taper of 800mg /m 2 75 for 22 hours on the 1st and 2nd day. The chemotherapy regimen is used every 14 days. 1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is compounded continuously as a single daily dose of 50Omg/day, 100Omg/day or 200Omg/day. Treatment is well tolerated. The pharmacokinetics of oxaplatin does not change when 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine is added in parallel. A persistent disease is observed in 2 patients, a slight reaction - in 3 patients, and a partial reaction - in 8 patients.
Приклад 2Example 2
Десять пацієнтів, з метастатичною нирково-клітинною карциномою, шістьох з яких раніше піддавали біотерапії, отримували лікування з застосуванням 300, 750 або 100Омг/день 1-(4-хлороаніліно)-4-(4- піридилметил)фталазину, який вводили раз на день перорально. У сімох із десяти пацієнтів зберігалася стійка хвороба в середньому протягом З місяців. сTen patients with metastatic renal cell carcinoma, six of whom had previously undergone biotherapy, were treated with 300, 750, or 100 µg/day of 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine administered once daily. orally Seven out of ten patients had persistent disease for an average of 3 months. with
Приклад З оExample From Fr
Пацієнтам з гістологічно підтвердженими прогресуючими твердими пухлинами і вимірюваною хворобою перорально вводять 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин двічі на день до прогресування хвороби або неприйнятної токсичності. Послідовні групи пацієнтів (З оцінюваних для кожної дози) отримували загальні денні дози З0Омг, 500мг, 100О0мг та 200Омг, розділені на дві окремі дози, які зводили з інтервалом 8 годин. За Ге) пацієнтами спостерігали шляхом посиленої динамічним контрастом магнітно-резонансної томографії (ОСЕ-МЕ!) пухлин для забезпечення міри сталої двоспрямованої передачі (Кі) перед лікуванням, на 2-й день і після ї-о кожного 28-денного циклу. Крім того, об'єм пухлини вимірюють шляхом магнітно-резонансної томографії кожні 28 «Ф) днів, і повні фармакокінетичні профілі отримують у 1 та 28-й дні. Лікування добре переноситься без пов'язаних з ліками 5АЕ. Серед пацієнтів, яким зводили щоденні дози З0Омг, 500мг та 100Омг, було виявлено такі 09 зафіксовані показники токсичності: тимчасове підвищення трансаміназ печінки З ступеня (2 пацієнти), летаргія ї- 1 ступеня (один пацієнт), запаморочення 2 ступеня (4 пацієнти). ОСЕ-МКЇІ виявляє такі зниження порівняно з базовою лінією (середній 95 днів зниження 2,28 відповідно ЗООмг - 68,3, 50Омг - 72,98). Фармакокінетичне дослідження показує середній показник Стіп (нг/мл) і площу під кривою (АШС) (год.нг.мл) відповідно Зб0Омг-7,7, « 82; 50Омг-4,3, 46; 100Омг - 27, 370. Дані дослідження вказують на біологічний ефект у зниженні перфузії клітин/проникності судин та уповільнення росту пухлин. - с Приклад 4 а Пацієнтам з гістологічно підтвердженими прогресуючими твердими пухлинами та вимірюваною хворобою "» перорально вводять 1-(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин один раз на день до прогресування хвороби або неприйнятної токсичності. Послідовні групи пацієнтів (З оцінюваних для кожної дози) отримували загальні денні дози 50мг, 150мг, ЗООмг, 500мг, 750мг, 100Омг, 120Омг, 1500мг та 200Омг, які вводили як єдину щоденну -і дозу. Повні фармакокінетичні (РК) зразки брали перед дозуванням і на 1, 15 та 28-й дні. ОСЕ-МКІ, яка бо відображає зміни в перфузії пухлини та проникності судин, здійснюють на початку (базова лінія), на 2 та 28-й дні. Для всіх оцінюваних МКіІ-томограм посилення контрасту для цілої пухлини вимірюють шляхом розрахунку (Се) сталої двоспрямованої передачі (Кі). МЕСЕ плазми, проангіогенний фактор, який виробляється пухлинними б 50 Кклітинами, відображає гіпоксичний стан пухлини і визначається на початку (базова лінія) і на 1, 8, 15, 22 та 28-й дні. Із загальної кількості 76 пацієнтів, яких досліджували на! фазі, 22 пацієнтів з раком прямої кишки іЧе) та метастазом печінки оцінювали шляхом аналізу ОСЕ-МКІ, і 63 пацієнти з прогресуючим раком -- аналізу МЕСЕ плазми та РК. Користуючись критеріями реакції ЗУУОС, непрогресуючу хворобу визначали як стійку »2 місяців хворобу. 1 -(4-хлороаніліно)-4--4-піридилметил)фталазин швидко абсорбується Стах 1 до 2,5 години). У стійкому о стані, який досягався на 15-й день, системний вплив (АС) приблизно на 3095 знижується порівняно з 1-м днем.Patients with histologically proven progressive solid tumors and measurable disease receive oral 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. Consecutive groups of patients (those evaluated for each dose) received total daily doses of 300mg, 500mg, 10000mg and 2000mg divided into two separate doses administered at 8-hour intervals. For Ge) patients were monitored by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DEM!) of tumors to provide a measure of sustained bidirectional transmission (Ki) before treatment, on day 2, and after day 1 of each 28-day cycle. In addition, tumor volume is measured by magnetic resonance imaging every 28 days, and complete pharmacokinetic profiles are obtained on days 1 and 28. Treatment was well tolerated without drug-related 5AEs. The following 09 fixed indicators of toxicity were found among patients who received daily doses of 300 mg, 500 mg, and 100 mg: temporary increase in liver transaminases grade 3 (2 patients), lethargy grade 1 (one patient), dizziness grade 2 (4 patients). OSE-MKIII reveals the following reductions compared to the baseline (average 95-day reduction of 2.28, respectively, ZOOmg - 68.3, 50MG - 72.98). Pharmacokinetic research shows the average rate of Stip (ng/ml) and the area under the curve (ACC) (h.ng.ml), respectively, Zb0Omg-7.7, « 82; 50Omg-4,3, 46; 100Omg - 27, 370. These studies indicate a biological effect in reducing cell perfusion/vessel permeability and slowing tumor growth. - c Example 4 a Patients with histologically confirmed progressive solid tumors and measurable disease "" are orally administered 1-(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine once daily until disease progression or unacceptable toxicity. Consecutive groups of patients ( (evaluated for each dose) received total daily doses of 50 mg, 150 mg, 100 mg, 500 mg, 750 mg, 100 mg, 120 mg, 1500 mg, and 200 mg, administered as a single daily dose. Complete pharmacokinetic (PK) samples were taken before dosing and at 1, on days 15 and 28. OSE-MCI, which reflects changes in tumor perfusion and vascular permeability, is performed at the beginning (baseline), on days 2 and 28. For all evaluable MCI-tomograms, contrast enhancement for the entire tumor is measured by calculating (Ce) constant bidirectional transfer (Ki) Plasma MESE, a pro-angiogenic factor produced by tumor b50K cells, reflects the hypoxic state of the tumor and is determined at baseline (baseline) and at 1, 8, 15, 22 and 28 days a total of 76 patients who were studied at phase, 22 patients with rectal cancer and Che) and liver metastases were evaluated by OSE-MKI analysis, and 63 patients with advanced cancer by plasma and RK MESA analysis. Using the reaction criteria of ZUUOS, a non-progressive disease was defined as a persistent disease for 2 months. 1 -(4-chloroanilino)-4--4-pyridylmethyl)phthalazine is rapidly absorbed (Stach 1 to 2.5 hours). At steady state, which was reached on the 15th day, the systemic exposure (AU) is reduced by about 3095 compared to the 1st day.
Пропорційне дозі збільшення впливу спостерігають при дозах до 100Омг/день. Кінцевий півперіод становить від З іме) до 6 годин. Обмежуючої дозу токсичності не спостерігали до 200Омг/день.A dose-proportional increase in exposure is observed at doses up to 100 Ωg/day. The final half-life is from 3 to 6 hours. The limiting dose of toxicity was not observed up to 200 Ωg/day.
Існує зв'язок між відсотком від базової лінії Кі у 2 та 28-й дні і збільшенням дози (2-й день: р-0,01; бо 28-й день: р-0,0003), впливом (АОС; 2-й день: р«0,0001; 28-й день: р-0,003) та концентрацією у плазмі (Стій; 2-й день: р-0,0003; 28-й день: р«0,0001), як визначали за ранговою кореляцією Спірмена. Крім того, існує зв'язок між відсотком зниження Кі у 2 та 28-й дні і зміною розміру метастазів печінки (2-й день: р-0,004; 28-й день: р-0,0001) наприкінці 56-го дня, як було визначено за зміною суми всіх вимірюваних уражень печінки (двовимірний продукт). Пацієнти з непрогресуючою хворобою мають значно більше зниження середнього Кі (2-й 65 день: р-0,004; 28-й день: р-0,006). А 50-6095 зниження Кі є пов'язаним з непрогресуючою хворобою. Вплив становить приблизно 114 год-мкМ згідно з моделюванням реакції на вплив. З огляду на мінливість РК, доза з нижчою межею (9595 СІ) впливу при 114 год-мкМ має бути оптимальною дозою і, таким чином, рекомендується денна доза 1250мг як біологічно активна доза.There is a relationship between the percentage of baseline Ki on days 2 and 28 and increasing dose (day 2: p-0.01; for day 28: p-0.0003), exposure (AOS; 2 -th day: p«0.0001; 28th day: p-0.003) and plasma concentration (St; 2nd day: p-0.0003; 28th day: p«0.0001), as was determined by Spearman's rank correlation. In addition, there is a relationship between the percentage of Ki reduction on days 2 and 28 and the change in the size of liver metastases (day 2: p-0.004; day 28: p-0.0001) at the end of day 56, as determined by the change in the sum of all measurable liver lesions (bivariate product). Patients with nonprogressive disease have a significantly greater decrease in mean Ki (2nd 65th day: p-0.004; 28th day: p-0.006). A 50-6095 decrease in Ki is associated with non-progressive disease. Exposure is approximately 114 h-μM according to exposure-response modeling. Given the variability of PK, the dose with the lower limit of exposure (9595 CI) at 114 h-μM should be the optimal dose and thus a daily dose of 1250 mg is recommended as the biologically active dose.
На підтримку вибраної біологічно активної дози свідчить залежне зід дози різке підвищення рівня МЕСЕ у плазмі з пацієнтів з непрогресуючою хворобою.In support of the selected biologically active dose, a dose-dependent sharp increase in the level of MESE in plasma from patients with non-progressive disease is evidenced.
Пацієнти, що виявляли реакцію, які отримували дози »100Омг/день, досягали 5-разового підвищення рівня МЕСЕ у плазмі протягом перших 28 днів лікування.Responding patients receiving doses of »100 ug/day achieved a 5-fold increase in plasma MECE levels during the first 28 days of treatment.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38816302P | 2002-06-12 | 2002-06-12 | |
| PCT/EP2002/010194 WO2003022282A1 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-11 | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78969C2 true UA78969C2 (en) | 2007-05-10 |
Family
ID=38230318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004021048A UA78969C2 (en) | 2002-06-12 | 2002-11-09 | 4-pyridylmethyl-phthalazine anti-angiogenesis agents combined with platinum compound and/or antitumor metabolite, pharmaceutical composition for treating proliferation-associated diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA78969C2 (en) |
-
2002
- 2002-11-09 UA UA2004021048A patent/UA78969C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5765634B2 (en) | Treatment of cancer with hypoxia activated prodrugs | |
| RU2743643C2 (en) | Combination therapy with antitumor alkaloid | |
| ES2389809T3 (en) | Anti-cancer therapies | |
| KR102418766B1 (en) | Combination Therapy of Notch and a PI3K/mTOR Inhibitor for Use in the Treatment of Cancer | |
| US20110082101A1 (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| BR112021007283A2 (en) | method of treating a cancer or refractory cancer | |
| US20090196871A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| AU2011323832A1 (en) | Method of treating neuroendocrine tumors | |
| US10765675B2 (en) | Compositions and methods for treating Ewing family tumors | |
| UA78969C2 (en) | 4-pyridylmethyl-phthalazine anti-angiogenesis agents combined with platinum compound and/or antitumor metabolite, pharmaceutical composition for treating proliferation-associated diseases | |
| AU2002342678A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| RU2320344C2 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines in cancer treatment | |
| JP2022547702A (en) | Combination therapy including panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| EP1712234A1 (en) | Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Cancer Treatment | |
| US20030139430A1 (en) | Use of organic compounds | |
| NZ552119A (en) | Use of a 4-pyridylmethylphthalazines for renal cancer treatment | |
| ZA200401184B (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment. | |
| BR102022000015A2 (en) | USE OF AN ADENOSINE A3 RECEPTOR LIGGER, USE OF AN A3AR LIGGER, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AN A3AR LIGGER AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE VEHICLE OR DILUENT, AND KIT | |
| RU2020124923A (en) | APPLICATION OF A NEW TYROSINKINASE INHIBITOR, ANLOTINIBA, IN OSTEOSARCOMA AND CHONDROSARCOMA |