ES2224130T3 - Compuesto de piridazina condensada. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de piridazina condensada representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Fórmula)** en la que n es un número entero de 1 a 3; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, o un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo; R1a representa un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano o un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo; cada uno de R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido o alcoxi inferior opcionalmente substituido o, como alternativa, dos de R12, R13 y R14 que se unen a los átomos de carbono adyacentes entre sí, pueden tomarse conjuntamente para formar metilenodioxi o etilenodioxi; = representa un enlace sencillo o un doble enlace, y (1) cuando el enlace anterior es un doble enlace; entonces X representa un átomo de nitrógeno, e Y representa un grupo =C-B, , donde B B representa un átomo de halógeno, un grupo representado por la fórmula NR7R8, donde R7 representa hidrógeno o alquilo inferior y R8 representa alquilo inferior opcionalmente substituido con hidroxi, carboxi o piridilo o, como alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que puede estar substituido; un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxialcoxi inferior; (2) cuando el enlace anterior es un enlace sencillo, entonces X representa un grupo >NR6, donde R6 representa hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo acilo o un grupo tetrahidropiranilo; e Y representa un grupo carbonilo; con la condición de que B no sea Cl cuando R1 es 7- o 88-nitro y R R12 y R13 son 3, 4-metilenodioxi y y R14 es hidrógeno.
Description
Compuesto de piridazina condensada.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de piridazina condensada. En particular, la presente
invención se refiere a un nuevo compuesto de piridazina condensada
que es útil como un fármaco.
Recientemente, se han desarrollado estudios sobre
compuestos que muestran actividad inhibidora sobre la
fosfodiesterasa de GMP cíclico (en lo sucesivo denominada
"GMPc-PDE") y se ha intentado aplicar tales
compuestos a la prevención y tratamiento de problemas circulatorios
tales como hipertensión, angina de pecho e infarto de
miocardio.
Los ejemplos conocidos de compuestos útiles en la
prevención y tratamiento de problemas circulatorios incluyen
compuestos de quinazolina descritos en el documento
JP-A-29582/1975, compuestos de
4H-3,1-benzoxazin-4-ona
descritos en el documento WO 88/09790,
1H-2,3,4,5-tetra-hidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ona
y
1,2,3,4,5,6-hexahidropirimido[2,1-b]quinazolin-2-ona
descritas en el documento
JP-A-86894/1973, compuestos
heterocíclicos nitrogenados descritos en el documento WO 93/07124 y
derivados de 4-aminoquinazolina descritos en el
documento EP 579496.
Sin embargo, la mayoría de los compuestos
descritos anteriormente no se encuentran en el mercado y muchos de
ellos tienen problemas de solubilidad, dinámicas in vivo y
toxicidades que deben resolverse antes del uso como fármacos.
En el documento WO 94/20508 se describió el uso
de derivados de ácido fosfónico para el tratamiento de la
hiperlipemia, que es un estado previo a enfermedades cardíacas
isquémicas tales como el infarto de miocardio. En el documento EP 0
449 203 así como en el documento EP 0 534 443 se describen derivados
de piridazina con efectos inhibidores de la aglutinación
plaquetaria. En el documento US 3 494 921 se han descrito derivados
de piridazino piridazinas. Estos compuestos parecían ser útiles
como pesticidas y para el tratamiento del sistema nervioso de
animales. En el documento JP 2129180 se describieron derivados de
ftalazina como agentes antitrombóticos con alta seguridad capaces
de administrarse por vía oral y parenteral. K. Körmendy et
al., en Acta Chim. Hung., 112,
487-499 (1983) describió la síntesis de derivados
de piridazina condensados con un heterociclo. Este grupo no reveló
estudios médicos. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe
derivados de piridazina con actividad anti
GMPc-PDE. Como segundo mensajero, el GMPc tiene
varias funciones, aparte de las implicadas en la regulación de la
agregación de trombocitos. Además, otro objeto de la invención fue
describir substancias con una actividad reductora de la presión
arterial pulmonar (PAP) considerable.
Bajo las circunstancias anteriores, los
inventores de la presente invención han iniciado sus estudios con
el fin de encontrar un compuesto que muestre una excelente
actividad inhibidora de GMPc-PDE, que tenga una alta
solubilidad en agua, así como que se absorba bien en el cuerpo
vivo, y sea menos tóxico.
Como resultado de los estudios, se ha descubierto
que el objetivo anterior puede conseguirse con un compuesto de
piridazina condensada representado por la siguiente fórmula general
(I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. La presente
invención se ha desarrollado basándose en este hallazgo.
en la
que
- n es un número entero de 1 a 3;
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, o un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo; R^{1a} representa un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano o un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo;
- cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{14} representa, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido o alcoxi inferior opcionalmente substituido o, como alternativa, dos de R^{12}, R^{13} y R^{14} que se unen a los átomos de carbono adyacentes entre sí, pueden tomarse conjuntamente para formar metilenodioxi o etilenodioxi;
- \quimic representa un enlace sencillo o un doble enlace, y
- (1)
\hskip0.7cm
cuando el enlace anterior es un doble enlace;
- entonces X representa un átomo de nitrógeno, e Y representa un grupo =C-B, donde B representa un átomo de halógeno, un grupo representado por la fórmula NR^{7}R^{8}, donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo inferior y R^{8} representa alquilo inferior opcionalmente substituido con hidroxi, carboxi o piridilo o, como alternativa, R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que puede estar substituido; un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxialcoxi inferior;
- (2)
\hskip0.7cm
cuando el enlace anterior es un enlace sencillo,
- entonces X representa un grupo >NR^{6}, donde R^{6} representa hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo acilo o un grupo tetrahidropiranilo; e
- Y representa un grupo carbonilo;
- con la condición de que B no sea Cl cuando R^{1} es 7- o 8-nitro y R^{12} y R^{13} son 3,4-metilenodioxi y R^{14} es hidrógeno.
En la definición anterior de la fórmula general
(I), el grupo alquilo inferior que constituye el alquilo inferior
opcionalmente substituido como se ha definido con respecto a
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13} y R^{14} puede ser
un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, incluyendo los ejemplos del mismo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, 1-metilpropilo,
terc-butilo, n-pentilo,
1-etilpropilo, isoamilo y n-hexilo.
El substituyente que lo constituye incluye, con respecto a
R^{12}, R^{13} y R^{14} un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un
grupo amino, un grupo ciano, grupos acilo tales como un grupo
acetilo y un grupo benzoílo; grupos alcoxi inferior tales como un
grupo metoxi y un grupo etoxi; átomos de halógeno tales como un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo; y un grupo carboxilo opcionalmente protegido. Uno o más de
estos substituyentes puede estar unido a uno o más átomos de carbono
del grupo alquilo inferior.
El grupo alcoxi inferior que constituye el grupo
alcoxi como se define con respecto a R^{12}, R^{13}, R^{14} y
B puede ser un derivado del grupo alquilo inferior anterior,
incluyendo los ejemplos del mismo un grupo metoxi, un grupo etoxi y
un grupo propoxi.
El substituyente opcional que lo constituye con
respecto a R^{12}, R^{13} y R^{14} incluye un grupo
hidroxilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, grupos
acilo tales como un grupo acetilo y un grupo benzoílo; grupos
alcoxi inferior tales como un grupo metoxi y un grupo etoxi; átomos
de halógeno tales como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo y un átomo de yodo; y un grupo carboxilo
opcionalmente protegido. Uno o más de estos substituyentes pueden
estar unidos a uno o más átomos de carbono del grupo alcoxi
inferior.
Como se ha definido anteriormente, R^{7} y
R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden
formar un anillo que puede estar substituido, incluyendo los
ejemplos del anillo piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo.
El substituyente para el anillo incluye un grupo
hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo
aminoalquilo, un grupo nitro, un grupo nitroalquilo, un grupo
alcoxi inferior, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo
hidroxialquilo, un grupo carboxilo opcionalmente protegido y un
grupo carboxialquilo opcionalmente protegido, entre los que se
prefieren un grupo hidroxilo, un grupo hidroximetilo, un grupo
hidroxietilo, un grupo carboximetilo y un grupo carboxietilo.
El átomo de halógeno como se define con respecto
a B, R^{1}, R^{1a}, R^{12}, R^{13} y R^{14} incluye un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo.
Las sales farmacológicamente aceptables de
acuerdo con la presente invención incluyen sales de ácidos
inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, bromhidrato y fosfato;
y sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato, metanosulfonato,
bencenosulfonato y toluenosulfonato.
Aunque varios compuestos de acuerdo con la
presente invención forman hidratos, es innecesario decir que los
hidratos están dentro del alcance de la presente invención.
Entre los compuestos de la presente invención, se
prefieren los compuestos de piridazina condensada representados por
la siguiente fórmula general (II) y las sales farmacológicamente
aceptables de los mismos:
en la
que
cada uno de R^{1}, R^{1a}, R^{12} y
R^{13} es como se ha definido anteriormente;
y representa =C-B;
donde B es como se ha definido anteriormente;
y
n' es un número entero de 1 a 3.
Son aún más preferibles compuestos de piridazina
condensada representados por la fórmula general (II) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que B es
-NR^{7}R^{8} y R^{1} es hidrógeno. Lo más preferible es un
compuesto de piridazina condensada o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo representado por la siguiente fórmula:
Además, son deseables compuestos de piridazina
condensada representados por la siguiente fórmula general (V) y las
sales farmacológicamente aceptables de los mismos:
(en la que R^{1a} representa un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, o un
grupo
4-hidroxipiperidin-1-ilo
e y es como se ha definido anteriormente).
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{14}
representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente por procesos conocidos o combinaciones de
procesos conocidos. Se describirán diversos procesos principales
para la preparación de los compuestos de la invención, aunque es
innecesario decir que los compuestos de la presente invención no se
limitan a los preparados por estos procesos.
Proceso de preparación
1
Un compuesto representado por la fórmula general
(VIII) puede prepararse por el siguiente proceso:
(donde cada uno de A' y B' representa
independientemente un átomo de halógeno; y cada uno de R^{1},
R^{1a} y n es como se ha definido anteriormente).
Específicamente, el compuesto anterior puede
prepararse por halogenación de un derivado de
1,4-ftalazinodiona correspondiente. Esta
halogenación puede realizarse de una forma convencional. Los
ejemplos del agente de cloración útil en este caso incluyen
pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y mezclas de ambos.
Aunque la halogenación puede realizarse sin disolvente, puede
usarse cualquier disolvente inerte. En algunos casos, el uso de una
amina terciaria tal como diisopropiletilamina o
N,N-dimetilformamida produce mejores resultados. La
temperatura de reacción preferiblemente varía de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC.
Proceso de preparación
2
Un compuesto representado por la fórmula general
(VIII') en la que cada uno de A' y B' representa independientemente
un átomo de halógeno y R^{1a} representa un grupo ciano también
puede prepararse por el siguiente proceso:
1ª
etapa
En esta etapa, el grupo amino de
4-amino-ftalimida se convierte en un
grupo ciano. esta conversión se realiza preferiblemente por la
reacción de Sandmeyer, aunque puede realizarse por cualquier
proceso convencional. De acuerdo con la reacción de Sandmeyer, la
conversión se realiza convirtiendo 4-aminoftalimida
en una sal de diazonio de una forma convencional y posteriormente
haciendo reaccionar la sal de diazonio con un reactivo nucleófilo
tal como una sal de cobre para reemplazar el grupo diazonio por un
grupo ciano. Aunque puede usarse cianuro de cobre disponible en el
mercado en esta reacción, pueden conseguirse mejores resultados
mediante el uso del cianuro de cobre preparado a partir de cianuro
potásico y cloruro cuproso junto antes del uso.
2ª
etapa
En esta etapa, el derivado de ftalimida preparado
en la 1ª etapa se convierte en la correspondiente
1,4-ftalazinodiona. Esta conversión puede realizarse
de acuerdo con el proceso descrito en Castle: "HETEROCYCLIC
COMPOUNS", Vol. 27.
3ª
etapa
En esta etapa, la
1,4-ftalazinodiona preparada en la 2ª etapa anterior
se prepara de acuerdo con el proceso de preparación 1.
Proceso de preparación
3
Un compuesto representado por la fórmula general
(VIII') en la que R^{1a} representa un grupo ciano también puede
prepararse por el siguiente proceso:
(donde cada uno de A' y B' es como se ha definido
anteriormente)
1ª
etapa
En esta etapa, la
4-carbamoilftalimida se prepara haciendo reaccionar
cloruro de trimelitoílo con amoniaco y deshidratando el producto
obtenido. Específicamente, la reacción se realiza haciendo
reaccionar cloruro de trimelitoílo con amoniaco acuoso sin
disolvente o en un estado disuelto en un disolvente a una
temperatura que varía de aproximadamente -15ºC a la temperatura
ambiente. El disolvente a usar en este caso es preferiblemente
acetona, diclorometano, cloroformo o acetato de etilo, aunque puede
usarse cualquier disolvente orgánico inerte a la reacción. La mezcla
de reacción resultante se trata con un ácido para dar una mezcla
que comprende ácido 2,4-dicarbamoilbenzoico y ácido
2,5-dicarbamoilbenzoico. Esta mezcla se trata
adicionalmente en ausencia o presencia de un disolvente durante de
0,5 a 24 horas para dar el compuesto objetivo. Este tratamiento se
realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y aproximadamente 200ºC. El disolvente a usar en este tratamiento
es preferiblemente
N-metil-2-pirrolidinona,
aunque puede usarse cualquier disolvente inerte a la reacción.
2ª
etapa
En esta etapa, el derivado de ftalimida
preparado en la 1ª etapa anterior se convierte en una
ftalazinodiona de una forma convencional.
Esta conversión puede realizarse por un proceso
convencional tal como la reacción con hidrazina hidrato o similar.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 0ºC a la
temperatura ambiente.
3ª
etapa
En esta etapa, la
6-carbamoil-2,3-dihidro-1,4-ftalazinodiona
preparada en la 2ª etapa se convierte en
6-ciano-1,4-dicloroftalazina
mediante deshidratación y cloración. El reactivo útil en este caso
incluye oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, pentacloruro de
fósforo y mezclas de uno o más de los mismos. La temperatura de
reacción puede variar de la temperatura ambiente al punto de
ebullición del reactivo y el tiempo de reacción es de
aproximadamente 0,5 a 36 horas. En algunos casos, pueden obtenerse
mejores resultados por la adición de
N,N-dimetilformamida o una amina terciaria tal como
diisopropiletilamina.
Proceso de preparación
4
Un compuesto representado por la fórmula (XVI) en
la que cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido,
un grupo arilalquilo opcionalmente substituido o un grupo
heteroarilalquilo opcionalmente substituido o, como alternativa,
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo que puede estar substituido y B
representa un átomo de halógeno, puede prepararse por el siguiente
proceso:
(donde A' representa un átomo de halógeno; y cada
uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, X e Y es como se ha definido
anteriormente).
Específicamente, el compuesto anterior se prepara
mediante la reacción de substitución convencional. El disolvente a
usar en la reacción puede ser cualquier disolvente orgánico inerte
a la reacción, y los ejemplos preferibles del disolvente incluyen
alcoholes tales como alcohol isopropílico; éteres tales como
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; dimetilformamida,
dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidinona.
La temperatura de reacción puede variar
preferiblemente entre aproximadamente la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Pueden obtenerse mejores resultados por la
adición de una sal tal como carbonato potásico, carbonato sódico o
carbonato de bario, o una amina terciaria tal como
diisopropiletilamina o DBU. En particular, la adición de una amina
terciaria tal como diisopropiletilamina o DBU puede dar los mejores
resultados.
Después de completarse la reacción, la mezcla de
reacción se trata posteriormente de una forma convencional y
liberarse de los isómeros indeseables por recristalización o
tratamiento con una columna para dar un compuesto objetivo.
Proceso de preparación
5
Un compuesto representado por la fórmula general
(XVIII) también puede prepararse por el siguiente proceso:
(donde cada uno de R^{1}, R^{1a}, R^{,
R}13^{, R}, B, A', B', X y n es como se ha definido
anteriormente).
De acuerdo con este proceso, el compuesto
objetivo se prepara a partir del derivado de haloftalazina
preparado por el proceso de preparación 4 o similar mediante una
substitución convencional. El disolvente a usar en este caso es
preferiblemente
N-metil-2-pirrolidinona,
aunque puede usarse cualquier disolvente inerte a la reacción. El
reactivo B-H se usa en exceso con respecto al
derivado de haloftalazina de partida. En algunos casos, pueden
obtenerse mejores resultados mediante la adición de una base
orgánica tal como diisopropiletilamina, una sal tal como carbonato
potásico, carbonato sódico o hidrogenocarbonato sódico, o un ácido
tal como ácido p-toluenosulfónico. Además, pueden
obtenerse aún mejores resultados usando clorhidrato del compuesto
B-H sin el aditivo anterior.
La temperatura de reacción puede ser de
aproximadamente la temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente, preferiblemente de 100ºC o superior.
Proceso de preparación
6
Un compuesto representado por la fórmula general
(XX) en la que Y es -CO- puede prepararse por el siguiente
proceso:
(donde cada uno de R^{1}, R^{1a}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, B', X y n es como se ha definido
anteriormente).
De acuerdo con este proceso, el compuesto
objetivo se prepara hidrolizando el correspondiente derivado de
haloftalazina de una forma convencional. Específicamente, el
compuesto puede prepararse por calentamiento del correspondiente
derivado de haloftalazina en una solución ácida o alcalina. En
algunos casos, pueden conseguirse mejores resultados cuando el
derivado de haloftalazina se agita con calentamiento a una
temperatura de 100 a 200ºC en un disolvente orgánico tal como
N-metil-2-pirrolidinona
en presencia de ácido acético durante de aproximadamente 0,5 a 12
horas.
A continuación se describirán ejemplos
experimentales farmacológicos para ilustrar los efectos de la
presente invención.
Ejemplo Experimental
1
La actividad enzimática de la
GMPc-PDE preparada a partir de pulmón porcino se
determinó de acuerdo con el método de Thompson et al. Esta
determinación se realizó en presencia de EGTA 1 mM por medio del
uso de GMPc 1 mM como substrato. Cada compuesto de acuerdo con la
presente invención se disolvió en DMSO y posteriormente se añadió
al sistema de reacción para determinar la actividad inhibidora del
compuesto. La concentración final de DMSO en la solución de
reacción se controló a un 5% o menos.
La preparación de GMPc-PDE se
realizó como se indica a continuación.
Se trituró pulmón porcino, seguido de la adición
de una cantidad de tampón A (que contenía Tris/HCl (20 mM), acetato
Mg (2 mM), 2-mercaptoetanol (10 mM), EGTA (0,1 mM)
y PMSF (0,2 mM) y ajustado a pH 7,4) correspondiente a cinco veces
(en volumen) el pulmón triturado. La mezcla resultante se
homogeneizó y se centrifugó a 1000 X g durante 5 minutos. Al
sobrenadante obtenido se le añadió sulfato amónico y la mezcla
resultante se centrifugó a 20000 X g durante 45 minutos para
recoger una fracción que precipitaba entre el 30 y el 40% de
saturación con sulfato amónico. Esta fracción se dializó frente a
tampón A y se pasó a través de una columna de
DEAE-Toyopearl 650S (un producto de Tosoh, Tokyo,
Japón). La columna se lavó con tampón A y se sometió a elución en
gradiente con NaCl 0,05 a 0,2 M/tampón A para recoger una fracción
de GMPc-PDE.
Esta fracción de GMPc-PDE se pasó
a través de Blue-Sepharose CL-6B (un
producto de Pharmacia, Uppsala, Suecia). La columna resultante se
lavó con tampón A que contenía AMPc (10 mM) y NaCl (0,5 M) y se
eluyó con tampón A que contenía GMPc (10 mM) y NaCl (0,5 M). La
fracción obtenida se dializó, se concentró y se almacenó.
En la tabla 1 se proporcionan las actividades
inhibidoras de GMPc-PDE de los compuestos de la
presente invención, determinadas por el método anterior.
Ejemplo experimental
2
Se operaron perros mestizos macho y hembra que
tenían un peso de aproximadamente 10 kg con anestesia con enflurano
con N_{2}O/O_{2} como vehículo. Cada perro se sometió a una
toracotomía en el cuarto espacio intercostal izquierdo y se insertó
un transductor de presión (MPC-500 mfd. de Miller)
en la arteria pulmonar para determinar la presión arterial pulmonar
(PAP). Este experimento se realizó aumentando la PAP media (mPAP)
aproximadamente 10 mmHg al reducir la presión de la alimentación de
oxígeno en aproximadamente un 40% de la normal. Cada compuesto de
acuerdo con la presente invención se disolvió polietilenglicol 400
(un producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en una
concentración de 1 mg/ml y, si era necesario, se diluyó
adicionalmente con polietilenglicol 400. La solución resultante se
administró por vía intravenosa al perro a través de un catéter
indwelling de polietileno en la vena femoral.
En la tabla 1 se proporcionan las actividades
reductoras de PAP de los compuestos de la presente invención
determinadas por el método anterior en términos de las relaciones
relativas con la actividad de
1-[cloro-4-(3,4-metilenodioxibencil)amino-quinazolin-2-il]piperidina-4-carboxilato
sódico.
Ejemplo experimental
3
Se recogieron muestras de sangre (100 ml) de las
venas del antebrazo de voluntarios normales del sexo masculino
(edad: de 30 a 40 años, peso: de 60 a 75 kg) que no habían tomado
ningún fármaco durante al menos la semana previa. Para impedir la
coagulación de la sangre, se añadió a la sangre una solución de
citrato sódico al 3,8% (Citral, un producto de Yamanouchi
Pharmaceutical Co., Ltd.) en una cantidad de un décimo del volumen
de sangre. La sangre resultante se centrifugó a temperatura
ambiente (22-25ºC) a 700 rpm durante 10 minutos para
recuperar el sobrenadante como plasma rico en plaquetas (PRP). Al
PRP se le añadió una solución de anticoagulante sanguíneo (un
producto de Terumo Corporation) en una concentración final del 15%
v/v. La mezcla resultante se centrifugó a temperatura ambiente a
3000 rpm durante 10 minutos para dar un sedimento de plaquetas. Este
sedimento de plaquetas se suspendió en solución fisiológica salina
que contenía un 0,1% de EDTA y la suspensión resultante se
centrifugó de nuevo para dar otro sedimento de plaquetas. Este
sedimento se suspendió en solución de Tyrode sin Ca^{2+} en una
concentración final de aproximadamente 40 x 10^{7}/ml.
La agregación plaquetaria se determinó de acuerdo
con el método turbidimétrico de Born et al., con un
agregómetro (PAM-8C mfd. de Mebanix). Cada compuesto
de acuerdo con la presente invención se disolvió en DMSO en una
concentración de 50 mM, seguido de una dilución en serie con
solución de Tyrode sin Ca^{2+}. La solución de Tyrode sin
Ca^{2+} también se usó como control.
Se incubó una mezcla que comprendía 25 ml de cada
una de las diluciones del compuesto de la presente invención
preparadas anteriormente y 200 ml de las plaquetas lavadas
preparadas anteriormente, seguido de la adición de 25 ml de un
coagulante de plaquetas. La mezcla resultante se observó para
determinar la agregación. El coagulante de plaquetas usado fue 3
mg/ml de colágeno (un producto de Hormon-Chemie),
U46619 0,3 mM (un producto de Cayman Chemical) o 0,04 U/ml de
trombina (un producto de Sigma).
Las actividades inhibidoras de los compuestos de
la presente invención se presentaron en términos de relaciones
inhibidoras basándose en la intensidad de agregación del control
(el área del gráfico de turbidez del agregómetro).
Las actividades de inhibición de la agregación
plaquetaria de los compuestos de la presente invención determinadas
por el método anterior se proporcionan en la tabla 2 en términos de
concentraciones inhibidoras de la agregación del 50% (mM).
| Coagulante | |||
| Ej. Nº | colágeno | U46619 | trombina |
| 3 | 11 | 5,6 | |
| 17 (sin diclorhidrato) | 20 | 21 | |
| 30 | 28 | ||
| 40 (clorhidrato) | 61 | 63 | 80 |
| 50 | 55 | 37 | 61 |
Por los resultados de los experimentos
farmacológicos anteriores puede entenderse que los compuestos de la
presente invención presentan actividad inhibidora de
GMPc-PDE, actividad inhibidora de la agregación
plaquetaria y actividad reductora de la presión arterial pulmonar.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles
como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades en las
que es eficaz una acción inhibidora de la GMPc-PDE,
una acción inhibidora de la agregación plaquetaria o una acción
reductora de la presión arterial pulmonar. Los ejemplos específicos
de tales enfermedades incluyen enfermedades cardíacas isquémicas
tales como angina de pecho, infarto de miocardio e insuficiencias
cardíacas crónicas y agudas; hipertensión pulmonar acompañada de
enfermedad cardiopulmonar y no acompañada de esta enfermedad;
trombosis producida por traumatismo de paredes vasculares,
esclerosis arterial, vasculitis y similares; hipertensión producida
por esclerosis arterial y otras causas; alteraciones circulatorias
del cerebro tales como un problema de circulación periférica e
infarto cerebral; mal funcionamiento cerebral; y enfermedades
alérgicas tales como asma bronquial, dermatitis atópica y
rinitis
alérgica.
alérgica.
Los compuestos de la presente invención tienen
mayores solubilidades en agua que los compuestos de la técnica
anterior que tienen actividades y estructura similares. Por lo
tanto, son excelentes en la migración en el interior del cuerpo
vivo en la administración oral, lo cual es una ventaja de los
compuestos de la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención
son menos tóxicos y más seguros, siendo de esta manera
extremadamente útiles como fármacos.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse por vía oral o parenteral como un agente terapéutico
o preventivo para las enfermedades anteriores. Aunque su dosis no
está limitada particularmente, varía dependiendo de los síntomas,
edad, sexo y sensibilidad al fármaco del paciente; el método, ritmo
e intervalo de administración; las propiedades y tipo de
preparación; el tipo de ingrediente activo y similares, la dosis
por adulto en un día preferiblemente es de aproximadamente 0,1 a
1000 mg, que puede administrarse en una a varias porciones.
Los compuestos de la presente invención pueden
convertirse en preparaciones farmacéuticas por medio del uso de
vehículos convencionales de acuerdo con procesos
convencionales.
Más precisamente, se prepara una preparación
sólida para administración oral de acuerdo con la presente
invención añadiendo una carga y, si es necesario, un aglutinante,
disgregante, lubricante, colorante, correctivo y/o antioxidante a
un ingrediente activo y conformando la mezcla obtenida en un
comprimido, comprimido recubierto, gránulo, polvo o cápsula.
Los ejemplos de la carga incluyen lactosa,
almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y
dióxido de silicio.
Los ejemplos del aglutinante incluyen alcohol
polivinílico, polivinil éter, etilcelulosa, metilcelulosa, goma
arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, citrato cálcico, dextrina y peptina; y
los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, talco,
polietilenglicol, sílice y aceites vegetales hidrogenados.
Los ejemplos del colorante incluyen los
autorizados como aditivos farmacéuticos. Los del correctivo
incluyen polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta,
borneol y corteza de canela en polvo; y los del antioxidante
incluyen los autorizados como aditivos farmacéuticos, tales como
ácido ascórbico y \alpha-tocoferol. Por supuesto,
el comprimido y el gránulo pueden recubrirse convenientemente con
azúcar, gelatina o similares, si es necesario.
Por otra parte, se prepara una inyección de
acuerdo con la presente invención añadiendo un modificador del pH,
tampón, agente de suspensión, agente solubilizante, estabilizante,
agente de tonicidad, antioxidante y/o conservante a un ingrediente
activo y formulando la mezcla en una inyección para administración
intravenosa, subcutánea o intramuscular por un proceso
convencional. Si es necesario, la inyección puede liofilizarse.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen
metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga,
polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de
polioxietilensorbitano.
Además, los ejemplos del agente solubilizante
incluyen polioxietileno-aceite de ricino
hidrogenado, polisorbato 80, nicotinamida y monolaurato de
polioxietileno-sorbitano.
Además, los ejemplos de estabilizante incluyen
sulfito sódico, metasulfito sódico y éter; y los del conservante
incluyen p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol,
cresol y clorocresol.
A continuación se describirán ejemplos para
facilitar la comprensión de la presente invención, aunque es
innecesario decir que la presente invención no se limita a los
mismos. Estos ejemplos se preceden de ejemplos de preparación para
los compuestos de partida. Por conveniencia, algunos compuestos de
la presente invención se describen como ejemplos de preparación,
los cuales no limitan la presente invención.
\newpage
Ejemplo de Preparación
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 4-aminoftalimida
(40,0 g) en 300 ml de agua, seguido de la adición de 57 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La suspensión obtenida se agitó con
refrigeración con hielo. Una solución de 20,6 g de nitrato de sodio
en 69 ml de agua se añadió gota a gota a la suspensión anterior a
una temperatura de 5ºC o inferior.
La mezcla obtenida se enfrió a -20ºC, seguido de
la adición de 300 ml de tolueno. La mezcla resultante se ajustó a
pH 7 con hidrogenocarbonato sódico con agitación vigorosa para
formar una sal de diazonio.
Separadamente, una solución de 105,7 g de cianuro
potásico en 206 ml de agua se añadió gota a gota a una suspensión
de 63,4 g de cloruro cuproso en 250 ml de agua, mientras la
suspensión se agitaba vigorosamente con refrigeración con hielo. La
mezcla obtenida se agitó adicionalmente con refrigeración con hielo
durante una hora, seguido de la adición de 500 ml de acetato de
etilo. La sal de diazonio preparada anteriormente se añadió a la
mezcla resultante en varias porciones y la mezcla obtenida se agitó
con refrigeración con hielo durante una hora.
La mezcla resultante se filtró a través de Celite
para retirar los materiales insolubles y el Celite se lavó con una
mezcla de acetato de etilo/tetrahidrofurano. Los filtrados reunidos
se dejaron en reposo para provocar la separación
líquido-líquido. La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, ácido
clorhídrico diluido y una solución acuosa saturada de sal común, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se liberó del disolvente
por destilación al vacío. El compuesto del título (41 g) se obtuvo
en forma de un sólido de color rojizo-pardo.
P.f.: 237,0-238,0ºC
Masa: 173 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 8,00 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 8,29
(1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,5, 1,0 Hz), 11,73
(1H, s).
Ejemplo de Preparación
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 4-cianoftalimida (80
g) en 1000 ml de etanol seguido de la adición de 25 ml de hidrazina
monohidrato. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas.
La mezcla resultante se concentró al vacío hasta
aproximadamente la mitad de su volumen original, seguido de la
adición de 1000 ml de agua. La mezcla obtenida se acidificó con
ácido clorhídrico diluido para precipitar cristales, que se
recuperaron por filtración para dar 71 g del compuesto del título en
forma de un polvo pardo.
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 8,19 (1H, s a), 8,27 (1H, dd, J = 8,0
Hz), 8,48 (1H, s a), 11,39 (2H, s a).
\newpage
Ejemplo de Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
6-ciano-2,3-dihidro-1,4-ftalazinadiona
(69 g) en 400 ml de oxicloruro de fósforo, seguido de la adición de
75 ml de diisopropiletilamina. La mezcla obtenida se calentó al
reflujo durante 40 minutos.
El exceso de oxicloruro de fósforo se retiró por
destilación al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de
metileno. La solución obtenida se vertió en hielo/agua. La mezcla
resultante se filtró a través de Celite para retirar los materiales
insolubles y el Celite se lavó con cloruro de metileno. Los
filtrados se extrajeron conjuntamente con cloruro de metileno y la
fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, ácido clorhídrico diluido y una solución
acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se
destiló al vacío para retirar el disolvente. El compuesto del
título (66 g) se obtuvo de forma de un sólido
amarillento-naranja pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,24
(1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 8,5, 1,0 Hz), 8,68
(1H, dd, 1,0 Hz).
Ejemplo de Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución 21,1 g (0,10
mol) de cloruro de trimelitoílo en 25 ml de acetona en 200 ml de
amoniaco acuoso al 29%, mientras que el amoniaco acuoso se agitaba
con refrigeración con hielo. La mezcla resultante se agitó tal cual
durante una hora, se desaireó al vacío y acidificó con ácido
clorhídrico concentrado con refrigeración con hielo. Los cristales
precipitados de esta forma se recuperaron por filtración, se
lavaron con agua y secaron con aire caliente para dar 18,5 g de una
mezcla de ácido 2,4-dicarbamoilbenzoico y ácido
2,5-dicarbamoilbenzoico en forma de un cristal
blanco (rendimiento: 89%).
Esta mezcla (16,0 g, 0,077 mol) se suspendió en
80 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
La suspensión obtenida se agitó con calentamiento a 150ºC durante 3
horas y se enfrió dejándola en reposo, seguido de la adición de 200
ml de agua. Los cristales precipitados de esta forma se recuperaron
por filtración, se lavaron con agua y se secaron con aire caliente.
El compuesto del título (13,3 g) se obtuvo en forma de un cristal
pardo claro (rendimiento: 91%).
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 7,70 (1H, s a), 7,90 (1H, dd, J = 7,2,
1,2 Hz), 8,28-8,31 (2H, m), 8,32 (1H, s a), 11,48
(1H, s a).
\newpage
Ejemplo de Preparación
5
Se suspendió 4-carbamoilftalamida
(2,00 g, 0,011 mol) en 12 ml de
N-metil-2-pirrolidinona,
seguido de la adición gota a gota de 0,8 ml de hidrazina hidrato.
La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos, seguido de la adición de 5,5 ml de ácido clorhídrico 3N y
50 ml de agua. Los cristales precipitados de esta forma, se
recuperaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron con
aire caliente. El compuesto del título (2,0 g) se obtuvo en forma
de un cristal pardo claro (rendimiento: 94%).
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 7,68 (1H, s a), 8,12 (1H, d a, J = 8,4
Hz), 8,32 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,39 (1H, s a), 8,59 (1H, s
a), 11,69 (2H, s a).
Ejemplo de Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
6-carbamoil-2,3-dihidro-1,4-ftalazinodiona
(1,00 g, 0,0049 mol) en una mezcla que comprendía 20 ml de
oxicloruro de fósforo y 20 ml de cloruro de tionilo. La suspensión
obtenida se calentó al reflujo durante un día completo y una noche
y se destiló al vacío para eliminar el disolvente. El residuo
obtenido se disolvió en cloruro de metileno, seguido del lavado con
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
dar 0,76 g del compuesto del título en forma de un cristal pardo
claro (rendimiento: 70%).
Ejemplo de Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
6-ciano-2,3-dihidro-1,4-ftalazinodiona
de una forma similar a la del ejemplo de preparación 3.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,01
(1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,31 (1H, d, J
= 2,0 Hz).
Ejemplo de Preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-dihidro-6-nitro-1,4-ftalazinadiona
de una forma similar a la del ejemplo de preparación 3.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,02
(1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 9,20
(1H, dd, J = 2,0, 0,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
6-ciano-1,4-dicloroftalazina
(66,2 g) preparada en el ejemplo de preparación 3 y
3-cloro-4-metoxibencilamina
(92 g) en 1200 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 250
ml de trietilamina. La mezcla obtenida se calentó al reflujo
durante 6 horas.
Los cristales precipitados de esta forma se
retiraron por filtraron y lo filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice [disolvente: tolueno/tetrahidrofurano (10:1)] para recuperar
un producto menos polar. El compuesto del título (59 g) se obtuvo
en forma de un cristal amarillo pálido.
P.f.: 213,0-214,5ºC.
Masa: 359 (MH^{+}).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,87
(3H, s), 4,78 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,75 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,87
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, dd, 8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J =
2,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,5, 1,0
Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,5, 0,5 Hz).
Se disolvió
1-cloro-4-(3-cloro-metoxibencil)amino-6-cianoftalazina
(10,0 g) preparada en el ejemplo 1 en 50 ml de
N-metil-2-pirrolidinona,
seguido de la adición de 43,32 g de
4-hidroxipiridina y 10 ml de diisopropiletilamina.
La mezcla obtenida se calentó a 170ºC durante 8 horas.
Se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción y la mezcla obtenida se lavó con agua tres veces y con una
solución acuosa saturada de sal común una vez, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se liberó del disolvente mediante
destilación al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice [disolvente: cloruro metileno/metanol
(30 : 1)] para dar 10,1 g del compuesto del título en forma de un
cristal amarillo.
P.f.: 172,0-173,5ºC
Masa: 424 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,70
(1H, s a), 1,80-1,90 (2H, m),
2,07-2,15 (2H, m), 3,05-3,15 (2H,
m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,87 (3H, s),
3,90-4,00 (1H, m), 4,74 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,41
(1H, t, J = 5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J =
8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,5, 1,5
Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, s).
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Se disolvió
1-cloro-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-cianoftalazina
(10,0 g) preparada en el ejemplo 1 en 50 ml de
N-metil-2-piperidona,
seguido de la adición de 43,32 g de
4-hidroxipiperidina y 10 ml de diisopropiletilamina.
La mezcla obtenida se calentó a 170ºC durante 8 horas.
A la mezcla de reacción se le añadió acetato de
etilo. La mezcla obtenida se lavó con agua tres veces y una vez con
una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se liberó el disolvente por destilación al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice [disolvente: cloruro de metileno/metanol (30:1)] para dar
10,1 g de
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-1-(4-hidroxipiperidino)ftalazina
en forma de un cristal amarillo. Este producto (10,8 g) se
suspendió en una mezcla que comprendía 60 ml de etanol y 30 ml de
agua, seguido de la adición de 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 1
N. La mezcla obtenida se disolvió mediante calentamiento y se
enfrió dejándola en reposo a temperatura ambiente.
Los cristales precipitados de esta forma se
recuperaron por filtración y se secaron con aire caliente a 80ºC
durante una noche para dar 9,37 g del compuesto del título en forma
de un cristal amarillo.
P.f.: 217-227 (desc.) ºC
Masa: 424 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,61-1,70 (2H, m),
1,90-1,97 (2H, m), 2,97-3,04
(2H,m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,70-3,79
(1H, m), 3,84 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,15 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,33 (1H, s),
10,10 (1H, s a), 14,00 (1H, s a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2.
P.f.: 218-219ºC
Masa: 418 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 3,83 (3H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,6 Hz),
7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 1,6 Hz, 4,4 Hz), 7,36
(1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,18-8,24 (2H, m), 8,31 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz),
8,56 (2H, dd, J = 1,6 Hz, 4,4 Hz), 9,02 (1H, d, J = 1,2 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3
Masa: 438 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,40-1,50 (2H, m), 1,61
(1H, s a), 1,78-1,84 (2H, m),
2,82-2,91 (2H, m), 3,33 (2H, d, J = 6,1 Hz),
3,52-3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,71 (2H, d, J =
5,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4
Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 9,42 (1H, s).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2.
P.f.: 132-135ºC
Masa: 398 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d:
1,91-1,98 (2H, m), 3,40 (1H, s a),
3,71-3,76 (1H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,81
(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,68 (2H, d, J = 6,4 Hz),
5,30-5,34 (1H, t, J =6,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J =2,4 Hz), 7,85
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 8,10 (1H, d, J
= 1,6 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 230 (desc.) ºC
Masa: 452 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,39-1,53 (4H, m), 1,65
(1H, m), 1,82 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,56
(2H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,15 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 9,53 (1H,
s a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 230-240ºC (desc.)
Masa: 438 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,22 (3H, s), 1,61-1,71
(2H, m), 1,73-1,84 (2H, m),
3,18-3,33 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J =
5,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz),
7,66 (1H, d, J =2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J
= 8,4, 1,0 Hz), 9,63 (1H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 189-199ºC
Masa: 424 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,45 (1H, m), 1,71 (1H, m),
1,84-1,97 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,32
(1H, m), 3,42 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J =
5,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz),
7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,49 (1H, dd, J
= 8,4, 1,3 Hz), 9,61 (1H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 188-190ºC
Masa: 431 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 3,83
(3H, s), 4,62 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35
(1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, ddd,
J = 8,0, 6,0, 1,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz) 8,48 (1H, dd, J =
8,5, 1,5 Hz), 8,57 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 1,5 Hz), 8,62 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 8,76-8,78 (1H, m), 9,06 (1H, d, J = 1,5
Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 212-214ºC
Masa: 431 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 3,88
(3H, s), 4,61 (2H, s), 4,97 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34
(1H, dd, J =8,5, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,11-8,14 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz),
8,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,77-8,79 (2H, m), 9,04
(1H, d, J = 1,5 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 195,0-196,5ºC
Masa: 431 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 3,84 (3H, s), 4,59-4,63
(2H, m), 4,78-4,82 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,92
(1H, dd, J = 8,0, 5,5 Hz), 8,46-8,52 (1H, m), 8,58
(1H, dd, J =8,5, 1,5 Hz), 8,77 (1H, d, J =5,5 Hz),
8,82-8,92 (1H, m), 8,93 (1H, d, J = 1,5 Hz),
9,36-9,42 (1H, m).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2.
P.f.: amorfo
Masa: 412 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,72-1,79 (1H, m), 2,83
(3H, s), 3,14-3,22 (2H, m),
3,41-3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,45 (1H, t, J =
4,8 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,10 ( 1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36
(1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2 Hz), 7,85 ( 1H, t, J = 5,6
Hz), 8,13-8,22 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 1,2
Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 205-215 (desc.) ºC
Masa: 486 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 3,59
(4H, m), 3,90 (3H, s), 4,01 (4H, m), 4,74 (2H, s), 4,07 (1H, m),
7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,50 (1H,
d, J = 9,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, m), 8,11 (1H,
m), 8,44 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz),
9,09 (1H, dd, J = 1,6, 0,8 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3.
P.f.: 205-209 (desc.) ºC
Masa: 487 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 3,52
(4H, m), 3,90 (3H, s), 4,17 (4H, m), 4,73 (2H, s), 6,94 (1H, t, J =
4,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz),
7,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,49 (1H,
dd, J = 8,4, 0,6 Hz), 8,57 (2H, d, J = 4,8 Hz), 9,08 (1H, dd, J =
1,6, 0,6 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2.
P.f.: 228-230ºC (desc.)
Masa: 451 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,80-1,95 (4H, m), 2,30
(1H, m), 2,82 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,64 (2H, d, J =
5,8 Hz), 6,80 (1H, s a), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s a),
7,35 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H,
t, J = 5,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,8,
1,2 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Se suspendió
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]ftalazina
(12,0 g, 26,5 mmol) preparado de una forma similar a la del ejemplo
2 en 600 ml de acetona, seguido de la adición de 60 ml de ácido
clorhídrico 1 N. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos para precipitar cristales, que se recuperaron por
filtración y se secaron a 90ºC durante 6 horas para dar 13,06 g del
compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido.
P.f.: 185-189ºC
Masa: 453 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 3,25-3,31 (2H, m),
3,37-3,52 (5H, m), 3,60-3,70 (4H,
m), 3,85 (3H, s), 3,86 (2H, t a, J = 5,7 Hz), 4,82 (2H, d, J = 5,7
Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz),
7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,65 (1H, dd, J
= 8,4, 1,1 Hz), 9,67 (1H, s), 11,14 (a, 1H).
Se disolvió
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-1-(4,4-etilenodioxipiperidina)ftalazina
(565 mg, 1,21 mmol) preparada de una forma similar a la del ejemplo
2 en 5 ml de ácido trifluoroacético. La solución obtenida se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó al vacío a
sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano. La solución
obtenida se neutralizó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano dos veces.
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y con una
solución acuosa saturada de sal común, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se liberaron del disolvente mediante destilación al
vacío. El producto bruto obtenido de esta forma se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice [acetato de
etilo/hexanos (3:1)] para dar 565 mg de un sólido amarillo pálido.
Este sólido se recristalizó en etanol acuoso al 50% para dar 423 mg
(1,00 mmol) de
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-1-(4-oxo-piperidino)ftalazina.
Este compuesto se convirtió en un clorhidrato de la misma forma que
la empleada en el ejemplo 3 para la formación de clorhidrato.
P.f.: 206ºC (desc.)
Masa: 422 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 2,62-2,68 (4H, m),
3,55-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,77 (2H, d, J =
5,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz),
7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, dd, J
= 8,5, 1,5 Hz), 9,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Se disolvió
1-cloro-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-cianoftalazina
(2 g) preparada en el ejemplo 1 e isonipecotato de
t-butilo (2 g) en 20 ml de
N-metil-2-pirrolidona.
La solución obtenida se calentó a 170ºC durante 5 horas y se
enfrió, seguido de la adición de agua. La mezcla obtenida se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El
residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice y se eluyó con tolueno/metanol (10:1) para dar 1,6 g de
1-(4-terc-butoxicarbonilpiperidina)-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-cianoftalazina.
Se agitó
1-(4-terc-butoxicarbonilpiperidino)-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-cianoftalazina
(1,2 g) en 20 ml de ácido fórmico a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo
obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
y se eluyó con diclorometano/metanol (10:1) para dar 1,05 g del
compuesto del título.
P.f.: > 270ºC
Masa: 452 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,88-1,93 (2H, m),
1,96-2,03 (2H, m), 2,50-2,59 (1H,
m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,50-3,58
(2H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,16 (1H, d, J =
8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz),
8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 9,46 (1H,
d, J = 1,2 Hz).
Se disolvió
1-cloro-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-cianoftalazina
(1,0 g) preparada en el ejemplo 1 en 10 ml de
N-metil-2-piperidona,
seguido de la adición de 0,26 ml de ácido acético y 2,1 ml de
diisopropil-etilamina. La mezcla obtenida se agitó a
170ºC durante 7 horas, seguido de la adición de 100 ml de agua. Los
cristales precipitados de esta forma se recuperaron por
filtración.
Los cristales se recristalizaron con etanol/agua
para dar 0,6 g del compuesto del título en forma de un cristal
amarillo.
P.f.: 292,5-294ºC
Masa: 341 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,5 Hz),
7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,30 (1H,
t, J = 5,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,0,
1,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 1,0 Hz), 11,86
(1H, s).
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Se disolvió
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-1(2H)-ftalazinona
(0,20 g) preparada en el ejemplo 20 en 5 ml de
N-metil-2-pirrolidinona,
seguido de la adición de 0,14 g de bromoacetato de
t-butilo y 0,24 g de carbonato potásico. La mezcla
obtenida se agitó a 80ºC durante 4 horas y se vertió en agua,
seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con agua dos veces y con una solución acuosa saturada de sal
común, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se liberó del
disolvente mediante destilación al vacío. El compuesto del título
(0,41 g) se obtuvo en forma de un cristal amarillo.
P.f.: 173,5-175ºC
Masa: 454 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,49 ( 9H, s), 3,90 (3H, s), 4,37 (2H,
d, J = 5,0 Hz), 4,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H,
dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,0
Hz).
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Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a 0,41 g
del éster t-butílico preparado en el ejemplo 21. La
mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una hora y
se liberó del ácido trifluoroacético mediante destilación al vacío.
El residuo obtenido se recristalizó en etanol/agua para dar 0,06 g
del compuesto del título en forma de un cristal
amarillo.
amarillo.
P.f.: 173-175ºC
Masa: 399 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHZ,
DMSO-d6) d: 3,81 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,5 Hz),
4,62 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0
Hz), 7,43 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1H,
dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,0
Hz), 12,95 (1H, s a).
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Se disolvió
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-1(2H)-ftalazinona
(0,20 g) preparada en el ejemplo 20 en 5 ml de
N-metil-2-pirrolidinona,
seguido de la adición de 0,24 g de 3-bromopropil
2-tetrahidropiranil éter y 0,24 g de carbonato
potásico. La mezcla obtenida se agitó a 50ºC durante 4 horas y se
vertió en agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua dos veces y con una solución acuosa
saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se liberó del disolvente por destilación al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
[disolvente: n-hexano/acetato de etilo (1 : 1)] para
dar 0,20 g del compuesto del título en forma de un cristal
amarillo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d:
1,44-1,83 (6H, m), 2,08-2,17 (2H,
m), 3,45-3,51 (2H, m), 3,81-3,87
(2H, m), 3,89 (3H, s), 4,17-4,30 (2H, m), 4,46 (2H,
d, J = 5,5 Hz), 4,57-4,59 (1H, m), 5,02 (1H, t, J =
5,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz),
7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,06 (1H,
dd, J = 1,5, 1,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 8,0, 0,5 Hz).
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Se añadieron metanol (20 ml) y ácido clorhídrico
1 N (2 ml) a la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-2-[3-tetrahidropiran-2-iloxi)propil]-1(2H)-ftalazinona
(0,20 g) preparada en el ejemplo 23. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas.
El disolvente se retiró por destilación al vacío
y el residuo se recristalizó con etanol/agua para dar 0,14 g del
compuesto del título en forma de un cristal amarillo.
P.f.: 191,5-193,0ºC
Masa: 399 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,79 (2H, quint, J = 6,0 Hz), 3,40 (2H,
q, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,99 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H,
d, J = 5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5,
2,0 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19
(1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,71 (1H, d,
J = 1,5 Hz).
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El compuesto del titulo se preparó a partir de
1-cloro-6-ciano-4-(3,4-metilenodioxibencil)aminoftalazina
preparada de una forma similar a la del ejemplo 1, de una forma
similar a la del ejemplo 3.
Masa: 404 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,52-1,70 (2H, m),
1,86-1,95 (2H, m), 2,94-3,02 (2H,
m), 3,38-3,46 (2H, m), 3,69-3,75
(1H, m), 4,73 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04
(1H, dd, J = 8, 1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,19 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,69 (1H, s).
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El compuesto del título se preparó a partir de la
1,4,6-tricloroftalazina preparada en el ejemplo de
preparación 7, de una forma similar a la realizada en el ejemplo
1.
P.f.: 197-198,5ºC
Masa: 368 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,89
(3H, s), 4,78 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,32 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,89
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz),
8,15 (1H, d, J = 9,0 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 191-193ºC
Masa: 419 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d:
2,01-2,08 (1H, m), 2,14-2,24 (1H,
m), 3,56-3,64 (1H, m), 3,73 (1H, dt, J = 14 Hz,
4Hz), 3,82 (1H, dd, J = 6Hz, 16 Hz), 3,88 (3H, s), 3,94 (1H, dt, J
= 14 Hz, 16 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 4,69 (2H, d, J
= 6,0 Hz), 4,83-4,90 (1H, t a), 6,89 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,68 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,10
(1H, d, J = 8,8 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 163-165ºC
Masa: 433 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d:
1,80-1,95 (1H, m), 1,95-2,04 (1H,
m), 2,15-2,24 (1H, m), 3,42-3,48
(1H, m), 3,75 (1H, dd, J = 16 Hz, 8 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 6 Hz, 16
Hz), 3,90 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 4,70 (2H, d, J
= 6 Hz), 4,70-4,77 (1H, m), 4,83 (1H, t a, J = 6
Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz),
7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,72
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 221-222,5ºC
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,91
(3H, s), 4,86 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,56 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,93
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, s a), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,0
Hz), 7,41-7,42 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,99 (1H,
s a).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 229-232 (desc.) ºC
Masa: 433 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,60-1,70 (2H, m),
1,86-1,96 (2H, m), 2,95-3,06 (2H,
m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,69-3,78
(1H, m), 3,92 (3H, s), 4,68 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,13 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s),
8,06-8,15 (2H, m), 9,01 (1H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 255-261 (desc.) ºC
Masa: 419 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 3,20-3,23 (4H, m),
3,82-3,96 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, d, J =
6,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz),
7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,21 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 9,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,50 (1H, t a), 13,97
(1H, s a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 131-138ºC
Masa: 407 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHZ, CDCl3) d:
1,83-1,94 (2H, m), 3,75 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,80
(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,90 (3H, s), 4,59 (1H, t a, J = 4,8 Hz), 4,66
(2H, d, J = 4,8 Hz), 5,14 (1H, t a), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32
(1H, dd, J =8,4, 2,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (2H, s),
7,72 (1H, d, J = 1,6 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 128-131ºC
Masa: 447 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d:
1,48-1,63 (3H, m), 1,76 (1H, m), 1,92 (2H, m), 3,01
(2H, dt, J = 12,3, 2,0 Hz), 3,59-3,67 (4H, m), 3,89
(3H, s), 4,74 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,99 (1H, t a, J = 5,1 Hz), 6,89
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J
= 2,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,8
Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26.
P.f.: 153-155ºC
Masa: 461 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,41
(s a), 1,54 (2H, m), 1,60-1,76 (3H, m), 1,88 (2H,
m), 2,98 (2H, dt, J = 12,5, 1,8 Hz), 3,59 (2H, m), 3,78 (2H, t a, J
= 6,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,00 (1H, t a, J
= 5,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,2
Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,73
(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Se añadió una solución de 120 ml de hidruro
sódico oleoso al 60% en 20 ml de etanol a 1,0 g de la
4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1,6-dicloroftalazina
preparada en el ejemplo 26. La mezcla obtenida se calentó a 150ºC
en un tubo cerrado herméticamente durante una noche, se enfrió y se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La
solución obtenida se lavó con agua y una solución acuosa saturada
de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró al vacío. El residuo obtenido se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol
(50 : 1) para dar 0,9 mg del compuesto del título.
P.f.: 111-115ºC
Masa: 387 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,82 (3H, s),
4,43 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,08 (1H, d, J =
8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,65 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,03 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Se añadió hidruro sódico al 60% (0,12 g, 3,0
mmol) a 8 ml de 1,3-propanodiol. La mezcla obtenida
se agitó a temperatura ambiente durante una hora, seguido de la
adición de 1,0 g (2,7 mmol) del compuesto preparado en el ejemplo
26. La mezcla obtenida se agitó a 150ºC durante una hora, seguido
de la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa
saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se liberó del disolvente por destilación. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice [disolvente:
diclorometano/metanol (30 : 1)] y se recristalizó en etanol acuoso
para dar 0,58 g del compuesto del título en forma de agujas
blancas.
P.f.: 124-126ºC
Masa: 408 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2,11
(2H, quintuplete, J = 6,0 Hz), 3,22 (1H, s a), 3,82 (2H, a), 3,87
(3H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,08
(1H, t, J = 5,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J =
8,4, 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 1,8
Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz).
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Se disolvió el compuesto preparado en el ejemplo
26 (1,0 g, 2,7 mmol) en 9 ml de
N-metil-2-pirrolidona,
seguido de la adición de 0,7 g (4,1 mmol) de bromhidrato de
N-metilpropanolamina y 1,14 g (8,2 mmol) de
carbonato potásico anhidro. La mezcla obtenida se agitó a 170ºC
durante 7,5 horas, seguido de la adición de agua. La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con agua y con una solución acuosa saturada de sal común, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se liberó del disolvente
por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice [disolvente: diclorometano/metanol (20 :
1)] y se recristalizó en diclorometano/éter para dar 37 mg del
compuesto del título en forma de agujas blancas.
P.f.: 115-117ºC
Masa: 421 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,95
(2H, quintuplete, J = 6,0 Hz), 2,85 (1H, s a), 2,99 (3H, s), 3,51
(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 4,74
(2H, d, J = 5,3 Hz), 4,95 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33
(1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, dd,
J = 9,3, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,3
Hz).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 18, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 26.
P.f.: 197 (desc.) ºC
Masa: 431 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 2,62-2,66 (4H, m),
3,57-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, d, J =
6,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz),
7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,28 (1H,
d, J = 9,0 Hz), 9,02 (1H, s a).
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 26.
P.f.: 162-164,5ºC
Masa: 489 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,29
(3H, J = 7,0 Hz), 1,96-2,14 (4H, m),
2,50-2,58 (1H, m), 2,99-3,07 (2H,
m), 3,57-3,63 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, c, J
= 7,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,91
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,0, 2,0
Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,0 Hz).
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Se añadieron metanol (50 ml), tetrahidrofurano
(50 ml) y una solución acuosa 1 N (10 ml) de hidróxido sódico a
3,00 g del compuesto preparado en el ejemplo 39. La mezcla obtenida
se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se liberó del
disolvente por destilación al vacío. El residuo se disolvió en 100
ml de agua, seguido de la adición de 10 ml de ácido hidroclórico 1
N. Los cristales precipitados de esta forma se recuperaron por
filtración para dar 2,76 g del compuesto del título en forma de un
cristal amarillo pálido.
P.f.: 239,5-242ºC (desc.)
Masa: 489 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,78-1,90 (2H, m),
1,93-2,00 (2H, m), 2,40-2,50 (1H,
m), 2,83-2,90 (2H, m), 3,35-3,45
(2H, m), 3,82 (3H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,09 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,75 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,98 (1H,
d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Se preparó
6-cloro-1-[N-(3-etoxicarbonilpropil)-N-metilamino]-4-(3-cloro-4-metoxibencil)aminoftalazina
a partir del compuesto preparado en el ejemplo 26, de una forma
similar a la del ejemplo 2 y se convirtió adicionalmente en el
compuesto del título de una forma similar a la del ejemplo 40.
P.f.: 248-250 (desc.) ºC
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,76-1,86 (1H, m),
2,06-2,14 (1H, m), 2,80 (3H, s),
3,06-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,59 (2H, d, J = 6
Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,44
(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86-7,95 (2H, m), 8,02 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una mezcla (4,83 g) que comprendía
1,6-dicloro-4-(3,4-metilenodioxibencil)aminoftalazina
y
4,6-dicloro-1-(3,4-metilenodioxibencil)aminoftalazina
a partir de la 1,4,6-tricloroftalazina (3,38 g)
preparada en el ejemplo de preparación 7 y piperonilamina (2,21 g),
de una forma similar a la del ejemplo 1. El compuesto del título
(0,22 g) se preparó a partir de 0,8 g de la mezcla de una forma
similar a la del ejemplo 2 en forma de un producto menos
polar.
polar.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,28
(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,90-2,10 (4H, m),
2,46-2,55 (1H, m), 2,96-3,05 (2H,
m), 3,53-3,60 (2H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz),
4,70 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,21 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,91 (2H, s),
6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,91 (1H,
d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J =
2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 40 a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 42.
P.f.: 165-167ºC
Masa: 441 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,80-1,91 (2H, m),
1,94-2,01 (2H, m), 2,43-2,52 (1H,
m), 2,86-2,94 (2H, m), 3,40-3,50
(2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (1H, d, J =
8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,0 Hz),
7,95 (1H, d a, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,58 (1H, s
a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 1, a partir de la
1,4-dicloro-6-nitroftalazina
preparada en el ejemplo de preparación 8.
P.f.: 217,0-217,5ºC
Masa: 379 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,90
(3H, s), 4,83 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,91
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz),
8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 44.
P.f.: 245-246 (desc.) ºC
Masa: 444 (MH ^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,70 (2H, m), 1,96 (2H, m), 3,05 (2H,
m), 3,48 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,78 (2H, d, J = 5,2
Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,63
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J =
9,2, 2,0 Hz), 9,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,59 (1H, s a), 14,04 (1H,
s a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 44.
P.f.: 232-233 (desc.) ºC
Masa: 458 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,48 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,83 (2H,
m), 2,90 (2H, m), 3,37 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,61 (2H, m), 3,85 (3H,
s), 4,77 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H,
dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J =
9,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 9,77 (1H, d, J = 2,0 Hz),
10,56 (1H, s a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 3, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 44.
P.f.: 233-236 (desc.) ºC
Masa: 472 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6 ) d: 1,42-1,53 (4H, m), 1,66
(1H, m), 1,84 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,51 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,58
(2H, m), 3,85 (3H, s), 4,76 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,17 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 9,74
(1H, d, J = 2,0 Hz), 10,45 (1H, s a).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 44.
P.f.: 199-200 (desc.) ºC
Masa: 473 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2,69
(2H, t, J = 5,4 Hz), 2,80 (4H, s a), 3,37 (4H, t a), 3,70 (2H, t, J
= 5,4 Hz), 3,90 (3H, s), 4,79 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,87 (1H, t, J =
5,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz),
7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,51 (1H, dd, J
= 9,2, 2,0 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 44.
P.f.: 208,5-209,5ºC
Masa: 500 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,30
(3H, t, J = 7,0Hz), 2,01-2,15 (4H, m),
2,53-2,59 (1H, m), 3,04-3,11 (2H,
m), 3,56-3,64 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,20 (2H, c, J
= 7,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,84
(1H, d, J =8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 9,0, 2,0
Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
1-(4-carboxipiperidino)-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-nitroftalazina
a partir del compuesto preparado en el ejemplo 49, de una forma
similar a la del ejemplo 40 y adicionalmente se convirtió en el
compuesto del título de la misma forma que la empleada en el
ejemplo 3 para la formación del clorhidrato.
P.f.: 137-143 (desc.)ºC
Masa: 472 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,85-1,92 (2H, m),
1,97-2,05 (1H, m), 2,50-2,60 (1H,
m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,52-3,56
(2H, m), 3,86 (3H, s), 4,75 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,18 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,46 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (1H, d, J =
9,0 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 9,70 (1H, m).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 1, a partir de la
1,4-dicloro-6-nitroftalazina
preparada en el ejemplo de preparación 8.
P.f.: 186,5-188,0ºC
Masa: 359 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 4,80
(2H, d, J = 5,0 Hz), 5,73 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,78
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd,
J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,64 (1H, dd, J = 9,0, 2,0
Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
1-cloro-4-(3,4-metilenodioxibencil)amino-6-nitroftalazina
preparada en el ejemplo 51.
P.f.: 105,0-107,0ºC
Masa: 451 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,79
(2H, ddd, J = 13,0, 13,0, 4,0 Hz), 2,04 (2H, d, J = 13,0 Hz),
2,31-2,40 (1H, m), 2,38 (6H, s), 3,03 (2H, dt, J =
13,5, 1,5 Hz), 3,66 (2H, d, J = 13,5 Hz), 4,77 (2H, d, J = 5,0 Hz),
5,15 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6,94 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,19 (1H,
d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,63 (1H, d, J =
2,0 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir de la
1-cloro-4-(3,4-metilenodioxibencil)amino-6-nitroftalazina
preparada en el ejemplo 51.
P.f.: 154,0-155,5ºC
Masa: 391 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 4,89
(2H, d, J = 5,5 Hz), 5,97 (2H, s), 6,05 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,82
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,0 Hz),
8,02 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,0
Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 51.
P.f.: 220-222ºC
Masa: 480 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,30
(3H, t, 7,0 Hz), 1,99-2,16 (4H, m),
2,52-2,60 (1H, m), 3,03-3,11 (2H,
m), 3,57-3,63 (2H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,0 Hz),
4,77 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,98 (2H, s),
6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 6,97 (1H,
d, J = 1,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 9,0,
2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Se disolvió hidróxido potásico (0,5 g) en 30 ml
de metanol acuoso al 50%, seguido de la adición de 0,26 g del
compuesto preparado en el ejemplo 54. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas.
El disolvente se retiró por destilación al vacío
y al residuo se le añadió agua para formar una solución. Esta
solución se neutralizó con ácido clorhídrico diluido para
precipitar un sólido. Este sólido se recuperó por filtración y se
disolvió en una solución acuosa de carbonato potásico. La solución
obtenida se adsorbió sobre una columna de octadecilsilanol y se
eluyó con agua/metanol para realizar la purificación. El sólido
obtenido se cristalizó en etanol/acetato de etilo para dar 0,15 g
del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo
pálido.
P.f.: 206-209ºC (desc.)
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,64-1,76 (2H, m),
1,76-1,84 (2H, m), 1,84-1,92 (1H,
m), 2,65-2,73 (2H, m), 3,26-3,32
(2H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,92
(2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz),
6,95 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J
= 9,0, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz).
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Se suspendió el compuesto preparado en el ejemplo
54 (0,70 g) en 50 ml de etanol, seguido de la adición de 50 ml de
paladio al 10%/carbono. La mezcla obtenida se agitó en una
atmósfera de hidrógeno de 1 atm. durante una noche y se filtró para
retirar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. A la solución obtenida se
le añadió un exceso de una solución 4 N de ácido clorhídrico en
acetato de etilo para formar un clorhidrato. El disolvente se
retiró por destilación al vacío. El residuo obtenido se
recristalizó en etanol/éter diisopropílico para dar 0,54 g del
compuesto del título en forma de un polvo blanco.
P.f.: 156,5-158,5ºC
Masa: 450 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1,28
(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,95-2,03 (2H, m),
2,04-2,12 (2H, m), 2,57-2,65 (1H,
m), 2,99-3,11(2H, m),
3,60-3,68 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,62
(2H, s), 5,94 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J =
8,0, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,31 (1H,
d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 1, a partir de
1,4,6,7-tetra-cloroftalazina.
P.f.: 208-209ºC
Masa: 404 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,90
(3H, s), 4,77 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,29 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,91
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 2,0, Hz), 7,45 (1H, d,
J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 4, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 57.
P.f.: 174,0-175,5ºC
Masa: 467 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,63-1,73 (2H, m),
1,91-1,99 (2H, m), 3,00-3,08 (2H,
m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,73-3,81
(1H, m), 3,86 (3H, s), 4,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,14 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,16 (1H, s), 9,26 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 2, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 57.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,29
(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,96-2,13 (4H, m),
2,48-2,55 (1H, m), 3,98-3,05 (2H,
m), 3,53-3,58 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, c, J
= 7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,31 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,84
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,08 (1H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
similar a la del ejemplo 40, a partir del compuesto preparado en el
ejemplo 59.
P.f.: 268-273 (desc.) ºC
Masa: 495 (MH^{+})
1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) d: 1,80-1,90 (2H, m),
1,93-2,00 (2H, m), 2,40-2,50 (1H,
m), 3,84-3,91 (2H, m), 3,30-3,45
(2H, m), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,10 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,85 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,05 (1H, s), 8,68 (1H, s).
Claims (10)
1. Un compuesto de piridazina condensada
representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
en la
que
- n es un número entero de 1 a 3;
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano, o un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo; R^{1a} representa un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo ciano o un grupo 4-hidroxipiperidin-1-ilo;
- cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{14} representa, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido o alcoxi inferior opcionalmente substituido o, como alternativa, dos de R^{12}, R^{13} y R^{14} que se unen a los átomos de carbono adyacentes entre sí, pueden tomarse conjuntamente para formar metilenodioxi o etilenodioxi;
- \quimic representa un enlace sencillo o un doble enlace, y
- (1)
\hskip0.7cm
cuando el enlace anterior es un doble enlace;
- entonces X representa un átomo de nitrógeno, e Y representa un grupo =C-B, donde B representa un átomo de halógeno, un grupo representado por la fórmula NR^{7}R^{8}, donde R^{7} representa hidrógeno o alquilo inferior y R^{8} representa alquilo inferior opcionalmente substituido con hidroxi, carboxi o piridilo o, como alternativa, R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que puede estar substituido; un grupo alcoxi inferior o un grupo hidroxialcoxi inferior;
- (2)
\hskip0.7cm
cuando el enlace anterior es un enlace sencillo,
- entonces X representa un grupo >NR^{6}, donde R^{6} representa hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo acilo o un grupo tetrahidropiranilo; e
- Y representa un grupo carbonilo;
- con la condición de que B no sea Cl cuando R^{1} es 7- o 8-nitro y R^{12} y R^{13} son 3,4-metilenodioxi y R^{14} es hidrógeno.
2. Un compuesto de piridazina condensada de
acuerdo con la reivindicación 1, representado por la siguiente
fórmula general (II) o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo:
en la
que
cada uno de R^{1}, R^{1a}, R^{12} y
R^{13} es como se ha definido en la reivindicación 1;
y representa =C-B;
donde B es como se ha definido en la
reivindicación 1; y
n' es un número entero de 1 a 3.
3. Un compuesto de piridazina condensada de
acuerdo con la reivindicación 2 o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, en el que B es -NR^{7}R^{8} y R^{1} es
hidrógeno.
4. Un compuesto de piridazina condensada de
acuerdo con la reivindicación 3 o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, representado por la siguiente fórmula:
5. Un compuesto de piridazina condensada de
acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula general
(V) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
(en la que cada uno de R^{1a} e y es como se ha
definido anteriormente; y cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{14}
representa independientemente un átomo de hidrógeno, metoxi o
etoxi.)
6. Un compuesto de piridazina condensada de
acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula general
(VI) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que cada uno de R^{1a} e y
es como se ha definido anteriormente; y cada uno de R^{12},
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno, metoxi o
etoxi.)
7. Uso de un compuesto de piridazina condensada
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
la hipertensión pulmonar.
8. Uso de un compuesto de piridazina condensada
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
angina de pecho.
9. Uso de un compuesto de piridazina condensada
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
enfermedades para las que es eficaz una acción inhibidora de la
fosfodiesterasa de GMP cíclico.
10. Uso de un compuesto de piridazina condensada
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
enfermedades para las que es eficaz una acción antiplaquetaria.
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